專利名稱：利用存儲器儲存測試條校準碼的診斷試劑盒和相關(guān)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一般地說，本發(fā)明涉及測量流體樣品特性的診斷試劑盒，特別是涉及包括測試條校準碼的診斷試劑盒和相關(guān)的方法。
背景技術(shù)：
測量流體樣品特性的典型診斷試劑盒包括一個裝置，如手持儀表，和應(yīng)用于流體樣品的測試條(例如，一次性的血液葡萄糖測試條)。裝置和測試條串聯(lián)地用于測量流體樣品中的分析物的濃度(例如，血液葡萄糖濃度)或其他特性(例如，前凝血時間[PT]和/或國際標準化比例[INR])。該裝置通常測量測試條一個特性或者多個特性(例如，光反射率，光透射率或電化學特性)，然后基于測量特性或多個特性利用算式計算特征。這樣的常規(guī)診斷試劑盒如下所述，例如，2000年7月4日授權(quán)的美國專利號，6,084,660，2001年7月17日授權(quán)的6,261,519，和2002年3月14日遞交的美國專利申請系列號10/100,531，這些都以全文引入作為參考，以及PCT專利申請WO0248707A2和WO0157510A2。
為了說明在這樣的診斷試劑盒的測試條中批次到批次的變異，在生產(chǎn)過程中校準測試條批次是很平常的。這樣的校準通常包括確定校準參數(shù)和將那些與校準參數(shù)相關(guān)的測試條校準碼分配給每個測試條批次。例如，為了將測試條校準碼分配給凝血酶原測試條的批次，可以利用正交回歸程序在實驗中確定凝固和PT校準參數(shù)。在這樣的正交回歸程序中，利用平方函數(shù)的總和，通過調(diào)節(jié)每個校準參數(shù)使實驗測試結(jié)果和參考測試結(jié)果之間的偏差最小。這樣的正交回歸程序的結(jié)果是一套實驗校準參數(shù)。如果這些校準系數(shù)是指定為校準碼的，那么就存在無數(shù)的校準碼。為了產(chǎn)生有限的和易控數(shù)目的校準碼，然后，將實驗校準參數(shù)轉(zhuǎn)換成與包括在預確定的校準參數(shù)表中最接近的校準參數(shù)一致。隨后，將與最接近的校準參數(shù)相關(guān)的校準碼分配給凝血酶原測試條的批次。
將測試條校準碼分配給多個測試條的常規(guī)技術(shù)，如與凝血酶原測試條相關(guān)的如上所述的校準技術(shù)，具有的缺點是，(i)利用了平方函數(shù)的總和，其是對極端實驗結(jié)果過度敏感的，和(ii)假設(shè)最接近實驗確定的校準參數(shù)的來自預定的校準參數(shù)表的校準參數(shù)是最合適的，其也是不一定準確的。由于這些缺點，利用測試條校準碼的診斷試劑盒得到的結(jié)果的準確率可能不是最佳的，其中測試條校準碼與常規(guī)技術(shù)的校準參數(shù)相關(guān)的(所以與測試條批次相關(guān))。
另外，在一些情況中，可能需要再校準測試條批次以驗證過去分配的測試條校準碼。但是，如果每個測試條校準碼與間隔上太接近的校準參數(shù)相關(guān)(即，小量增加的分辨率來分開的校準參數(shù))，可能測試條批次將在再校準的基礎(chǔ)上被分配一個測試條校準碼，這與過去分配的測試條校準碼不同。這是可能發(fā)生的，因為即使準確地進行了再校準，有限的校準錯誤是與再校準相關(guān)的。在再校準基礎(chǔ)上分配不同的測試條校準碼的可能不一致使證實對測試條批次分配測試條校準碼變得復雜。
當診斷試劑盒用于測量流體樣品的特性時，分配到測試條的測試條校準碼能使裝置得到用于計算特征的校準參數(shù)。有幾項技術(shù)可以用于將分配到測試條的測試條校準碼轉(zhuǎn)到裝置中。這些技術(shù)包括利用裝置上的一個按鈕選擇數(shù)字測試條校準碼；將具有測試條校準碼的集成電器插入裝置中；將具有測試條校準碼的條插入裝置中，其中利用了無源電子元件(例如，電陰)；近端測踞術(shù)；和利用條碼或只讀存儲器(ROM)集成電路(參見例如，美國專利號，5,489,414，美國專利號5,366,609和歐洲專利0880407B1)。通常，對于使用者最簡單和最低廉的技術(shù)是通過按裝置上的校準碼按鈕將測試條校準碼轉(zhuǎn)讓給裝置。但是，為了實施這一技術(shù)，期望裝置利用最小數(shù)目的測試條校準碼(例如，一百個或更少的測試條校準碼，更優(yōu)選地50個或更少的條校準碼)。另外，將測試條校準碼轉(zhuǎn)讓給裝置對使用者來說是非常麻煩的，使用者的錯誤的可能性也是非常高的。另一方面，必須有足夠數(shù)目的測試條校準碼來維持診斷試劑盒的整體準確率。
因此在本領(lǐng)域仍然需要的是能夠利用最小數(shù)目的測試條校準碼和利用與校準參數(shù)最好地關(guān)聯(lián)，同時也是與測試條批次最好地關(guān)聯(lián)的測試條校準碼的診斷試劑盒。所以，同樣需要的是將測試條校準碼與校準參數(shù)最好地關(guān)聯(lián)的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了包括與校準參數(shù)最好地關(guān)聯(lián)的測試條校準碼的診斷試劑盒，所以其能夠利用最小數(shù)目的測試條校準碼。因為測試條校準碼是與校準參數(shù)最好地關(guān)聯(lián)的，測試條校準碼也將在測試條校準過程中最適地分配給測試條。
