專利名稱：通過組織性能進(jìn)行的組織分析物的間接測(cè)量的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及生物醫(yī)學(xué)試驗(yàn)領(lǐng)域。更具體地說，本發(fā)明涉及用于非創(chuàng)傷性組織分析物確定的方法和設(shè)備。
相關(guān)技術(shù)的敘述葡萄糖的非創(chuàng)傷性測(cè)量糖尿病是死亡的一個(gè)主要原因和一個(gè)世界性的難題，并且折磨了大約一千六百萬(wàn)美國(guó)人。糖尿病的并發(fā)癥包括心臟病和腎病，致盲，神經(jīng)損害以及高血壓，對(duì)美國(guó)經(jīng)濟(jì)一項(xiàng)造成的全部負(fù)擔(dān)每年大約超過900億美元[DiabetesStatistics，Publication No.98-3926，National Institute of Health，Bethesda MD(Nov 1997)]。長(zhǎng)期的臨床研究顯示，通過適當(dāng)?shù)乜刂蒲菨舛龋l(fā)癥的發(fā)作可以明顯減少[The Diabetes Control and Complications Trial Research Group，The dffect of intensive treatment of diabetes on the development and progression oflong-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus，N Eng J of Med，329977-86(1993)]。糖尿病治療的一個(gè)必不可少的因素是由糖尿病人在家庭環(huán)境下的自我監(jiān)測(cè)血糖水平。當(dāng)前的監(jiān)測(cè)技術(shù)的一個(gè)明顯的不足是由在分析之前通過皮膚抽血的不方便和痛苦造成的不協(xié)調(diào)。另外，當(dāng)前的血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)產(chǎn)生了由一次性的僅由一人使用的試紙的附加成本，成為對(duì)正常監(jiān)測(cè)的一個(gè)額外的但值得重視的妨礙因素。
由于上述原因，就需要用于自我監(jiān)測(cè)血糖水平的新方法，以改進(jìn)在糖尿病人中更嚴(yán)格地控制血糖的前景。非創(chuàng)傷性的血糖監(jiān)測(cè)處理了這個(gè)問題，并且通過消除用于抽血的穿刺創(chuàng)傷和涉及創(chuàng)傷性抽血的生物危害以及不用試紙，代表了超過當(dāng)前技術(shù)水平的意義重大的以及被廣泛認(rèn)識(shí)的進(jìn)展。
為了非創(chuàng)傷性地測(cè)量血糖水平已經(jīng)提出了為數(shù)眾多的方法，這些方法包括*彩色圖象觀察法[見A.Helwing，M.Arnold，G.Small；Evaluation ofKromoscopy；Resolution of glucose and urea，Applied Optics，394715-4720(2000)]；*近紅外光譜法[見T.Blank，T.Ruchiti，S.Malin and S.Monfre，The use ofnear-infrared diffuse reflectance for the non-invasive prediction of blood glucose，IEEE Laser and electro-optics society newsletter，v.135(Oct.1999)；and R.Robinson，R.Eaton，D.Haaland，G.Keep，E.Thomas，B.Stalled，P.Robinson，Non-invasive glucose monitoring in diabetic patients；A preliminary evaluation，Clin Chem，381618-22(1992)]；*中紅外光譜法[見D.Klonoff，Mid-infrared Spectroscopy for NoninvasiveBlood Glucose Monitoring，IEEE Laser and electro-optics society newsletter，V.122(April 1998)]；*ATR(衰減全反射系數(shù))；*振蕩熱梯度光譜測(cè)定法；[P.Zheng，C.Kramer，C.Barnes，J.Braig，B.Sterling，Noninvasive glucose determination by oscillating thermal gradientspectrometry，Diabetes Technology & Therapeutics，v.21，pp.17-25(2000)]；*遠(yuǎn)紅外輻射光譜法；*無線電波阻抗；*極化測(cè)定法；*紅外和FT-IR光譜法[見M.Shichiri，T.Uemura，K.Nishida，Non-invasiveFourier transformed infrared spectroscopy for the measurement of submucosaltissue glucose concentration，IEEE Laser and Electro-optics Society Newsletter，v.122(April 1998)；and A.Bittner，H.Heise，T.Koschinsky，F(xiàn).Gries，Evaluationof microdialysis and FT-IR ATR-spectroscopy for in-vivo blood glucose monitoring，Mikrochim.Acta[suppl.]14827-828(1997)]；*IR發(fā)射[見M.Block，Noninvasive IR transmission measurement of analytein the tympanic membrane，U.S.Patent No.6,002,953(December 14，1999)]；*熒光(照度)光譜測(cè)定法；*拉曼光譜法[見J.Chaiken，C.Peterson，Method for noninvasivemeasurement of an analyte，U.S.Patent 6,377,828(April 23，2002)]；
*聲光和脈沖激光聲光光譜法[見M.Chou，Method and apparatus fornoninvasive measurement of blood glucose by photoacoustics，U.S.Patent6,049,728(April 11，2000)]；*近紅外散射；*發(fā)射光譜法；*無源IR光譜法；*生物電阻抗或電位計(jì)，生物電響應(yīng)光譜法；[見S.Siconolfi，Body FluidsMonitor，U.S.Patent 6,125,297(September 26，2000)]*超聲；*可視光譜法；和*遠(yuǎn)紅外光譜法。
每種方法都由相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)和不足，但直到現(xiàn)在，沒有一種用于自我血糖監(jiān)測(cè)的非創(chuàng)傷性技術(shù)被美國(guó)食品和藥品管理局(USFDA)批準(zhǔn)。因此，還沒有經(jīng)FDA批準(zhǔn)的基于這些技術(shù)中的任何一種技術(shù)的用于通過非創(chuàng)傷性血糖監(jiān)測(cè)糖尿病治療目的消費(fèi)者使用的產(chǎn)品。雖然妨礙各種非創(chuàng)傷性技術(shù)的進(jìn)步的原因多種多樣，但對(duì)于這些方法的共同的和基本的問題是用于提取測(cè)量血糖必須的信息的目標(biāo)組織的動(dòng)態(tài)的和多種的性質(zhì)[見O.Khalil，Spectroscopic andclinical aspect of non-invasive glucose measurement，Clin Chem，45165-77(1999)；and S.Malin，T.Ruchti，An intelligent system for noninvasive bloodanalyte prediction，U.S.Patent No.6,280,381(August 28，2001)；and T.Blank，T.Ruchti，S.Malin and S.Monfre，The use of near-infrared diffuse reflectance for thenon-invasive prediction of blood glucose，IEEE Laser and Electro-Optics SocietyNewsletter，v.135，(October 1999)；and G.Cote，Noninvasive optical glucosesensing-an overview，J.Clin.Eng.，pp.253-259(July/August 1997)；and RWaynant，V.Chenaut，Overview of non-invasive fluid glucose measurement usingoptical techniques to maintain glucose control in diabetes mellitus，IEEE Laser andelectro-optics society newsletter，v.122(April 1998)；and H.Heise，Near-InfraredSpectrometry for in vivo glucose sensing，in Biosensors in the BodyContinuous InVivo Monitoring，D.Fraser，ed.，John Wiley & Sons(1997)].雖然每種方法都將通過葡萄糖的濃度或存在對(duì)具體的刺激或探測(cè)信號(hào)進(jìn)行修改作為目標(biāo)，但干擾物質(zhì)，成分以及組織的動(dòng)態(tài)性能，還有葡萄糖的痕量水平都已經(jīng)使產(chǎn)生可靠的裝置的目的變的撲朔迷離。這樣，提供一種用于非創(chuàng)傷性地測(cè)量葡萄糖的又能克服這些普遍問題的方法將是一個(gè)富有意義的技術(shù)進(jìn)展。
實(shí)例用近紅外分析器進(jìn)行非創(chuàng)傷性的葡萄糖測(cè)量總體上包括用近紅外電磁輻射(波長(zhǎng)范圍700-2500nm的光)對(duì)身體上的一個(gè)小區(qū)域進(jìn)行照射。根據(jù)光在反射回探測(cè)器之前和組織結(jié)構(gòu)的相互作用，光被部分吸收和部分散射。所探測(cè)的光包含相應(yīng)于入射光和身體組織成分，包括水，脂肪，蛋白質(zhì)和葡萄糖的已知的相互作用的數(shù)量上的信息。
先前報(bào)告的用于通過近紅外光譜法進(jìn)行葡萄糖的非創(chuàng)傷性測(cè)量的方法都依賴于對(duì)由如在目標(biāo)組織容量中代表的葡萄糖的吸收特征譜引起的光衰減的數(shù)量的探測(cè)。例如，在G.Petrovsky，M.Slavin，L.Slavin，N.Izvzrina，M.Pankevich的專利Apparatus and method for noninvasive glucose measurement，U.S.Patent No.6,097,975(August 1，2000)中，根據(jù)葡萄糖已知的吸收帶，一個(gè)狹窄的光的帶寬被選來用于非創(chuàng)傷性的葡萄糖測(cè)量。組織的容量構(gòu)成了被照射組織的一部分，光從該部分?jǐn)U散性地反射或傳輸?shù)焦庾V儀探測(cè)系統(tǒng)。由于葡萄糖的吸收產(chǎn)生的信號(hào)通過各種信號(hào)處理的方法和一個(gè)或多個(gè)數(shù)學(xué)模式從光譜測(cè)量中提取。這些模式通過基于一個(gè)光譜測(cè)量的示范組的標(biāo)定過程和從毛細(xì)血管(指尖)或靜脈血的分析獲得的相關(guān)的參考血糖值(標(biāo)定組)的標(biāo)定過程開發(fā)出來。
近紅外光譜法已經(jīng)應(yīng)用在非創(chuàng)傷性血糖水平測(cè)量的具體研究中。M.Robinson，R.Eaton，D.Haaland，G.Keep，E.Thomas，B.Stalled，P.Robinson的論文Noninvasive glucose monitoring in diabetic patientsA preliminary evaluation，Clin Chem.，381618-22(1992)報(bào)告了用于在600-1300nm的范圍中通過手指測(cè)量擴(kuò)散透射比的三種不同的設(shè)備構(gòu)型。進(jìn)餐間隙試驗(yàn)被用于擾動(dòng)三個(gè)受試驗(yàn)者的血糖水平，標(biāo)定模式具體到每個(gè)受試驗(yàn)者的單獨(dú)的天數(shù)來構(gòu)成并通過交叉生效進(jìn)行試驗(yàn)。絕對(duì)平均預(yù)測(cè)誤差在從19.8到37.8mg/dL的范圍內(nèi)[見H.Heise，R.Marbach，T.Koschinsky，F(xiàn).Gries，Noninvasive blood glucose sensorsbased on near-infrared spectroscopy，Artif Org，18439-47(1994)；和H.Heise，R.Marbach，Effect of data pretreatment on the noninvasive blood glucosemeasurement by diffuse reflectance near-IR spectroscopy，SPIE Proc，2089114-5(1994)]；Marbach，T.Koschinsky，F(xiàn).Gries，H.Heise，Noninvasive glucose assayby near-infrared doffise reflectance spectroscopy of the human inner lip，ApplSpectrosc，47875-81(1993)和R.Marbach，H.Heise，Optical diffuse reflectanceaccessory for measurement of skin tissue by near-infrared spectroscopy，AppliedOptics 34(4)610-21(1995)提出了通過口腔黏膜在1111-1835nm范圍中用優(yōu)化擴(kuò)散透射比附屬設(shè)備進(jìn)行的擴(kuò)散透射比測(cè)量的結(jié)果。In-vivo實(shí)驗(yàn)在單獨(dú)的糖尿病人身上用葡萄糖耐受試驗(yàn)以及在133名不同的受試驗(yàn)者的群體上進(jìn)行。所報(bào)告的預(yù)測(cè)的最佳標(biāo)準(zhǔn)誤差為43mg/dL以及從通過交叉生效進(jìn)行評(píng)價(jià)的兩天單人口服葡萄糖間隙試驗(yàn)中得到。
