專利名稱：被分析物檢測設(shè)備中基于光學(xué)元件的溫度測量的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及流體被分析物濃度測定，尤其涉及基于光學(xué)的方案，如基于反射或透射測量的被分析物濃度測定。
背景技術(shù)：
在當(dāng)代社會，生理流體如血制品或血液衍生物制品的被分析物測量越來越重要了。被分析物檢測分析有各種用途，包括臨床實驗測試、家庭測試等，這類測試結(jié)果在各種疾病狀況的診斷與管理方面起著顯著的作用。有關(guān)的被分析物包括酒精、甲醛、葡萄糖、谷氨酸、甘油、β羥基丁酸鹽、L乳酸鹽、亮氨酸、蘋果酸、丙酮酸、類固醇等。
根據(jù)被分析物測量這種越益重要的狀況，本技術(shù)領(lǐng)域中有各種被分析物測量設(shè)備可讓病人測試自己的血液，以檢測各種不同被分析物的存在和濃度。這方面廣泛應(yīng)用的是基于光學(xué)的測量設(shè)備，樣品經(jīng)照射，通過檢測樣品反射的光而得出被分析物濃度。
授予Lowne的美國專利號No.4,552,458揭示了一種此類設(shè)備，它使用一臺小型反射計將試劑曝露于不同的光束，一種是紅光束，一種是綠光束。光束被反射表面折轉(zhuǎn)，反射表面將光束通過透明玻璃板再導(dǎo)向試劑條，光沿著同樣的折轉(zhuǎn)路徑從試劑反向反射到位于光源同平面的檢測器上。
描述各種照射與檢測試劑條反射的光學(xué)裝置的其它專利有授予Miles的美國專利No.4,632,559，這是一種測量試劑測試條的非鏡面即非鏡類反射的光學(xué)讀取頭；授予Garcia的美國專利No.4,787,398，這是一種葡萄糖醫(yī)用監(jiān)視系統(tǒng)；和美國專利No.4,985,205，這是一種測試載體分析系統(tǒng)。后一個專利205描述一種應(yīng)用同樣光學(xué)元件的參照測量方法，通過應(yīng)用同一個參照層而避免了雙重測試過程。該參照測量法用兩只LED不同方向照射同一個色形成層，最好連續(xù)激勵LED，以便對測量值求均。
美國專利No.5,039,225描述一種設(shè)備，利用插在光源與被測表面之間的透光板測量光密度。相對板表面以某一角度引導(dǎo)光。使一部分光反射回檢測器而得到參照測量值，同時將另一檢測器定向成檢測漫射光以便作分析。
應(yīng)用被測反射值作葡萄糖測定的方法與設(shè)備，一個特征是溫度會對最終測量值產(chǎn)生影響，因為光學(xué)元件與化學(xué)性質(zhì)二者都對溫度敏感。例如，發(fā)光二極管輸出的光根據(jù)環(huán)境溫度變化而發(fā)生調(diào)制。在反射測量儀器中，為校正這種溫度效應(yīng)曾作過種種嘗試。如在美國專利No.5,995,236和WO99/23479中，利用控制回路測量溫度變化并調(diào)制進入發(fā)光二極管的電流，由此提供穩(wěn)定的二極管輸出。還可參見美國專利No.5,843,692，它采用類似的方法補償發(fā)光二極管的溫度靈敏度。
除了已經(jīng)開發(fā)的上述檢測設(shè)備與方案以外，還不斷要求在光學(xué)領(lǐng)域如用于被分析物濃度測定的反射測量設(shè)備等作進一步創(chuàng)新。最引人關(guān)注的是要研制一種能準(zhǔn)確地提供溫度校正的被分析物濃度值的設(shè)備，而且不使用附加的溫度敏感元件，如上述反射測量所要求的熱敏電阻、附加二極管或檢測器等。尤其令人關(guān)注的是研制一種設(shè)備與方法，可以不對提供給照射裝置的功率作調(diào)制而補償溫度靈敏度。
相關(guān)文獻(xiàn)有關(guān)的美國專利包括3,686,517；4,529,949；4,552,458；4,632,559；4,787,398；4,985,205；5,039,225；5,049,487；5,059,394；5,477,853；5,843,692；5,995,236；5,968,760。還有WO99/23479。