在進行本發(fā)明時，必須認識到每個測試條校準碼代表了一個多維校準參數(shù)空間(例如，二維校準參數(shù)空間)的幾何區(qū)。進一步認識到，該多維校準參數(shù)空間由幾個非交迭的幾何區(qū)組成，每個區(qū)域都與唯一的校準碼相關(guān)。同時還認識到，與每個幾何區(qū)相關(guān)的校準碼的分布和校準碼的分配引入了最好應(yīng)該減去的“量化誤差”。這樣的量化誤差也可以看作分配測試條校準碼到測試條時引入診斷試劑盒的性能的誤差，其是與測量的校準系數(shù)不一致的。另外認識到，量化誤差不應(yīng)該在與測量校準系數(shù)相關(guān)的測試誤差中加入相當?shù)臄?shù)目。
同時必須認識到，將測試條校準參數(shù)和幾何區(qū)分配到多維校準參數(shù)空間，使量化誤差最適當?shù)亟档偷綔y量校準系數(shù)的試驗誤差的程度，提供了最有效的排列。這樣的有效排列能夠利用最小數(shù)目的測試條校準碼和將測試條校準碼與校準參數(shù)最好地關(guān)聯(lián)。另外，通過理解由于測試誤差造成的測量校準參數(shù)中的不確定性使交叉最小化，將不同的測試條校準碼分配到再校準過程中的特定的測試條批次的可能性也最小了。這可能出現(xiàn)是因為與每個校準碼相關(guān)的幾何區(qū)可以代表與測量校準碼中的不確定性覆蓋的區(qū)域相當?shù)膮^(qū)域。
進一步認識到，在測試條校準碼和測試條校準碼代表的幾何區(qū)的邊界之間分辨率的增加確定了多維校準參數(shù)空間內(nèi)測試條校準碼的數(shù)目。這一分辨率的增加例如可以通過診斷試劑盒的整體準確率的需求限制在上限。如果，分辨率的增加太大，歸因于測試條校準碼分配到校準參數(shù)的量化誤差也會不如人愿地加大。但是，當分辨率的增加太小(例如，當校準誤差大于分辨率的增加)，出現(xiàn)了不必要的大數(shù)目的校準碼的結(jié)果和再校準的不一致性。
對于上面討論的原因，本發(fā)明的診斷試劑盒包括測試條校準碼和已經(jīng)最好地分配到多維校準參數(shù)空間的幾何區(qū)。這樣的優(yōu)化包括正確地確定測試條校準碼的分辨率的增加和每個測試條校準碼代表的幾何區(qū)的形狀(例如，邊界)以便最適地降低量化誤差，同時測試條校準碼的數(shù)目最小。適當?shù)膸缀螀^(qū)的例子有，六角、平行四邊形、矩形和其他類似多邊形結(jié)構(gòu)。
根據(jù)本發(fā)明的列舉的實施例測量流體樣品特征的診斷試劑盒包括測試條和測量測試條的一個或者多個特性(例如，光學或電化學特性)的裝置(如手持儀表)。根據(jù)測試條的測量特性或者多個特性，該裝置也計算了應(yīng)用于測試條的流體樣品的特征(例如，PT和INR)。
該裝置包括具有其中儲存多個測試條校準碼的存儲器。在存儲器中儲存的許多測試條校準碼中的每一個代表了多維校準參數(shù)空間的幾何區(qū)。另外，多個測試條校準碼和幾何區(qū)分布在多維的校準參數(shù)空間，使當將許多測試條校準碼之一分配到測試條時產(chǎn)生的量化誤差最適當?shù)販p少了。
量化誤差的最適降低包括例如，使測試條校準碼的分布和每個測試條校準碼代表的幾何區(qū)的形狀最佳，以致在存儲器中儲存了最小數(shù)目的測試條校準碼，同時保持了預定的量化誤差極限。在最佳化過程中，使用的預定的量化誤差極限可以例如是基于整體診斷試劑盒準確率的需要和測量校準系數(shù)中的試驗誤差的評估。例如，量化誤差極限可以是基于整體診斷試劑盒準確率的要求的分數(shù)(例如，5分之1或20分之1)。
因為測試條校準碼和幾何區(qū)是根據(jù)最適地降低量化誤差以及以和準確率需求直接相關(guān)的方式來分布的，所以校準參數(shù)不一定與他們最接近的測試條校準碼關(guān)聯(lián)。這是有利的，因為根據(jù)診斷試劑盒，診斷試劑盒的性能準確度可以通過不分配最接近的相鄰測試條校準參數(shù)來最佳化，而校準參數(shù)的特定的聯(lián)合可以具有自我補償?shù)淖饔谩?br> 本發(fā)明同時提供的是在包括測試條和具有存儲器的裝置的診斷試劑盒中利用的將測試條校準碼和校準參數(shù)最適地相關(guān)聯(lián)的方法。該方法包括在校準參數(shù)空間中最適地分配多個測試條校準碼和代表它的幾何區(qū)，從而使將多個測試條校準碼其中之一分配到測試條的量化誤差最佳地減小。然后在診斷試劑盒的存儲器中儲存已經(jīng)這樣分布的多個測試條校準碼。


參考下面闡述說明實施例的詳細描述以及附圖可以更好地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點，詳細描述中闡述了本發(fā)明的原理，其中圖1是根據(jù)舉例說明的本發(fā)明的實施例的診斷試劑盒的簡化的方塊圖。
圖2是根據(jù)另一個舉例說明的本發(fā)明的實施例的診斷試劑盒的簡化的方塊圖。
圖3是在p-Z校準參數(shù)空間中包括p和Z值的幾何區(qū)的最大允許誤差的邊界說明草圖。
圖4是說明可以將恒定誤差方程畫圖以確定測試條校準碼代表的有邊界的幾何區(qū)的方法的圖。