K.Jagemann，C.Fischbacker，K.Danzer，U.Muller，B.Mertes，Application ofnear-infrared spectroscopy for noninvasive determination of blood/tissue glucoseusing neural network，Z Phys Chem，191S179-190(1995)；C.Fischbacker，K.Jagemann，K.Danzer，U.Muller，L.Papenkrodt，J.Schuler，Enhancing calibrationmodels for noninvasive near-infrared spectroscopic blood glucose determinations，F(xiàn)resenius J Anal Chem 35978-82(1997)；K.Danzer，C.Fischbacker，K.Jagenmann，K.Reichelt，Near-infrared diffuse reflection spectroscopy fornoninvasive blood-glucose monitoring，LEOS Newsletter 12(2)9-11(1996)；和U.Muller，B.Mertes，C.Fischbacker，K.Jagemann，K.Danzer，Noninvasive bloodglucose monitoring by means of new infrared spectroscopic methods for improvingthe reliability of the calibration models，Int J Artif Organs，20285-290(1997)記錄了光纖探針在右手中指上800-1350nm范圍內(nèi)的擴(kuò)散反射光譜。每個(gè)實(shí)驗(yàn)包括了一個(gè)糖尿病受試驗(yàn)者，并在一天內(nèi)通過碳水化合物加載擾動(dòng)血糖水平來進(jìn)行。用部分最小回歸和徑向基礎(chǔ)功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)得到的結(jié)果在單個(gè)受試驗(yàn)者身上在一天中通過交叉生效而作出評(píng)價(jià)。上文中Danzer等人報(bào)告了一個(gè)通過31個(gè)葡萄糖分布圖的交叉生效得到的36mg/dL的方均根預(yù)測(cè)誤差。
J.Burmeister，M.Amold，G.Small，Human noninvasive measurement ofglucose using near infrared spectroscopy[abstract]，Pittcon，New Orieans LA(1998)通過舌頭在1429-2000nm的范圍內(nèi)的傳輸測(cè)量收集了吸光度光譜。對(duì)五個(gè)糖尿病受試驗(yàn)者的研究在39天的周期內(nèi)用每天取得的五個(gè)樣本進(jìn)行。每一個(gè)第五樣本被用于一個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)組，并且對(duì)于所有的受試驗(yàn)者的預(yù)測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)誤差都大于54mg/dL。
上述T.Blank等人的論文中，所報(bào)告的研究顯示了在一個(gè)短時(shí)期內(nèi)經(jīng)修改的口服葡萄糖間隙試驗(yàn)期間的血糖的非創(chuàng)傷性測(cè)量。為每一次測(cè)量都進(jìn)行標(biāo)定，且在一個(gè)相對(duì)短的時(shí)間周期內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。
在所有這些研究中，存在著各種限制，這些限制將影響這樣的方法被接受作為商業(yè)產(chǎn)品。這些限制包括靈敏度，樣品問題，時(shí)間延遲，標(biāo)定偏移、長(zhǎng)期重復(fù)生產(chǎn)能力以及設(shè)備噪音。但是基本地說，血糖的精確的非創(chuàng)傷性的估計(jì)在目前受限于可得到的紅外技術(shù)，葡萄糖相對(duì)于其他成分的痕量濃度，有關(guān)葡萄糖的小分析信號(hào)以及病人的皮膚和活性組織的動(dòng)態(tài)性質(zhì)[見上文Khalil的論文]。如上文Malin等人的報(bào)告，該報(bào)告通過引用全文結(jié)合在本文中，在組織樣品的光學(xué)性能中發(fā)生化學(xué)的，結(jié)構(gòu)的以及生理的變化，這些變化又產(chǎn)生引人注目的非線性改變[見R.Anderson，J.Parrish，The optics of humanskin，Journal of Investigative Dermatology，71，pp.13-19(1981)，W.Cheong，S.Prahl，A.Welch，A review of the optical properties of biological tissues，IEEEJournal of Quantum Electronics，2612，pp.2166-2185，(December 1990)；D.Benaron，D.Ho，Imaging(NIRI)and quantitation(NIRS)in tissue using time-resolved spectrophotometrythe impact of statically and dynamically variableoptical path lengths，SPIE，1888，pp.10-21(1993)，J.Conway，K.Norris，C.Bodwell，A new approach for the estimation of body compositioninfraredinteractance，The American Journal of Clinical Nutrition，40，pp.1123-1140(December 1984)，S.Homma，T.Fukunaga，A.kagaya，Influence of adipose tissuethickness in near infrared spectroscopic signals in the measurement of humanmuscle，Journal of Biomedical Optics，14，pp.418-424(October 1996)，A.Profio，Light transport in tissue，Applied Optics，2812，pp.2216-2222，(June 1989)，M.Van Gemert，S.Jaques，H.Sterenborg，W.Star，Skin optics，IEEE Transactions ofBiomedical Engineering，3612，pp.1146-1154(December 1989)，and B.Wilson，S.Jacques，Optical reflectance and transmittance of tissuesprinciples andapplications，IEEE Journal of Quantum Electronics，2612，pp.2186-2199]。
葡萄糖測(cè)量因?yàn)闃悠返漠愘|(zhì)性，皮膚的多層結(jié)構(gòu)，相關(guān)于水合作用水平的快速變化，組織中血液的體積碎片的變化，激素刺激，溫度漲落以及血液分析物水平而變得進(jìn)一步復(fù)雜化。通過對(duì)皮膚的散射性能的討論可進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)。
組織散射性能皮膚結(jié)構(gòu)皮膚的結(jié)構(gòu)和構(gòu)造在不同個(gè)體中，在一個(gè)個(gè)體的不同位置，同一個(gè)個(gè)體在不同的時(shí)間之間有很大變化。皮膚包括被認(rèn)為角質(zhì)層的表層，分層細(xì)胞表皮層，以及相連的組織的下層真皮層。在真皮的下面是皮下脂肪層或脂肪組織。厚度為10-150m的表皮層以及角質(zhì)層提供了對(duì)感染和水分丟失的屏障以及其他的身體構(gòu)成，而真皮是提供機(jī)械強(qiáng)度和彈性的厚的內(nèi)層[F.Ebling，TheNormal Skin，Textbook of Dermatology，2nded.；A.Rook，D.Wilkinson，F(xiàn).Ebling，Eds.；Blackwell Scientific，Oxford，pp4-24(1972)].在人體中，真皮的厚度范圍從眼皮的0.5mm到背部的4mm，在身體的大多數(shù)部分平均厚度約為1.2mm[S.Wilson，V.Spence，Phys.Med.Biol.，33894-897(1988)]。
在真皮中，水分約占體積的70％。其次最豐富的成分是膠原蛋白，是一種纖維蛋白，占真皮干重量的70-75％。也是一種蛋白質(zhì)的彈性蛋白纖維雖然只構(gòu)成總體的一個(gè)小比例，但也是很豐富的。另外，真皮包含結(jié)構(gòu)上的廣泛的變化(例如汗腺，發(fā)根以及血管)以及其他細(xì)胞成分[見上文F.Ebling]。相反，皮下脂肪層(脂肪組織)約有10％體積的水，主要由富含甘油三酸脂或脂肪的細(xì)胞構(gòu)成。根據(jù)各種因素的變化，在每一層中葡萄糖的濃度都有變化，這些因素包括水含量，流體空間的相對(duì)尺寸，毛細(xì)血管的分布，血液的灌注，細(xì)胞的葡萄糖攝入，血液中葡萄糖濃度以及擴(kuò)散后面的驅(qū)動(dòng)力(例如滲透壓)。由于脂肪的高濃度，皮下組織中能溶解葡萄糖的水分的含量明顯要低于真皮中的含量。
皮膚的性能諸如上文列出的非創(chuàng)傷性技術(shù)通過組織的具體性能測(cè)量探測(cè)的信號(hào)或刺激信號(hào)(例如紅外輻射，從身體發(fā)射的輻射，無線電波等)的變化。但是，組織的其他樣品成分經(jīng)常因?yàn)槠咸烟潜淮罅克p或完全模糊不清而干擾具體的響應(yīng)(對(duì)于探測(cè)的信號(hào)或者刺激信號(hào))。
例如，人們可以通過以葡萄糖的吸收為基礎(chǔ)的近紅外光譜法認(rèn)識(shí)葡萄糖的測(cè)量。在近紅外吸收光譜中，葡萄糖濃度的變化由根據(jù)葡萄糖的吸收和散射性能的光的吸收的變化反映出來。但是，除了葡萄糖在被傳遞到皮膚的近紅外線(探測(cè)的信號(hào))上的效應(yīng)以外，探測(cè)的信號(hào)也以相關(guān)于組織的結(jié)構(gòu)和成分的復(fù)雜方式被反射，擴(kuò)散性地反射，傳輸，散射以及吸收。當(dāng)近紅外線被傳遞到皮膚時(shí)，一定百分比的光被反射，余下的則穿透皮膚。反射光的比例或反射系數(shù)通常為被傳遞的光在從250-3000nm的全部光譜范圍(對(duì)于入射光的垂直角)的4-7％之間[J.Parrish，R.Anderson，F(xiàn).Urbach，D.Pitts，UV-ABiologic Effect of Ultraviolet Radiation with Emphasis on Human Responses toLongwave Ultraviolet，New York，Plenum Press(1978)]。進(jìn)入皮膚的入射光的93-96％由于在皮膚的很多層中的吸收和散射而衰減。該兩個(gè)和光譜儀設(shè)備的傳感器的取向相結(jié)合的過程確定了被光源照射的以及通過擴(kuò)散性地反射的光的收集“取樣”的組織的體積。
擴(kuò)散反射系數(shù)或弛張度被定義為從混亂的樣品返回的入射光學(xué)輻射的一部分。或者，擴(kuò)散透明度是透過混亂的樣品傳遞的入射光學(xué)輻射的一部分。由上述各種皮膚成分吸收的光形成了在每層皮膚中的光的光譜消光。散射是光束能返回而對(duì)皮膚的擴(kuò)散反射系數(shù)作出貢獻(xiàn)的僅有過程。散射也對(duì)擴(kuò)散性地透過一部分皮膚傳遞的光有強(qiáng)烈的影響。
光在組織中的散射部分地是因?yàn)樵谖⒂^水平上折射率的不連續(xù)，諸如在每個(gè)組織空間或細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原蛋白纖維之間的含水脂質(zhì)薄膜的干擾[B.Wilson，S.Jacques，Optical reflectance and transmittance of tissuesprinciples andapplications，IEEE Journal of Quantum Electronics，2612(December 1990)]。散射光的空間分布和強(qiáng)度取決于微粒相對(duì)于波長(zhǎng)的尺寸和形狀，以及取決于媒介和構(gòu)成微粒之間的折射率的差異。真皮的散射受從直徑范圍2.8m，占真皮體積百分之二十一的膠原蛋白束的散射支配，以及折射率的失配為1.38/1.35[S.Jacques，Origins of tissue optical properties in the UVA，Visible and NIRRegions，Optical Society of America，Topical Meeting，Orlando FL(March 18-22，1996)]。來自組織擴(kuò)散弛張的光譜特征來源于組織的內(nèi)在吸收和散射性能的復(fù)雜的相互作用，多種散射成分的分布和相對(duì)于光探測(cè)點(diǎn)的照射點(diǎn)的幾何形狀。
光在組織中的近紅外吸收主要由于三個(gè)基礎(chǔ)成分水，蛋白質(zhì)和脂肪。作為主要成分，水支配了1100nm上方的近紅外吸收并通過顯示的在1450，1900和2600nm上的吸收帶而被觀察到(見例如

圖1)。各種形式的蛋白質(zhì)，具體地說，膠原蛋白是照射真皮的光的一個(gè)強(qiáng)烈的吸收體。穿透到皮下組織的近紅外光主要由脂肪吸收。在不計(jì)散射時(shí)，由于具體分析物A的近紅外光的吸收系數(shù)可以在每個(gè)波長(zhǎng)上大致由Beer定律確定A＝εcl (1)式中A是具體分析物的吸收系數(shù)，c是濃度，l是路程長(zhǎng)度。在一個(gè)特定波長(zhǎng)上的全部吸收系數(shù)是由Beer定律給出的每個(gè)具體分析物的各別吸收系數(shù)的總和。具體分析物諸如葡萄糖的濃度可以通過在多重波長(zhǎng)上的吸收系數(shù)的多變化分析確定，因?yàn)锳對(duì)于每個(gè)分析物是獨(dú)特的。但是，在希望含有葡萄糖的的組織空間中，葡萄糖的濃度至少比水分的含量少三個(gè)數(shù)量級(jí)。所給出的水和葡萄糖的已知的消光系數(shù)，其目標(biāo)為通過所報(bào)告的對(duì)于葡萄糖的近紅外測(cè)量的各種方法進(jìn)行探測(cè)的信號(hào)被希望為最多比其他的干擾組織成分低三個(gè)數(shù)量級(jí)。因此，葡萄糖的近紅外測(cè)量要求在寬廣的波長(zhǎng)范圍上有高水平的靈敏度。多變化的分析經(jīng)常被利用來提高靈敏度。
另外，皮膚的各種不同的散射特征(例如多層次和異質(zhì)性)使從被照射樣品返回的光以相關(guān)于組織分析物，尤其是葡萄糖高度非線性的方式變化。簡(jiǎn)單的線性模式，諸如Beer定律已經(jīng)被報(bào)告為對(duì)于真皮無效[R.Anderson，J.Parrish，The optics of human skin，Journal of Investigative Dermatology，771，pp.13-19(1981)]。這樣的非線性變化是一個(gè)已認(rèn)識(shí)到的問題，幾個(gè)報(bào)告都已經(jīng)披露了用于補(bǔ)償測(cè)量的非線性的獨(dú)特的方法，同時(shí)提供了必要的靈敏度[見S.Malin，et al.，supra；E.Thomas，R.Rowe，Methods and apparatus for tailoringspectroscopic calibration Models，U.S.Patent No.6,157,041(December 5，2000)]。
皮膚的動(dòng)態(tài)性能雖然皮膚性能的知識(shí)和利用，高設(shè)備靈敏度以及對(duì)固有的非線性的補(bǔ)償對(duì)于血液分析物的測(cè)量的非創(chuàng)傷性技術(shù)的應(yīng)用都是極其重要的，但是對(duì)導(dǎo)致皮膚組織的性能上的時(shí)間依賴性的變化的生物學(xué)和化學(xué)機(jī)構(gòu)的理解同樣是重要的，但是卻大大地忽視了。在一個(gè)給出的測(cè)量地點(diǎn)，皮膚組織經(jīng)常是除了目標(biāo)分析物和其他干擾種類以外被假定為穩(wěn)定的。但是，組織的生理狀態(tài)和流體分布深刻地影響了組織層次的空間在一個(gè)相當(dāng)短的時(shí)間周期中的光學(xué)性能。這樣的變化經(jīng)常通過水的轉(zhuǎn)變受到流體空間均衡的支配并且相關(guān)于水合作用水平和血液分析物水平中的變化。
