專利名稱：銀黃滴丸及其制備的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，特別是涉及銀黃片的劑型改造，經(jīng)過工藝改造制成銀黃滴丸，該滴丸是由金銀花提取物10g，黃芩提取物4g，聚乙二醇4000 35g制成的。
背景技術(shù)：
銀黃滴丸是在銀黃片的基礎上經(jīng)改變劑型而來的，銀黃片收載于部頒標準中藥成方制劑第六冊，標準編號WS3-B-1233-92，具有清熱，解毒，消炎之功效。用于急慢性扁桃體炎，急慢性咽喉炎，上呼吸道感染的治療。目前已上市銷售的以金銀花提取物、黃芩提取物為主要成分的劑型有普通片、膠囊、凍干粉針及注射液等。由于普通口服片劑制劑存在著生物利用度低、起效慢等問題。而注射劑長期應用對制劑的穩(wěn)定性、安全性和病人的耐受程度均提出了非常高的要求。而且現(xiàn)有技術(shù)工藝和質(zhì)量標準落后，為克服以上缺陷，選擇了滴丸的劑型進行工藝改造，并對其療效和品質(zhì)進行了研究，取得了意想不到的效果。找到了一種高效、生物利用度高、服用方便的劑型，可增強療效并減少病人的負擔和降低不良反應、更好的滿足臨床應用的需要、增加品種臨床應用的順應性。本發(fā)明的滴丸劑質(zhì)量穩(wěn)定、劑量準確、藥物含量差異小，服用、攜帶、運輸、貯存等都比較方便，易實施機械化大生產(chǎn)，產(chǎn)量大，成本低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種銀黃滴丸制劑，該滴丸是由藥物活性成分和藥物輔料制成的。
該滴丸優(yōu)選的處方如下處方 金銀花提取物7.5-13.3g 黃芩提取物3-5.3g 聚乙二醇400026-47g 制成1000丸最優(yōu)選的處方處方 金銀花提取物10g 黃芩提取物4g 聚乙二醇400035g 制成1000丸以上提取物為藥物活性成分。
制法取聚乙二醇4000，加入金銀花提取物、黃芩提取物，混勻，加熱至80-85℃，待全部熔融后，機械高速攪拌10min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～80℃保溫，滴入梯度冷卻的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速30～40滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除二甲硅油，制成1000丸，即得。
以上金銀花提取物、黃芩提取物可以從市場上買到，也可以用金銀花，黃芩為原料通過提取加工得到，提取方法可以使用現(xiàn)有技術(shù)的任何一種，如中國藥典或藥品標準中的技術(shù)，或?qū)＠夹g(shù)，或教科書中的技術(shù)。
優(yōu)選的金銀花提取物及黃芩提取物的制備如下金銀花提取物的制備取金銀花，加水煎煮兩次，第一次加水12倍量，第二次加水10倍量，每次2小時，合并煎煮液，濾過，濾液加入石灰乳調(diào)節(jié)pH值至10～12，靜置，濾取沉淀，加水適量，用硫酸調(diào)節(jié)pH值至6～7，攪勻，濾過，濾液濃縮至稠膏狀(相對密度為1.32，50℃測)，烘干，即得。
本品含綠原酸(C16H18O9)，不得少于2.4％。
黃芩提取物的制備取黃芩，加至沸水中煎煮兩次，每次加水12倍量煎煮1小時，合并煎煮液，濾過，濾液加硫酸調(diào)節(jié)pH值至2，靜置，濾取沉淀，用乙醇適量洗滌后，干燥，即得。
以上處方組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克或毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經(jīng)過科學篩選得到的，對于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應調(diào)整組成的量的配比，增加或減少不超過100％，藥效不變。
本發(fā)明的滴丸，含有藥物可接受的輔料，該輔料是任何一種適合制成滴丸劑的藥物輔料，如可以是分子量400-20000的聚乙二醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、明膠、氫化植物油等，其中聚乙二醇4000是本發(fā)明的最優(yōu)選的基質(zhì)輔料，該輔料的運用是經(jīng)過科學篩選得到的，證明其具有最優(yōu)良的特性。其篩選過程如下1、基質(zhì)選擇 根據(jù)文獻報道，選擇常用的滴丸基質(zhì)聚乙二醇4000和聚乙二醇6000進行比較試驗。將不同型號的聚乙二醇置小燒杯內(nèi)，加入藥粉(金銀花提取物與黃芩提取物按10∶4比例混合而成，以下同)，混勻，加熱至80-85℃，待全部熔融后，考察基質(zhì)與藥粉的融合情況，選擇融合情況較好的處方進行滴制(滴制條件料溫75℃，冷卻劑為二甲硅油，滴距4cm，滴速30～40滴/分)，結(jié)果見表1。
試驗結(jié)果表明，聚乙二醇4000作為基質(zhì)，對藥物容納量大，藥液的流動性好，載藥量較大，滴丸成型性好，外觀光滑、圓潤美觀，丸重差異小，溶散較快，故選聚乙二醇4000作為本品基質(zhì)。
表1 基質(zhì)與主藥的融合情況比較