圖5是根據(jù)本發(fā)明的另一個列舉的實施例的診斷試劑盒的簡化方塊圖。
圖6是描繪與本發(fā)明結(jié)合使用的攝動矩陣技術(shù)的Cartesian坐標的圖。
圖7是描述在本發(fā)明的實施例中與測試條相關(guān)聯(lián)的MAB目標函數(shù)的擾亂因素矩陣的圖。
圖8是敘述在本發(fā)明的例舉的實施例中分布在p-Z校準參數(shù)空間的測試條校準碼和其代表的幾何區(qū)的圖解。
圖9是本發(fā)明的另一個舉例的實施例的診斷試劑盒的簡化的方塊圖。
圖10是在本發(fā)明的例證的實施例中MNPT-ISI校準參數(shù)空間上分布的測試條校準碼和其代表的階梯的多邊形幾何區(qū)的圖解。
圖11是在本發(fā)明的一個例舉的實施例的一個過程中一系列步驟的流程圖。
具體實施例方式
為了保持本說明書的一致性和清楚地理解本發(fā)明，針對其中利用的術(shù)語，提供了下面的定義術(shù)語“量化誤差”指與分配測試條校準碼到測試條相關(guān)的誤差，其與測量的校準系數(shù)不一致。這樣的量化誤差不對稱地依賴于測試條校準碼和測試條校準碼代表的幾何區(qū)在多維校準參數(shù)空間的分布的。所以，量化誤差也可以看作與含有代表多維校準參數(shù)空間的整個幾何區(qū)的測試條校準碼相關(guān)的誤差。根據(jù)本文，量化誤差也可以指校準誤差。
圖1是說明用于測量流體樣品的特性的診斷試劑盒100(包括在虛線中)的簡化的方塊圖。診斷試劑盒100包括測試條110和裝置120(例如，手持儀表)用于測量測試條110的特性和從中計算流體樣品的特征。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將認識到，本發(fā)明的診斷試劑盒適用于各種樣品，流體或其他，包括生物樣品如組織和排泄物。另外，本發(fā)明的實施例適用于許多本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的測試試劑盒，生物學的或其他的測試試劑盒。適當?shù)臏y試試劑盒包括在DNA測序，蛋白質(zhì)分析，藥物發(fā)現(xiàn)和藥物開發(fā)中利用的那些。這樣的適當?shù)臏y試試劑盒包括試劑(如液體試劑和凍干試劑)和與試劑聯(lián)合使用的適當?shù)姆治鲅b置，可以進行預定的樣品分析。一旦理解了本發(fā)明，可以認識到，從這些試驗試劑盒得到的結(jié)果的準確率可以利用試劑校準碼來提高。另外，包括在分析裝置中的存儲器可以具有儲存其中的多個試劑校準碼，每個試劑校準碼代表了校準參數(shù)空間的一個幾何區(qū)。另外，這樣的試劑校準碼和幾何區(qū)可以分布在校準參數(shù)空間中，使當將試劑校準碼之一分配到試劑時的量化誤差最佳地降低。
本發(fā)明的診斷試劑盒可以用于測量本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的流體樣品的任何特征，包括但不限于用于測試條110的流體樣品中的一些分析物的濃度和/或用于測試條110的流體樣品的化學特性(例如，pH或堿度)。在生理流體如血液，尿或唾液中的葡萄糖，膽固醇，蛋白質(zhì)，丙酮，苯丙氨酸和酶是這些分析物的例子，而血液樣品的凝血酶原一時間(PT)是這樣的化學特性的一個例子。
裝置120可以測量例如測試條110的光學特性和/或電化學特性，并且根據(jù)測量的特性計算應(yīng)用于測試條的流體樣品的特征。這樣的計算可以利用例如，算式來完成，算式利用了測試條的檢測特性(或測量特性)和校準參數(shù)。在這點上，過去分配到測試條110和傳送到裝置120的測試條校準碼可以在算式中利用，鑒定適當?shù)男蕝?shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，算式可以常規(guī)地通過裝置120中包括的軟件和硬件來完成。
裝置120同時包括了其中儲存了多個測試條校準碼的存儲器130。在存儲器130中儲存的每個測試條校準碼代表了多維校準參數(shù)空間的一個幾何區(qū)。另外，每個校準碼是與一套可以用于算式中計算流體樣品特征的校準參數(shù)相聯(lián)系的。存儲器130可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何類型的存儲器，包括但不限于基于集成電路的存儲器(例如，動態(tài)隨機存取存儲器[DRAM]，靜態(tài)隨機存取存儲器[SRAM]，可編程的只讀存儲器或硬線邏緝)和基于盤的存儲器。
在本發(fā)明的診斷試劑盒中，多個測試條校準碼和測試條校準碼代表的幾何區(qū)分布在多維的校準參數(shù)空間，以便使分配測試條校準碼到測試條的量化誤差最適當?shù)亟档汀＿@樣的最佳降低誤差可以例如通過基于設(shè)備利用的算式的靜態(tài)分析來完成，用于計算流體樣品的特征、代表測試條準確率的目標函數(shù)、校準系數(shù)的測量中的變異和平衡與有量化誤差的校準系數(shù)的測量中的變異相關(guān)的誤差。這樣的靜態(tài)分析可以鑒定測試條校準碼代表的幾何區(qū)的最適當?shù)男螤詈痛笮?。然后這樣鑒定的幾何區(qū)可以與例如單個試驗條校準碼相聯(lián)系，和分布在多維校準參數(shù)空間中。然后，具有在給定幾何區(qū)內(nèi)的實驗測量校準參數(shù)的測試條的批次可以被分配與幾何區(qū)相關(guān)的單個測試條校準碼。