身體內(nèi)全部水分占人平均體重超過60％并且分布在兩個(gè)主要的部分之間細(xì)胞內(nèi)的流體(全部體內(nèi)水分的三分之二)和細(xì)胞外的流體(全部體內(nèi)水分的三分之一)[見A.Guyton，J.Hall，Textbook of Medical of Physiology，9thed.，Philadelphia，W.B.Saunders Company(1996)]。細(xì)胞外的流體反過來被分為組織間隙的流體(血管外的)和血漿(血管內(nèi)的)。可滲水的脂質(zhì)薄膜分離了這些空間，水在這些空間之間迅速地通過擴(kuò)散的過程轉(zhuǎn)移，為的是透過薄膜平衡水和其他分析物的濃度。純凈的水從一個(gè)空間到另一個(gè)空間的流動(dòng)構(gòu)成了滲透的過程，防止?jié)B透需要的壓力的數(shù)量被叫做滲透壓。在穩(wěn)定的勝利條件下，流體空間取得平衡。但是，在作為水分的吸收和損耗的結(jié)果的純凈流體的獲得和損失期間，所有的空間成比例地獲得或損失水分，并趨于朝向一個(gè)恒定的相對(duì)體積。
用于包含在血漿中的由組織所需要的物質(zhì)，諸如水和葡萄糖，的分布的一個(gè)重要的機(jī)制是通過擴(kuò)散的過程。本發(fā)明認(rèn)識(shí)到，擴(kuò)散的Fick定律促使了短時(shí)期內(nèi)血管內(nèi)外流體空間的平衡。當(dāng)巨大數(shù)量的水和其他成分的分子在恒定的熱運(yùn)動(dòng)中向后和向前擴(kuò)散而通過毛細(xì)血管壁時(shí)，水和其他分析物從血管內(nèi)到血管外空間的移動(dòng)就迅速發(fā)生。已經(jīng)有報(bào)告稱，水分子擴(kuò)散而通過毛細(xì)管薄膜的速率約八十倍地大于血漿本身沿毛細(xì)血管線性流動(dòng)的速率[見上文Guyton等人的論文，p.164]。也就是，血漿中的水和組織間隙流體中的水的交換在血漿能橫越毛細(xì)血管的全部距離之前已經(jīng)進(jìn)行了80次。在Fick定律的表述中，實(shí)際的擴(kuò)散流動(dòng)IOA和兩個(gè)空間之間的濃度梯度dC/dx和分子的擴(kuò)散率DA成比例，根據(jù)下面的等式IOA=-DA(dCdx)---(2)]]>血糖濃度在短時(shí)期的增加(或減小)導(dǎo)致血液重量克分子滲透壓濃度(水的每單位質(zhì)量的分子數(shù))的增加(或減小)。流體相應(yīng)地迅速重新分布，導(dǎo)致每個(gè)身體空間的水濃度的變化。例如，高血糖的滲透效應(yīng)是血管內(nèi)的水向血管外的空間的運(yùn)動(dòng)。相反，血糖濃度的下降導(dǎo)致水從血管外的空間向血管內(nèi)的空間運(yùn)動(dòng)。
因?yàn)榧?xì)胞膜對(duì)于大多數(shù)溶液相對(duì)不易滲透，但對(duì)水高度能滲透，無論何時(shí)在細(xì)胞膜的一側(cè)有高濃度的溶液，水都是越過細(xì)胞膜朝向高溶液濃度的區(qū)域擴(kuò)散。大滲透壓可以越過細(xì)胞膜擴(kuò)展，細(xì)胞外的流體中溶液的濃度變化相對(duì)地小。結(jié)果，在細(xì)胞外流體中諸如葡萄糖的不可滲透溶液的濃度的相對(duì)小的變化可以引起細(xì)胞體積的巨大變化。
問題水在各個(gè)組織空間之間的重新分布通過所包括的變化的多樣性改變了組織的性能，但是不限制于此，這些變化有*水的濃度；*其他分析物的濃度；*皮膚的散射；*皮膚的吸收系數(shù)；*電阻；*各種層次的折射率；*組織層次的厚度，組織的阻抗；*從身體發(fā)射的輻射，組織的機(jī)械性能；和*散射中心的尺寸和分布。
因此，組織樣品的性能以高度非線性和深?yuàn)W的方式變化。另外，由每種技術(shù)取樣的有效的組織體積及其成分都發(fā)生變化。結(jié)果，性能測(cè)量以一種和當(dāng)前的葡萄糖探測(cè)模式不協(xié)調(diào)的復(fù)雜的方式變化。作為一個(gè)實(shí)例，人們可以考慮應(yīng)用到葡萄糖的非創(chuàng)傷性測(cè)量的近紅外光譜法的情況。當(dāng)葡萄糖變化時(shí)，組織的吸收和散射性能以反映水在各種組織空間中的結(jié)果的重新分布的形式變化。因此，基于因存在于被取樣的組織體積中的葡萄糖分子引起的吸收的葡萄糖的近紅外測(cè)量因有效路程長(zhǎng)度，組織體積和干擾分析物(即水)的相對(duì)濃度的變化而發(fā)生明顯的偏差。
盡管還沒有一種方法能處理上述問題，但也有幾種報(bào)告的方法在某些部分補(bǔ)償了組織的動(dòng)態(tài)變化。例如，幾種報(bào)告的非創(chuàng)傷性的葡萄糖測(cè)量方法發(fā)展了對(duì)于特定個(gè)體在一個(gè)短時(shí)間周期中的標(biāo)定模式[見上文Robinson等人，Burmeister等人，Blank等人的論文；K.Hazen，Glucose determination in biologicalmatrices using near-infrared spectroscopy，Doctoral Dissertation，University ofIowa(August，1995)；和J.Burmeister，In vitro model for human noninvasiveblood glucose measurements，Doctoral Dissertation，University of Iowa(December1997)]。該方法避免了仿效病人之間的差異，因此不能被概括到更加個(gè)體化的情況。該方法也不能處理相關(guān)于生理誘發(fā)的變化的普遍的短時(shí)期的問題，也沒有報(bào)告補(bǔ)償相關(guān)于流體空間的動(dòng)態(tài)水轉(zhuǎn)變的變化的裝置。
上文S.Malin等人報(bào)告了一種通過一種能確定在測(cè)量時(shí)最適合于病人的標(biāo)定模式的智能圖形識(shí)別系統(tǒng)補(bǔ)償相關(guān)于組織的結(jié)構(gòu)和狀態(tài)的變化的方法。該標(biāo)定模式從已經(jīng)被隔離成組的病人的有代表性的總體的光譜吸收系數(shù)開發(fā)出來。該組或等級(jí)以結(jié)構(gòu)的和狀態(tài)的相似性為基礎(chǔ)定義，因此和等級(jí)之間的變化相比，在等級(jí)中的變化很小。通過所提取的相關(guān)于當(dāng)前病人狀態(tài)和結(jié)構(gòu)的組織吸收光譜的特征而發(fā)生對(duì)等級(jí)的分類。
上文Thomas等人提出了一種通過對(duì)設(shè)備響應(yīng)和目標(biāo)分析物兩者進(jìn)行平均取中的過程減小內(nèi)部負(fù)數(shù)的變化的方法。但是，該方法不能處理相關(guān)于組織的動(dòng)態(tài)性質(zhì)的短時(shí)期內(nèi)生理的和化學(xué)的變化的關(guān)鍵問題，也不能處理病人內(nèi)部的相關(guān)于組織樣品的異質(zhì)性的變化。
上文未著重指出的問題是補(bǔ)償來源于身體及其組織的動(dòng)態(tài)化學(xué)的物理的以及生理的響應(yīng)的組織性能變化以改變分析物濃度，和/或?qū)⑦@樣的組織性能上的改變用作為非創(chuàng)傷性分析物測(cè)量的基礎(chǔ)的裝置。
具體地說，在各種組織中和身體的空間中作為葡萄糖濃度改變的結(jié)果的的水分布的變化沒有被識(shí)別，測(cè)量以及用于補(bǔ)償分析物的測(cè)量或用作分析物測(cè)量的基礎(chǔ)。結(jié)果，葡萄糖的非創(chuàng)傷性測(cè)量受限于相關(guān)于組織對(duì)各種條件的生理性響應(yīng)以及在組織流體空間中水的重新分布的組織的動(dòng)態(tài)性質(zhì)。
由于先有技術(shù)遺留的未解決的問題，就存在對(duì)于方法和設(shè)備的需要，這些方法和設(shè)備有關(guān)*首先，探測(cè)由于受試驗(yàn)者的生理變化，具體地說為相關(guān)于組織空間之間的水轉(zhuǎn)變的變化，引起的組織的化學(xué)和物理性能上的變化；*其次，用這些特征確定不適合于通過非創(chuàng)傷性技術(shù)的葡萄糖測(cè)量的條件；和*最后，用這些特征補(bǔ)償組織性能的改變，或者利用這些性能和特征測(cè)量葡萄糖。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于非創(chuàng)傷性地測(cè)量組織的關(guān)鍵成分和性能，從分析的信號(hào)提取信息以及應(yīng)用相關(guān)于諸如葡萄糖的目標(biāo)分析物的間接確定的特征的方法和系統(tǒng)。以所提取的特征為基礎(chǔ)，因組織中的生理性變化引起偏差的非創(chuàng)傷性分析物的測(cè)量可受到補(bǔ)償?；蛘撸诮M織對(duì)分析物濃度變化的自然響應(yīng)對(duì)分析物進(jìn)行間接測(cè)量。
組織性能上的變化在若干非創(chuàng)傷性技術(shù)中的任何技術(shù)的設(shè)備響應(yīng)的關(guān)鍵變化量或特征上得到反映，并被用于糾正受到偏差的直接的分析物測(cè)量和/或以非創(chuàng)傷的方式間接地測(cè)量分析物。組織性能本身響應(yīng)于和分析物濃度的變化相關(guān)的組織的生理變化并反映該生理變化。
在組織空間和其他生理?xiàng)l件中水的分布中的變化導(dǎo)致所測(cè)量的分析信號(hào)的復(fù)雜的改變。這些動(dòng)態(tài)變化導(dǎo)致分析物測(cè)量的偏差并限制了技術(shù)的狀態(tài)。本發(fā)明利用了在分析信號(hào)的關(guān)鍵特征中反映的組織性能以提高非創(chuàng)傷性分析物測(cè)量的準(zhǔn)確度和精確度。
附圖簡(jiǎn)敘圖1提供了典型的近紅外組織吸收光譜；圖2提供了根據(jù)本發(fā)明的非創(chuàng)傷系統(tǒng)的概括性框圖；圖3提供了用根據(jù)本發(fā)明的圖2的非創(chuàng)傷系統(tǒng)進(jìn)行的測(cè)量過程的框圖；圖4提供了標(biāo)準(zhǔn)化的人類皮膚的光譜的二次導(dǎo)數(shù)的曲線圖；圖5提供了根據(jù)本發(fā)明的參考葡萄糖濃度對(duì)在1720nm上的二次導(dǎo)數(shù)數(shù)量的散射曲線圖；圖6提供了根據(jù)本發(fā)明相對(duì)于參考葡萄糖濃度測(cè)量得到的濃度相互關(guān)系的曲線圖；和圖7提供了根據(jù)本發(fā)明由人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)參考葡萄糖濃度所預(yù)言的非創(chuàng)傷性葡萄糖測(cè)量的曲線圖。
詳盡敘述非創(chuàng)傷性分析物測(cè)量涉及對(duì)身體內(nèi)的分析物的濃度或相對(duì)濃度進(jìn)行確定而不能從身體提取流體或組織樣品。如圖2所示，測(cè)量從向身體上的給出位置施加探查或刺激信號(hào)204或使用從身體內(nèi)部產(chǎn)生的發(fā)射信號(hào)開始。在和含有目標(biāo)分析物的組織相互作用以后，通過探測(cè)系統(tǒng)202的手段探測(cè)經(jīng)修改的刺激信號(hào)205。對(duì)其和目標(biāo)分析物相互作用為唯一的對(duì)刺激信號(hào)的修改通常被用于通過一個(gè)標(biāo)定而做出對(duì)分析物濃度的確定或估計(jì)。標(biāo)定包括一種數(shù)學(xué)模式和一個(gè)將探測(cè)的信號(hào)和目標(biāo)分析物聯(lián)系起來的信號(hào)處理系統(tǒng)。
這種方法的一個(gè)固有限制是諸如葡萄糖的痕量分析物相對(duì)于諸如水，蛋白質(zhì)和甘油三酸脂或脂肪的干擾物質(zhì)只存在非常小的量(例如葡萄糖的濃度通常在糖尿病人中在2-20mM之間)。另外，在非創(chuàng)傷性技術(shù)的刺激信號(hào)上痕量元素的效應(yīng)和背景變化的支配效應(yīng)相比通常都很微小。這些背景變化為所取樣的組織的性能和特征的變化并包括例如下列任何一項(xiàng)的變化*組織吸收和散射；*干擾分析物的濃度；*干擾分析物的相對(duì)成分；*在各種空間中水的分布；*溫度；*電阻抗；*光學(xué)轉(zhuǎn)動(dòng)；*熒光；*機(jī)械強(qiáng)度；*彈性；*密度；*水合作用；*厚度；*光學(xué)密度；*各種空間的折射率；和*水合作用。
直接對(duì)給出的刺激信號(hào)上的痕量分析物的效應(yīng)標(biāo)定傳感器需要從干擾背景中提取和區(qū)別純凈分析物的信號(hào)。結(jié)果，以給出刺激中諸如葡萄糖信號(hào)的修改或?qū)ζ咸烟堑男?yīng)為基礎(chǔ)的對(duì)葡萄糖的痕量分析物的非創(chuàng)傷性測(cè)量成為一個(gè)特別的挑戰(zhàn)。
除了上述嚴(yán)重的干擾外，時(shí)間跨度長(zhǎng)于例如一天的組織特征的長(zhǎng)期變化也提出了一個(gè)另外的挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@些效應(yīng)可能已大到是小的分析物信號(hào)變得模糊不清。但是，雖然在給出的探查或刺激信號(hào)中諸如葡萄糖的分析物的效應(yīng)很小，但經(jīng)常會(huì)通過相對(duì)大的附屬的生理的，物理的或化學(xué)的響應(yīng)而伴隨一些分析物濃度上的變化。涉及葡萄糖的非創(chuàng)傷性測(cè)量的一項(xiàng)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，主要的生理響應(yīng)伴隨葡萄糖的變化并可通過組織性能的結(jié)果的變化而非創(chuàng)傷性地探測(cè)到。具體地說，由于血糖濃度的變化而發(fā)生水分的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血管內(nèi)，血管外，細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外空間中的水分的重新分布。水分的重新分布使諸如皮膚的導(dǎo)致被探測(cè)信號(hào)的明顯變化的厚度或散射性的性能發(fā)生變化。雖然不是直接地因?yàn)榇碳ば盘?hào)或探查信號(hào)和葡萄糖互相發(fā)生作用，但刺激信號(hào)中的這些變化已經(jīng)證明對(duì)建立和應(yīng)用用于葡萄糖測(cè)量的強(qiáng)有力的準(zhǔn)確的和精確的標(biāo)定模式是極端有用的。
例如，在近紅外光譜法的情況下，涉及葡萄糖變化的生理變化引起折射率(以及因此而引起的散射系數(shù))的變化和組織中各個(gè)空間和層次的吸收系數(shù)的變化。結(jié)果，光穿透組織的深度發(fā)生變化。在擴(kuò)散反射系數(shù)測(cè)量的情況下，吸收和散射性能的變化影響到光從組織中的一定深度擴(kuò)散性地反射到達(dá)探測(cè)器的數(shù)量。這樣，真皮中水含量的變化，以及真皮中細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外空間的相對(duì)水濃度，影響了已經(jīng)探查過皮下組織的光到達(dá)探測(cè)器的數(shù)量；從而也改變了由脂肪吸收的光的全部數(shù)量。換言之，流體分布的變化改變了探測(cè)到的脂肪吸收率信號(hào)的數(shù)量和形狀。本文中敘述的發(fā)明正是以該發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)的。
在對(duì)上述發(fā)現(xiàn)的認(rèn)識(shí)中，本發(fā)明提供了一種應(yīng)用諸如水在各種空間中的分布的相對(duì)于生理的，物理的和化學(xué)的變化的組織性能的變化進(jìn)行非創(chuàng)傷性的分析物確定的方法和系統(tǒng)，用于確定無助于諸如葡萄糖的分析物的非創(chuàng)傷性測(cè)量的條件，糾正以探測(cè)到的組織的光學(xué)性能的變化為基礎(chǔ)的分析物的測(cè)量中的偏差；和/或以反映被探測(cè)性能的特征和信號(hào)為基礎(chǔ)間接測(cè)量分析物。
下文是對(duì)本發(fā)明的詳盡敘述，具體具體涉及葡萄糖的非創(chuàng)傷性測(cè)量。但是，在本技術(shù)領(lǐng)域熟練的人員將認(rèn)識(shí)到，本方法也可應(yīng)用到在組織中存在的以及不斷變化中的其他分析物中。
