專利名稱：用于芯片上磁共振波譜分析的方法和器件的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于芯片上磁共振波譜分析的方法和器件。該方法可應(yīng)用于非磁性和磁性材料，以及應(yīng)用于固體、液體和氣體，并可適合于微型材料分析，例如，微流體。該方法還可應(yīng)用于例如使用分離的可檢測標簽的分子診斷。
背景技術(shù)：
磁共振波譜分析是廣泛應(yīng)用的用于分析材料的通用方法，該方法提供了在材料的原子和原核子級別上提供直接和詳細的認識。磁共振波譜分析基于所必須分析的樣品內(nèi)部磁自旋的取向和進動。根據(jù)磁自旋的起因，可區(qū)分出兩大類磁共振技術(shù)，即，核磁共振(NMR)和電子自旋共振(ESR)，通常也將電子自旋共振稱為電子順磁共振(EPR)。
核磁共振是波譜分析的一個分支，在這一分支的波譜分析中，電磁輻射(通常為射頻波頻率)由具有非零自旋原子核的分子所吸收，即原子核自旋量子數(shù)I＞0。另一方面，在電子順磁共振或電子自旋共振中，電磁輻射(通常為微波頻率)由具有非成對自旋電子的分子、離子或原子吸收，即電子自旋量子數(shù)S＞0。
自旋的取向可平行于外部磁場，或者與外部磁場反向平行。這樣就產(chǎn)生了依賴于自旋取向的兩種不同能態(tài)。在電子自旋耦合系統(tǒng)(coupled system)的情形中，根據(jù)該耦合系統(tǒng)的電子自旋組態(tài)可產(chǎn)生的不同能態(tài)。從而，樣品的自旋或自旋耦合系統(tǒng)的粒子數(shù)具有依賴于溫度和磁場的平衡分布，因而一定量的自旋或自旋耦合系統(tǒng)處于第一能態(tài)，而一定量的自旋或自旋耦合系統(tǒng)處于第二能態(tài)。
出于磁共振波譜分析的目的，原子核(NMR)或各電子(EPR)的自旋量子數(shù)必須等于1/2n，其中n為整數(shù)1，2，3...等。自旋量子數(shù)等于零的材料不會表現(xiàn)出磁共振現(xiàn)象。例如，如果自旋量子數(shù)等于1/2(n＝1，從而I＝1/2或S＝1/2)，則僅存在兩個可能的自旋狀態(tài)，即m1(NMR)resp.ms(EPR)＝±1/2。在不存在磁場的情形中，這兩種狀態(tài)是退化的。如果施加磁場，則能級以正比于磁場強度B0的能量間隔ΔE進行分裂(圖1)。這種分裂稱作塞曼(Zeeman)效應(yīng)。即使在較大磁場中，能級也是靠得相當近的。自旋在能量上的優(yōu)選取向具有與所施加磁場平行排列的磁矩(自旋+1/2)，并且常被賦予符號α，而更高能量的反平行取向(自旋-1/2)被稱作β。公式1中給出了NMR(圖1)的情形中兩種取向之間的能量差ΔE=hv=-hγB02π=-hγB0]]>(公式1)其中h為普朗克常數(shù)，v為共振頻率，B0為外部磁場的場強度，γ為磁旋比(magnetogyric ratio)。
在EFR(圖2)的情形中，兩種取向之間的差值為ΔE＝hv＝gμBB0(公式2)其中，g為塞曼分裂因數(shù)，μB為波爾磁子，B0為外部磁場的場強度。
對于所研究的材料而言，磁旋比以及塞曼分裂因數(shù)為常數(shù)是很常見的。這樣就能夠使得磁共振用作特性描述技術(shù)。NMR和EPR特性描述技術(shù)均基于相同原理。通過用適當能量(即具有適當頻率)的電磁輻射照射處于均勻磁場中的材料，可促使具有低能量取向的原子核(NMR)或電子(EPR)“躍變”到更高能量取向。在躍遷過程中，能量的吸收構(gòu)成磁共振方法的基礎(chǔ)，并且這種能量吸收能夠被檢測、放大并記錄為光譜線，即，所謂的共振信號。在連續(xù)波試驗中，常常采用兩種可行的檢測方法。在第一種檢測方法中，所要研究的材料處于恒定磁場中，從而導(dǎo)致與不同自旋狀態(tài)相對應(yīng)的不同能態(tài)之間產(chǎn)生固定能量差，并且用可變頻率的電磁輻射照射該材料。在此情形中，如果電磁輻射的光子能量與不同能量狀態(tài)之間的能量差相對應(yīng)，則將會發(fā)生共振吸收，并且在光譜中將會監(jiān)測到吸收峰。由此，共振頻率，也稱作拉莫爾頻率，能夠用于描述材料的特性。在另一種檢測方法中，用于照射材料的電磁輻射的光子能量保持恒定，但磁場發(fā)生變化，并且如果能量狀態(tài)之間的能量差與不同自旋狀態(tài)相對應(yīng)，則可監(jiān)測到吸收峰，從而吸收峰也發(fā)生改變，且與光子能量匹配。因此，在后一種方法中，磁場強度連續(xù)地改變。采用這種方式，可產(chǎn)生取決于材料的、具有一個或多個峰值的NMR或EPR譜。峰值出現(xiàn)處的頻率反映出塞曼分裂因數(shù)或磁旋因數(shù)，并通常對于某些材料是典型值。因此，通過使用NMR或EPR，可對未知成分的樣品進行分析。在McBrierty和Packer，于1993年在Cambridge Solid State Science Series上發(fā)表的“Nuclear MagneticResonance in Solid Polymers”一文中描述了這種使用NMR的例子。