發(fā)明內(nèi)容
提供可測定流體樣品中被分析物濃度的基于光學(xué)的方法與設(shè)備。實施所述方法時，把流體樣品加到注入信號產(chǎn)生系統(tǒng)的基質(zhì)里。信號產(chǎn)生系統(tǒng)產(chǎn)生可檢測的制品，其量正比于樣品中被分析物的量。然后照射基質(zhì)表面，由此得到光學(xué)如反射測量值，接著是一段預(yù)定的培育期。為了獲得對應(yīng)于基質(zhì)環(huán)境溫度的溫度值，還要使用一種光學(xué)元件，最好是照射或光檢測裝置。然后，通過用采納光學(xué)元件得到的溫度值的算法作光學(xué)測量。得到樣品的被分析物濃度。本方法與設(shè)備適用于檢測各種不同的流體被分析物，尤其適合檢測純血液中的葡萄糖濃度。
附圖簡介

圖1是一測試條實施例的透視圖，測試條包含加上被分析流體的反應(yīng)填板或基質(zhì)。
圖2是在實施本發(fā)明時可應(yīng)用的設(shè)備的框圖。
特定實施例的描述基于光學(xué)的方法與設(shè)備可測定流體樣品中被分析物的濃度，實施本方法時，將流體樣品加到注入信號產(chǎn)生系統(tǒng)的基質(zhì)，信號產(chǎn)生系統(tǒng)產(chǎn)生可檢測的產(chǎn)物，其量正比于樣品中被分析物的量。然后，照射基質(zhì)表面，由此得到光學(xué)如反射測量值，接著通常是一段預(yù)定的培育期。為了得到對應(yīng)于基質(zhì)環(huán)境溫度的溫度值，還要使用一種光學(xué)元件，較佳地是照射或光檢測裝置，接著，利用一種采用光學(xué)元件得到的溫度值的算法作光學(xué)測量，得出樣品的被分析物濃度。所述方法與設(shè)備適用于檢測各類不同的流體被分析物，尤其適合檢測純血液中的葡萄糖濃度。
在進一步描述本發(fā)明之前，應(yīng)該理解，本發(fā)明并不限于下述的本發(fā)明的特定實施例，可對這些特定實施例作變更而仍然落在所附權(quán)利要求提出的范圍。還應(yīng)理解，采用的術(shù)語旨在描述諸物定實施例，并非用于限制。因此，本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求建立。
在本說明書和所附權(quán)利要求中，單一的標(biāo)號包括復(fù)數(shù)，除非文中另有說明。除非另外規(guī)定，這里使用的所有科技術(shù)語具有本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員普遍理解的同樣含義。
概述如上所述，本發(fā)明針對用于檢測如體液樣品等流體樣品(諸如純血液或部分血液)中有關(guān)被分析物濃度的基于光學(xué)的系統(tǒng)。在本方法中，將流體樣品加到含信號產(chǎn)生系統(tǒng)的基質(zhì)里，然后用照射與光檢測裝置獲取光學(xué)測量值，從中得出被分析物濃度。被分析物測定可應(yīng)用各種光學(xué)測量方法，包括反射測量、透射測量等。本發(fā)明的一個特征是應(yīng)用一種算法根據(jù)反射測量而得出被分析物濃度，該算法應(yīng)用了利用設(shè)備的光學(xué)元件如照射和/或檢測/監(jiān)視裝置所獲得的溫度值。
在進一步描述本發(fā)明時，首先詳細(xì)描述本方法所應(yīng)用的測試條與設(shè)備，然后更詳細(xì)地描述該方法本身。
試劑測試條本發(fā)明要考慮的第一個元件是試劑元件或試劑測試條，包括填板形狀由惰性多孔基質(zhì)制成的基片和信號產(chǎn)生系統(tǒng)元件(即試劑)，該系統(tǒng)能與被分析物反應(yīng)產(chǎn)生吸光反應(yīng)產(chǎn)物。信號產(chǎn)生元件注入多孔基質(zhì)孔里，該系統(tǒng)并不明顯阻礙液體通過基質(zhì)流動。