2、基質(zhì)用量選擇前述試驗確定了以聚乙二醇4000作為本品的基質(zhì)，未確定具體用量?；|(zhì)用量直接影響到本品的丸重及服用量、生產(chǎn)成本等。基質(zhì)比例過低，則藥液流動性不好，對生產(chǎn)設備要求也高，可造成滴制困難、丸形差、丸重差異較大?；|(zhì)比例過大，則會導致生產(chǎn)成本增高，造成患者服用過多輔料。因而在前述試驗的基礎上對基質(zhì)的比例進行進一步篩選，從而確定最佳比例。
試驗方法參考上述試驗結(jié)果，取藥粉，分別加入不同比例的聚乙二醇4000，混勻，加熱至80-85℃，待全部熔融后，觀察藥液流動性，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～80℃保溫，滴入二甲硅油中，滴距4cm，滴速30～40滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除二甲硅油，考察所得滴丸的外觀及重量差異，試驗結(jié)果見表2表2基質(zhì)用量選擇

由表中結(jié)果可知，當藥粉和基質(zhì)的比例為1∶2.5時，藥液流動性較好，滴丸外觀光滑，圓整度好，滴丸丸重差異符合要求，輔料用量較少，故選擇藥粉和基質(zhì)的比例為1∶2.5。
3.滴丸處方確定根據(jù)上述研究結(jié)果，本品基質(zhì)確定為聚乙二醇4000，用量為藥粉的2.5倍，由于藥粉是按照金銀花提取物與黃芩提取物比例為10∶4配制的，故本品處方確定為
金銀花提取物10g 黃芩提取物4g 聚乙二醇4000 35g 制成1000丸本發(fā)明最優(yōu)選的處方組成及制法見實施例1。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的滴丸的質(zhì)量控制方法，包括鑒別、檢查、含量測定的步驟，其中金銀花提取物中綠原酸的含量測定，使用HPLC法測定綠原酸含量的方法。
采用綠原酸對照品為對照，乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)為流動相；檢測波長為327nm，HPLC法對本品制劑中綠原酸的含量進行了測定，結(jié)果重復性、回收率良好，RSD％均小于2％。
具體操作如下我們采用HPLC法測定了銀黃滴丸中綠原酸的含量，該法簡便、準確，靈敏度高，可很好的控制制劑的內(nèi)在質(zhì)量。照高效液相色譜法(《中國藥典》2000年版一部附錄VI D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)為流動相；檢測波長為327nm，理論板數(shù)按綠原酸峰計算，應不低于3000。
對照品溶液的制備 精密稱取綠原酸對照品適量，置棕色量瓶中，加50％甲醇溶解制成每1ml含18ug的溶液，即得(10℃以下保存)。
供試品溶液的制備 取重量差異項下的本品，研細，取0.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入50％甲醇20ml，稱定重量，超聲處理(功率250W，頻率40KHz)30分鐘，放冷至室溫，再稱定重量，用50％甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml，置10ml棕色量瓶中，加50％甲醇至刻度，搖勻，用微孔濾膜(0.45μm)濾過，即得。
測定法 精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
對本發(fā)明滴丸進行了穩(wěn)定性試驗，采用摸擬市售包裝于室溫條件下留樣觀察，對三批樣品按照質(zhì)量標準草案規(guī)定的項目和方法，進行了為期6個月加速試驗和12個月長期留樣考察。結(jié)果表明，本發(fā)明的滴丸在上述試驗條件下考察，各項指標無明顯變化，穩(wěn)定性良好。
本發(fā)明的滴丸劑在保證臨床用法與用量不變的條件下，克服了其他劑的缺陷，使外觀光潔、美觀，便于攜帶和服用，在口腔和胃腸中分散快、吸收好，生物利用度高，同時克服了吸濕的問題，使制劑穩(wěn)定，副作用減少。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1處方 金銀花提取物10g 黃芩提取物4g 聚乙二醇4000 35g 制成1000丸制法取聚乙二醇4000，加入金銀花提取物、黃芩提取物，混勻，加熱至80-85℃，待全部熔融后，機械高速攪拌10min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～80℃保溫，滴入梯度冷卻的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速30～40滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除二甲硅油，制成1000丸，即得。