表1表示NMR和EPR之間的所需輻射頻率的差別?？梢钥闯?，對于大約1T的磁場強度，通常在較低的射頻(MHz)處觀察到NMR，而ESR通常需要微波頻率輻射(GHz)。

表1當向具有交換耦合自旋的材料施加磁共振時，產(chǎn)生自旋相干動力。這被稱為鐵磁共振(FMR)或超順磁共振(SPR)。由比值K.V/kBT可給出超順磁與鐵磁粒子之間的差值，其中K為磁各向異性值(例如，形狀各向異性或晶體各向異性)，V為磁性粒子的體積。較高的磁各向異性使粒子具有鐵磁性，較低的各向異性導(dǎo)致超順磁性。在FMR或SPR試驗中，用外場、各向異性場與消磁場之和表示耦合自旋所經(jīng)歷的場。在超順磁性的情形中，通過超順磁擾動可改變第二和第三組成(contribution)。
除了連續(xù)波情形之外，通過測量受永久磁場和擾動脈沖電磁場影響的材料的磁化變化也可實現(xiàn)磁共振技術(shù)。假設(shè)沿z’軸施加第一取向場，如果以頻率、振幅和持續(xù)時間形式的適當條件下施加脈沖電磁場，并且使得一個場分量垂直于z’軸，則能量可被有效地轉(zhuǎn)移到材料，導(dǎo)致凈磁矩改變，此時該能量具有垂直于z’軸的分量。從而，可測量與時間相關(guān)的取向和該磁矩的弛豫或該磁距的一個分量的弛豫，例如，在x’方向的磁矩或者在z’方向的磁矩。此外，改變永久磁場或者電磁場的頻率提供了兩種測量方法。
在現(xiàn)有技術(shù)中，通常用一個或多個勵磁線圈激發(fā)出共振并進行檢測。例如，在雙線圈NMR中，用兩個不同線圈激發(fā)和檢測共振。
當僅能得到非常小的樣品體積或者當人們對局部大小上的材料特性感興趣時，減小磁共振檢測系統(tǒng)的尺寸是非常重要的。用于測量磁共振譜的現(xiàn)有技術(shù)系統(tǒng)的缺點在于，隨著系統(tǒng)的小型化，信噪比迅速降低。從而，當現(xiàn)有技術(shù)中使用的大型系統(tǒng)被縮減到芯片上的設(shè)計尺寸時，該系統(tǒng)會迅速喪失靈敏度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種方法和器件，用于芯片上磁共振測量，如具有良好靈敏度并且可有效縮減的磁共振波譜分析(例如NMR，EPR，ESR，F(xiàn)MR，SPR)。
通過根據(jù)本發(fā)明所述的方法和器件可實現(xiàn)上述目的。
本發(fā)明提供一種利用第一取向磁場進行芯片上共振測量的器件。該器件包括芯片。所述芯片包括-用于產(chǎn)生第二電磁場芯片上裝置，以便激發(fā)待分析樣品中被取向的自旋磁矩的進動，和-至少一個磁傳感器，用于對在待分析樣品中圍繞第一取向磁場的自旋磁矩的磁進動進行芯片上檢測。
自旋磁矩可以為例如原子核自旋磁矩，電子自旋磁矩或耦合自旋磁矩。磁共振測量可以為例如如NMR，EPR，ESR，F(xiàn)MR，SPR的磁共振波譜分析法。
在具體實施例中，磁傳感器可以為例如磁阻傳感器，如GMR，TMR或AMR傳感器。磁阻傳感器可具有細長條帶狀幾何外形。此外，本發(fā)明還可以使用其他傳感器，如霍爾傳感器、磁阻傳感器或磁致伸縮傳感器。
在本發(fā)明一個實施例中，芯片處于一個平面中，并且用于產(chǎn)生第二電磁場的芯片上裝置與磁傳感器被設(shè)置成彼此相鄰地處于該芯片平面中。此外，用于產(chǎn)生第二磁場的裝置和該磁傳感器彼此可以處于左右位置，而且還可以處于其他各種位置，如處于襯底中的不同深度，彼此處于上/下關(guān)系，等等。
在另一實施例中，芯片處于一個平面中，且用于產(chǎn)生第二電磁場的裝置可包括與磁傳感器相鄰的導(dǎo)體。在另一實施例中，芯片處于一個平面中，并且用于產(chǎn)生第二電磁場的裝置可包括兩個導(dǎo)體，每個導(dǎo)體被設(shè)置成與傳感器的相對側(cè)面之一相鄰且相對于所述芯片平面而言處于相同位置。
在本發(fā)明的一個具體實施例中，芯片可包括兩個用于產(chǎn)生第二磁場的裝置和一個傳感器。在本實施例中，一個用于產(chǎn)生第二磁場的裝置被設(shè)置在所述傳感器的上方，另一用于產(chǎn)生第二磁場的裝置被設(shè)置在所述傳感器的下方。
根據(jù)本發(fā)明的器件還可以包括處于芯片外部的第一取向磁場發(fā)生器。該第一取向磁場發(fā)生器可例如為永久性磁鐵或電磁鐵。此外，該第一取向磁場發(fā)生器可包括用于改變磁場強度的裝置。
在根據(jù)本發(fā)明的器件中，所述芯片還可以包括芯片上第一取向磁場發(fā)生器。該芯片可以具有兩個彼此相對的主表面。在一個實施例中，用于產(chǎn)生第二電磁場的裝置和該磁傳感器可位于第一主表面上，該芯片上第一取向磁場發(fā)生器可被設(shè)置在第二主表面上。
本發(fā)明還提供一種執(zhí)行芯片上磁共振測量的方法。該方法包括-使得第一取向場中樣品內(nèi)部的自旋磁矩取向，-激發(fā)待分析樣品內(nèi)部的該自旋磁矩的進動，和-利用磁傳感器對自旋磁矩進動進行芯片上檢測。