為便于讀取反射率，基質(zhì)最好至少有一側(cè)基本上呈平滑。通常，把基質(zhì)形成至少有一個平滑側(cè)邊的簿片?；|(zhì)是一種與試劑共價或非共價粘合的親水性多孔基質(zhì)，允許含水介質(zhì)通過基質(zhì)流動，還允許蛋白質(zhì)成分粘合到基質(zhì)而不明顯地對蛋白質(zhì)的生物活性如酶的酶催活性產(chǎn)生不利影響。在蛋白質(zhì)共價粘合方面，基質(zhì)具有共價粘合的活性部位，或用本領(lǐng)域已知的方法激活。基質(zhì)成分呈反射性，而且厚度足以在空隙容積中或表面上形成吸光染料以明顯影響基質(zhì)的反射率?；|(zhì)在基片上為均勻成份或涂層，提供必要的結(jié)構(gòu)與物理特性。
基質(zhì)一般不會在濕潤時變形，因而濕潤時保持其原來的形態(tài)與尺寸?；|(zhì)具有規(guī)定的吸光度，可將吸收的容積校正在合理的極限內(nèi)，變化一般保持低于約50％，最好不大于10％?；|(zhì)的濕強度足以滿足常規(guī)制造?；|(zhì)允許非共價粘合劑相當(dāng)均勻地發(fā)布在基質(zhì)表面上。
示例性基質(zhì)表面是聚酰胺，尤其是涉及整個血液的樣品。聚酰胺一般是4～8個碳原子的單體凝聚聚合物，單體是內(nèi)酰胺或是雙胺與二羧酸的組合物。還可使用類似特性的其它聚合物成分。可對聚酰胺改性而引入其它可提供帶電結(jié)構(gòu)的官能團，可使基質(zhì)表面呈中性、正性或負(fù)性，以及中性、堿性或酸性。較佳的表面帶正電。已經(jīng)確定，這種正電荷提高了穩(wěn)定性與擱置壽命。
在配用純血液時，多孔基質(zhì)的孔平均直徑較佳地為0.1～2.0μm，更佳為0.6～1.0μm。當(dāng)多孔基質(zhì)含有平均直徑為0.8μm的孔時，血樣不產(chǎn)生色譜效應(yīng)，即血樣查不出圓形基質(zhì)的邊緣，血液仍位于基質(zhì)的所有孔內(nèi)，為整個基質(zhì)提供均勻的可讀性。此外，這一孔尺寸可使血液的非吸干效應(yīng)最大。就是說，該孔尺寸既可合適地注滿，又不會滿出，因而在讀取樣品之前，血液的血球比容計電平不會引起樣品要求吸干。還發(fā)現(xiàn)，在考慮到擱置壽命與穩(wěn)定性時，這種尺寸的孔最佳。
一種較佳的多孔材料制備方法是將親水性聚合物澆注到非編織纖維的纖芯上。芯纖維可以是產(chǎn)生所述完整性與強度的任一種纖維質(zhì)材料，如聚酯與聚酰胺。將形成吸光反應(yīng)產(chǎn)物(下面詳述)的試劑裝在基質(zhì)孔內(nèi)，但不堵塞基質(zhì)，因而檢測媒體的液體部分如被分析血液可通過基質(zhì)的孔流動，而紅血球等粒子則保持在表面。
基質(zhì)基本上呈反射性，因而可產(chǎn)生漫反射而無須使用反射墊片。加到基質(zhì)的入射光，較佳地至少有25％，更佳地至少有50％被反射并作為漫反射而發(fā)射。一般使用的基質(zhì)，厚度小于約0.5μm，較佳為0.01～0.3μm，尤其對尼龍基質(zhì)，最佳厚度為0.1～0.2μm。
為了得出物理形式與剛性，通常將基質(zhì)附著于支架，雖然可以不必如此。圖1示出本發(fā)明一實施例，其中試劑測試條10的親水基質(zhì)簿填板11用粘劑13定位于塑料架或把手12一端，粘劑13將試劑填板11直接牢固地附著于把手12。在附著試劑填板11的區(qū)域內(nèi)，塑料架12有一孔14，因而可將樣品加到試劑填板一側(cè)，光從另一側(cè)反射。
通常，運用作為示例性被測樣品的血液，試劑填板或基質(zhì)的表面積在10～100mm2的量極，尤其為10～50mm2面積(或直徑為2～10mm)，這通常是5～10微升樣品將超過飽和的容積。當(dāng)然，一旦在高于5～10微升的閾值達(dá)到飽和，就不需要更多的血量。從圖1可見，支架保持著試劑填板或基質(zhì)11，因而可將樣品加到試劑填板11的一側(cè)，而從試劑填板11相對加樣品位置的一側(cè)測量光反射。