實施例實施例1血糖測量的診斷試劑盒用于本發(fā)明的血糖測量的舉例說明的診斷試劑盒200包括一次性的血液葡萄糖測試條210和儀表220(即，裝置)，用于測量一次性的血液葡萄糖測試條的特性，如圖2所示。儀表220適用于利用下面的簡化形式的算式來計算應(yīng)用于一次性的血液葡萄糖測試條210的血液樣品的血液葡萄糖的濃度G＝Ip(C0-Z)(1)其中G＝血液葡萄糖濃度；I和C0是儀表220測量的一次性血液葡萄糖測試條210的特性(已經(jīng)利用了流體樣品)；和P和Z是測試條校準參數(shù)。
儀表220包括儲存多個測試條校準碼的存儲器230。每個測試條校準碼代表了二維p-Z校準參數(shù)空間的一個六角形幾何區(qū)。在存儲器230中，多個測試條校準碼和六角形幾何區(qū)分布在二維的p-Z校準參數(shù)空間中，以便分配多個測試條校準碼之一到測試條時使量化誤差最佳地最小。
測試條校準碼和六角形幾何區(qū)最適當?shù)胤植荚诙Sp-Z校準參數(shù)空間，和這一分布中的優(yōu)勢在根據(jù)用于得到最適當?shù)姆植己蛶缀螀^(qū)的六角形形狀的數(shù)學分析技術(shù)的下面說明中，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的。首先，上面的方程(1)重寫成G(p，Z)＝Ip(C0-Z)(2)其次，為了簡化最適當?shù)販p少量化誤差(即，限制由于將測試條校準碼分配到一個批次的測試條的誤差)，生成了下面兩個“恒定誤差”方程(即，目標函數(shù))
|G(p,Z)-G(p‾,Z‾)|=ϵa]]>|G(p,Z)-G(p‾,Z‾)|G(p‾,Z‾)=ϵr---(3)]]>這些恒定誤差方程分別代表了由測試條校準碼的分配造成的絕對和相對誤差。對于診斷試劑盒200，第一個“εa”方程應(yīng)用于20mg/dl和100mg/dl之間的血液葡萄糖濃度， 第二個“εr”方程應(yīng)用于從100mg/dl到600mg/dl的血液葡萄糖濃度?！唉臿”方程是相對于絕對誤差的(在舉例的實施例中2mg/dl)，“εr”方程是相對于相對誤差(在這一舉例的實施例中2％)。術(shù)語G(p，Z)是相對于取自校準碼表的值p和Z的固定值的葡萄糖方程。在p和p之間，Z和Z之間的差異越大，在報道的血液葡萄糖濃度值G(p，z)和實際血液葡萄糖濃度值G(p，Z)之間的差異(或誤差)越大。
上面的恒定誤差方程是基于兩個預定的診斷試劑盒準確率的要求的，即診斷試劑盒對于血液葡萄糖濃度在20mg/dl和100mg/dl之間時誤差為+/-10mg/dl，對于大于100mg/dl到600mg/dl的血掖葡萄糖濃度誤差為+/-10％。但是，因為這些需求代表了診斷試劑盒的總的允許誤差，只有一部分是位于校準誤差預算中的，即εa＝2mg/dl (4)和εr＝2％ (5)在實踐中，在測試條批次的校準過程中確定的p和Z值可以用于分配測試條校準碼(p，Z)到測試條批次。這一分配是基于測量的p和Z鄰近測試條校準碼。鄰近度的測量值是利用測試條校準碼的血液葡萄糖濃度和利用測量的p，Z的血液葡萄糖濃度之間的差異。鄰近度是上面的恒定誤差方程來表示的。
滿足上面兩個叵定誤差方程的p和Z值的系列確定了εa和εr確定的最大允許誤差的邊界。這導致內(nèi)含p和Z值的幾何區(qū)。對于這一幾何區(qū)的p和Z值，分配到p和Z使誤差小于εa[絕對誤差]和小于εr[相對誤差]。圖3說明了恒定誤差方程怎樣確定這樣一個邊界的。在圖3中，封閉的曲線“A”是滿足恒定誤差方程的點系列。所以，在封閉的曲線內(nèi)的點具有的誤差小于確定的相對和絕對誤差。
對于診斷試劑盒200，目的是確定回繞p和Z的幾何區(qū)的形狀和p，Z，I和C0怎樣影響該形狀的。據(jù)此，然后確定這些幾何區(qū)怎樣一起匹配的，從而當測試條校準碼覆蓋p-Z校準參數(shù)空間時可以產(chǎn)生一系列的(p，Z)值。
為了使恒定的誤差方程更易處理，在Taylor展開式中展開G(p，Z)，并且通過拋棄比線性階更高的項近似計算，結(jié)果為G(p,Z)=G(p‾,Z‾)+∂G(p,Z)∂p·(p-p‾)+∂G(p,Z)∂Z·(Z-Z‾)---(6)]]>其中偏微商是∂G(p,Z)∂P=Gp=G(p,Z)·ln(I)]]>∂G(p,Z)∂Z=Gz=-Ip]]>將這些結(jié)合回恒定誤差方程中產(chǎn)生ϵa=|G(p,Z)-G(p‾,Z‾)|=|∂G(p,Z)∂p·(p-p‾)+∂G(p,Z)∂Z·(Z-Z‾)|---(7)]]>=|G(p‾,Z‾)·ln(I)·(p-p‾)-Ip‾·(Z-Z‾)|]]>和ϵr=|G(p‾,Z‾)·ln(I)·(p-p‾)-Ip‾·(Z-Z‾)|G(p‾,Z‾)---(8)]]>在接近p，Z的幾何區(qū)中，在p，Z軸上標繪這些恒定誤差方程(即，方程7和8)。在圖4中說明結(jié)果，其中為了容易畫圖，已經(jīng)選擇p，Z為(0，0)。為了確定校準碼幾何區(qū)，必須在所有取樣條件的允許范圍考慮這些方程。在取樣條件的范圍內(nèi)的一些值將會限制性能，所以確定了幾何區(qū)。在這一實施例中，限制發(fā)生在I＝10，葡萄糖水平為20mg/dl，600mg/dl，和100mg/dl時，它們各對應(yīng)于最低的葡萄糖水平，最高的葡萄糖水平，和在兩個恒定誤差方程之間游移的葡萄糖水平。由于絕對值符號(產(chǎn)生兩個方程)和三個葡萄糖水平限制，結(jié)果是結(jié)合成一個六角形幾何區(qū)420的一系列的6條線410。這些線和這些線連接成的六角形幾何區(qū)420描述于圖4。