非創(chuàng)傷性系統(tǒng)圖2顯示的非創(chuàng)傷性系統(tǒng)利用一個(gè)刺激或探查信號(hào)204對(duì)身體中的一個(gè)組織206體積進(jìn)行取樣或探查。身體上適合測(cè)量的位置可以在手指，手掌區(qū)域，手，前臂，上臂，眼，腿，足底區(qū)域，腳，腳趾，腹部，耳垂或軀干上找到，當(dāng)然其他的位置也是可能的。探查信號(hào)對(duì)于具體技術(shù)是獨(dú)特的，可以是例如近紅外光，電磁輻射，可見光，熱，電流，無線電波或超聲波。雖然圖2描繪了探查信號(hào)204起源于傳感器200，但在其他實(shí)施例中，探查信號(hào)可以起源于不和傳感器連接的不同的信號(hào)源或起源于身體內(nèi)部本身。探查信號(hào)和組織互相作用，并且一部分修改的探查信號(hào)由傳感器探測(cè)到。作為“樣品”的組織體積206是被探查組織的一部分，傳感器200探測(cè)來自該組織樣品的經(jīng)修改的探查信號(hào)或響應(yīng)信號(hào)205。
探測(cè)系統(tǒng)202探測(cè)經(jīng)修改的探查信號(hào)的一部分，并最后將探測(cè)到的信號(hào)轉(zhuǎn)換成在測(cè)量系統(tǒng)203中進(jìn)行分析的數(shù)字化的形式，探測(cè)到的信號(hào)被稱為“組織測(cè)量”m∈R1×N，式中N相應(yīng)于測(cè)量的維數(shù)。例如，在近紅外光譜法的情況下，m為組織樣品的強(qiáng)度光譜，由在從700-2500nm波長(zhǎng)范圍選擇的N波長(zhǎng)(或波長(zhǎng)范圍或經(jīng)選擇的波長(zhǎng))處的強(qiáng)度代表。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，背景或參考m0可以被用于標(biāo)準(zhǔn)化或規(guī)格化組織的測(cè)量。通常，參考和in vivo測(cè)量m同時(shí)采集，或在一個(gè)接近的時(shí)間間隙中采集。參考是施加到組織的探查信號(hào)204的表現(xiàn)，并被用于確定由于探查信號(hào)204和被取樣組織體積206的相互作用而發(fā)生的探查信號(hào)的修改的性質(zhì)和范圍。另外，m0被用于相對(duì)于設(shè)備的相對(duì)變化標(biāo)準(zhǔn)化m。通常，m和m0成比例或相減。例如，在近紅外光譜法的情況下，被取樣組織體積的光的吸收系數(shù)根據(jù)下式的計(jì)算估計(jì)A=-log10(mmo)---(3)]]>式中m0是入射在樣品上的光的估計(jì)值，m是所探測(cè)個(gè)光的強(qiáng)度光譜，A代表含有以已知的入射光身體組織的成分互相作用為基礎(chǔ)的數(shù)量信息的吸收光譜。圖1顯示了A相對(duì)于波長(zhǎng)的曲線，并包括最初因水，脂肪和蛋白質(zhì)引起的吸收帶。但更具體地說，測(cè)量可以由為提取特征和為測(cè)量要求而優(yōu)化的在近紅外區(qū)域的波長(zhǎng)的特定組合構(gòu)成。例如，葡萄糖的非創(chuàng)傷性測(cè)量已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在1100到1935nm的波長(zhǎng)范圍或其經(jīng)選擇的諸如1150到1850nm的次級(jí)組合中能最優(yōu)化地進(jìn)行。
或者，m可以被和在m的采集之前的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的組織測(cè)量的代表進(jìn)行參考，并可從單個(gè)組織測(cè)量或從幾個(gè)組織測(cè)量的平均值或平均值的強(qiáng)有力的估計(jì)(例如經(jīng)修正的平均值)得到確定。最后，m可以包括用一臺(tái)設(shè)備采集的單個(gè)的組織測(cè)量或幾個(gè)(優(yōu)化地)經(jīng)選擇的在一個(gè)限定的測(cè)量周期中采集并被平均化的組織測(cè)量的組合。用于產(chǎn)生最低噪聲測(cè)量的選擇組織測(cè)量的方法包括相似性或距離測(cè)量(即選擇最相似的)或集群操作。
在一個(gè)替代的配置中，系統(tǒng)200或其一部分被植入，測(cè)量直接在身體的軟組織，肌肉，血管或皮膚組織上進(jìn)行。在該構(gòu)型中，雖然系統(tǒng)或系統(tǒng)的一部分被植入體內(nèi)，但測(cè)量以對(duì)被探查組織非創(chuàng)傷性的形式進(jìn)行。例如，腹腔是一個(gè)適合于植入的位置，至少探查信號(hào)源201和探測(cè)系統(tǒng)202被植入其中。但是，實(shí)際被探查的組織206由非創(chuàng)傷元件保持非創(chuàng)傷。在一個(gè)實(shí)施例中，應(yīng)用遙測(cè)裝置將數(shù)據(jù)或?qū)嶋H分析物讀數(shù)傳輸?shù)襟w外遠(yuǎn)處位置的測(cè)量系統(tǒng)203。或者，應(yīng)用一種皮膚連接器。傳輸以后，數(shù)據(jù)或分析物測(cè)量被進(jìn)行處理并向使用者或健康護(hù)理提供者顯示。
本文提供了幾個(gè)植入系統(tǒng)的不同的實(shí)施例。第一個(gè)是消費(fèi)者的形式，適合于需要對(duì)身體的分析物(例如葡萄糖)進(jìn)行集中分析的遞增的或連續(xù)的應(yīng)用。特別有用的應(yīng)用方式是夜間葡萄糖監(jiān)測(cè)和低血糖事件的探測(cè)或預(yù)測(cè)。在第二個(gè)實(shí)施例中，系統(tǒng)被應(yīng)用在健康護(hù)理設(shè)備中，分析物通過計(jì)算機(jī)或健康護(hù)理提供者監(jiān)測(cè)。第三個(gè)形式利用了幫助糖尿病診斷的系統(tǒng)，減小了葡萄糖或胰島素間隙。植入系統(tǒng)的第四實(shí)施例用于閉環(huán)胰島素制劑傳遞系統(tǒng)。在該實(shí)施例中系統(tǒng)是人工胰腺的次級(jí)元件并被用于監(jiān)測(cè)葡萄糖水平，通過一個(gè)胰島素制劑泵確定胰島素制劑的劑量。
如上所述的一個(gè)組織測(cè)量中，m從探測(cè)系統(tǒng)202通到測(cè)量系統(tǒng)203。測(cè)量系統(tǒng)203構(gòu)成實(shí)施圖3描繪的測(cè)量過程的處理裝置?？梢岳斫獾氖?，本發(fā)明的處理裝置可以構(gòu)成一個(gè)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)或相似的電子計(jì)算裝置，該系統(tǒng)或裝置經(jīng)操縱將在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的寄存器和存儲(chǔ)器中的作為物理(電氣)量表現(xiàn)的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的存儲(chǔ)器或寄存器或其他這樣的信息儲(chǔ)存，傳輸或顯示裝置中相似地作為物理量表現(xiàn)的其他數(shù)據(jù)。而且，處理裝置可以構(gòu)成一個(gè)被結(jié)合進(jìn)特別為本發(fā)明的目的而構(gòu)成的設(shè)備之中的微處理器，微控制器或其他處理裝置。或者，本發(fā)明可以包括一個(gè)或多個(gè)特別構(gòu)型的或特別編程的邏輯裝置，用于執(zhí)行本發(fā)明的方法的步驟。圖3顯示的過程被實(shí)施為存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)媒介中的計(jì)算機(jī)可讀代碼，這些媒介諸如但不限于任何類型的固定的和可移動(dòng)的光盤媒介，包括EPROM和EEPROM的只讀存儲(chǔ)器(ROM)，隨機(jī)訪問存儲(chǔ)器(RAM)，磁卡或光卡，或任何類型的適合于存儲(chǔ)電子指令的數(shù)據(jù)的媒介。
現(xiàn)在具體參考圖3，圖3顯示了通過組織性能間接測(cè)量分析物的方法300的框圖。如上所述的非創(chuàng)傷性組織測(cè)量中，m從探測(cè)系統(tǒng)202接收。
預(yù)處理組織測(cè)量301，m任選地經(jīng)受一個(gè)預(yù)處理步驟302以增強(qiáng)分析信號(hào)和衰減噪聲。預(yù)處理包括任何下列技術(shù)*設(shè)立基準(zhǔn)；*轉(zhuǎn)換到吸收系數(shù)；*濾波；*標(biāo)準(zhǔn)化；*波長(zhǎng)選擇；*或進(jìn)行轉(zhuǎn)化操作。
本技術(shù)領(lǐng)域熟練的人員都了解預(yù)處理的和本發(fā)明的精神和范圍一致的許多其他普通的技術(shù)。這些預(yù)處理技術(shù)的選擇至少部分地取決于分析信號(hào)源。遵照預(yù)處理的步驟，經(jīng)預(yù)處理的組織測(cè)量中，x被通到下一步驟。如果預(yù)處理被省略，未經(jīng)處理的組織測(cè)量m被通到下一步驟。在圖3中，組織模板303，分離物探測(cè)器305和偏置調(diào)節(jié)元件306也是任選的。
特征提取特征提取是提高樣品的質(zhì)量或外表用以說明的任何數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換[見R.Duda，P.Hart，Pattern Classification and Scene Analysis，John Willey and Sons，New York(1973)]。特征提取的總體目標(biāo)是簡(jiǎn)要地描繪或增強(qiáng)間接相關(guān)于目標(biāo)分析物的組織測(cè)量點(diǎn)的結(jié)構(gòu)的，化學(xué)生理的和光學(xué)的性能中的任何一項(xiàng)性能。為了本發(fā)明的目的，指出被探查組織上的目標(biāo)分析物的效應(yīng)的一組特征被開發(fā)出來。該組特征描繪或反映了以各種根據(jù)組織的任何結(jié)構(gòu)的，化學(xué)的，物理的和生理的狀態(tài)中的變化的方式變化的組織性能或特征。組織狀態(tài)中的這些變化本身反過來和目標(biāo)分析物相關(guān)。作為對(duì)比，當(dāng)前的實(shí)踐是直接以在組織測(cè)量中表現(xiàn)的葡萄糖產(chǎn)生的信號(hào)為目標(biāo)。在該背景下，直接的測(cè)量被定義為以在測(cè)量過程中由分析物產(chǎn)生的信號(hào)為基礎(chǔ)的測(cè)量。
間接的測(cè)量以和目標(biāo)分析物相關(guān)聯(lián)的物理的或化學(xué)的性能或特征為基礎(chǔ)，但在間接測(cè)量中，分析物不是被測(cè)量信號(hào)的直接來源。例如，直接的葡萄糖確定可以以在約為1590，1730，2150和2272nm上的任何葡萄糖吸收帶為基礎(chǔ)。該葡萄糖吸收帶來源于C-H和O-H鍵。間接的葡萄糖確定可以以在約為1450，1900或2600nm處取中的水吸收帶為基礎(chǔ)。相似地，間接測(cè)量可以以在約為1675，1715，1760，2130，2250或2320nm處取中的脂肪吸收帶，或在約為1180，1280，1690，1730，2170或2285nm處取中的蛋白質(zhì)吸收帶為基礎(chǔ)。間接測(cè)量的另一種形式將以光的散射為基礎(chǔ)。在葡萄糖通過近紅外光譜法的非創(chuàng)傷性測(cè)量的實(shí)例中，當(dāng)前的方法用來源于在被取樣的組織體積中存在的葡萄糖分子的光的吸收來進(jìn)行葡萄糖的確定。通常，則特征提取以能從背景干擾唯一識(shí)別的來源于葡萄糖的吸收為基礎(chǔ)。如上所述，對(duì)于和相對(duì)小的吸收系數(shù)一起存在的諸如葡萄糖的分析物對(duì)應(yīng)的信號(hào)的隔離提出了非常艱難的挑戰(zhàn)。
在本發(fā)明的背景中，如果被研究的分析物被直接探查或被研究的分析物被包括在相繼被探查的化學(xué)反應(yīng)中，則這樣的分析被認(rèn)為是“直接”的。例如，在以普通的葡萄糖氧化酶為基礎(chǔ)的葡萄糖的分析中，葡萄糖和存在的葡萄糖氧化酶中的氧發(fā)生反應(yīng)以形成過氧化氫和葡萄糖酸內(nèi)脂。反應(yīng)的產(chǎn)物可以包括在相繼的反應(yīng)中。例如，過氧化氫可以在存在鉑的條件下被氧化而形成氧氣，H+和氣流。任何反應(yīng)成分(葡萄糖或氧氣)或產(chǎn)物(葡萄糖酸內(nèi)脂或過氧化氫)的測(cè)量在本文中被定義為葡萄糖的直接測(cè)量。相似地，諸如過氧化氫到氣流，H+或氧氣的產(chǎn)物的相繼反應(yīng)的分析在本文中被稱為直接測(cè)量。而且，葡萄糖的直接讀數(shù)也可以帶來在其中所產(chǎn)生的電磁信號(hào)來源于和葡萄糖或葡萄糖的化合物的互相作用的任何讀數(shù)。例如，在由SENSORS FORMEDICINE & SIENCE，INC.(Germantown MD)生產(chǎn)的熒光基葡萄糖分析器中，葡萄糖可逆地粘合到一個(gè)指示劑分子上，結(jié)果的分子由熒光進(jìn)行探查如在本文中被定義的“直接測(cè)量”。[見A.Colvin，Optical-based sensing devicesespecially for in-situ sensing in humans，U.S.Patent No.6,304766，(October 16，2001)；和A.Colvin，G.Dale，Gregory，S.Zerwekh，J.Lesho，R.Lynn，Optical-based sensing devices，U.S.Patent No.6,330,464(December 11，2001)；和A.Colvin，Arthur E.；G.Daniloff，A.Kalivretenos，D.Parker，E.Ullman，A.Nikolaitchik，Detection of analytes by fluorescent lanthanide metal chelatecomplexes containing substituted ligands，U.S.Patent No.6,344,360(February 5，2002)；和J.Lesho，Implanted sensor processing system and method for processingimplanted sensor output，U.S.Patent No.6,400,974(June 4，2002)]。
測(cè)量葡萄糖的“間接”方法包括利用受到葡萄糖的濃度影響的因素，諸如在各種組織空間中的流體的分布。這種性質(zhì)的“間接”讀數(shù)的其他術(shù)語(yǔ)包括生理性地相關(guān)的，相關(guān)聯(lián)的響應(yīng)，次級(jí)響應(yīng)，次級(jí)機(jī)制，葡萄糖誘發(fā)的響應(yīng)或分析物誘發(fā)的組織響應(yīng)。
本發(fā)明通過表現(xiàn)組織從先前狀態(tài)發(fā)生的狀態(tài)(物理的，化學(xué)的和生理的性能或特征)變化的，和目標(biāo)分析物截然不同的，響應(yīng)目標(biāo)分析物的濃度變化的，在被測(cè)量的組織性能的變化中被闡明時(shí)發(fā)生的特征的提取推進(jìn)了當(dāng)前技術(shù)的狀態(tài)。例如，葡萄糖濃度的變化觸發(fā)了在細(xì)胞外，細(xì)胞內(nèi)，血管外，血管內(nèi)的空間之間的流體的重新分布。因此，作為提取的目標(biāo)的特征描繪了和下列內(nèi)容相關(guān)的組織性能，這些內(nèi)容是，1)水在每個(gè)空間中的濃度，2)水在該空間中的相對(duì)濃度，3)各種空間的尺寸，4)來源于水的重新分布的電阻抗的變化，和5)從組織發(fā)射的輻射的變化。
接下去，然后特征被應(yīng)用來識(shí)別不適合于分析物測(cè)量的條件和/或進(jìn)行一次組織分析物的實(shí)際測(cè)量。例如，在通過近紅外光譜法進(jìn)行葡萄糖的非創(chuàng)傷性測(cè)量的情況下，作出解答的對(duì)脂肪帶吸收的數(shù)量的估計(jì)可以被用來推斷有關(guān)真皮的具體信息。雖然脂肪在真皮中相對(duì)缺少，近紅外輻射必須通過真皮傳播以在下面穿透脂肪組織。這樣，生理變化導(dǎo)致真皮的光學(xué)性能的相應(yīng)變化，影響到穿透到脂肪組織中的脂肪并被脂肪吸收的近紅外輻射的水平。因此，存在于近紅外吸收光譜中的脂肪帶的數(shù)量部分地根據(jù)真皮的光學(xué)性能的變化而發(fā)生變化。例如，當(dāng)真皮中的水濃度增加時(shí)，探測(cè)到的脂肪帶的數(shù)量自然地就減少，反之也一樣。