在圖2示出的系統(tǒng)中，將試劑加到墊板把手12中帶孔14的一側(cè)，而光在試劑填板11另一側(cè)被反射和測量。也可應(yīng)用不是圖示的基它結(jié)構(gòu)。只要符合這里提出的限制條件，填板11可以取各種形狀與形態(tài)。填板11至少有一面通常是兩面可以接近。
可用任何適宜的方式，如支架、夾具或粘劑，將親水層(試劑元件)附著于支架；然而，在較佳的方法中，把它粘合至墊片。粘合可用任何一種非反應(yīng)粘劑實現(xiàn)，在加熱方法中，把墊片表面熔融得足以捕獲某些親水層使用的材料，或者應(yīng)用微波或超聲鍵合法，同樣將親水樣品填板熔融于墊片。關(guān)鍵在于粘合本身不能明顯干擾漫射測量或被測量的反應(yīng)，盡管這種情況不大會出現(xiàn)，因為不需要把粘劑裝在取讀數(shù)的位置。例如，可將粘劑13加到墊片條12，接著首先使孔14穿過組合條與粘劑，再把試劑填板11加到孔14附近的粘劑，使試劑填板的外圍部分附著于墊片條。
如上所述，注入試劑填板或基質(zhì)的是由多種試劑成分組成的信號產(chǎn)生系統(tǒng)，在出現(xiàn)有關(guān)被分析物時產(chǎn)生可檢測的產(chǎn)物。該信號產(chǎn)生系統(tǒng)一般是一種被分析物氧化信號產(chǎn)生系統(tǒng)，這意味著在產(chǎn)生可從中得出樣品中被分析物濃度的可檢測信號方面，被分析物被合適的酶氧化而產(chǎn)生被分析物的氧化形式和相應(yīng)的或成比例的過氧化氫量。接著又利用過氧化氫從一種或多種指示劑化合物如染料對中產(chǎn)生可檢測產(chǎn)物，然后使信號產(chǎn)生系統(tǒng)產(chǎn)生的可檢測產(chǎn)物量，即信號與原始樣品中的被分析物量相關(guān)。這樣，還可將通常呈現(xiàn)在受驗測試條里的被分析物氧化信號產(chǎn)生系統(tǒng)，正確地表征為基于過氧化氫的信號產(chǎn)生系統(tǒng)或過氧化物產(chǎn)生信號產(chǎn)生系統(tǒng)。
如上所述，基于過氧化氫的信號產(chǎn)生系統(tǒng)包括一種酶，它使被分析物氧化而產(chǎn)生相應(yīng)量的過氧化氫。其中的相應(yīng)量表示產(chǎn)生的過氧化氫量正比便于樣品中的被分析物量。這種第一酶的特定特征必然依賴于被檢測的被分析物的特征，但通常是氧化酶的特征。這樣，該酶可以是葡萄糖氧化酶(被分析物是葡萄糖)；膽固醇氧化酶(被分析是膽固醇)；酒精氧化酸(被分析物是酒精)；甲醛脫氫酶(被分析物是甲醛)，谷氨酸氧化酶(被分析物是L谷氨酸)，甘油氧化酶(被分析物是甘油)，半乳糖氧化酶(被分析物是半乳糖)，酮胺氧化酶(被分析物是Glycated蛋白質(zhì)，如果糖胺)，3-羥丁酸脫氫酶(被分析物是甲酮體)，L-ascorbate抗壞血酸鹽氧化酶(被分析物是抗壞血酸)，乳酸鹽氧化酶(被分析物是乳酸)，亮氨酸氧化酶(被分析物是亮氨酸)，蘋果酸鹽氧化酶(被分析物是蘋果酸)，丙酮酸鹽氧化酶(被分析物是丙酮酸)，尿酸鹽氧化酶(被分析物是尿酸氧化酶)等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道與種種有關(guān)被分析物配用的其它氧化酶，也可以使用。
信號產(chǎn)生系統(tǒng)還包括在出現(xiàn)過氧化氫時將染料基片催化轉(zhuǎn)換成可檢測產(chǎn)物的酶，這種反應(yīng)產(chǎn)生的可檢測產(chǎn)物的量正比于出現(xiàn)的過氧化氫量。該第二種酶通常為過氧化酶，合適的過氧化酶包括辣根過氧化酶(HRP)，大豆過氧化酶、復(fù)合產(chǎn)生的過氧化酶和具有過氧化活性的合成類似物等。如參見Ci等人的(1990)Analytica Chimica Acta，233299-302。