根據(jù)上面的說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，實施例1的發(fā)明基于在相對于診斷試劑盒性能(例如，準確率)要求設(shè)置的葡萄糖算式方程(1)，和誤差方程(7)和(8)，提供了測試條校準碼代表的每個幾何區(qū)的最佳形狀。
實施例2包括電化學測試條和儀表裝置的血液葡萄糖測量的診斷試劑盒血液葡萄糖測量的診斷試劑盒700(在虛線內(nèi))包括測量電化學測試條710的電化學特性的電化學測試條710和裝置720(例如，一個手持儀表)，如圖5說明。裝置720適用于利用方程(1)的算式計算應(yīng)用于電化學測試條710的血液樣品的血液葡萄糖濃度。
裝置720包括儲存33個測試條校準碼的存儲器730。多個測試條校準碼中的每一個都代表了二維p-Z校準參數(shù)空間中的六角幾何區(qū)或部分六角形幾何區(qū)。正如在下面的許多細節(jié)中說明的，這一實施例中的二維p-Z校準參數(shù)空間覆蓋了從0.0到0.8的校準參數(shù)“Z”和0.50到0.80的“p”校準參數(shù)。
在二維p-Z校準參數(shù)空間中分布了33個測試條校準碼(儲存在存儲器730中)和六角(或部分六角形)幾何區(qū)，以便使分配測試條校準碼中之一到電化學測試條710的量化誤差最適地降低。
利用下面的技術(shù)確定測試條校準碼和幾何區(qū)在p-Z校準參數(shù)空間的分布。首先，認識到為了用診斷試劑盒700得到準確的血液葡萄糖測量，分配測試條校準碼到校準系數(shù)(即，p和Z)必須最佳。用另一句話說，量化誤差必須最好地降低。為了最好地降低量化誤差，需要利用平均絕對偏差(MAB)的目標函數(shù)。MAB目標函數(shù)定義如下
Bias＝G-YSI YSI≤100mg/dl％Bias＝[(G-YSI)/YSI]×100YSI＞100mg/dl其中G在上面的方程(1)中定義了；m是用YSI葡萄糖值＜＝100mg/dl測試的條的數(shù)目；n是用YSI葡萄糖值＞100mg/dl測試的條的數(shù)目；和YSI＝用標準Yellow Springs標準儀表測試的血漿葡萄糖值。
在確定MAB目標函數(shù)時，絕對偏差和偏差百分數(shù)(％)的平均值以混合單位的方式結(jié)合在一起。這一偏差的合并的實現(xiàn)用于說明在診斷試劑盒700中的葡萄糖反應(yīng)的異方差特性。
然后，準備20個電化學測試條批次，其包括有目的引入的加工變異。設(shè)計這一有目的引入的加工變異是為了模擬在制造電化學測試條的時期過程中遇到的加工導致的變異。對于每個電化學測試條批次，通過使MAB目標函數(shù)最小化，在實驗中確定最佳的p和Z校準參數(shù)。根據(jù)觀察到的p和Z值的范圍，可以確定，二維p-Z校準參數(shù)空間的“p”值跨度從0.5到0.8，“Z”值跨度從0到0.8。
當本發(fā)明已經(jīng)告知時，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，在評估目標函數(shù)中利用的電化學測試條批次的數(shù)目可以根據(jù)預期的加工變異的數(shù)量級和確定校準參數(shù)空間時需要的置信程度而變化。在實踐中，測試條批次的數(shù)目通常的范圍對于最初的校準參數(shù)空間的確定是約20到60個測試條批次。
其次，確定每個電化學測試條批次由于血液供體、裝置和血液葡萄糖濃度產(chǎn)生的p和Z校準參數(shù)的校準誤差。例如，通過一個時間系統(tǒng)地除去一個獻血者的數(shù)據(jù)和從其余的數(shù)據(jù)組中再最佳化p和Z來確定血液供體的校準誤差。對每個電化學測試條批次的每個變異來源(即，血液供體、裝置和血液葡萄糖濃度)確定p和Z校準誤差的最小值，最大值和范圍，來確定總體變異性。然后，在所有批次的固定試驗方案中，確定p和Z的誤差范圍的第95個百分位數(shù)。隨后，將在測量校準系數(shù)中的誤差第95個百分位數(shù)用作檢測校準參數(shù)空間的分辨率的增加。根據(jù)收集的數(shù)據(jù)，確定p＝0.03的第95個百分位數(shù)，和Z＝0.10的第95個百分位數(shù)。這些第95個的百分位數(shù)是選擇作為將測試條校準碼分布在p-Z校準參數(shù)空間的分辨率的增加。
然后，利用攝動矩陣技術(shù)評估MAB目標函數(shù)。圖6是表示在攝動矩陣中利用的p和Z校準參數(shù)值的結(jié)合的笛卡爾坐標圖。換句話說，MAB是在下面8個組合中再計算的。
.(0.03，0)p＝最佳化的p+0.03；和Z＝最佳化的Z。
.(-0.03，0)p＝最佳化p-0.03；和Z＝最佳化Z。
.(0，0.1)p＝最佳化的p；和Z＝最佳化的Z+0.1.
