專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時(shí)提供該組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，我國每年心腦血管病死亡約400萬人，占死亡人數(shù)的3/5以上，已成為威脅人類健康的首要因素。盡管目前有大量中西藥面試，但隨著疾病譜的不斷變化及老齡化年齡的到來，目前藥物不斷顯示出它的局限性，為此，研究開發(fā)治療心腦血管這一重大疾病的藥物就始終成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)?，F(xiàn)有技術(shù)中，經(jīng)現(xiàn)代藥理證明，刺五加具有如下藥理功能擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠脈血流量，減慢心律和抑制心收縮力，升高冠心病患者血清超氧化物歧化酶活力、降低過氧化脂質(zhì)含量、升高患者組織型纖維蛋白溶酶原激活物及組織型纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑，提高纖溶功能，擴(kuò)張腦血管，改善大腦供氧量，抗腫瘤、抗衰老、抗疲勞、降糖、降血脂、改善氧自由基代謝紊亂等藥理活性，曲克蘆丁具有抑制血小板聚集，防止血栓形成，同時(shí)對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管通透性功能，二者廣泛用于心腦血管疾病的治療。迄今為止，沒有兩者配伍的制劑的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，采用刺五加或刺五加提取物與曲克蘆丁配伍制成需要的制劑，經(jīng)過藥理藥效試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該組方配伍沒有毒副作用，并充分發(fā)揮了中西藥的優(yōu)勢，起效快，療效肯定，無毒副作用，二者合用，對于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、腦血栓、動脈硬化等具有明顯的協(xié)同增效功能。有效避免了目前單獨(dú)使用中藥或西藥的弊端；本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開這種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，包括多種注射劑型和口服劑型，有效避免了目前醫(yī)患用藥的劑型單一帶來的不便，更大程度地滿足臨床醫(yī)生和廣大患者的選擇；本發(fā)明的目的還在于提供它的質(zhì)量控制方法，以保證制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性，進(jìn)而克服現(xiàn)有技術(shù)存在的各種問題。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組分計(jì)算，它由刺五加10～10000份與曲克蘆丁1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的刺五加提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由刺五加100～5000份與曲克蘆丁1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的刺五加提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。準(zhǔn)確地說按照重量份數(shù)計(jì)算，它由刺五加100～3000份與曲克蘆丁1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的刺五加提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，劑型為注射劑和口服制劑。其中注射劑包括水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、含片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其它藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，按重量百分比計(jì)算苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的5％；注射劑中所有可測的來源于刺五加藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的20％；曲克蘆丁應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是取刺五加，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得刺五加粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得刺五加精提物，將刺五加粗提物或刺五加精提物與曲克蘆丁混勻，用不同的方法制備成需要的制劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法中刺五加提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，具有抗血栓形成，抑制血小扳聚集，擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠脈血流量，提高纖溶功能，擴(kuò)張腦血管，改善大腦供氧量等功能，用于治療閉塞性腦血管病、動脈硬化、腦缺血、冠心病、心絞痛等心腦血管疾病。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法中其含量測定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層色譜掃描法、滴定法中的一種或幾種測得的。