在有過氧化酶時，經(jīng)過氧化氫氧化的染料基片產(chǎn)生一種以預(yù)定波長范圍吸光的產(chǎn)物，即指示劑染料。較佳地，該指示劑染料強烈吸光的波長不同于樣品或測試試劑強烈吸光的波長。指示劑的氧化形式可以是變色，微變色或不變色的最終產(chǎn)物，表示膜的測試側(cè)的顏色變化。這就是說，測試試劑可以用漂白的變色區(qū)或者無色區(qū)顯色，指示樣品里有被分析物。有關(guān)的染料基片實例包括ANS與MBTH或其類似物；MBTH-DMAB；AAP-CTA等。如參見美國專利No.5,922,530；5,776,719；5,563,031；5,453,360和4,962,040；這些專利揭示的內(nèi)容通過引用包括在此。
光學(xué)讀取設(shè)備在討論的方法中，用一種光學(xué)讀取設(shè)備自動讀取光學(xué)測量值，如透射測量值，反射測量值等，這類光學(xué)測量值用于獲取樣品中的被分析物濃度。在許多實施例中，應(yīng)用某種合適的儀器和帶有關(guān)軟件的漫反射光譜儀，自動讀取某些時間點的反射率，計算反射率變化速率，并應(yīng)用校正因子輸出含水流體中被分析物濃度。如下面要詳述的那樣，本發(fā)明設(shè)備的一個特征在于包括一種裝置，它利用該設(shè)備的光學(xué)元件如照射或光檢測裝置，測定代表基質(zhì)環(huán)境溫度的溫度值，然后在例如光學(xué)反射測量被分析物測定算法中應(yīng)用該溫度值。
圖2示意性表示能應(yīng)用于本發(fā)明的一種代表性反射率讀取設(shè)備。圖2中，本發(fā)明設(shè)備包括附接了試劑填板11的墊片12，光源5如高強度發(fā)光二極管(LED)把一束光投射到試劑填板上，光的一部分(在無反應(yīng)物時，至少為25％，較佳為至少35％，更佳為至少50％)從試劑填板作漫反射，并被光檢測器6檢測，例如一種產(chǎn)生的輸出電流正比于接收光的光電檢測器。需要的活，可用光源5和/或檢測器6產(chǎn)生或響應(yīng)于特定的光波長。檢測器6的輸出傳給放大器7，如一種將光電檢測器電流轉(zhuǎn)換為電壓的電路。
模/數(shù)轉(zhuǎn)換器19按微處理器20的指令接收該模擬電壓，并把它轉(zhuǎn)換成如12位二進制數(shù)字。微處理器20可以是數(shù)字集成電路，具有下列控制功能1)整個系統(tǒng)的計時；2)讀取模/數(shù)轉(zhuǎn)換器19的輸出；3)與程序和數(shù)據(jù)存儲器21一起存儲對應(yīng)于以特定時間間隔測出的反射率的數(shù)據(jù)；4)應(yīng)用以設(shè)備的光學(xué)元件得到的溫度值的算法，根據(jù)存儲的反射率計算被分析物濃度；和5)向顯示器22輸出被分析物濃度數(shù)據(jù)。存儲器21可以是數(shù)字集成電路，存儲著數(shù)據(jù)與微處理器操作程序。算法通常記錄在計算機可讀媒體上，該媒體是任何一種能存儲算法并由計算裝置如處理器讀取的媒體。報告設(shè)備22可以是各種硬拷貝與軟拷貝形式，通常是一種目視顯示器，如液晶(LCD)或LED顯示器，也可以是帶式打印機、聲頻信號等。需要的話，該儀器還可包括一只啟/停開關(guān)，并能提供可聽或可視時間輸出，表明加樣品，取讀數(shù)等的時間。
本發(fā)明中，還可利用反射率電路本身測量反射率下降來開始計時，當(dāng)加到試劑填板的懸浮液含水部分(如血液)移動到反射率測量表面時，反射率就會下降。通常，測量設(shè)備接在“準(zhǔn)備”模式，根據(jù)通常的純白、基本干燥、未反應(yīng)試劑條，以緊密的間隔(一般約0.2秒)自動作反射率讀取。一般在被分析流體滲入基質(zhì)之前作初次測量，不過也可在將流體加到試劑元件上不作反射率測量的位置以后作初次測量。微處理器評估反射率的方法是，把連續(xù)的值存入存儲器，然后將每個值與未反應(yīng)的初值作比較。當(dāng)含水熔液滲入試劑基質(zhì)時，反射率下降就發(fā)出信號，起動測量時間間隔。反射率下降5～50％可用于啟動計時，一般為下降10％。運用這種簡單的方法，可以使檢測媒體到達(dá)測量表面與啟動讀取順序?qū)崿F(xiàn)準(zhǔn)確同步，無須用戶參與。