.(0，-0.1)p＝最佳化的p；和Z＝最佳化的Z-0.1。
.(0.03，0.1)p＝最佳化的p+0.03；和Z＝最佳化的Z+0.1.(-0.03，0.1)p＝最佳化的p-0.03；和Z＝最佳化的Z+0.1.(0.03，-0.1)p＝最佳化的p+0.03；和Z＝最佳化的Z-0.1.(-0.03，-0.1)p＝最佳化的p-0.03；和Z＝最佳化的Z-0.1隨后計算圖6中的每個坐標的MAB值，并且對20個電化學測試條批次的每一個以攝動矩陣作圖。然后，在這一實施例中，將允許的量化誤差設(shè)置為0.50MAB。概括攝動矩陣表明，根據(jù)符合0.5MAB量化誤差極限，其中大多數(shù)展示了六角形圖形(參見圖7，其中將20個電化學測試條批次中的一個描述了一個MAB值的表)。應(yīng)該注意，在每個MAB值下面的斜體的數(shù)目代表了在原點的原始MAB的新MAB的差異。包括在矩形方框中的是MAB與最佳化的p和Z的差異是≤0.5的MAB。所以，這一六角(蜂窩)形是選擇作為存儲器730中儲存的測試條校準碼代表的每個幾何區(qū)的基本形狀的。
圖8說明了得到的p-Z校準參數(shù)空間800。利用分辨率0.03和0.10的增加和六角形形狀幾何區(qū)，然后將33個測試條校準碼(在圖8中實心園描述的)和六角形幾何區(qū)810分布在p-Z校準參數(shù)空間800，如圖8所示。在p-Z校準參數(shù)空間800的邊緣應(yīng)用部分六角幾何區(qū)820，其中整個六角幾何區(qū)將擴展到超出邊緣。在p-Z校準參數(shù)空間的中心附近分配測試條校準碼來開始分布(即，測試條校準碼和六角幾何區(qū)分配到p＝0.62和Z＝0.40)，接著以確定的分辨率的增加值在校準參數(shù)空間分布測試條校準碼和六角幾何區(qū)。在分配到每個測試條校準碼的校準參數(shù)顯示在括號中，其位于每個實心園描述了測試條校準碼之上。
在p-Z校準參數(shù)空間內(nèi)形成的六角和部分六角的幾何區(qū)的數(shù)目表明了診斷試劑盒700需要的測試條校準碼的總數(shù)(即33)。將每個測試條校準碼定義為每個多邊形幾何區(qū)(即，每個六角幾何區(qū)或部分六角幾何區(qū))的中點。每個20電化學測試條批次的最佳p和Z的定位標記為圖10中的X。
實施例3利用光度計測試條的診斷試劑盒和凝血酶原—時間(PT)和INR測量的儀表用于PT和INR測量的診斷試劑盒900包括用于測量測試條910的光學特性的測試條910和裝置920(例如，手持儀表)，如圖9所示。裝置920適用于利用下面的算式計算應(yīng)用于測試條910的血液樣品的國際標準化比例(INR)INR=(PTMNPT)ISI---(10)]]>其中PT是裝置920測量的凝血酶原時間；和MNPT和ISI是校準參數(shù)。
裝置920包括存儲14個測試條校準碼的存儲器930，每個代表MNPT-ISI校準參數(shù)空間的多邊形幾何區(qū)。如下面更詳細的說明，實施例3的MNPT-ISI校準參數(shù)空間覆蓋了7.04到9.07的MNPT校準參數(shù)和0.99到1.32的ISI校準參數(shù)。
在存儲器930中，在二維MNPT-ISI校準參數(shù)空間分布了14個測試錄校準碼和多角形幾何區(qū)，使分配測試條校準碼之一到測試條910的量化誤差最佳地降低。
在診斷試劑盒900中，測試條910已經(jīng)分配了根據(jù)試驗確定的ISI和MNPT校準參數(shù)的測試條校準碼。每個測試條910需要具有固定ISI和MNPT校準參數(shù)的測試條校準碼。這樣的固定的ISI和MNPT校準參數(shù)使使用者將測試條校準碼傳送給裝置920，使裝置920可以在INR的計算中利用對應(yīng)于測試條校準碼的ISI和MNPT校準參數(shù)。
根據(jù)實驗數(shù)據(jù)，開始認為用于診斷試劑盒900的MNPT-ISI校準參數(shù)空間是具有0.99和1.32范圍之間的ISI值和7.04和9.07之間的MNPT值的矩形空間。但是然后，這一矩形校準參數(shù)空間限制于矩形空間內(nèi)的對角的MNPT-ISI校準參數(shù)空間(如圖10說明，和下面進一步的敘述)。這一限制是基于診斷試劑盒準確率的要求，即在整個MNPT-ISI校準參數(shù)空間內(nèi)的INR測量結(jié)果不應(yīng)該有大于25％的區(qū)別。
為了估計與ISI和MNPT校準參數(shù)相關(guān)的校準誤差，可以計算它們的95％的置信區(qū)間。在這一實施例中，ISI和MNPT校準參數(shù)遵循了正態(tài)分布。所以，可以直接利用參數(shù)統(tǒng)計來計算置信區(qū)間。ISI和MNPT的95％的置信區(qū)間的一半寬度分別意味著0.045和0.38的平均寬度。這一結(jié)果指0.09的ISI寬度和0.76的MNPT寬度應(yīng)該產(chǎn)生相似的診斷試劑盒性能。但是，已知診斷試劑盒的性能在ISI和MNPT增加的情況下仍然是可接受的，因為這些校準參數(shù)對INR測量有相反的影響。
根據(jù)上面的分析，將14個測試條校準碼分配到MNPT-ISI校準參數(shù)空間內(nèi)的多角形幾何區(qū)，它們在整個形狀上基本成對角，每個多角幾何區(qū)具有“成級”的輪廓。圖10描述了在得到的校準參數(shù)空間950中已經(jīng)分布了14個測試條校準碼(1-14)和14個成級的多角形幾何區(qū)955。成級的多角幾何區(qū)955可以看作鄰近的平行四邊形的結(jié)合。
然后，利用下面的技術(shù)來確定14個測試條校準碼和多角幾何區(qū)在存儲器930的MNPT-ISI校準參數(shù)空間的分布。為了最佳地降低量化誤差，利用了絕對差異和相對差異目標函數(shù)。這些函數(shù)采取了下面的形式絕對差異＝[患者INR-參考INR] 其中患者INR是診斷試劑盒得到的INR反應(yīng)；和參考INR是參考測量系統(tǒng)得到的INR反應(yīng)。
在MNPT-ISI校準參數(shù)空間分布測試條校準碼和多角形幾何區(qū)中也考慮了下面的兩個診斷試劑盒準確率的要求。
(a)當利用了準確的測試條校準碼時，患者群體中的平均絕對相對偏差(MARD)，即絕對相對差異的平均值對于試驗范圍中的總診斷試劑盒的準確率應(yīng)該小于15％；以及(b)對于統(tǒng)計學上相關(guān)的樣品大小，95％的成對的值應(yīng)該在±1.0INR內(nèi)。如果絕對差異的第95個百分位數(shù)小于1.0INR，就可以確定這一要求。
在這一實施例中有兩個性能規(guī)格，在確定ISI-MNPT校準參數(shù)空間的范圍和測試條校準碼代表的每個幾何區(qū)的尺寸和形狀中，MARD用作最初的規(guī)格，配對的差異的第95個百分位數(shù)用作第二個規(guī)格。利用最初的規(guī)格確定ISI-MNPT校準參數(shù)空間的范圍和幾何區(qū)的大小，并且用第二個規(guī)格證實。MARD和最佳ISI和MNPT的配對的差異的第95個百分位數(shù)在試驗數(shù)據(jù)系列中各在4到7.5和0.2到0.45范圍。