現(xiàn)有技術(shù)中，刺五加或刺五加提取物和曲克蘆丁均在治療心腦血管疾病中顯示出一定優(yōu)勢，由于其有效成分純度較高，目前均有單味藥的注射劑在急重癥治療上的應(yīng)用。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)臨床上隨意將兩者組合，可取得增效作用，但迄今為止，沒有二者組方的制劑報(bào)道。所以，本申請人將刺五加提取物曲克蘆丁組合成新制劑進(jìn)行開發(fā)研究，通過配伍發(fā)揮兩者在冠心病、心絞痛、腦缺血、腦中風(fēng)等的協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個(gè)新的用藥選擇。問時(shí)，可以系統(tǒng)深入研究刺五加或刺五加提取物與曲克蘆丁配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)，對這兩種藥物(刺五加提取物∶曲克蘆丁)進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以刺五加提取物∶曲克蘆?。?∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效減毒的效果。結(jié)果顯示，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面有明顯的協(xié)同作用，在治療腦缺血方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)可以明顯增加冠狀動脈的血流量、降低心肌耗氧量，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
本發(fā)明的藥物制劑，相對于刺五加、曲克蘆丁的單獨(dú)制劑不僅療效更好，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同的注射制劑和口服制劑的制備方法，適宜于不同人群使用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來的不利。
申請人還進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)，以證明本發(fā)明提供的藥物的有益效果。
(1)藥物組合配伍的處方篩選試驗(yàn)研究結(jié)論我們通過抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)，對不同含量的刺五加提取物與曲克蘆丁以不同比例進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)刺伍加或刺五加提取物與曲克蘆丁配伍使用后的療效較單獨(dú)用曲克蘆丁有顯著增效作用，以刺五加提取物∶曲克蘆丁＝4∶1組合，處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低，故確定該比例處方為最佳組方。
表 組方研究結(jié)論

從上述處方篩選結(jié)果可以看出，刺五加提取物與曲克蘆丁的不同配伍都會產(chǎn)生一定的療效，但是經(jīng)過系統(tǒng)考察，確定以刺五加提取物與曲克蘆丁以4∶1的比例配伍藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，能達(dá)到增效減毒的效果。
(2)刺五加提取物∶曲克蘆?。?∶1組合處方有效性的確認(rèn)及拆方研究結(jié)論經(jīng)過系統(tǒng)的藥效研究表明，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面具有明顯的協(xié)同作用，在治療腦血栓、腦中風(fēng)等方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)，可以明顯增加冠脈的血流量、降低缺血心臟的后負(fù)荷、對抗心肌耗氧量的增加，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
組方研究結(jié)論

具體的實(shí)施方式實(shí)施例1制備刺五加提取物取刺五加10份(份為公斤或克)取刺五加，粉碎成粗粉，加7倍量的75％乙醇，回流提取12小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成浸膏，即得刺五加提取物。
實(shí)施例2制備刺五加提取物刺五加1000份(公斤或克)取刺五加粗粉，加8倍量水煎煮，煎煮液濃縮，通過預(yù)先處理好的大孔吸附樹脂柱，流速為10ml/min，然后用適量注射用水沖洗，再用75％乙醇洗脫，收集洗脫液，填至洗脫液無色為止，回收乙醇，并加水稀釋，冷藏，過濾，濾液濃縮，即得刺五加提取物。
實(shí)施例3制備刺五加提取物刺五加3000份(公斤或克)取刺五加，加水煎煮兩次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成清膏(含水量為30％)，取刺五加清膏，加沸水少許溶解，在攪拌下緩緩加入乙醇3倍量，放置6小時(shí)，取上清液，濾過；殘?jiān)偌右掖?倍量，攪拌、靜置，取上清液、濾過，合并二次醇洗液，回收乙醇并濃縮至相對密度為1.15(80℃)，得刺五加提取物。