在本發(fā)明的剩下的步驟中確定并任選地應(yīng)用了幾種類型的特征*分離物探測(cè)器305；[見T.Ruchti，C.Briggs，T.Blank，A.Lorenz，M.Mattu，M.Makarewicz，An intelligent system for detecting errors and determining failuremodes in noninvasive measurement of blood and tissue analytes，U.S.PatentApplication Ser.No.10/211,478，(August 1，2002)，該申請(qǐng)的全文通過引用而結(jié)合在本文中]。
*補(bǔ)償組織303，306的性能的變化；和*分析物測(cè)量308。
給出的組織測(cè)量，m(或經(jīng)預(yù)處理的測(cè)量x)*直接從組織測(cè)量得到“簡(jiǎn)單”的特征；*附加的(所得到的)特征通過一個(gè)或多個(gè)諸如加減乘除的數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換從簡(jiǎn)單的特征得到確定；和*抽象的特征通過組織測(cè)量的線性的和非線性的轉(zhuǎn)換得到。
雖然簡(jiǎn)單的和所得到的特征相關(guān)于組織的性能總體具有物理的解釋，諸如脂肪吸收的數(shù)量，但該組抽象特征不必具有相關(guān)于物理系統(tǒng)的具體解釋。例如，雖然因素分析的分值，主要成分分析或部分最小平方分解的物理解釋不總是已知的，但它們的計(jì)算都被用作特征。主要成分分析的功效相關(guān)于組織測(cè)量的性質(zhì)。在組織測(cè)量中的最明顯的變化不是直接由葡萄糖引起，而是相關(guān)于測(cè)量點(diǎn)的狀態(tài)，結(jié)構(gòu)和組成。這種變化由初始的主要成分模擬。因此，首位的主要成分趨向于表現(xiàn)相關(guān)于組織測(cè)量點(diǎn)的結(jié)構(gòu)性能和生理狀態(tài)的變化，因而反映了組織的性能。
在一定的實(shí)例中，全部組織測(cè)量在適當(dāng)?shù)念A(yù)處理以后被在測(cè)量模型中進(jìn)行選擇，應(yīng)用標(biāo)定模型307估計(jì)分析物的濃度308。
組織模板303長(zhǎng)期流體空間的平衡受到流體的吸納，鍛煉，飲食，藥物治療以及其他生理因素的影響。葡萄糖對(duì)流體空間轉(zhuǎn)換的輔助標(biāo)定在短時(shí)期內(nèi)是可能的。葡萄糖在長(zhǎng)時(shí)期對(duì)如在反映在組織性能上的的流體轉(zhuǎn)換的標(biāo)定可以要求對(duì)分析信號(hào)以及相關(guān)的血糖值的偏差糾正，以對(duì)長(zhǎng)期流體空間轉(zhuǎn)換源進(jìn)行補(bǔ)償。人們將注意到Fick定律(上文等式2)將水濃度的流動(dòng)和葡萄糖濃度的變化聯(lián)系起來。這樣，這種基于第一原理的測(cè)量有可能作出對(duì)葡萄糖的相對(duì)運(yùn)動(dòng)的確定。對(duì)于獨(dú)立變量(設(shè)備響應(yīng))和相關(guān)的葡萄糖濃度兩者的偏差糾正可以利用來提高測(cè)量的精確度，因?yàn)槌跗诘乃疂舛炔皇菄?yán)格的相關(guān)葡萄糖濃度的函數(shù)。用Fick定律可以觀察到偏離。將葡萄糖對(duì)于一個(gè)固定點(diǎn)的變化和一個(gè)簡(jiǎn)單的從一個(gè)相關(guān)的基準(zhǔn)葡萄糖濃度或一個(gè)設(shè)計(jì)模型的偏差糾正聯(lián)系起來是有利的，這樣能夠確定偏離，調(diào)節(jié)輔助流體轉(zhuǎn)換信號(hào)中的偏置。
因此，減少背景的步驟可以通過確定所估計(jì)的組織測(cè)量背景或組織模板303和提取的特征x之間的差別跟在上文定義的任選的預(yù)處理步驟之后，通過下列等式z＝x-(cxt+d)(4)式中x是經(jīng)預(yù)處理的組織測(cè)量或經(jīng)選擇的特征組，xi是估計(jì)的背景或和測(cè)量時(shí)間相關(guān)的組織模板303，c和d是對(duì)組織模板303的斜率和截距調(diào)整。在每個(gè)測(cè)量周期內(nèi)，組織模板通過一個(gè)或多個(gè)組織測(cè)量和數(shù)據(jù)選擇標(biāo)準(zhǔn)(例如通過僅選擇互相密切相類似的組織測(cè)量以及取其平均)得到確定。測(cè)量周期是非創(chuàng)傷性分析物測(cè)量的精確度落在所需要規(guī)范中的時(shí)間周期。在優(yōu)選實(shí)施例中，xi包括從測(cè)量周期的開始在組織上采集的組織測(cè)量中提取的特征，c＝1，d＝0。該過程被稱為“重新標(biāo)定”并包括一個(gè)或多個(gè)為形成組織模板而進(jìn)行的組織測(cè)量以及一組相關(guān)的基準(zhǔn)分析物值。分析物值根據(jù)和產(chǎn)生組織模板形成測(cè)量偏差調(diào)整所應(yīng)用的相同的策略組合，在下文將詳盡敘述。但是，組織模板也可以是來自一個(gè)給出的病人的任何特征組或?qū)淼慕M織測(cè)量將要與其比較的標(biāo)定組。在該后者的實(shí)施例中，變量c和d通過組織模板的一個(gè)最小平方配合(以將z的歐幾里得范數(shù)減至最小)在一個(gè)對(duì)于所測(cè)量的光譜的具體的波長(zhǎng)范圍內(nèi)確定。
為了在通過距離的量度和相似性的其他的測(cè)量中的分離物探測(cè)的目的而應(yīng)用該組織模板。在優(yōu)選實(shí)施例中，Mahalanobis距離在每個(gè)組織模板和每個(gè)測(cè)量之間計(jì)算。距離超過一個(gè)基于標(biāo)定組的預(yù)先設(shè)定的限制的測(cè)量被作為非法的測(cè)量而排斥。
分析物測(cè)量分析物308的測(cè)量通過對(duì)經(jīng)處理的組織測(cè)量應(yīng)用標(biāo)定模型307，x(或m)和/或被提取的特征z而完成。該模型從一個(gè)示范的成對(duì)的數(shù)據(jù)點(diǎn)的標(biāo)定組確定，該成對(duì)的數(shù)據(jù)點(diǎn)中的每一個(gè)都包括一個(gè)經(jīng)預(yù)處理的組織測(cè)量(x)和一個(gè)從血液或組織間隙流體的樣品的分析確定的相關(guān)的基準(zhǔn)分析物值(y)。根據(jù)該過程，血液，血清，血漿或組織間隙抽取物從一個(gè)組織地點(diǎn)獲取，該組織地點(diǎn)接近于傳感器樣品地點(diǎn)或被設(shè)計(jì)/確定成反映該樣品地點(diǎn)。例如，當(dāng)為了葡萄糖測(cè)量的目的進(jìn)行非創(chuàng)傷性的近紅外測(cè)量，用作在前臂上的標(biāo)定時(shí)，在某些個(gè)體上可能要從同一個(gè)前臂上或諸如相對(duì)側(cè)前臂的其他的地點(diǎn)抽取毛細(xì)血管的血。或者，不是用抽血，在某些實(shí)例中，用組織間隙葡萄糖值，而不是用毛細(xì)血管血糖值是有利的。
在下面的討論中，分析物的測(cè)量被敘述為涉及葡萄糖的測(cè)量。但是，該敘述的意義僅是說明性的，并不意圖限制本發(fā)明的范圍。在實(shí)際事實(shí)中，本發(fā)明的原理方便地應(yīng)用到其他分析物的探測(cè)中，這些其他分析物包括但不限于水，蛋白質(zhì)，脂肪和/或脂質(zhì)，血脲氮(BUN)，治療藥物和違禁藥物，和酒精。
標(biāo)定組以一個(gè)或多個(gè)受試驗(yàn)者為基礎(chǔ)，并總體上包括1)表明葡萄糖變化的所希望范圍，和2)包括表明在將來的光譜測(cè)量中可能會(huì)遭遇的光譜變化的葡萄糖濃度。該標(biāo)定模型包括一個(gè)等式，一組數(shù)據(jù)以及被執(zhí)行來以經(jīng)預(yù)處理的光譜測(cè)量為基礎(chǔ)測(cè)量受試者的葡萄糖水平的相應(yīng)的計(jì)算機(jī)代碼。在優(yōu)選實(shí)施例中，預(yù)處理和特征提取304以及模型307高效率的提取了葡萄糖的純分析物的信號(hào)，該純分析物信號(hào)是相關(guān)于目標(biāo)分析物的光譜信號(hào)的一部分，和干擾信號(hào)正交[見A.Lorber，K.Farber，B.Kowalski，Net Analyte SignalCalculation in Multivariate Calibration，Anal.Chem，69，pp.1620-1626(1997)]。純分析物信號(hào)經(jīng)按比例處理和偏差糾正，以和需要的葡萄糖測(cè)量的單位(例如mg/dL)匹配。
在兩種類別下披露本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施例*在第一測(cè)量類別中，被提取的特征是補(bǔ)充的并被應(yīng)用到補(bǔ)償另一個(gè)模型中的相關(guān)于有效取樣的組織體積改變的組織性能的變化，但該改變和探查信號(hào)中的葡萄糖效應(yīng)無關(guān)。該任務(wù)通過應(yīng)用反映和各個(gè)空間之間的水轉(zhuǎn)變(或其他生理性的短暫條件)相關(guān)的組織性能的變化的特征而完成，用以補(bǔ)充以探查信號(hào)上的葡萄糖的直接效應(yīng)為基礎(chǔ)的標(biāo)定。
*在第二測(cè)量類別中，相關(guān)于身體的物理，生理和化學(xué)的響應(yīng)或狀態(tài)的所提取的特征是初步的并被用于間接測(cè)量受試驗(yàn)者的葡萄糖水平。該方法以對(duì)血糖水平的變化的自然響應(yīng)為基礎(chǔ)，導(dǎo)致在組織間隙，血管和細(xì)胞空間的流體分布的變化。這樣的流體分布的變化引起先前討論的組織性能的改變，這樣的改變可通過各種非創(chuàng)傷性的技術(shù)探測(cè)并用作間接血糖測(cè)量的基礎(chǔ)。例如，在近紅外光譜法的情況下，信號(hào)反映了從皮膚中各個(gè)不同的層次散射和吸收的性能的變化，這些變化和葡萄糖濃度的變化重疊。這樣，流體分布的變化導(dǎo)致了諸如脂肪，蛋白質(zhì)和水的關(guān)鍵的構(gòu)成成分的表面上的吸收的變化，提供了基本上比葡萄糖更高的信號(hào)，并可被用作非創(chuàng)傷性地測(cè)量葡萄糖的標(biāo)記。但是，長(zhǎng)期的流體空間平衡受到很多因素的影響，這些因素包括流體吸納，鍛煉，飲食，藥物治療和其他的生理因素。
如上所述，葡萄糖的對(duì)于輔助流體空間變化的間接標(biāo)定在短時(shí)期內(nèi)是可能的，而葡萄糖對(duì)于流體轉(zhuǎn)換在長(zhǎng)時(shí)間周期內(nèi)的標(biāo)定經(jīng)常要求對(duì)組織測(cè)量或分析信號(hào)以及相關(guān)的血糖值的偏差糾正，以補(bǔ)償長(zhǎng)期的流體空間轉(zhuǎn)換源。這樣，該測(cè)量?jī)H有可能對(duì)葡萄糖相對(duì)于時(shí)間的初始點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)作出確定，并要求對(duì)于組織測(cè)量和相關(guān)的葡萄糖對(duì)于該點(diǎn)的濃度的偏差糾正，因?yàn)槌跏嫉乃疂舛炔皇窍嚓P(guān)的葡萄糖濃度的嚴(yán)格的函數(shù)。因此，在本發(fā)明的該實(shí)施例中提供了一種方法，該方法測(cè)量如關(guān)鍵構(gòu)成成分反映的組織性能的變化，本發(fā)明還提供一種方法，該方法用于以這些性能為基礎(chǔ)確定葡萄糖的濃度。
葡萄糖通過各種特征進(jìn)行的補(bǔ)充測(cè)量通過先前披露的的分類系統(tǒng)[見上文Malin等人的論文]或通過用經(jīng)選擇的特征補(bǔ)充葡萄糖的測(cè)量來進(jìn)行，根據(jù)總體的方程式y(tǒng)＝f(xp，z)+b； (5)式中y是估計(jì)的葡萄糖濃度，xp∈RN是經(jīng)處理的組織測(cè)量，z∈RM是表明組織的生理狀態(tài)或性能的特征組，f.RN，M→R1是用于以經(jīng)預(yù)處理的組織測(cè)量和提取的特征為基礎(chǔ)測(cè)量葡萄糖的模型，b是和組織模板以及標(biāo)定模型相關(guān)聯(lián)的葡萄糖測(cè)量的基礎(chǔ)線調(diào)節(jié)。模型f(·)是經(jīng)通過包括組織測(cè)量的的標(biāo)定組確定的提取的特征和基準(zhǔn)葡萄糖值(來自血液或組織間隙測(cè)量)。設(shè)計(jì)f(·)的結(jié)構(gòu)通過識(shí)別系統(tǒng)的過程[L.Ljung，System IdentificationTheory for the User，2d.ed，Prentice Hall(1999)]。模型參數(shù)用已知的包括多變量回歸或加權(quán)的多變量回歸[N.Draper，H.Smith，Applied Regression Analysis，2d.ed.，John Wiley and Sons，New York(1981)]，主要成分回歸[H.Martens，T.Naes，Multivariate Calibration，John Wiley and Sons，New York(1989)]，部分最少平方回歸[P.Geladi，B.Kowalski，Partial least-squares regressiona tutorial，Analytica Chimica Acta，185，pp.1-17，(1986)]，或人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[S.Haykin，Neural NetworksAComprehensive Foundation，Prentice Hall，Upper Saddle River NJ(1994)]計(jì)算。
在xp和z獨(dú)立的情況下，總體的方程可以減少到y(tǒng)＝f(xp)-(msg(z)+mi)+b (6)其中f.RN→R1是用于在缺少生理的或其他組織變化的情況下測(cè)量葡萄糖的模型，gRM→R1是用于將特征映射到和葡萄糖測(cè)量中由于組織的光學(xué)性能變化引起的誤差相關(guān)聯(lián)的變量的模型，ms和mi是用于將g(z)轉(zhuǎn)換到正確的單位的斜率和截距。在這種情況下，有可能通過實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)分別確定f(·)和g(·)。首先，f(·)通過操縱葡萄糖時(shí)組織性能保持穩(wěn)定或恒定的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)。其次，組織的性能被允許漲落以及g(·)，ms和mi以葡萄糖測(cè)量中的誤差為基礎(chǔ)確定，其中g(shù)(·)的目標(biāo)值由下式給出r＝y(tǒng)-f(xp)-b； (7)式中y是基準(zhǔn)葡萄糖濃度。在第三實(shí)施例中，當(dāng)f(·)和g(·)被確定在測(cè)量的范圍內(nèi)為線性時(shí)等式#6被減到y(tǒng)＝xpF-(mszG+mi)+b；(8)式中F∈RN×1和G∈RM×1。在該實(shí)施例中，F(xiàn)和G分別被如上所述地用標(biāo)定的線性方法確定。最后實(shí)現(xiàn)為葡萄糖測(cè)量補(bǔ)充使用特征是優(yōu)選的方法。