適用于本發(fā)明的反射率讀取設(shè)備，例如通過修改其中基于反射率測量的被分析物濃度測定算法，以便應(yīng)用由設(shè)備的光學(xué)元件如LED、光電檢測器等得到的溫度值，在下列專利中作了進一步描述4,734,360；4,900,666；4,935,346；5,059,394；5,304,468；5,306,623；5,418,142；5,426,032；5,515,170；5,526,120；5,563,042；5,620,863；5,753,429；5,573,453；5,780,304；5,789,255；5,843,691；5,846,486等，這些內(nèi)容通過引用包括在此。
被分析物濃度測定方法在實施討論的方法時，第一步是得到要檢測的包含被分析物的含水流體樣品。在許多實施例中，該流體樣品是體液樣品，即是一種從動物如人體或其組織獲取的流體樣品。代表性的有關(guān)人體樣品包括純血液或其分餾物。若樣品是血液，可用指針或其它合適裝置采血。準(zhǔn)備好流體、樣品后，使該流體樣品與試劑填板或基質(zhì)接觸。接觸時，一般把待分析液體樣品加到試劑測試條基質(zhì)填板的一側(cè)，在反射率測量區(qū)域內(nèi)，將超過閾值基質(zhì)飽和度的這種流體(即約5～10微升)加到測試設(shè)備的試劑元件。過量流體可用光吸干法除去，但一般無須除去。
接著應(yīng)用于基質(zhì)，出現(xiàn)在樣品的任何一種檢測化合物，均利用毛細(xì)管、燈芯、重力流和/或擴散等作用通過試劑元件或基質(zhì)，信號產(chǎn)生系統(tǒng)呈現(xiàn)在基質(zhì)中的諸元件接著起作用，給出吸光反應(yīng)產(chǎn)物。
接著把樣品用于測試，一般得出的預(yù)定培育時間為5～120秒，通常為10～60秒(根據(jù)所使用的設(shè)備和/或方案的特征，可以自動或手動啟動培育時間)，得到光學(xué)測量值。在光學(xué)測量為反射率測量的這些實施例中，用照射裝置如LED照射通常與加樣品表面相對的基質(zhì)填板表面，照射光的波長可以是300～3000nm，一般為440～1000nm，更常用的是600～750nm，如635nm、700nm等。
這樣，光作為漫反射光從元件表面被反射，這種漫射光例如由反射光譜儀收集測量，然后使反射光量與樣品中的被分析物量相關(guān)，通常是樣品中被分析物量的反函數(shù)。換言之，在加了樣品后，即在培育期結(jié)束時，在一些時間點上測量吸光度。在這種應(yīng)用場合中，吸光度不僅指目視波長范圍內(nèi)的光，也指目視波長范圍外的光，如紅外與紫外輻射。根據(jù)這些吸光度測量值，可利用被分析物濃度校正色顯現(xiàn)速率。
這樣，在預(yù)定培育期結(jié)果束可得到反射率測量值，于是應(yīng)用某種算法根據(jù)反射率測量得出有關(guān)被分析物濃度。
如上所述，本發(fā)明的一個特征在于，用于測定被分析物濃度的算法，即反射率測量被分析物濃度測定算法是一種應(yīng)用溫度值的算法。重要的是，該溫度值是一種由反射率讀取設(shè)備的光學(xué)元件，尤其是反射率讀取設(shè)備的溫度敏感光學(xué)元件如發(fā)光二極管或光電檢測器獲得的溫度值。在許多實施例中，應(yīng)用于被分析物濃度測定算法的溫度值，是一個由該設(shè)備的溫度敏感照射裝置如發(fā)光二極管獲得的溫度值。