實(shí)施例4制備刺五加提取物刺五加5000份(公斤或克)取刺五加，粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至1∶1，在30℃ pH值5.36的條件下加入殼聚糖絮凝劑，絮凝劑加入量(體積)為藥液體積的1/35，離心，取上清液，濃縮，即得刺五加提取物。
實(shí)施例5制備刺五加提取物刺五加100份(公斤或克)取刺五加，粉碎成粗粉，加6倍量80％的乙醇，回流提取2次，每次3小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至1∶1，加8倍量蒸餾水，靜置12小時(shí)，過濾，濾液通過預(yù)處理好的大孔吸附樹脂，(取大孔吸附樹脂，用乙醇浸泡24小時(shí)，然后用水和乙醇分別沖洗至無色不混濁為止，再用酸堿分別處理干凈，裝柱，用注射用水沖洗至中性后放置備用。流速為12ml/min，然后用注射用水沖洗，再用75％乙醇洗脫，收集洗脫液，至洗脫液無色為止，回收乙醇，濃縮即得刺五加提取物。
實(shí)施例6制備刺五加提取物刺五加10000份(公斤或克)取刺五加，加10倍量水回流提取3小時(shí)，濃縮至0.5g藥材/ml溶液，加入95％乙醇至含醇量達(dá)75％，邊加邊攪拌，高速離心(3000r/min，10min)除去沉淀?；厥找掖迹ㄈ莸?.1g藥材/mL溶液，即得刺五加提取物。
實(shí)施例7刺五加10份、曲克蘆丁10份(份為公斤或克)取刺五加，粉碎成粗粉，加10倍量水回流提取3小時(shí)，濃縮至0.5g藥材/ml溶液，加入95％乙醇至含醇量達(dá)75％，邊加邊攪拌，高速離心(3000r/min，10min)除去沉淀。回收乙醇，濃縮到0.1g藥材/mL溶液，加入注射用水冷藏過濾，濾液濃縮至1∶3，調(diào)pH值至5.5～6.0，加0.2％活性炭煮沸20min，過濾，濾液備用；取曲克蘆丁，加注射用水，攪拌使之溶解，與上述溶液混勻，調(diào)pH至5.5～6.5，配液，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液。
實(shí)施例8刺五加5000份 曲克蘆丁50份(份為公斤或克)取刺五加，粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至1∶1，在30℃ pH值5.36的條件下加入殼聚糖絮凝劑，絮凝劑加入量(體積)為藥液體積的1/35，離心，取上清夜，濃縮，加入注射用水冷藏過濾，濾液濃縮至1∶3，調(diào)pH值至5.5～6.0，取曲克蘆丁，加注射用水，攪拌使之溶解，與上述溶液混勻備用；將上述藥液和甘露醇混合均勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸20分鐘，精濾，冷卻，過濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH在5.5～6.5左右，中間體取樣，待檢測合格后，定量分裝于西林瓶中，冷凍干燥預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時(shí)間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍干粉針劑。
實(shí)施例9刺五加1000份，曲克蘆丁50份(份為公斤或克)取刺五加，加水煎煮兩次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成清膏(含水量為30％)，取刺五加清膏，加沸水少許溶解，在攪拌下緩緩加入乙醇3倍量，放置6小時(shí)，取上清液，濾過；殘?jiān)偌右掖?倍量，攪拌、靜置，取上清液、濾過，合并二次醇洗液，回收乙醇并濃縮至相對密度為1.15(80℃)，加入注射用水冷藏過濾，濾液濃縮至1∶3，調(diào)pH值至5.5～6.0，加0.2％活性炭煮沸20min，過濾，濾液備用；取曲克蘆丁，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，與上述溶液混勻，配液，過濾、超濾，加入適量經(jīng)過煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖注射液。曲克蘆丁的含量為標(biāo)示量的95.5％。
實(shí)施例10刺五加提取物50份 曲克蘆丁10份(份為公斤或克)取刺五加粗粉，加8倍量水煎煮，煎煮液濃縮，通過預(yù)先處理好的大孔吸附樹脂柱，流速為10ml/min，然后用適量注射用水沖洗，再用75％乙醇洗脫，收集洗脫液，填至洗脫液無色為止，回收乙醇，并加水稀釋，冷藏，過濾，濾液濃縮，加入注射用水冷藏過濾，濾液濃縮至1∶3，調(diào)pH值至5.5～6.0，取曲克蘆丁，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙猓c上述溶液混勻，將上述藥液和甘露醇混合均勻，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸20分鐘，冷卻，粗濾，精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。所有可測的來源于刺五加藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的22％。
實(shí)施例11刺五加提取物10份 曲克蘆丁8份(份為公斤或克)取刺五加提取物，加入注射用水冷藏過濾，濾液濃縮至1∶3，調(diào)pH值至5.5～6.0，加0.2％活性炭煮沸20min，過濾，濾液備用；取曲克蘆丁，加注射用水，攪拌使之溶解，與上述溶液混勻，調(diào)pH至5.5～6.5，配液，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液。苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的82％。