實施例2處方 金銀花提取物7.5g 黃芩提取物3g 聚乙二醇4000 26g 制成1000丸制法取聚乙二醇4000，加入金銀花提取物、黃芩提取物，混勻，加熱至80-85℃，待全部熔融后，機械高速攪拌10min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～80℃保溫，滴入梯度冷卻的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速30～40滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除二甲硅油，制成1000丸，即得。
實施例3處方 金銀花提取物13.3g 黃芩提取物5.3g 聚乙二醇4000 47g 制成1000丸制法取聚乙二醇4000，加入金銀花提取物、黃芩提取物，混勻，加熱至80-85℃，待全部熔融后，機械高速攪拌10min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～80℃保溫，滴入梯度冷卻的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速30～40滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除二甲硅油，制成1000丸，即得。
權(quán)利要求
1.種銀黃滴丸制劑，該滴丸是由藥物活性成分和藥物輔料制成的，所述藥物活性成分為金銀花提取物和黃芩提取物。
2.權(quán)利要求1的滴丸制劑，其特征在于，該滴丸制劑由金銀花提取物7.5-13.3g，黃芩提取物3-5.3g，聚乙二醇4000 26-47g制成。
3.權(quán)利要求1的滴丸制劑，其特征在于，該滴丸制劑由金銀花提取物10g，黃芩提取物4g，聚乙二醇4000 35g，制成。
4.權(quán)利要求1的滴丸制劑，其特征在于，通過將中藥原料經(jīng)過提取加工，制成藥物活性物質(zhì)，隨后，以該藥物活性物質(zhì)為原料，加入藥物可接受的輔料，按照制劑學的常規(guī)技術(shù)制成滴丸制劑。
5.權(quán)利要求3的滴丸制劑，其特征在于，所述活性物質(zhì)是通過分別提取中藥原料得到，或通過共同提取中藥原料得到，如通過粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析等方法得到。
6.權(quán)利要求4的滴丸制劑，其特征在于，其中所述活性物質(zhì)是浸膏形式的物質(zhì)。
7.權(quán)利要求3的滴丸制劑的制備方法其特征在于，經(jīng)過以下步驟取聚乙二醇4000，加入金銀花提取物、黃芩提取物，混勻，加熱至80-85℃，待全部熔融后，機械高速攪拌10min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～80℃保溫，滴入梯度冷卻的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速30～40滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除二甲硅油，制成1000丸，即得。
8.權(quán)利要求6的滴丸制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟產(chǎn)品鑒別、產(chǎn)品檢查、產(chǎn)品的含量測定。
9.權(quán)利要求8的質(zhì)量控制方法，其特征在于，其中所述含量測定經(jīng)過以下步驟采用HPLC法測定了銀黃滴丸中綠原酸的含量，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈—0.4％磷酸溶液為流動相；檢測波長為327nm，理論板數(shù)按綠原酸峰計算，應不低于3000；對照品溶液的制備精密稱取綠原酸對照品適量，置棕色量瓶中，加50％甲醇溶解制成每1ml含18ug的溶液，即得；供試品溶液的制備取重量差異項下的本品，研細，取0.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入50％甲醇20ml，稱定重量，超聲處理；0分鐘，放冷至室溫，再稱定重量，用50％甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml，置10ml棕色量瓶中，加50％甲醇至刻度，搖勻，用微孔濾膜，過，即得；測定法精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測定，即得。測定法精密量取對照品溶液與供試品溶液各3ml，分別置100ml量瓶中，精密加入0.3％鄰菲羅啉溶液2ml，用醋酸—醋酸鈉緩沖液溶解并稀釋至刻度，搖勻，以相應的試劑為空白，照分光光度法，在509nm的波長處測定吸收度，計算，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種銀黃滴丸及其制備該滴丸是由金銀花提取物10g，黃芩提取物4g，聚乙二醇4000 35g制成的。
文檔編號G01N30/00GK1768785SQ200510114569
公開日2006年5月10日 申請日期2005年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月25日
發(fā)明者和芳, 胡玉霞, 何渭清 申請人:北京創(chuàng)立科創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司