在測(cè)量的第二類別中，提取的特征被用于間接測(cè)量葡萄糖，通過y＝(msg(z)+mi)+b； (9)式中g(shù)RM→R1是用于將特征映射到和基準(zhǔn)葡萄糖水平相關(guān)聯(lián)的變量的模型，ms和mi是用于將g(z)轉(zhuǎn)換到正確的單位的斜率和截距。G(·)的確定通過組織測(cè)量，提取的特征和基準(zhǔn)葡萄糖濃度(來自血液或組織間隙的測(cè)量)的一個(gè)示范組(標(biāo)定組)。特征的一個(gè)次級(jí)組基于其組合的和基準(zhǔn)葡萄糖濃度的關(guān)聯(lián)選擇。雖然先前的知識(shí)以及試驗(yàn)-和-誤差能被用于變量選擇，也存在變量選擇的標(biāo)準(zhǔn)的方法，該方法包括逐步回歸[上文Draper等人的論文]隨機(jī)搜索技術(shù)，創(chuàng)始算法[D.Goldberg，Genetic Algorithm in Search，Optimization andMachine Learning，Addison Wesley Publishing Company(1989)]或逐步展開的程序[D.Fogel，An introduction to simulated evolutionary optimization，IEEETrans.On Neural Networks，51(January 1994)]。模型g(·)通過線性或非線性的標(biāo)定的標(biāo)準(zhǔn)方法確定。在線性的情況下，y＝(mszG+mi)+b； (10)式中G∈RM×1。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，反映皮膚組織性能的變化的抽象特征，諸如來自主要成分分析或部分最少平方分解的分值，被用作非創(chuàng)傷性標(biāo)定和葡萄糖測(cè)量的獨(dú)立變量。在該實(shí)施例中，光譜測(cè)量m被經(jīng)過預(yù)處理，接著是波長(zhǎng)選擇以產(chǎn)生經(jīng)預(yù)處理的因子x。光譜分解根據(jù)下式進(jìn)行z＝xP；(11)式中x∈R1×N是經(jīng)預(yù)處理的組織測(cè)量，N涉及經(jīng)選擇用于標(biāo)定的變量數(shù)，P∈R1×M是M本征矢量組或從標(biāo)定組的主要成分分析獲得的負(fù)載，z∈R1×M是抽象特征組或用于開發(fā)標(biāo)定模型和通過下面的#12等式或通過應(yīng)用非線性標(biāo)定模型測(cè)量葡萄糖的分值。如上所述，標(biāo)定模型可以通過多變量回歸，加權(quán)多變量回歸，本地加權(quán)回歸或其他標(biāo)準(zhǔn)的方法確定。雖然主要成分回歸被敘述為用于光譜分解的方法，但部分最小平方回歸也可以應(yīng)用。
當(dāng)抽象特征的提取被包括在內(nèi)時(shí)，優(yōu)選的方法包括預(yù)處理，對(duì)組織模板的糾正以及諸如部分最小平方回歸的多變量方法的應(yīng)用以開發(fā)標(biāo)定模型。然后葡萄糖通過對(duì)組織測(cè)量應(yīng)用完全相同的預(yù)處理步驟(預(yù)處理和組織模板糾正)進(jìn)行測(cè)量，以獲得經(jīng)處理的光譜測(cè)量x。相關(guān)于光譜測(cè)量的葡萄糖測(cè)量根據(jù)下式確定y＝xG+b； (12)式中G∈RM×1是一個(gè)從部分最小平方回歸得到的線性轉(zhuǎn)換，描述特征提取步驟和標(biāo)定模型。
在第二實(shí)施例的替代形式中，葡萄糖的測(cè)量通過利用標(biāo)定組和圖形匹配系統(tǒng)完成。首先，示范的標(biāo)定數(shù)據(jù)組用由如上所述經(jīng)任選的處理和經(jīng)受特征提取的光譜分析和相關(guān)的基準(zhǔn)葡萄糖濃度構(gòu)成的樣品建立。標(biāo)定組由實(shí)驗(yàn)性的樣品采集和/或不斷進(jìn)行的從一個(gè)或多個(gè)裝置積聚樣品而形成。緊跟在預(yù)處理之后的特征提取的優(yōu)選方法是諸如主要成分分析的因子分解。
葡萄糖的測(cè)量通過包括和新的光譜測(cè)量相關(guān)的特征和包含在標(biāo)定組中的樣品特征的比較的圖形匹配步驟進(jìn)行。通常，圖形匹配步驟由新獲得的樣品和標(biāo)定組的樣品之間的相似性通過相似性功能或距離功能進(jìn)行的確定構(gòu)成。在各向同性特征的情況下，應(yīng)用歐幾里得距離。當(dāng)未遇到該假定時(shí)，用Mahalanobis距離。另外，應(yīng)用取決于特征的所希望的變化和特性的相似性的幾個(gè)其他的適當(dāng)?shù)臏y(cè)量。
最后，一個(gè)或多個(gè)具有和新獲得的樣品之間的適當(dāng)相似性的標(biāo)定組樣品的葡萄糖值被進(jìn)行組合以形成葡萄糖的一個(gè)估計(jì)。當(dāng)該估計(jì)以多標(biāo)定組樣品為基礎(chǔ)時(shí)，平均，平均的強(qiáng)有力的估計(jì)或加權(quán)的估計(jì)被用在最后估計(jì)的計(jì)算中。
實(shí)例1-生物阻抗和生物電的響應(yīng)生物阻抗和生物電響應(yīng)測(cè)量已經(jīng)被清楚地顯示為一個(gè)用于量化身體的各個(gè)空間中的水分水平的有效手段[見上文Siconolfi的論文]。如在早期的討論中，以生物阻抗和生物電響應(yīng)為基礎(chǔ)的儀表被用作為如圖2所示的設(shè)備，組織測(cè)量和經(jīng)選擇的特征包括細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的流體水平。組織模板和相關(guān)的偏差測(cè)量取自特定測(cè)量時(shí)期(例如一天)的第一生物阻抗組織測(cè)量。簡(jiǎn)單的模型通過標(biāo)定組上的多線性回歸構(gòu)成以將兩種特征和基準(zhǔn)葡萄糖濃度聯(lián)系起來。非創(chuàng)傷性葡萄糖測(cè)量通過第一組織模板的采集(當(dāng)天的第一組織測(cè)量)和相關(guān)的偏差測(cè)量(通過抽血進(jìn)行的分析確定的單個(gè)的基準(zhǔn)葡萄糖濃度)進(jìn)行。相繼的組織測(cè)量根據(jù)圖3的方法進(jìn)行以產(chǎn)生非創(chuàng)傷性的葡萄糖測(cè)量。
在該實(shí)例中，直接和葡萄糖的存在相關(guān)的身體的阻抗不被用于葡萄糖的非創(chuàng)傷性測(cè)量。相反，如細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外流體水平反映的流體空間轉(zhuǎn)換被利用來間接測(cè)量組織中葡萄糖的濃度。
實(shí)例2-近紅外擴(kuò)散反射光譜法成對(duì)數(shù)據(jù)點(diǎn)的標(biāo)定組在具體的題材上被采集，其葡萄糖濃度在70-350mg/dL的范圍內(nèi)。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)包括一個(gè)前臂的近紅外吸收光譜和一個(gè)從抽血和分析確定的基準(zhǔn)葡萄糖濃度。近紅外光譜用一種習(xí)慣建立的掃描近紅外光譜儀采集，該光譜儀采集1100-1950nm波長(zhǎng)范圍中的擴(kuò)散反射的強(qiáng)度光譜。光譜的取樣間隙為1nm，在峰值強(qiáng)度的信噪比約為90dB。研究中使用的探測(cè)器是砷化銦鎵(InGaAs)，光學(xué)構(gòu)型由簡(jiǎn)單的相對(duì)于皮膚的光纖界面構(gòu)成，照射光纖和探測(cè)光纖之間的距離很小(小于2mm)。基準(zhǔn)光譜在每次樣品測(cè)量之前通過掃描來自Labsphere，Inc.(North Sutton NH)的80％SPECTRALON反射材料而記錄。吸收光譜用等式#3計(jì)算。光譜通過二次導(dǎo)數(shù)的處理以提高相對(duì)于水，脂肪和蛋白質(zhì)的吸收的特征。為了分析的目的，脂肪帶被選擇作為說明一個(gè)或多個(gè)組織性能的特征，這些特征包括1)真皮的厚度，2)皮膚的散射性能，和3)真皮中水分的濃度。特征從吸收光譜的二次導(dǎo)數(shù)提取，如圖4所示，并通過差異計(jì)算被標(biāo)準(zhǔn)化到接近1650nm的臨界點(diǎn)。不進(jìn)行分離物探測(cè)。
圖5給出了標(biāo)準(zhǔn)化的脂肪帶相對(duì)于基準(zhǔn)葡萄糖濃度的曲線。特征和基準(zhǔn)葡萄糖濃度之間的高度的相互關(guān)系表明基于該提取的特征的葡萄糖測(cè)量是可行的。進(jìn)行簡(jiǎn)單的線性回歸以確定等式的模型參數(shù)。為了完成圖3所述的系統(tǒng)，在處理以后選擇一個(gè)先有的組織測(cè)量作為組織模板303，和組織模板同時(shí)一次取得的基準(zhǔn)葡萄糖濃度被用作偏差(偏斜)調(diào)節(jié)306。
雖然在本實(shí)例中敘述的特征清楚地和葡萄糖的濃度有關(guān)，它還是被選擇來說明組織的性能，而不是說明葡萄糖的吸收和散射性能。因此，本實(shí)例顯示了通過在標(biāo)準(zhǔn)化的脂肪帶中反映的組織變化間接測(cè)量葡萄糖的一個(gè)簡(jiǎn)單的手段。
實(shí)例3-近紅外擴(kuò)散反射光譜法雖然先前的實(shí)例顯示了間接測(cè)量葡萄糖的一個(gè)簡(jiǎn)單的系統(tǒng)，當(dāng)存在明顯的干擾或當(dāng)標(biāo)定模型必須應(yīng)用到多于一個(gè)的個(gè)體中去時(shí)就必須有更復(fù)雜的模型。在第二實(shí)例中，在20個(gè)個(gè)體中采集成對(duì)數(shù)據(jù)點(diǎn)的大數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)被分離成標(biāo)定(四個(gè)受試者)和試驗(yàn)組(16個(gè)受試者)。用下面的預(yù)處理步驟增強(qiáng)吸收光譜中反映的組織性能1)帶通濾波，2)波長(zhǎng)選擇，3)倍增的散射糾正和4)波長(zhǎng)選擇。
*進(jìn)行帶通濾波操作以去除低頻干擾和衰減高頻噪聲。
*進(jìn)行波長(zhǎng)選擇以優(yōu)化總光譜特征(蛋白質(zhì)，脂肪和水)的內(nèi)含，其變化反映了和流體轉(zhuǎn)換相關(guān)的組織性能的變化而不是由于葡萄糖的吸收。
為每個(gè)病人和每個(gè)測(cè)量周期(一天)從經(jīng)處理的吸收光譜選擇一個(gè)不同的組織模板。組織模板的應(yīng)用后緊跟主要成分的分析。分析的抽象特征被選擇為特征，并進(jìn)行多線性回歸確定如等式#12所示的標(biāo)定模型。將圖3的方法應(yīng)用到獨(dú)立的試驗(yàn)組。圖6顯示了非創(chuàng)傷葡萄糖測(cè)量相對(duì)于基于毛細(xì)血管抽血的葡萄糖測(cè)量的曲線。臨床可接受的結(jié)果顯示本發(fā)明的有效性以及將生理的和化學(xué)的響應(yīng)應(yīng)用到葡萄糖作為非創(chuàng)傷性葡萄糖測(cè)量的間接測(cè)量的功效。
實(shí)例4-組織散射系數(shù)在用于測(cè)量組織的散射性能的非創(chuàng)傷性手段的情況下，先前進(jìn)行了各種努力嘗試以直接將相關(guān)于葡萄糖的散射應(yīng)用為測(cè)量葡萄糖的手段[見J.Bruulsema，J.Hayward，T.Farrell，M.Patterson，L.Heinemann，M.Berger，M.Koschinsky，J.Sandahl-Christiansen，H.Orskov，M.Essenpreis，G.Schmelzeisen-Redeker，D.Bocker，Correlation between blood glucose concentration in diabeticsand noninvasively measured tissue optical scattering coefficient，Optics Letters，v.223，pp.190-192(Feb.1，1997)。相反，組織水含量被標(biāo)記為生理干擾的一個(gè)潛在源。但是，根據(jù)本文敘述的本發(fā)明，一種測(cè)量葡萄糖的更適合的手段以各個(gè)空間之間的流體轉(zhuǎn)換引起的組織的散射的變化為基礎(chǔ)，該組織的散射的變化以組織水分的含量為基礎(chǔ)。這樣的轉(zhuǎn)換影響了散射中心的尺寸，分布和分離，以及在每個(gè)分界線上的折射率。因此，和葡萄糖濃度的變化相關(guān)的流體空間轉(zhuǎn)換可以通過組織的總的散射性能被探測(cè)到。因此，將本發(fā)明的方法通過由流體轉(zhuǎn)換和其他對(duì)葡萄糖的生理響應(yīng)誘發(fā)的散射變化應(yīng)用到非創(chuàng)傷葡萄糖測(cè)量包括圖3顯示的各個(gè)步驟，在該過程中組織測(cè)量是由流體轉(zhuǎn)換誘發(fā)的散射變化而不是由葡萄糖中的轉(zhuǎn)換誘發(fā)的變化。
實(shí)例5-發(fā)射光譜法組織對(duì)改變中的葡萄糖濃度的生理響應(yīng)產(chǎn)生了如上所述的在各個(gè)組織層次和空間中的流體的重新分布。這反過來在組織的輻射發(fā)射中引起輕微的變化。這樣，存在一組特征，該組特征描繪水而不是葡萄糖的發(fā)射，并可被用于如本文敘述的間接測(cè)量葡萄糖。將組織的發(fā)射性能用作組織測(cè)量(以及在適當(dāng)?shù)奶幚硪院笥米飨嚓P(guān)的特征)，以及將測(cè)量周期的第一測(cè)量用作組織模板，葡萄糖的非創(chuàng)傷性測(cè)量就可以通過應(yīng)用圖3的方法的發(fā)射光譜法完成，其中在非創(chuàng)傷系統(tǒng)中的探查信號(hào)可以或不可以存在，可以或不可以為一個(gè)溫度修改者。響應(yīng)信號(hào)為從組織中產(chǎn)生的所發(fā)射的(近，中和遠(yuǎn))紅外輻射。
實(shí)例6-拉曼光譜法拉曼光譜法通過測(cè)量已經(jīng)受到葡萄糖分子的振蕩和旋轉(zhuǎn)的影響的散射光被應(yīng)用到葡萄糖的非創(chuàng)傷性的確定中去[見上文Chaiken等人，以及S.Wang，C.hasty，P.Watson，J.Wickstead，R.Stith and W.March，Analysis of Metabolites inAqueous Solutions Using Laser Raman Spectroscopy，Applied Optics，v.326，pp.925-929]。但是，由于身體中其他成分的散射引起的大背景信號(hào)，當(dāng)直接相關(guān)于葡萄糖的該散射信號(hào)被作為測(cè)量中的目標(biāo)時(shí)，就導(dǎo)致了測(cè)量中的挑戰(zhàn)。但是如上所述，由葡萄糖引起的生理響應(yīng)引起了影響相關(guān)于脂肪，蛋白質(zhì)，以及蛋白質(zhì)的厚度，密和分布的拉曼散射的組織性能的變化。因?yàn)槠咸烟前l(fā)生變化，這些性能中的每一個(gè)的散射也以在拉曼光譜中表明的方式發(fā)生變化。因此，通過相關(guān)于由于葡萄糖濃度的變化引起的生理響應(yīng)的特征的提取或抽象特征的提取，本文敘述的以及圖3說明的方法可以被應(yīng)用來通過拉曼光譜法有效地非創(chuàng)傷性地測(cè)量葡萄糖。
實(shí)例7-近紅外光譜法和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)1164個(gè)成對(duì)的數(shù)據(jù)點(diǎn)的標(biāo)定組包含在11個(gè)受試驗(yàn)者身上的70個(gè)分離的實(shí)驗(yàn)。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)包括一個(gè)前臂的近紅外吸收光譜和一個(gè)從一個(gè)血液樣品的分析確定的基準(zhǔn)葡萄糖濃度。近紅外光譜用習(xí)慣建立的在約1100-1950nm的波長(zhǎng)范圍采集擴(kuò)散反射的強(qiáng)度光譜的掃描近紅外光譜儀采集。光譜取樣間隙約為1.6nm，在峰值強(qiáng)度的信噪比約為90dB。鎢絲鹵素?zé)簦鈱W(xué)濾波器和光纖被用來將光傳遞到皮膚。由照明光纖包圍的探測(cè)光纖將來自皮膚的光采集并傳送到攝譜儀。砷化銦鎵(InGaAs)的六百元素陣列及其擴(kuò)展的砷化銦鎵(InGaAs)探測(cè)器被用來提供目標(biāo)波長(zhǎng)范圍中的光強(qiáng)度的測(cè)量。在通過掃描由LABSPHERE，INC.(North Sutton NH)提供的99％SPECTRALON反射材料測(cè)量每個(gè)樣品之前記錄基準(zhǔn)光譜。以等式#3計(jì)算吸收光譜。通過一次導(dǎo)數(shù)光滑化和處理該光譜以增強(qiáng)相對(duì)于水的吸收的約每30nm重新取樣的特征。另外，為每一天和每個(gè)受試驗(yàn)者確定一個(gè)組織模板并從經(jīng)處理的光譜中減去。