圖10說明了在存儲器930中14個測試條校準碼和14個成級的多角形幾何區(qū)955分布在ISI-MNPT校準參數(shù)空間950中的方式。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，利用常規(guī)方法，存儲器930可以儲存這樣的一個分布。例如，存儲器930可以包括一個表，如下面的表1，這個表是將測試條校準碼(例如，1-14)與MNPT校準參數(shù)(例如，A1-A14)和ISI校準參數(shù)(例如，B1-B14)相聯(lián)系。
表格1

圖11是用于包括測試條和有存儲器的裝置的診斷試劑盒中的，將測試條校準碼與校準參數(shù)最佳關(guān)聯(lián)的本發(fā)明的示例性方法970的每個步驟的順序的流程圖。
方法970包括通過在校準參數(shù)空間分布多個測試條校準碼和多個校準碼代表的幾何區(qū)，如步驟980所述。這一分布的進行使分配多個測試條校準碼之一到診斷試劑盒的測試條的量化誤差最佳地降低。多個測試條校準碼和幾何區(qū)的分布的作用是將多個測試條校準碼的每一個與校準參數(shù)空間的校準參數(shù)相關(guān)聯(lián)。
校準參數(shù)空間可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適當?shù)男蕝?shù)空間。例如，校準參數(shù)空間可以是多維校準參數(shù)空間，如診斷試劑盒實施例2和3所述的p-Z校準參數(shù)和MNPT-ISI校準參數(shù)空間。
利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何數(shù)學、統(tǒng)計學(例如，恒定的誤差方程技術(shù))或試驗技術(shù)(如攝動矩陣技術(shù)，利用了MAB目標函數(shù))可以最佳地降低量化誤差。如上述實施例1，2和3所述，利用目標函數(shù)最佳地降低量化誤差可能是特別有益的(例如，MAB、MARD或恒定誤差方程)。
方法970也可以包括儲存多個測試條校準碼從而在診斷試劑盒的存儲器中分布的步驟，如步驟990中所述。這一存儲可以采取本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的表格或其他軟件完成的形式，并且可以利用任何適當?shù)拇鎯夹g(shù)來完成。
因為本發(fā)明的方法和診斷試劑盒提供了最小數(shù)目的測試條校準碼，它們能夠利用多個測試條校準碼中的每一個和測試條批次上收集的實驗數(shù)據(jù)來實驗評估測試條批次。然后，將誤差最小化的測試條校準碼(例如基于目標函數(shù)如MAB)可以分配到測試條批次。
應(yīng)該注意，上面所述的方法的例子可以適用于本領(lǐng)域技術(shù)人員將試劑校準碼最好地與校準參數(shù)相聯(lián)系，從而用于包括試劑和有存儲器的分析設(shè)備的測試試劑盒。在這樣的情況中，得到的方法將包括在校準參數(shù)空間中分布多個試劑校準碼和試劑校準碼代表的幾何區(qū)，使將試劑校準碼之一分配到試劑的量化誤差最好地降低。在這樣做的時候，試劑校準碼是與校準參數(shù)空間的校準參數(shù)相關(guān)聯(lián)的。該方法也將包括存儲在分析設(shè)備的存儲器中這樣分布的試劑校準碼。
應(yīng)該理解，本文所述的實施例的各種替代方案是可以用于實施本發(fā)明的。從而包括下面的權(quán)利要求書定義本發(fā)明的范圍以及包括這些權(quán)利要求書范圍內(nèi)的結(jié)構(gòu)和方法及其等同物。
權(quán)利要求
1.用于測量流體樣品特性的診斷試劑盒，該診斷試劑盒包括測試條；和至少測量測試條的一個特性和計算應(yīng)用于測試條的流體樣品的特性的裝置，該裝置包括具有儲存于其中的多個測試條校準碼的存儲器，每個測試條校準碼代表了校準參數(shù)空間的一個幾何區(qū)，其中測試條校準碼和幾何區(qū)分布在校準參數(shù)空間，以便分配測試條校準碼之一到測試條的量化誤差最佳地降低。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的診斷試劑盒，其中每個測試條校準碼代表了多維校準參數(shù)空間的幾何區(qū)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的診斷試劑盒，其中該測試條和裝置適用于測量血液樣品的血液葡萄糖濃度，其中裝置利用了簡化形式的一個算式G＝Ip(C0-Z)其中G＝血液葡萄糖濃度；I和C0是所測量的測試條的特性；和p和Z是校準參數(shù)；以便計算血液葡萄糖的濃度，其中測試條校準碼代表了二維p-Z校準參數(shù)空間中的六角形幾何區(qū)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的診斷試劑盒，其中根據(jù)利用恒定誤差方程的最佳化，測試條校準碼分布在二維p-Z校準參數(shù)空間中。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的診斷試劑盒，其中測試條校準碼代表了該二維p-Z校準參數(shù)空間中的一個六角幾何區(qū)和部分六角幾何區(qū)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的診斷試劑盒，其中測試條校準碼是利用增加的基于校準參數(shù)校準誤差的第95個百分位數(shù)的分辨率來分布的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的診斷試劑盒，其中測試條和裝置適用于測量一個血液樣品的INR，并且其中該裝置應(yīng)用了下面形式的一個算式來計算INRINR=(PTMNPT)ISI]]>其中PT是該裝置測量的凝血酶原時間；且MNPT和ISI是校準參數(shù)。其中測試條校準碼代表了二維MNPT-ISI校準參數(shù)空間的多角幾何區(qū)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的診斷試劑盒，其中測試條校準碼代表二維ISI-MNPT校準參數(shù)空間的成級的多角形幾何區(qū)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的診斷試劑盒，其中成級的多角形幾何區(qū)是由多個鄰近的平行四邊形組成的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的診斷試劑盒，其中該存儲器儲存了多個測試條校準碼，它通過維持具有最小數(shù)目的測試條校準碼的預定的量化誤差極限最佳地降低了量化誤差。