反射率讀取設(shè)備的溫度敏感光學(xué)元件應(yīng)用任一種合適的方案獲取該溫度值。例如，可在某一時間點附近，例如培育期結(jié)束的前后或同時，測定固定電流下該設(shè)備發(fā)光二極管兩端的壓降。根據(jù)單位標(biāo)定，可用測得的壓降得出代表基質(zhì)填板環(huán)境溫度的溫度值。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道用發(fā)光二極管測定該二極管溫度的方法。例如參照WO99/23479及其優(yōu)先權(quán)美國臨時申請連續(xù)號60/063,935；針對其如何用發(fā)光二極管測定該二極管環(huán)境溫度的內(nèi)容，將后一文件的內(nèi)容通過引用包括在此。在本發(fā)明應(yīng)用的設(shè)備中，用于測定光學(xué)元件溫度的光學(xué)元件離基質(zhì)足夠近，從而基本上可提供基質(zhì)的環(huán)境溫度。充分接近表示光學(xué)元件與基質(zhì)的距離一般為0.5～25mm，通常為1.0～10mm，更常見為1.5～5.5mm。與基質(zhì)基本上一樣表示，在任可情況下，測得的溫度與基質(zhì)的真實溫度相差不超過4攝氏度，通常不超過2攝氏度，更常見的不超過1攝氏度。
如上所述，本方法應(yīng)用的溫度值，即二極管的溫度，可以用設(shè)備的溫度敏感光學(xué)元件在測量期間的任一合適的點上測定。這樣，在測量期間，溫度至少測量一次，也可測量多次，在多次測量溫度的場合中，可對多個測量的溫度值求均，得到單個溫度值供被分析物濃度測定算法使用。
在如上所述得到反射率測量值與溫度值后，把這兩個因子應(yīng)用于被分析物濃度測定算法而獲得樣品的被分析物濃度值?？梢詰?yīng)用任一種合適的被分析物測定算法，這種方法能將反射率測量值與溫度值一起轉(zhuǎn)換而得出被分析物濃度值。
除了物定的反射率讀取設(shè)備外，應(yīng)用的算法還必定根據(jù)應(yīng)用的被分析物與信號產(chǎn)生系統(tǒng)的特性而不同。在有關(guān)被分析物是葡萄糖而流體樣品為純血的情況下，一種可以應(yīng)用的代表性算法是美國專利No.5,049,487；5,059,394；5,843,692與5,968,760所描述的算法的修正版，這些專利內(nèi)容通過引用包括在此。在這些算法中，根據(jù)原始反射率數(shù)據(jù)得到一個或多個K/S值，然后將這些值與被分析物濃度相關(guān)。在本方法應(yīng)用的算法中，為獲得被分析物濃度，將K/S值與應(yīng)用設(shè)備的光學(xué)元件如照射裝置測得的溫度值結(jié)合使用。一種特定的代表性算法是葡萄糖(mg/dL)＝(K/S1(t1)，K/S1(t2)，……K/S1(tn)，K/S2(t1)，K/S2(t2)，……K/S2(tn)，K/S3(t1)，K/S3(t2)，……K/S3(tn)，溫度)的函數(shù)其中K/S1(t1)＝在波長1和時間t1測得的歸一化反射率值由以上討論可知，本發(fā)明在基于反射率的被分析物濃度測量領(lǐng)域中作出了重大改進。通過用光學(xué)元件測定照射和/或檢測裝置因而也是應(yīng)用可檢測產(chǎn)物的基質(zhì)的溫度，然后在被分析物濃度測定算法中直接使用測得的溫度值，可以更準(zhǔn)確地測定被分析物濃度。在以上溫度測量使用LED或光電二極管等光學(xué)元件的情況下，溫度相依測量值與溫度呈線性關(guān)系，不要求基于硬件或軟件的線性化。此外，光學(xué)元件在與獲取溫度校正被分析物值最為相關(guān)的位置測量溫度。第三，由于溫度測量直接應(yīng)用了照射和/或檢測光學(xué)元件，不要求熱敏電阻等附加元件，因而有利于設(shè)備的制造與成本。因此，本發(fā)明對本領(lǐng)域作出了重大貢獻(xiàn)。
正如每份單獨出版物或?qū)＠氐貑为毜赝ㄟ^引用包括在此的本說明書提到的所有出版物與專利都通過引用包括在此。對其內(nèi)容引證的任何出版物都在提出申請的日期之前，不應(yīng)認(rèn)為可以利用先前的發(fā)明要求本發(fā)明先于這類出版物。