用25個(gè)輸入節(jié)點(diǎn)(包括一個(gè)偏置節(jié)點(diǎn))，兩個(gè)隱藏層(分別帶有八個(gè)和四個(gè)神經(jīng)元)和一個(gè)輸出神經(jīng)元構(gòu)成一個(gè)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)。除了輸入神經(jīng)元外，在每個(gè)神經(jīng)元中應(yīng)用一個(gè)S形的激勵(lì)功能單元。應(yīng)用標(biāo)定組以通過擴(kuò)展的Kalman濾波器確定(或培養(yǎng))ANN的參數(shù)，該濾波器由S.Singhal，L.Wu，“Training feed-forward network with the extended Kalman algorithm，”Proceedings of the ICASSP，pp.1187-1190(1989)敘述。培養(yǎng)用標(biāo)定組的隨機(jī)取樣監(jiān)測(cè)，約12次重復(fù)以后終結(jié)。
采集試驗(yàn)數(shù)據(jù)的一個(gè)分離組，由416個(gè)樣品構(gòu)成。每個(gè)光譜經(jīng)如上所述的處理并通過ANN傳播以提供葡萄糖的一個(gè)估計(jì)。非創(chuàng)傷性葡萄糖測(cè)量(SENSYS GTS，Chandler AZ)相對(duì)于基準(zhǔn)毛細(xì)血管測(cè)量(THERASENSE，Alameda CA)的曲線顯示在圖7中，平均絕對(duì)誤差約為15％。
在本技術(shù)領(lǐng)域熟練的人員將理解的是，本發(fā)明可被應(yīng)用到能測(cè)量根據(jù)組織對(duì)葡萄糖的生理響應(yīng)而變化的組織性能的非創(chuàng)傷性技術(shù)中。這樣，下面的技術(shù)被認(rèn)為可和本發(fā)明一起使用*彩色圖象觀察法(反射和傳輸)；*近紅外光譜法(700-2500nm，任何擴(kuò)散反射，轉(zhuǎn)移反射和傳輸)；*中紅外光譜法(4000-700cm-1，任何反射和傳輸)；*ATR(衰減全反射)；*振蕩熱梯度光譜測(cè)定法；*遠(yuǎn)紅外輻射光譜法；*無線電波阻抗；*極化測(cè)定法；
*紅外和FT(富里葉變換)-IR光譜法；*IR傳輸和IR擴(kuò)散反射(ATR)；*熒光(照明)光譜法；*拉曼光譜法；*聲光和脈沖激光聲光光譜法；*光子散射(400-2500nm)；*發(fā)射光譜法；*無源IR光譜法；*生物電阻抗或電位測(cè)定法，生物電響應(yīng)光譜法；*超聲波；*可視光譜法(400-700nm)；*遠(yuǎn)紅外光譜法；和*紫外線(UV)(200-400nm)。
雖然本文參考某些優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了敘述，但在本技術(shù)領(lǐng)域熟練的人員將清楚地認(rèn)識(shí)到，可以用其他的應(yīng)用來替代本文中闡述的應(yīng)用實(shí)例而不背離本發(fā)明的精神和范圍。相應(yīng)地，本發(fā)明應(yīng)只受到附后的權(quán)利要求書的限制。
權(quán)利要求
1.一種用于非創(chuàng)傷性地測(cè)量組織中的目標(biāo)分析物的方法，包括的步驟為從組織采集分析信號(hào)，所述采集的信號(hào)包括組織測(cè)量；從表明被探查組織上的目標(biāo)分析物的影響的分析信號(hào)中提取特征；和基于所述特征糾正直接的分析物測(cè)量；或間接通過應(yīng)用對(duì)于所述特征的標(biāo)定模型計(jì)算所述分析物的濃度。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述分析信號(hào)來自任何下列項(xiàng)目熒光光譜法；從200到400nm的紫外線光譜法；從400到700nm的可見光光譜法；紅外(IR)和富里葉變換紅外(FTIR)光譜法；無源IR光譜法；任何擴(kuò)散反射和傳輸中的從4000-700cm-1的中IR光譜法；衰減全反射(ATR)光譜法；遠(yuǎn)IR輻射光譜法；反射或傳輸中的彩色圖象觀察法；發(fā)射光譜法；拉曼光譜法；聲光和脈沖激光聲光光譜法；從400到2500nm的光子散射；生物電阻抗或電位測(cè)定法，生物電響應(yīng)光譜法；振蕩熱梯度光譜法；極化測(cè)定法；超聲波；任何擴(kuò)散反射，轉(zhuǎn)移反射和傳輸中的從700到2500nm的近紅外光譜法；和無線電波阻抗。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，進(jìn)一步包括下列步驟任選地對(duì)所述組織測(cè)量進(jìn)行預(yù)處理。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，其中對(duì)所述組織測(cè)量進(jìn)行預(yù)處理的所述步驟包括下列步驟中的任何步驟糾正利用基準(zhǔn)的所述信號(hào)；對(duì)所述信號(hào)進(jìn)行濾波；計(jì)算所述信號(hào)的任何一次和二次導(dǎo)數(shù)；標(biāo)準(zhǔn)化所述信號(hào)；選擇所述信號(hào)的一部分；散射糾正所述信號(hào)；和轉(zhuǎn)換所述信號(hào)。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，其中特征提取包括增強(qiáng)所述組織測(cè)量的質(zhì)量或方面以精確地說明組織狀態(tài)的任何數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換，其中組織狀態(tài)包括任何間接相關(guān)于目標(biāo)分析物的組織的結(jié)構(gòu)，化學(xué)，生理和光學(xué)性能。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，其中所述提取特征的步驟包括下列步驟開發(fā)一組基于根據(jù)在所述結(jié)構(gòu)，化學(xué)，生理和光學(xué)性能中的變化而變化的獨(dú)特圖形說明組織狀態(tài)的特征，其中組織狀態(tài)的變化間接相關(guān)于目標(biāo)分析物濃度中的變化。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，其中所述組織狀態(tài)的變化包括下列任何變化在身體各個(gè)空間中的水分布的變化；各個(gè)皮膚層的厚度的變化；和皮膚表面到脂肪組織層的距離的變化。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，其中所述組織狀態(tài)的變化導(dǎo)致皮膚性能的變化，所述皮膚性能包括下列任何性能經(jīng)定位的散射；經(jīng)定位的折射率；和皮膚厚度。
9.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，其中特征包括任何簡(jiǎn)單的特征；推導(dǎo)的特征；抽象的特征；標(biāo)準(zhǔn)化點(diǎn)；脂肪帶點(diǎn)；蛋白質(zhì)帶點(diǎn)；和水帶點(diǎn)。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，其中簡(jiǎn)單的特征直接從組織測(cè)量得到。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，其中推導(dǎo)的特征包括簡(jiǎn)單的特征的數(shù)學(xué)組合。
12.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，其中抽象特征通過分析信號(hào)的線性和非線性轉(zhuǎn)換得到。
13.如權(quán)利要求3所述的方法，進(jìn)一步包括下列步驟確定組織模板和經(jīng)預(yù)處理的組織測(cè)量或根據(jù)等式z＝x-(cxi+d)提取的特征之間的差異；式中x包括經(jīng)預(yù)處理的測(cè)量或一組所提取的特征，xi包括和測(cè)量周期相關(guān)的組織模板，c和d為對(duì)組織模板的斜率和截距的調(diào)節(jié)。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，其中所述組織模板通過一個(gè)或多個(gè)根據(jù)在每個(gè)測(cè)量周期中預(yù)先確定的數(shù)據(jù)選擇標(biāo)準(zhǔn)組合的組織測(cè)量確定。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，其中測(cè)量周期包括一個(gè)時(shí)間周期，在該周期中組織測(cè)量的精度維持在所需要的規(guī)格內(nèi)。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，進(jìn)一步包括下列步驟提供一個(gè)根據(jù)所述預(yù)先確定的數(shù)據(jù)選擇標(biāo)準(zhǔn)組合的相關(guān)的基準(zhǔn)值組以形成一個(gè)測(cè)量偏差調(diào)節(jié)。
17.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，其中組織模板包括來自一個(gè)給出的受試者的任何特征組或?qū)淼慕M織測(cè)量將與其比較的標(biāo)定組，其中c和d通過組織模板在特定的波長(zhǎng)范圍對(duì)于組織測(cè)量的最小平方配合確定。
18.如權(quán)利要求2所述的方法，進(jìn)一步包括下列任何步驟探測(cè)對(duì)分析物測(cè)量無益的條件；和探測(cè)探測(cè)分離物。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，其中進(jìn)行分離物探測(cè)的所述步驟包括進(jìn)行Mahalanobis距離分離物探測(cè)。
20.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，其中基于所述特征糾正直接分析物測(cè)量的步驟包括在所述帶有所述經(jīng)選擇的特征的分析信號(hào)上根據(jù)y＝f(xp，z)+b補(bǔ)充一個(gè)基于葡萄糖的直接效應(yīng)的第二標(biāo)定模型；式中y是經(jīng)估計(jì)的分析物濃度，xp∈RN是經(jīng)處理的組織測(cè)量，z∈RM是一組描繪組織的生理狀態(tài)或光學(xué)性能的特征，f.RN，M→R1是用于以經(jīng)預(yù)處理的測(cè)量和提取的特征為基礎(chǔ)測(cè)量分析物的模型，b是用于和組織模板和所述第二標(biāo)定模型相關(guān)的分析物測(cè)量的基線調(diào)節(jié)。
21.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，其中基于所述特征糾正直接分析物測(cè)量的步驟包括在所述帶有所述經(jīng)選擇的特征的分析信號(hào)上根據(jù)y＝f(xp)-(msg(z)+mi)+b補(bǔ)充一個(gè)基于葡萄糖的直接效應(yīng)的第二標(biāo)定模型；式中y是經(jīng)估計(jì)的分析物濃度，xp∈RN是經(jīng)處理的組織測(cè)量，z∈RM是一組描繪組織的物理，化學(xué)和生理狀態(tài)或光學(xué)性能的特征，其中xp和z是獨(dú)立變量，f.RN→R1是用于在沒有生理的或其他組織變化下測(cè)量分析物的模型，gRM→R1是用于將特征映射到和葡萄糖測(cè)量中由于組織的光學(xué)性能變化引起的誤差相關(guān)聯(lián)的變量的模型，ms和mi是用于將g(z)轉(zhuǎn)換到正確的單位的斜率和截距，b是用于和組織模板和所述標(biāo)定模型相關(guān)的分析物測(cè)量的基線調(diào)節(jié)。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，其中通過實(shí)驗(yàn)分別確定f(·)和g(·)，其中，f(·)通過在組織性能保持恒定時(shí)操縱分析物濃度確定，其中，組織的性能被允許漲落以及g(·)，ms和mi以分析物測(cè)量中的誤差為基礎(chǔ)確定，其中g(shù)(·)的目標(biāo)值由下式給出r＝y(tǒng)-f(xp)-b；式中y是基準(zhǔn)分析物濃度。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，其中以所述探測(cè)的變化為基礎(chǔ)糾正直接的分析物測(cè)量的所述步驟包括根據(jù)y＝xpF-(mszG+mi)+b補(bǔ)充所述帶有經(jīng)選擇的特征的第二模型，式中f(·)和g(·)在測(cè)量范圍中被確定為線性以及其中F∈RN×1和G∈RM×1。
24.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，其中所述標(biāo)定模型從一個(gè)示范成對(duì)數(shù)據(jù)點(diǎn)的標(biāo)定組確定，所述每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)由一個(gè)經(jīng)預(yù)處理的光譜測(cè)量x和一個(gè)相關(guān)的基準(zhǔn)分析物值y構(gòu)成。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，其中以所述光譜特征為基礎(chǔ)間接測(cè)量所述分析物的所述步驟包括用所提取的特征根據(jù)y＝(msg(z)+mi)+b間接測(cè)量葡萄糖，式中g(shù)RM→R1包括所述模型，所述模型用于將特征組z映射到和基準(zhǔn)葡萄糖水平相關(guān)聯(lián)的變量，ms和mi是用于將g(z)轉(zhuǎn)換到正確的單位的斜率和截距，b是用于葡萄糖測(cè)量的基線調(diào)節(jié)。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，其中以特征的和基準(zhǔn)分析物濃度的組合關(guān)聯(lián)為基礎(chǔ)選擇特征。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，其中以下列任何項(xiàng)目為基礎(chǔ)選擇特征先有的知識(shí)；反復(fù)試驗(yàn)；逐步回歸；隨機(jī)搜索技術(shù)；創(chuàng)始算法；和逐步展開的程序。
28.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，其中g(shù)(·)根據(jù)y＝(mszG+mi)+b確定，其中G∈RM×1。
29.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，其中測(cè)量位置包括任何下列位置手指；手掌區(qū)域；手；前臂；上臂；眼；耳垂；軀干；腹部區(qū)域；腿；足底區(qū)域；腳；和腳趾。
30.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，其中所述y值從來自指尖，靠近測(cè)量位置的位置或其他位置采集的血液，血清，血漿或組織間隙流體的樣品確定。
31.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中反映組織性能變化的抽象特征被用作所述標(biāo)定模型的獨(dú)立變量并且其中所述間接測(cè)量所述分析物的步驟包括對(duì)所述組織測(cè)量進(jìn)行預(yù)處理；和根據(jù)z＝xP分解所述經(jīng)預(yù)處理的組織測(cè)量，式中x∈R1×N是經(jīng)預(yù)處理的組織測(cè)量，N是為標(biāo)定選擇的波長(zhǎng)數(shù)，P∈R1×M是從標(biāo)定組的主要成分分析獲得的一組M本征矢量或負(fù)載量，以及z∈R1×M是一組用于通過應(yīng)用所述標(biāo)定模型測(cè)量葡萄糖的抽象特征，其中所述模型是線性的或非線性的。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，其中和組織測(cè)量相關(guān)的分析物測(cè)量根據(jù)y＝xG+b確定，式中G∈RM×1是一種從部分最小平方回歸獲得的線性轉(zhuǎn)換，說明了特征提取步驟和標(biāo)定模型。