磁共振測量例如為如NMR、EPR、ESR、FMR、SPR的磁共振波譜分析法。
在本發(fā)明一個實施例中，可利用磁阻傳感器執(zhí)行對自旋磁矩進動的芯片上檢測。
在一個實施例中，產(chǎn)生所述第一磁場中的自旋磁矩可通過在芯片外部產(chǎn)生的第一磁場來實現(xiàn)。在另一實施例中，產(chǎn)生第一取向磁場可利用與芯片集成的磁場發(fā)生器來實現(xiàn)。
在本發(fā)明的一個實施例中，激發(fā)待分析樣品內(nèi)部的自旋進動可通過產(chǎn)生第二磁場來實現(xiàn)。在又一實施例中，激發(fā)待分析樣品內(nèi)部的自旋進動可通過在一定頻率和/或振幅范圍內(nèi)掃描第二磁場來實現(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明的方法還包括在一定頻率和/或振幅范圍內(nèi)掃描第一取向磁場。
利用根據(jù)本發(fā)明的方法和器件分析的樣品可包括不同類型的磁性粒子或分子。從而，利用磁傳感器對自旋磁矩進動進行芯片上檢測可包括檢測源自不同類型磁性粒子或分子的分離的信號。
根據(jù)本發(fā)明的方法和器件可用于生物樣品分析或化學(xué)樣品分析。
本發(fā)明的方法和器件有利于小型化，并且適于集成到例如硅技術(shù)中。此外，本發(fā)明的方法適于小型化材料分析，如適于微流體中的分析。
本發(fā)明方法的另一優(yōu)點在于，其適于分析非磁性及磁性材料。此外，該方法可用于分析固體、液體或氣體。本發(fā)明方法的一個優(yōu)勢在于將芯片導(dǎo)體附近的高效磁激發(fā)與靈敏的芯片上磁傳感器結(jié)合。
本發(fā)明方法的另一優(yōu)點在于，其能夠進行具有低背景信號的磁診斷，并且能夠激勵用于嚴格度(stringency)的標簽和目標提取。
本發(fā)明方法的另一優(yōu)點在于能允許標簽復(fù)用。
得益于本發(fā)明所提供的改進磁共振技術(shù)的應(yīng)用是化學(xué)和生化檢驗。一個例子為生物分子診斷，用于生物醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)應(yīng)用的生物分子和生物材料(即蛋白質(zhì)、細胞、細胞碎片、組織、皮膚、血液等)的診斷。這些診斷檢驗通常包括一系列處理步驟，即所謂的化驗?；灢襟E的例子是樣品獲取、過濾、樣品稀釋、溶解附加試劑、打破細胞、材料提取、濃縮、放大、俘獲和/或雜交(例如，用標簽進行培育并結(jié)合到表面)、嚴格度應(yīng)用(例如洗滌)以及檢測標簽。關(guān)鍵性能參數(shù)為化驗的靈敏性和確切性，以及檢驗的速度、易于使用性、可靠性、再現(xiàn)性、一體化和成本。當對具有特定磁共振特性的標簽進行檢測時，生化化驗?zāi)軌虻靡嬗趯Ψ浅３Ｒ?guī)方式的磁共振的改進。標簽還可以稱作探針或指示器?？色@益的另一應(yīng)用是在化驗中同時使用不同類型標簽的(生物)化學(xué)檢驗，從而能夠在比較結(jié)合/雜交化驗中使用同時控制，并減小復(fù)合化驗中的非特定串擾信號。分離開的可檢測標簽的使用被稱作“標簽復(fù)用”。由于標簽復(fù)用需要可分離的信號和高信噪比，因而在磁診斷中目前還沒有標簽復(fù)用的示范使用。
根據(jù)下面結(jié)合附圖的詳細描述，本發(fā)明的這些和其他特性、特征和優(yōu)點將更加明顯，其中附圖以示例方式說明了本發(fā)明的原理。說明書僅出于舉例的目的，并不限制本發(fā)明的范圍。下面引用的參考圖號是指附圖。


圖1表示NMR情形中的塞曼效應(yīng)。
圖2表示EPR情形中的塞曼效應(yīng)。
圖3為表示根據(jù)本發(fā)明一個實施例的器件的橫截面示意圖。
圖4表示圖3中所示器件的俯視圖。
圖5為根據(jù)本發(fā)明另一實施例的器件的示意圖。
圖6表示2D NMR波譜分析法的示意概要視圖。
在附圖中，相同附圖標記表示相同或相似元件。
具體實施例方式
下面，將針對具體實施例并參照附圖描述本發(fā)明，不過，本發(fā)明并不是局限于此，而是僅受限于權(quán)利要求書。所述附圖僅是示意性的和非限制性的。出于說明的目的，在附圖中一些元件的尺寸被夸大且并未依照比例繪出。本說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語“包括”并不排除存在其他元件或步驟。當提到單數(shù)名詞時使用的不定冠詞或定冠詞，例如“一個”或“該”，除非具體說明了其他限定，否則可包括多個這類名詞。
此外，在說明書和權(quán)利要求書中，使用術(shù)語第一、第二、第三等來區(qū)分相似元件，但并非必然用于描述連續(xù)順序或時間順序?？梢岳斫?，在適當情況下這里所使用的術(shù)語是可以互換的，并且此處所描述的本發(fā)明實施例能夠按照除此處所描述或說明之外的其他順序操作。