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的診斷試劑盒，其中預定的量化誤差極限是基于診斷試劑盒的準確率需求的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的診斷試劑盒，其中每個測試條校準碼代表了二維校準參數(shù)空間的一個六角幾何區(qū)或部分六角幾何區(qū)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的診斷試劑盒，其中該存儲器儲存了多個測試條校準碼，其分布使每個測試條校準碼代表了二維校準參數(shù)空間的多角幾何區(qū)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的診斷試劑盒，其中多角幾何區(qū)是由多個鄰近的平行四邊形組成的成級的多角幾何區(qū)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的診斷試劑盒，其中測試條是一次性的血液葡萄糖測試條，裝置是手持儀表，用于測量一次性血液葡萄糖測試條的光學特性。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的診斷試劑盒，其中測試條是一次性的血液葡萄糖測試條，裝置是手持儀表，用于測量一次性血液葡萄糖測試條的電化學特性。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的診斷試劑盒，其中測試條是凝血酶原測試條并且裝置是測量凝血酶原測試條的光學特性的裝置。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的診斷試劑盒，其中預定的測試條校準碼是分布在校準參數(shù)空間的，其中還利用了依賴于確定總體測試條校準誤差的目標函數(shù)的幾何圖形。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的診斷試劑盒，其中該裝置是手持儀表。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的診斷試劑盒，其中該流體樣品是生理流體樣品。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的診斷試劑盒，其中該測試條具有相關(guān)的校準碼。
22.在包括測試條和具有存儲器的裝置的診斷試劑盒中使用的將測試條校準碼與校準參數(shù)最佳地關(guān)聯(lián)的方法，該方法包括將多個測試條校準碼和測試條校準碼代表的幾何區(qū)分布在校準參數(shù)空間，使得將測試條校準碼之一分配到測試條的量化誤差最佳地降低，從而將測試條校準碼與校準參數(shù)空間的校準參數(shù)相關(guān)聯(lián)；和在診斷試劑盒的存儲器中儲存這樣分布的測試條校準碼。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中分布步驟將測試條校準碼分布在多維的校準參數(shù)空間。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中分布步驟分布了代表二維校準參數(shù)空間的一個六角幾何區(qū)或部分六角幾何區(qū)之一的多個測試條校準碼。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中分布步驟分布了代表二維校準參數(shù)空間的多角幾何區(qū)的多個測試條校準碼。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中分布步驟分布了與二維校準參數(shù)空間的成級的多角幾何區(qū)關(guān)聯(lián)的多個測試條校準碼。
27.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中分布步驟根據(jù)與診斷試劑盒的性能相關(guān)的目標函數(shù)通過最佳地降低量化誤差分布了多個測試條校準碼。
28.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中分布步驟根據(jù)平均絕對偏差(MAB)目標函數(shù)通過最佳地降低量化誤差分布了多個測試條校準碼。
29.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中分布步驟根據(jù)與診斷試劑盒的性能相關(guān)的恒定誤差目標函數(shù)最佳地降低了量化誤差分布了多個測試條校準碼。
30.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中分布步驟根據(jù)平均絕對相對偏差(MARD)目標函數(shù)最佳地降低了量化誤差從而分布了多個測試條校準碼。
31.用于分析樣品的測試試劑盒，該測試試劑盒包括試劑；和與試劑結(jié)合使用的分析裝置，從而進行樣品的預定分析，該分析裝置包括具有儲存于其中的多個試劑校準碼的存儲器，每個試劑校準碼代表了校準參數(shù)空間的一個幾何區(qū)，其中試劑校準碼和幾何區(qū)分布在校準參數(shù)空間中，以便分配試劑校準碼之一到試劑的量化誤差最佳地降低。
32.在包括試劑和具有存儲器的分析裝置的試驗試劑盒中使用的將試劑校準碼與校準參數(shù)最佳地關(guān)聯(lián)的方法，該方法包括將多個試劑校準碼和試劑校準碼代表的幾何區(qū)分布在校準參數(shù)空間中，使得將試劑校準碼之一分配到試劑的量化誤差最佳地降低，從而將試劑校準碼與校準參數(shù)空間的校準參數(shù)相關(guān)聯(lián)；和在分析裝置的存儲器中儲存這樣分布的試劑校準碼。
全文摘要
用于測量流體樣品的特性的診斷試劑盒，其包括測試條(例如，一次性的血液葡萄糖測試條)和用于測量測試條的特性(例如，光學或電化學特性)的裝置(例如，手持儀表)。該裝置也根據(jù)測試條的測量特性計算應(yīng)用于測試條的流體樣品的特性(例如，血液葡萄糖濃度或INR)。在裝置的存儲器中儲存的是代表多維校準參數(shù)空間的幾何區(qū)(例如，多角或六角幾何區(qū))的測試條校準碼。測試條校準碼和幾何區(qū)是分布在多維校準參數(shù)空間中，以便使分配測試條校準碼之一到測試條的量化誤差最佳地降低。同樣，用于這樣的診斷試劑盒中的將測試條校準碼與校準參數(shù)最佳地關(guān)聯(lián)的方法包括，首先最佳地分布多個測試條校準碼和其代表的幾何區(qū)在多維校準參數(shù)空間。該分布的進行使分配測試條校準碼之一到診斷試劑盒的測試條的量化誤差最佳地降低。該方法還包括在診斷試劑盒的存儲器中存儲分布的測試條校準碼。
文檔編號G01N33/48GK1495427SQ0314708
公開日2004年5月12日 申請日期2003年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月21日
發(fā)明者P·G·海特, M·K·沙馬, T·J·奧哈拉, D·普洛斯, M·阿奎諾, P G 海特, 奧哈拉, 沙馬, 逅 申請人:生命掃描有限公司