實(shí)施例12刺五加提取物50份 曲克蘆丁25份(份為公斤或克)取刺五加提取物，加入注射用水冷藏過濾，濾液濃縮至1∶3，調(diào)pH值至5.5～6.0，取曲克蘆丁，加注射用水，攪拌使之溶解，與上述溶液混勻備用，將上述藥液和甘露醇混合均勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸20分鐘，精濾，冷卻，過濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH在5.5～6.5左右，中間體取樣，待檢測合格后，定量分裝于西林瓶中，冷凍干燥預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時(shí)間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍干粉針劑。所有可測的來源于刺五加藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的92％。
實(shí)施例13刺五加提取物60份 曲克蘆丁15份(份為公斤或克)取刺五加提取物，加入注射用水冷藏過濾，濾液濃縮至1∶3，調(diào)pH值至5.5～6.0，加0.2％活性炭煮沸20min，過濾，濾液備用；取曲克蘆丁，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙猓c上述溶液混勻，配液，過濾、超濾，加入適量經(jīng)過煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖注射液。苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的49％。
實(shí)施例14刺五加提取物10份 曲克蘆丁1份(份為公斤或克)取刺五加提取物，加入注射用水冷藏過濾，濾液濃縮至1∶3，調(diào)pH值至5.5～6.0，取曲克蘆丁，加注射用水，攪拌使之溶解，與上述溶液混勻，將上述藥液和甘露醇混合均勻，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸20分鐘，冷卻，粗濾，精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。所有可測的來源于刺五加藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的46％。
實(shí)施例15刺五加8000份、曲克蘆丁40份(份為公斤或克)取刺五加粗粉，加8倍量水煎煮，煎煮液濃縮，通過預(yù)先處理好的大孔吸附樹脂柱，流速為10ml/min，然后用適量注射用水沖洗，再用75％乙醇洗脫，收集洗脫液，填至洗脫液無色為止，回收乙醇，并加水稀釋，冷藏，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎，加入曲克蘆丁，混勻，加入聚乙二醇6000，混合均勻，加熱熔融，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油，即得滴丸劑。
實(shí)施例16刺五加提取物100份、曲克蘆丁10份(份為公斤或克)取刺五加提取物、曲克蘆丁混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.5加入植物油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水＝100∶40∶100，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至60～70℃，攪拌5小時(shí)同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，干燥相對濕度應(yīng)低于65％，干燥時(shí)間在24～48小時(shí)，即得軟膠囊劑。曲克蘆丁的含量為標(biāo)示量的105.5％。
實(shí)施例17刺五加提取物10份、曲克蘆丁5份(份為公斤或克)取刺五加提取物、曲克蘆丁混合均勻，加入少量甘露醇，壓制成片，即得口崩片。
實(shí)施例18刺五加10000份、曲克蘆丁50份(份為公斤或克)取刺五加，粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至1∶1，在30℃ pH值5.36的條件下加入殼聚糖絮凝劑，絮凝劑加入量(體積)為藥液體積的1/35，離心，取上清夜，濃縮，干燥，與曲克蘆丁混勻，加入淀粉適量，烘干，制粒，壓制成片，即得片劑。
實(shí)施例19刺五加500份、曲克蘆丁8份(份為公斤或克)取刺五加，粉碎成粗粉，加7倍量的75％乙醇，回流提取12小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成浸膏，干燥，粉碎，加入曲克蘆丁，混勻，加4％羧甲基淀粉鈉，混合，干燥，制粒，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。苷類成分的含量為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的2％。
實(shí)施例20刺五加提取物100份、曲克蘆丁20份(份為公斤或克)取刺五加提取物，曲克蘆丁混合均勻，加入交聯(lián)聚維酮PVPP、CMC-Na、適量與檸檬黃混勻，用1.5％的K30無水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，壓片，即得分散片。
實(shí)施例21刺五加10份、曲克蘆丁20份(份為公斤或克)取刺五加，加10倍量水回流提取3小時(shí)，濃縮至0.5g藥材/ml溶液，加入95％乙醇至含醇量達(dá)75％，邊加邊攪拌，高速離心(3000r/min，10min)除去沉淀。蒸去乙醇，定容到0.1g藥材/mL溶液，即得刺五加提取物。加入曲克蘆丁，混勻，干燥，加入羥丙基纖維素、檸檬香精適量，壓片，即得口含片。