本發(fā)明提供一種用于芯片上磁共振測量的方法和器件1。本發(fā)明將利用用于芯片上磁共振波譜分析的器件來加以描述，不過，本發(fā)明不限于此。本發(fā)明可應(yīng)用于如NMR、EPR、ESR、FMR、SPR的波譜分析法。本發(fā)明的器件1和方法可應(yīng)用于非磁性及磁性材料，以及應(yīng)用于固體、液體和氣體。在下面的描述中，將針對磁阻傳感器來描述根據(jù)本發(fā)明的器件和方法。不過，本發(fā)明還應(yīng)用于其他磁場傳感器的情形，諸如霍爾傳感器、磁致阻抗傳感器或磁致伸縮傳感器。
圖3中表示根據(jù)本發(fā)明一個實施例的器件1。器件1可包括芯片，芯片包括襯底2，在襯底2的表面上具有至少一個導(dǎo)體3和至少一個磁傳感器，在本實施例中該磁傳感器為磁阻傳感器4。在本發(fā)明的實施例中，術(shù)語“襯底”可包括任何底層材料或可用的材料，或者在其上可形成器件、電路或外延層的材料。在其他可選實施例中，“襯底”可包括半導(dǎo)體襯底，如摻雜的硅、砷化鎵(GaAs)、鎵砷磷(GaAsP)、磷化銦(InP)、鍺(Ge)或鍺化硅(SiGe)襯底。除半導(dǎo)體襯底部分之外，“襯底”可包括絕緣層，如SiO2或Si3N4層。由此，襯底可包括玻璃上的硅，蘭寶石襯底上的硅。從而，通常，術(shù)語“襯底”可用于定義處于感興趣的層或部分下面的各層的元件。此外，“襯底”可以為在其上可形成一個層的任何其他物質(zhì)，例如玻璃、聚合物或金屬層。
在一個實施例中，器件1可包括導(dǎo)體3和磁阻傳感器4，它們被設(shè)置成在襯底2的第一側(cè)面5上在很接近的距離D內(nèi)彼此相鄰(圖3和4)。為了簡化的原因，在圖4中沒有繪出用于連接導(dǎo)體3和傳感器4的電導(dǎo)線。磁阻傳感器4與導(dǎo)體3之間的距離D至少為幾個納米，例如2nm或者更大，這是因為在磁阻傳感器4與導(dǎo)體3之間必須形成電阻擋層。已經(jīng)注意到，導(dǎo)體3和傳感器4還可以相對于彼此以其他方式加以設(shè)置，例如設(shè)置在襯底的不同深度處，或者一個被置于另一個上面而非彼此并列。
導(dǎo)體3與傳感器4之間距離D較小的優(yōu)點在于，激發(fā)電流可非?？拷枰患ぐl(fā)且需要由傳感器檢測的自旋。從而，較小的D產(chǎn)生一種適于小型化和集成的高能效結(jié)構(gòu)。距離D還可以較大，例如為10μm甚至高達1mm。更大距離帶來易于制造的優(yōu)點，不過在小型化和集成時表現(xiàn)為缺點。
導(dǎo)體3可以為例如電流電線，磁阻傳感器4可以為例如AMR，GMR或TMR型傳感器。此外，磁阻傳感器4可以例如具有細長的幾何形狀，例如長而窄的條帶形幾何形狀，不過不限于這種幾何形狀。此外，磁阻傳感器4可以具有較小尺寸。傳感器4的敏感區(qū)通常由薄膜導(dǎo)線與傳感器材料相接觸的位置確定。磁阻傳感器4的長度取決于優(yōu)選靈敏區(qū)的尺寸可以介于10nm和幾千微米之間。傳感器的寬度通常為大約3μm，不過可以縮小到10nm。最小長度和寬度可部分上由磁性形狀的各向異性效應(yīng)來確定，當減小傳感器4的長度和/或?qū)挾葧r，磁性形狀的各向異性效應(yīng)變得很重要。傳感器4的厚度通常為50nm的量級，不過可以例如為其他數(shù)值，如介于1nm到100微米之間。
在另一實施例中，器件1可包括第一和第二導(dǎo)體3以及磁阻傳感器4，其中每個導(dǎo)體3被設(shè)置為與磁阻傳感器4的一個相對側(cè)相鄰，且相對于磁阻傳感器4的平面處于相同位置(圖5)。使用不止一個導(dǎo)體3并控制其中的電流，能夠?qū)鞲衅?附近的磁場進行靈活的控制。例如，當導(dǎo)體3中的電流具有相同振幅和方向時，在傳感器4附近的導(dǎo)體3之間的磁場基本在平面內(nèi)取向?；蛘撸攲?dǎo)體3中的電流具有相同振幅但具有相反方向時，在傳感器4附近的導(dǎo)體3之間的磁場基本上在平面外取向。
在另一實施例中，導(dǎo)體3和磁阻傳感器4交替地設(shè)置在需要對測量材料(例如磁性粒子)敏感的區(qū)域中。磁阻傳感器4與導(dǎo)體3之間的距離可以恰好在2nm與5μm之間，不過還可以高達幾毫米。
此外，在根據(jù)本發(fā)明的某些實施例中，為本發(fā)明的器件1提供外部磁場發(fā)生器6(圖4)，外部磁場發(fā)生器可以為例如永久磁鐵或電磁鐵，例如線圈或電能源。磁場發(fā)生器6可以靠近芯片設(shè)置，如設(shè)置在襯底2的第二側(cè)面7處，所述第二側(cè)面7與襯底2的第一側(cè)面5相對設(shè)置，在所述第一側(cè)面5處設(shè)置導(dǎo)體3和磁阻傳感器4。磁場發(fā)生器可以與芯片集成，或者可將芯片安裝在場發(fā)生器上面，或者場發(fā)生器可以是一個分離的器件。
外部的磁場發(fā)生器6產(chǎn)生磁場，在本發(fā)明中，該磁場用作對于待分析材料的自旋取向磁場。該磁場的取向可以在平面內(nèi)也可以在平面外。導(dǎo)體3中的電流對該取向場也有貢獻。