33.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述分析物包括下列任何項(xiàng)目水；脂肪；蛋白質(zhì)；和葡萄糖。
34.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中糾正所述分析信號(hào)的所述步驟包括以預(yù)定的時(shí)間間隔進(jìn)行重復(fù)的組織測(cè)量。
35.一種非創(chuàng)傷性地測(cè)量組織中的目標(biāo)分析物的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括用于從所述組織采集分析信號(hào)的裝置，所述采集的信號(hào)包括組織測(cè)量；和用于以從說明被探查組織上的目標(biāo)分析物的影響的分析信號(hào)提取的特征為基礎(chǔ)測(cè)量所述分析物濃度的裝置。
36.如權(quán)利要求35所述的系統(tǒng)，其特征在于，其中所述用于采集分析信號(hào)的裝置包括用于探測(cè)所述分析信號(hào)的裝置；和用于使所述被探測(cè)的分析信號(hào)數(shù)字化的裝置。
37.如權(quán)利要求36所述的系統(tǒng)，其特征在于，其中所述用于測(cè)量所述分析物濃度的裝置包括和所述采集裝置相聯(lián)通的處理元件，其中所述采集裝置將所述經(jīng)數(shù)字化的信號(hào)傳遞到所述處理元件；和在有形媒介上實(shí)施的計(jì)算機(jī)可讀代碼，其中所述處理器執(zhí)行所述代碼，所述代碼包括用于執(zhí)行非創(chuàng)傷性地測(cè)量所述目標(biāo)分析物的方法的代碼裝置，所述方法包括的步驟為從組織采集分析信號(hào)，所述采集的信號(hào)包括組織測(cè)量；從表明被探查組織上的目標(biāo)分析物的影響的分析信號(hào)中提取特征；和基于所述特征糾正直接的分析物測(cè)量；或間接通過應(yīng)用對(duì)于所述特征的標(biāo)定模型計(jì)算所述分析物的濃度。
38.如權(quán)利要求37所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括步驟任選地對(duì)所述組織測(cè)量進(jìn)行預(yù)處理。
39.如權(quán)利要求38所述的系統(tǒng)，其特征在于，其中對(duì)所述組織測(cè)量進(jìn)行預(yù)處理的所述步驟包括下列步驟中的任何步驟糾正利用基準(zhǔn)的所述信號(hào)；對(duì)所述信號(hào)進(jìn)行濾波；計(jì)算所述信號(hào)的任何一次和二次導(dǎo)數(shù)；標(biāo)準(zhǔn)化所述信號(hào)；選擇所述信號(hào)的一部分；散射糾正所述信號(hào)；和轉(zhuǎn)換所述信號(hào)。
40.如權(quán)利要求37所述的系統(tǒng)，其特征在于，其中特征提取包括增強(qiáng)所述組織測(cè)量的質(zhì)量或方面以精確地說明組織狀態(tài)的任何數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換，其中組織狀態(tài)包括任何間接相關(guān)于目標(biāo)分析物的組織的結(jié)構(gòu)，化學(xué)，生理和光學(xué)性能。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，其中所述提取特征的步驟包括下列步驟開發(fā)一組基于根據(jù)在所述結(jié)構(gòu)，化學(xué)，生理和光學(xué)性能中的變化而變化的獨(dú)特圖形說明組織狀態(tài)的特征，其中組織狀態(tài)的變化間接相關(guān)于目標(biāo)分析物濃度中的變化。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，其中生理變化包括下列任何變化在身體各個(gè)空間中的水分布的變化；各個(gè)皮膚層的厚度的變化；和皮膚表面到脂肪組織層的距離的變化。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，其中所述勝利變化導(dǎo)致皮膚性能的變化，所述皮膚性能包括下列任何性能經(jīng)定位的散射；經(jīng)定位的折射率；和皮膚厚度。
44.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，其中特征包括任何簡(jiǎn)單的特征；推導(dǎo)的特征；抽象的特征；標(biāo)準(zhǔn)化點(diǎn)；脂肪帶點(diǎn)；蛋白質(zhì)帶點(diǎn)；和水帶點(diǎn)。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其特征在于，其中簡(jiǎn)單的特征直接從組織測(cè)量得到。
46.如權(quán)利要求44所述的方法，其特征在于，其中推導(dǎo)的特征包括簡(jiǎn)單的特征的數(shù)學(xué)組合。
47.如權(quán)利要求44所述的方法，其特征在于，其中抽象特征通過分析信號(hào)的線性和非線性轉(zhuǎn)換得到。
48.如權(quán)利要求37所述的方法，進(jìn)一步包括下列步驟確定組織模板和經(jīng)預(yù)處理的組織測(cè)量或根據(jù)等式z＝x-(cxi+d)提取的特征之間的差異；式中x包括經(jīng)預(yù)處理的測(cè)量或一組所提取的特征，xi包括和測(cè)量周期相關(guān)的組織模板，c和d為對(duì)組織模板的斜率和截距的調(diào)節(jié)。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，其中所述組織模板通過一個(gè)或多個(gè)根據(jù)在每個(gè)測(cè)量周期中預(yù)先確定的數(shù)據(jù)選擇標(biāo)準(zhǔn)組合的組織測(cè)量確定。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征在于，其中測(cè)量周期包括一個(gè)時(shí)間周期，在該周期中組織測(cè)量的精度維持在所需要的規(guī)格內(nèi)。
51.如權(quán)利要求49所述的方法，進(jìn)一步包括下列步驟提供一個(gè)根據(jù)所述預(yù)先確定的數(shù)據(jù)選擇標(biāo)準(zhǔn)組合的相關(guān)的基準(zhǔn)值組以形成一個(gè)測(cè)量偏差調(diào)節(jié)。
52.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，其中組織模板包括來自一個(gè)給出的受試者的任何特征組或?qū)淼慕M織測(cè)量將與其比較的標(biāo)定組，其中c和d通過組織模板在特定的波長(zhǎng)范圍對(duì)于組織測(cè)量的最小平方配合確定。
53.如權(quán)利要求37所述的方法，進(jìn)一步包括下列任何步驟探測(cè)對(duì)分析物測(cè)量無益的條件；和探測(cè)探測(cè)分離物。
54.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，其中基于所述特征糾正直接分析物測(cè)量的步驟包括在所述帶有所述經(jīng)選擇的特征的分析信號(hào)上根據(jù)y＝f(xp，z)+b補(bǔ)充一個(gè)基于葡萄糖的直接效應(yīng)的第二標(biāo)定模型；式中y是經(jīng)估計(jì)的分析物濃度，xp∈RN是經(jīng)處理的組織測(cè)量，z∈RM是一組描繪組織的生理狀態(tài)或光學(xué)性能的特征，f.RN，M→R1是用于以經(jīng)預(yù)處理的測(cè)量和提取的特征為基礎(chǔ)測(cè)量分析物的模型，b是用于和組織模板和所述第二標(biāo)定模型相關(guān)的分析物測(cè)量的基線調(diào)節(jié)。
55.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，其中基于所述特征糾正直接分析物測(cè)量的步驟包括在所述帶有所述經(jīng)選擇的特征的分析信號(hào)上根據(jù)y＝f(xp)-(msg(z)+mi)+b補(bǔ)充一個(gè)基于葡萄糖的直接效應(yīng)的第二標(biāo)定模型；式中y是經(jīng)估計(jì)的分析物濃度，xp∈RN是經(jīng)處理的組織測(cè)量，z∈RM是一組描繪組織的任何結(jié)構(gòu)，化學(xué)，生理和光學(xué)性能的特征，其中xp和z是獨(dú)立變量，f.RN→R1是用于在沒有生理的或其他組織變化下測(cè)量分析物的模型，gRM→R1是用于將特征映射到和葡萄糖測(cè)量中由于組織的光學(xué)性能變化引起的誤差相關(guān)聯(lián)的變量的模型，ms和mi是用于將g(z)轉(zhuǎn)換到正確的單位的斜率和截距，b是用于和組織模板和所述標(biāo)定模型相關(guān)的分析物測(cè)量的基線調(diào)節(jié)。
56.如權(quán)利要求55所述的方法，其特征在于，其中通過實(shí)驗(yàn)分別確定f(·)和g(·)，其中，f(·)通過在組織性能保持恒定時(shí)操縱分析物濃度確定，其中，組織的性能被允許漲落以及g(·)，ms和mi以分析物測(cè)量中的誤差為基礎(chǔ)確定，其中g(shù)(·)的目標(biāo)值由下式給出r＝y(tǒng)-f(xp)-b；式中y是基準(zhǔn)分析物濃度。
57.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，其中以所述探測(cè)的變化為基礎(chǔ)糾正直接的分析物測(cè)量的所述步驟包括根據(jù)y＝xpF-(mszG+mi)+b補(bǔ)充所述帶有經(jīng)選擇的特征的第二模型，式中f(·)和g(·)在測(cè)量范圍中被確定為線性以及其中F∈RN×1和G∈RM×1。
58.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，其中所述標(biāo)定模型從一個(gè)示范成對(duì)數(shù)據(jù)點(diǎn)的標(biāo)定組確定，所述每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)由一個(gè)經(jīng)預(yù)處理的光譜測(cè)量x和一個(gè)相關(guān)的基準(zhǔn)分析物值y構(gòu)成。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，其中以所述光譜特征為基礎(chǔ)間接測(cè)量所述分析物的所述步驟包括用所提取的特征根據(jù)y＝(msg(z)+mi)+b間接測(cè)量葡萄糖，式中g(shù)RM→R1包括所述模型，所述模型用于將特征組z映射到和基準(zhǔn)葡萄糖水平相關(guān)聯(lián)的變量，ms和mi是用于將g(z)轉(zhuǎn)換到正確的單位的斜率和截距，b是用于葡萄糖測(cè)量的基線調(diào)節(jié)。
60.如權(quán)利要求35所述的系統(tǒng)，其特征在于，其中所述系統(tǒng)被植入受試驗(yàn)者的體內(nèi)，所述系統(tǒng)適合于以對(duì)所探查組織無創(chuàng)傷的形式測(cè)量所述分析物。
61.如權(quán)利要求60所述的系統(tǒng)，其特征在于，其中植入的地點(diǎn)包括腹膜腔。
62.如權(quán)利要求60所述的系統(tǒng)，其特征在于，其中所述測(cè)量裝置的位置遠(yuǎn)離所述身體。
63.如權(quán)利要求62所述的系統(tǒng)，其特征在于，其中所述測(cè)量系統(tǒng)和所述采集系統(tǒng)通過遠(yuǎn)程測(cè)定裝置相聯(lián)通。
64.如權(quán)利要求35所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括用于產(chǎn)生探查信號(hào)的裝置，其中所述探查信號(hào)被直接指向所述組織。
65.如權(quán)利要求35所述的系統(tǒng)，其特征在于，其中所述組織測(cè)量包括在來自人類受試者的生物體內(nèi)的測(cè)量，其中所述目標(biāo)分析物包括葡萄糖。
66.如權(quán)利要求65所述的系統(tǒng)，其特征在于，其中所述分析信號(hào)來自下列任何項(xiàng)目熒光光譜法；從200到400nm的紫外線光譜法；從400到700nm的可見光光譜法；紅外(IR)和富里葉變換紅外(FTIR)光譜法；無源IR光譜法；任何擴(kuò)散反射和傳輸中的從4000-700cm-1的中IR光譜法；衰減全反射(ATR)光譜法；遠(yuǎn)IR輻射光譜法；反射或傳輸中的彩色圖象觀察法；發(fā)射光譜法；拉曼光譜法；聲光和脈沖激光聲光光譜法；從400到2500nm的光子散射；生物電阻抗或電位測(cè)定法，生物電響應(yīng)光譜法；振蕩熱梯度光譜法；極化測(cè)定法；超聲波；任何擴(kuò)散反射，轉(zhuǎn)移反射和傳輸中的從700到2500nm的近紅外光譜法；和無線電波阻抗。
67.如權(quán)利要求65所述的系統(tǒng)，其特征在于，其中所述分析信號(hào)來自光散射。
68.如權(quán)利要求65所述的系統(tǒng)，其特征在于，其中所述特征包括下列任何項(xiàng)目一個(gè)或多個(gè)水吸收帶；一個(gè)或多個(gè)脂肪吸收帶；和一個(gè)或多個(gè)蛋白質(zhì)吸收帶。
69.如權(quán)利要求68所述的系統(tǒng)，其特征在于，其中所述水吸收帶以下列任何波長(zhǎng)為中心約1450nm；約1900nm；和約2600nm。
70.如權(quán)利要求69所述的系統(tǒng)，其特征在于，其中所述脂肪吸收帶以下列任何波長(zhǎng)為中心約1675nm；約1715nm；約1760nm；約2130nm；約2250nm；和約2320nm。
71.如權(quán)利要求69所述的系統(tǒng)，其特征在于，其中所述蛋白質(zhì)吸收帶以下列任何波長(zhǎng)為中心約1180nm；約1280nm；約1690nm；約1730nm；約2170nm；和約2285nm。
72.如權(quán)利要求35所述的系統(tǒng)，其特征在于，其中從所述組織采集所述分析信號(hào)包括以預(yù)定的時(shí)間間隔進(jìn)行重復(fù)的組織測(cè)量。
全文摘要
通過NIR光譜法非創(chuàng)傷性地確定組織分析物的方法和系統(tǒng)利用以關(guān)鍵的光譜測(cè)量準(zhǔn)確度和精度反映的組織的光學(xué)性能。諸如在組織空間中水分布的變化的生理?xiàng)l件導(dǎo)致皮膚的被測(cè)量分析信號(hào)中的復(fù)雜變化，導(dǎo)致發(fā)生偏差的非創(chuàng)傷性分析物的測(cè)量。通過識(shí)別作為生理變化的響應(yīng)的關(guān)鍵特征而將目標(biāo)導(dǎo)向組織光學(xué)性能的變化(106)。探測(cè)對(duì)非創(chuàng)傷性測(cè)量無益的條件(107)。由于組織中的生理變化而發(fā)生偏差的非創(chuàng)傷性測(cè)量得到補(bǔ)償(103)。在一個(gè)替代的實(shí)施例中，以組織對(duì)分析物濃度的自然生理響應(yīng)為基礎(chǔ)間接測(cè)量分析物。本發(fā)明提供一種蹦進(jìn)行這樣的測(cè)量的光譜裝置。
文檔編號(hào)G01N21/27GK1622785SQ03802751
公開日2005年6月1日 申請(qǐng)日期2003年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月25日
發(fā)明者T·L·魯遲蒂, T·B·布蘭克, A·D·勞倫斯, S·L·蒙弗里, K·H·哈澤恩, S·N·舍那迪爾 申請(qǐng)人:三西斯醫(yī)學(xué)股份有限公司