實(shí)施例22刺五加提取物300份、曲克蘆丁10份(份為公斤或克)取適量K-卡拉膠，槐豆膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入流浸膏，混合均勻，在40℃的溫度下溫浸2小時(shí)。將刺五加提取物與曲克蘆丁混勻，緩慢的加入膠體溶液中，攪拌混合均勻；另取乳糖及山梨酸鉀，用適量的水溶解，過濾，加入上述膠體溶液中，加水至規(guī)定量，混合均勻，過膠體磨，分裝，即得口服凝膠劑。
實(shí)施例23刺五加1000份、曲克蘆丁30份(份為公斤或克)取刺五加，粉碎成粗粉，加6倍量80％的乙醇，回流提取2次，每次3小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至1∶1，加8倍量蒸餾水，靜置12小時(shí)，過濾，濾液通過預(yù)處理好的大孔吸附樹脂，(取大孔吸附樹脂，用乙醇浸泡24小時(shí)，然后用水和乙醇分別沖洗至無色不混濁為止，再用酸堿分別處理干凈，裝柱，用注射用水沖洗至中性后放置備用。流速為12ml/min，然后用注射用水沖洗，再用75％乙醇洗脫，收集洗脫液，至洗脫液無色為止，回收乙醇，濃縮，干燥，粉碎，加可溶性淀粉，噴霧干燥，加曲克蘆丁、混勻，制粒，過篩，即得顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由刺五加10～10000份與曲克蘆丁1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的刺五加提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由刺五加100～5000份與曲克蘆丁1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的刺五加提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。
3.按照權(quán)利要求2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它由刺五加100～3000份與曲克蘆丁1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的刺五加提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其它藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按重量百分比計(jì)算苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的5％；注射劑中所有可測的來源于刺五加藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的20％；曲克蘆丁應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
7.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取刺五加，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得刺五加粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得刺五加精提物，將刺五加粗提物或刺五加精提物與曲克蘆丁混勻，用不同的方法制備成需要的制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于刺五加提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
9.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明具有抗血栓形成，抑制血小扳聚集，擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠脈血流量，提高纖溶功能，擴(kuò)張腦血管，改善大腦供氧量等功能。
10.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物在制備治療閉塞性腦血管病、動脈硬化、腦缺血、冠心病、心絞痛等心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
11.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于含量測定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層色譜掃描法、滴定法中的一種或幾種測得的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，本發(fā)明的藥物組合物由刺五加或刺五加提取物和曲克蘆丁組成，刺五加經(jīng)適當(dāng)方法處理后與曲克蘆丁混合，用不同的方法制備成注射制劑和口服制劑等藥劑學(xué)上允許的制劑，主要用于治療如閉塞性腦血管病、腦缺血、動脈硬化、冠心病、心絞痛等心腦血管疾病，用本發(fā)明的制備方法及質(zhì)量控制方法控制實(shí)現(xiàn)的制劑工藝合理可行，療效確切，質(zhì)量可控，可直接用于指導(dǎo)生產(chǎn)。
文檔編號G01N33/15GK1915258SQ20051009312
公開日2007年2月21日 申請日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請人:北京奇源益德藥物研究所