下面描述芯片上磁共振的一個實施例的原理和操作。在圖3中，引入了共坐標軸系統(tǒng)以示出如果將器件1設(shè)置在xy平面中，則磁阻傳感器4主要檢測例如磁場的x分量，即，x方向是磁阻傳感器4的敏感方向。圖3中的箭頭8表示根據(jù)本發(fā)明的磁阻傳感器4敏感的x方向。磁阻傳感器4在垂直于器件1的平面的方向上，即，在圖3中的z方向或豎直方向上，具有最小靈敏度。當需要高取向場時，其應(yīng)優(yōu)選沿z軸方向取向，從而避免場傳感器4中產(chǎn)生大信號，并由此避免場傳感器4飽和。在平面外取向的外場可以相對較高，同時在不存在必須被分析的樣品9時，過磁阻傳感器4幾乎檢測不到該外場。當必須分析的樣品9處于器件1的附近時，施加外磁場將導(dǎo)致樣品自旋11沿外磁場的方向取向。這些自旋可以源于原子核或電子的自旋，或者可以為電子自旋的耦合系統(tǒng)，即，在檢測鐵磁或超順磁材料的情形中如此。
如果電流通過導(dǎo)體3傳送，則在樣品9的位置處產(chǎn)生平面內(nèi)電磁場分量10。如果在適當?shù)臅r間和/或頻率和/或以正確的脈沖序列進行上述操作，則在樣品9中激發(fā)出自旋11的進動，從而在磁阻傳感器4的位置處產(chǎn)生平面內(nèi)場分量。采用這種方式，通過磁阻傳感器4可測量樣品自旋11的磁矩的與時間相關(guān)的取向和弛豫，并且可將其記錄為時間或頻率的函數(shù)。這樣就可以得到磁共振譜，例如NMR、EPR、FMR或SPR譜。測量共振譜的方便方法是通過在保持AC擾動場的頻率固定的同時改變施加的磁場。將AC擾動場的周期選擇為大于磁傳感器4的最小響應(yīng)時間(GMR傳感器的最小響應(yīng)時間通常在0.1-1ns范圍內(nèi))。
EPR是基于電子自旋的共振，磁矩具有g(shù)·μB＝1.9×10-23A·m2的量級。在1T的取向場中，單個自由電子自旋的共振頻率為28GHz/T。
在大型儀器中，在掃描取向磁場時通常在恒定的頻率處檢測到EPR。其原因在于，在所使用的諧振器中改變RF頻率是相對困難的。不過，在本發(fā)明的器件1中，這種檢測可通過使用產(chǎn)生磁場的芯片上裝置或附加外部磁場發(fā)生器(附圖中未示出)來掃描取向磁場來實現(xiàn)，或者通過改變RF頻率來實現(xiàn)。后者是通過改變導(dǎo)體中電流的AC頻率來實現(xiàn)的。
本發(fā)明實施例的目的在于使得小型外部磁場發(fā)生器6在室溫下產(chǎn)生的，和/或芯片本身上的電流導(dǎo)線所產(chǎn)生的中等或小振幅(例如0.001-1T)磁場發(fā)生取向。
為了在測得的光譜中得到可識別的譜線，在磁阻傳感器4上方的自旋取向磁場需要足夠均勻。注意，這種均勻度要求強烈地依賴于測量的類型(例如NMR、FMR)以及待分析的材料。這種均勻度要求關(guān)系到器件1的敏感體積。當例如假設(shè)磁阻傳感器4具有6×100μm2的表面面積，并且磁傳感器的敏感深度較小(例如1微米)時，則在6μm×100μm×1μm的敏感體積內(nèi)磁場必須是均勻的。該取向磁場可由外部產(chǎn)生，也可通過芯片上的場發(fā)生器產(chǎn)生。由于器件1的小型化，因而很容易實現(xiàn)足夠高的場均勻性。不過，注意到，場傳感器4的磁性材料或多或少地會干擾取向場，并產(chǎn)生某種場不均勻性。從而，在本發(fā)明的實施例中，可在芯片上或芯片附近放置至少一個附加的外部磁場發(fā)生器(例如附加的磁性材料和/或電流導(dǎo)體，附圖中未示出)以減少場的非均勻性。
在本發(fā)明的一個實施例中，如果磁阻傳感器4為例如具有電阻R、線性靈敏度SGMR的GMR傳感器，則芯片上磁共振的靈敏度可按如下方式確定。
公式4給出GMR傳感器的電壓信號
V＝I.SGMR.Hx(公式3)其中，I為通過GRM傳感器4的檢測電流，SGMR為GMR傳感器4的靈敏度，Hx為由被取向的自旋11所產(chǎn)生的平面內(nèi)場。由傳感器4的熱噪聲可確定最小可檢測電壓，如公式5所示Vth=4kbTRB]]>(公式4)其中，T為溫度，R為傳感器4的電阻，B為帶寬(即逆積分時間)。通常，電阻R可具有例如1kΩ的量級，B可以例如為大約1Hz。從而，在此情形中最小可檢測電壓等于Vth～4nV(T＝298K，R＝1kΩ)。
由傳感器條帶上方的均勻表面自旋密度n所產(chǎn)生的平面內(nèi)場，近似由公式6給出(其僅為振幅級的估計值)Hx≅2ϵmnπw]]>(公式5)其中，ε為對信號有貢獻的自旋11部分(0＜ε＜1)，m為每個自旋11的磁矩，w為傳感器條帶4的寬度。
將上述公式合并，同時忽略不均勻性和三維場及磁化分布，本發(fā)明中芯片上共振的檢測極限被估計為n≅πwVth2ϵmISGMR]]>(公式6)對于具體示例，如果使用w＝6μm，傳感器表面為6μm×1000μm且SGMR＝0.2Ωm/A的GMR條帶4，而且Vth＝4nV和I＝1mA，那么對于將上述GMR條帶作為磁阻傳感器4的系統(tǒng)而言，檢測極限為n～10-10/(ε.m)。