雖然以示例方式較詳細(xì)地描述了上述的發(fā)明以便于清楚地理解，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯然明白，根據(jù)本發(fā)明內(nèi)容，可對本發(fā)明作出某些變化和更改而不背離所附權(quán)利要求提出的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.一種測定流體樣品中被分析物濃度的方法，其特征在于，所述方法包括；(a)使所述樣品與包含信號產(chǎn)生系統(tǒng)的基質(zhì)接觸，信號產(chǎn)生系統(tǒng)在所述基質(zhì)表面產(chǎn)生變色產(chǎn)物，其量正比于所述樣品中的被分析物量；(b)用照射裝置照射所述基質(zhì)的所述表面；(c)用檢測裝置收集所述表面發(fā)出的光，得到光學(xué)測量值；和(d)用一種算法根據(jù)所述光學(xué)測量值測定所述樣品的所述被分析物濃度，所述算法使用從所述照射裝置或所述光收集裝置得到的溫度值。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中所述收集步驟(c)包括收集反射光，所述光學(xué)測量值是反射率測量值。
3.如權(quán)利要求1或2的方法，其中所述溫度值在獲取所述反射率測量之前，之中和/或之后的某一時刻至少得到一次。
4.如權(quán)利要求1、2或3的方法，其中所述照射裝置是發(fā)光二極管。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中所述光收集裝置是溫度敏感光檢測器。
6.如上述任一權(quán)利要求的方法，其中所述溫度值從所述照射裝置得到。
7.如上述任一權(quán)利要求的方法，其中所述溫度值在所述反射率測量之前，之中和/或之后得到。
8.如上述任一權(quán)利要求的方法，其中所述基質(zhì)是試劑測試條的一種成份。
9.如上述任一權(quán)利要求的方法，其中所述被分析物是葡萄糖。
10.一種按前述權(quán)利要求1～9中任一方法測量流體樣品中被分析物濃度的設(shè)備，其特征在于，所述設(shè)備包括(a)一個可卸地接納試劑測試條的腔體，測試條包括一塊多孔基質(zhì)填板，所述填板(i)具有接納樣品的第一主表面和與第一表面相對的反射性第二主表面，(ii)允許樣品通過填板從第一表面向第二表面運行，和(iii)注有信號產(chǎn)生系統(tǒng)的一種或多種試劑，與所述被分析物起反應(yīng)而引起第二表面的反射率變化。(b)照射裝置，用于照射腔體中填板第二表面；(c)光檢測裝置，用于監(jiān)測從腔體中填板第二表面反射的光強度；和(d)根據(jù)反射光強度計算被分析物濃度的裝置，其中所述裝置包含一種算法，該算法應(yīng)用從所述照射裝置與所述檢測裝置之一得到的溫度值，而所述算法被記錄在所述設(shè)備的計算機可讀媒體元件上。
全文摘要
提出了基于反射率的方法與設(shè)備，可用于測定流體樣品的被分析物濃度。在實施討論的方法時，把流體樣品加到注有信號產(chǎn)生系統(tǒng)的基質(zhì)，信號產(chǎn)生系統(tǒng)產(chǎn)生可檢測的產(chǎn)物，基量正比于樣品的被分析物量。然后照射基質(zhì)表面，并由此得到反射率測量值，接著是一預(yù)定培育期。為獲取對應(yīng)于基質(zhì)環(huán)境溫度的溫度值，還應(yīng)用了一種光學(xué)元件，最好是照射或光檢測裝置。然后，利用某種算法根據(jù)反射率測量值得到樣品的被分析物濃度，該算法使用了光學(xué)元件得到的溫度值。這些方法與設(shè)備適于檢測各類不同的流體被分析物，尤其適合檢測純血液的葡萄糖濃度。
文檔編號G01N21/33GK1409103SQ02118989
公開日2003年4月9日 申請日期2002年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月9日
發(fā)明者P·齊茲濟爾, B·索拉布, A·揚 申請人:生命掃描有限公司