有貢獻的部分ε可由熱分布確定ϵth=tanh(2mBkbT)]]>(公式7)對于質(zhì)子(NMR)而言，在室溫(298K)下，外部磁場B＝1T，且μp＝1.5×10-26A.m2時，εth＝(μpB)(kbT)～7×10-6。從而，乘積ε.m(在此情形中m＝μp)等于1×10-31A.m2。這相當于在假設(shè)檢測體積擴展到大約1微米的情況下表面自旋密度n＝1000nm-2(公式6)。傳感器4處源于自旋的場按照自旋到傳感器距離的函數(shù)而減小。由此，檢測深度取決于傳感器4的尺寸。寬度例如為1微米的傳感器4具有一微米量級的檢測深度。在樣品9中，濃度極限為(1000nm-2/1μm)，其等于1.6mol/L的體濃度(阿伏伽德羅常數(shù)＝6.022×1023mol-1)。這是較高的濃度，對于水中的質(zhì)子來說接近100mol/L。從而，核磁共振技術(shù)的靈敏度相當有限。
對于單個電子(在EPR)來說，在1T的場下并且gμB＝1.9×10-23A.m2時，εth≈(gμBB)(kbT)～5×10-3，導(dǎo)致ε.m(在此情形中m＝gμB)＝9×10-26A.m2。EPR還可以對多自旋粒子，例如超順磁或鐵磁納米粒子執(zhí)行。粒子可具有10-20A.m2或更高的磁矩，例如10-12A.m2。由于高磁矩，假設(shè)ε.m＝10-20A.m2或更高，則在1T的場中粒子幾乎被完全取向(εth～1)。換言之，在EPR/FMR的情形中，乘積ε.m在從9×10-26A.m2到10-20A.m2和更高的范圍內(nèi)變動。從而，n在從103μm-2到0.01μm-2和更低[參見公式6]的范圍內(nèi)變動。再者，假設(shè)檢測體積擴展到樣品中大約1微米，濃度極限則在從1.6μmol/L(1000μm-2/1μm)到16pmol/L(0.01μm-2/1μm)和更低的范圍內(nèi)變動。從而，對于使用EPR/FMR的芯片上磁共振，可分析具有較低濃度的樣品。
因此，盡管可執(zhí)行芯片上NMR測量，但是靈敏度相對較低。而芯片上EPR/FMR測量的靈敏度明顯較高。
通過使用脈沖序列，如多維NMR中所用的脈沖序列，可增強本發(fā)明方法的檢測確切(specificity)。作為一個例子，圖6中表示出二維波譜分析的示意性略圖。在預(yù)備脈沖或脈沖序列12期間，建立自旋11的初始狀態(tài)。此后跟隨有稱作演變周期的時間周期t1。在演變周期期間，每個自旋11以其自身的頻率發(fā)生進動。利用一個脈沖或一系列脈沖，可使得磁化在第一與第二自旋11之間轉(zhuǎn)移。發(fā)生這一情形的周期被稱作混合周期13。在該混合周期13之后，檢測周期t2完成該試驗。在檢測周期中，第二自旋11的磁化將以該自旋11的拉莫爾頻率發(fā)生進動(即進動頻率)。測得的信號變得依賴于兩個時間變量測量信號的時間(t2)和所謂的間接尺度(dimension)變量t1。
共振譜具有用于指示材料類型和材料性質(zhì)的窄的特性峰(例如，NMR峰寬度可窄到例如1-2Hz)。磁阻傳感器4對于在傳感器4附近由磁矩產(chǎn)生的場極為敏感。從而，本發(fā)明的方法適于小型材料分析，如微流體，并且可以集成到例如硅技術(shù)中。
本發(fā)明的技術(shù)可以作為高性能一次性產(chǎn)品的基礎(chǔ)。每個產(chǎn)品可包含例如亞mm2硅管芯。該管芯可被封裝在塑料中，以形成一次性診斷盒，例如，用于對放入盒中的流體或氣體進行分析。此外，該管芯可被封裝在塑料讀出頭中，其對帶到該讀出頭附近的材料進行分析。本發(fā)明方法的優(yōu)勢在于，將芯片上導(dǎo)體3附近的高效磁場與非常敏感的芯片上磁阻傳感器4相結(jié)合。
本發(fā)明的器件1和方法可用于對消費品進行材料分析，以及用于多種專業(yè)應(yīng)用中，諸如個人護理(皮膚分析)、食品檢定、生物醫(yī)學(xué)診斷、識別和鑒定、環(huán)境監(jiān)測、移動應(yīng)用...等。器件1還適于分析或檢測順磁元件或分子，如順磁氧，NO或Fe。
本發(fā)明的器件1和方法的另一種應(yīng)用是進行材料指紋識別(fingerprinting)，例如臨床血液指紋識別。目前，正在開發(fā)利用質(zhì)譜測定法的血液指紋識別法。這種方法是使用吸附襯底從血液提取出一組感興趣的分子，隨后通過質(zhì)譜測定法進行無標簽分析。這種血液指紋識別應(yīng)用要求對非常少量的材料應(yīng)用光譜技術(shù)。本發(fā)明器件1的目的在于對少量材料進行分析，從而能夠用于血液指紋識別的應(yīng)用中。
生物醫(yī)學(xué)檢驗經(jīng)常采用檢測標簽。在本發(fā)明的器件1中，可使用磁性標簽，例如磁性分子標簽或磁性粒子標簽進行標記(例如夾心化驗法)檢測或無標記檢測(例如，在置換化驗中或利用與生物物種互作用時改變共振性質(zhì)的自旋標簽的化驗中)。
此外，本發(fā)明的波譜分析方法可應(yīng)用于非磁性和磁性材料，以及固體、液體和氣體。不同的磁性標簽可由其共振譜來識別，從而能進行標簽識別或所謂的條形編碼。這有助于在雙磁珠磁性嚴格度(two-bead magnetic stringency)中區(qū)分第一和第二磁珠。此外，條形編碼有助于區(qū)分不同標簽或磁珠，從而當標簽或磁珠綁定到生物芯片上的預(yù)計位置以外時減小非特定信號。不同的可檢測磁標簽的使用在分子診斷中也是非常有用的，這是因為這種方法便于對不同分子進行檢測。通常在化驗中將不同類型的標簽組合在一起，以便例如對比較結(jié)合/雜交化驗使用同時控制，并減小復(fù)合夾心化驗中的非特定串擾信號。我們將分離的可檢測標簽的使用稱作“標簽復(fù)用”。在進一步描述中，僅僅出于使描述和理解更為容易和簡單的目的，將磁性分子標簽或磁性粒子稱作粒子。
在另一實施例中，器件1能夠檢測分離的可檢測標簽，即能使用標簽復(fù)用。
用于標簽復(fù)用的磁性粒子通常具有介于3nm到5μm之間的直徑，并包含一個或多個磁芯。該芯的直徑通常介于0.5nm到100nm之間。粒子通常涂有保護殼，例如配合基和/或有機或聚合物材料，如聚苯乙烯或右旋糖苷，和/或如金的金屬涂層。粒子具有的飽和磁矩通常具有10-23-10-12A.m2的量級。使用磁性粒子能夠執(zhí)行鐵磁或超順磁共振波譜分析，從而在具有耦合自旋的材料中測量磁共振。磁性納米粒子的重要優(yōu)點在于，在假設(shè)實際可實現(xiàn)的外磁場中已經(jīng)很好地排列的情況下，這些磁性納米粒子具有較大的總磁矩。在此情形中，公式7中εth～1。從而，F(xiàn)MR和SPR具有高靈敏度，而且由此具有良好的信噪比，如果需要測量復(fù)用的標簽的磁特性之間的差異，那么這種良好的信噪比是必須的。磁性粒子的FMR和SPR共振頻率，實際上與EPR的情況相同。除了外部場的影響之外，共振頻率還依賴于磁各向異性，例如，晶體各向異性和形狀各向異性。不同的是，F(xiàn)MR共振頻率不僅是外加場的函數(shù)，還是因磁性粒子磁各向異性產(chǎn)生的內(nèi)部場的函數(shù)f＝f(Bext，K)(公式8)從而，由于共振頻率不僅是施加給磁性粒子的外場的函數(shù)，而且還依賴于粒子的磁各向異性產(chǎn)生的內(nèi)部場，因而可根據(jù)其內(nèi)部磁場區(qū)分磁性粒子。對于例如能夠用于生物分子檢驗的標簽復(fù)用來說，標簽具有不同磁性特性是必須的。存在多種方法來生成具有例如由于不同的化學(xué)成分、不同尺寸、不同形狀、不同結(jié)晶性、不同化學(xué)添加劑、不同表面處理等而導(dǎo)致的不同磁性特性的磁性粒子。在一些情形中，由于在制造過程中不同的處理，例如不同的退火步驟，粒子可包含相同的化學(xué)元素，但具有不同的結(jié)構(gòu)。
至少可使用以下類型的磁珠作為檢測標簽，特別是進行標簽復(fù)用。
第一類型的磁珠具有不同的飽和場，例如通過使用具有不同尺寸的芯而給出。在此情形中，測量作為所施加場的函數(shù)的磁信號。
第二類型的磁珠具有不同磁各向異性的芯。磁各向異性取決于芯的結(jié)晶性、芯的材料成分以及芯的形狀。各向異性導(dǎo)致不同的磁化弛豫時間和不同的共振頻率，從而能夠檢測這些粒子。通過施加場脈沖，并記錄作為時間函數(shù)的信號，可實現(xiàn)對弛豫時間的測量。例如，通過對如FePt的材料施加不同退火處理可制造出具有不同磁各向異性的磁性粒子。根據(jù)退火溫度，粒子或者是具有低矯頑磁場和低各向異性的隨機取代的FePt合金，或者是具有高矯頑磁場和高單軸晶體的各向異性的有序FePt化合物。從而，可使用退火條件來調(diào)整磁各向異性，從而允許進行復(fù)用。其他用以改變磁性特性的可能的后處理可以為例如離子轟擊、化學(xué)處理(例如蝕刻)等。
第三類型的磁珠可具有以溫度為函數(shù)的不同性質(zhì)，可通過使用晶體各向異性敏感地依賴于溫度的材料而得到。室溫周圍小的溫度改變(例如+/-10K)可導(dǎo)致晶體各向異性的較大的改變，因而易于被檢測到。例如，利用芯片上的電阻器以脈沖方式進行加熱。
第四類型的粒子可包括具有不同的磁共振衰減的材料。衰減是由于能量散失到環(huán)境中所引起的，例如在FMR或SPR的情形中是源于粒子的表面粗糙度。
對于生物分子或(生物)化學(xué)診斷來說，磁性粒子被作為標簽，并且可特定地與其他分子聯(lián)合，對于這些分子需要使用俘獲或目標分子測量濃度。這些分子可以為核酸、蛋白質(zhì)、糖類等。此外，其他生物材料也可以作為目標，如細胞、細胞碎片、組織或組織的一些部分。
當磁性粒子被用作標簽時，在磁傳感器4的附近可檢測到這些粒子的結(jié)合或釋放。磁性粒子和傳感器表面可具有特定俘獲分子。例如，如果磁性粒子通過生物傳感器，則根據(jù)目標分子是存在，還是不存在，這些磁性粒子可結(jié)合到該敏感表面。
使用器件1可測量到粒子集合的磁共振特性。粒子的各向異性軸可在磁場中取向，這避免了由于極為不同的排列而使得磁共振峰加寬。由于粒子可嵌入粘彈性介質(zhì)中的事實，例如嵌入生物傳感器表面上的開放的有機層中，因而旋轉(zhuǎn)排列是可能的。必須注意的是，在檢測傳感器4的表面上和/或附近可檢測到粒子。由于粒子以及粒子團簇的不同的磁共振特性，可檢測到并區(qū)分出這些粒子及粒子團簇，這可能與例如團簇化驗有關(guān)。
除了共振頻率之外，根據(jù)測得的FMR衰減可識別出粒子。衰減是由于能量散失到環(huán)境中造成的，例如，由于粒子的表面粗糙度。
此外，F(xiàn)MR的一個特殊優(yōu)點在于，可將頻率調(diào)節(jié)為具有最大信噪比，例如通過將頻率選擇為高于磁傳感器的高噪聲范圍，即高于1/f噪聲帶，通常對于例如GMR傳感器而言，f＞10kHz。
由于磁檢測技術(shù)能夠允許低背景，能夠激勵用于嚴格度的標簽以及能夠?qū)崿F(xiàn)目標提取，因而優(yōu)于光學(xué)技術(shù)。
此外，根據(jù)本發(fā)明的器件和方法的另一優(yōu)勢在于，其能夠改善信號與背景比值，背景指的是具有磁活性的樣品成分自然產(chǎn)生的，或者由含有磁活性的樣品污染所引起的，或者由含有磁活性的樣品污染所引起的不希望的信號。當在復(fù)雜和強易變材料中進行測量時，例如在復(fù)雜的生物或化學(xué)混合物中進行測量時，改善的信號與背景比值非常重要。改善的信號與背景比值可提高化驗的靈敏度和確切性，增強化驗的精度和可靠性，減小化驗步驟的數(shù)量和/或復(fù)雜度，并增強整體化驗的速度。
應(yīng)該理解的是，盡管此處針對根據(jù)本發(fā)明的裝置討論了優(yōu)選實施例，具體結(jié)構(gòu)和構(gòu)造以及材料，但是在不偏離本發(fā)明范圍和精神的條件下可對形式和細節(jié)進行多種改變或變型。
權(quán)利要求
1.一種利用第一取向磁場進行芯片上磁共振測量的器件(1)，該裝置包括芯片，所述芯片包括-用于產(chǎn)生第二電磁場芯片上裝置，以便激發(fā)待分析樣品(9)中被取向的自旋磁矩(11)的進動，和-至少一個磁傳感器(4)，用于對在待分析樣品(9)中圍繞第一取向磁場的所述自旋磁矩(11)的磁進動進行芯片上檢測。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的器件(1)，其中，所述磁傳感器(4)為磁阻傳感器。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的器件(1)，所述芯片處于平面中，其中，所述用于產(chǎn)生第二電磁場的芯片上裝置和所述磁傳感器(4)彼此相鄰地設(shè)置在所述芯片的所述平面中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的器件(1)，所述芯片處于平面中，其中，所述用于產(chǎn)生第二電磁場的裝置包括與所述磁傳感器(4)相鄰的導(dǎo)體(3)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的器件(1)，所述芯片處于平面中，其中，所述用于產(chǎn)生第二電磁場的裝置包括兩個導(dǎo)體(3)，每個所述導(dǎo)體(3)被設(shè)置成與所述磁傳感器(4)的兩個相對側(cè)面之一相鄰且相對于所述芯片的所述平面處于相同位置。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一所述的器件(1)，還包括處于所述芯片外部的第一取向磁場發(fā)生器(6)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一所述的器件(1)，其中，所述芯片還包括芯片上第一取向磁場發(fā)生器(6)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的器件(1)，其中，所述芯片具有彼此相對的兩個主表面，所述用于產(chǎn)生第二電磁場的裝置和所述磁傳感器位于第一主表面上，且所述芯片上第一取向磁場發(fā)生器(6)被設(shè)置在第二主表面上。
9.根據(jù)權(quán)利要求6至8中任一所述的器件(1)，其中，所述第一取向磁場發(fā)生器(6)為永久性磁鐵。
10.根據(jù)權(quán)利要求6至8中任一所述的器件(1)，其中，所述第一取向磁場發(fā)生器(6)為電磁鐵。
11.根據(jù)權(quán)利要求2至10中任一所述的器件(1)，其中，所述磁阻傳感器(4)為GMR傳感器。
12.根據(jù)權(quán)利要求2至10中任一所述的器件(1)，其中，所述磁阻傳感器(4)為TMR傳感器。
13.根據(jù)權(quán)利要求2至10中任一所述的器件(1)，其中，所述磁阻傳感器(4)具有細長條帶形幾何形狀。
14.根據(jù)權(quán)利要求6至13中任一所述的器件(1)，其中，所述第一取向磁場發(fā)生器(6)包括用于改變磁場強度的裝置。
15.根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的器件(1)，其中，所述自旋磁矩為原子核自旋磁矩。
16.根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的器件(1)，其中，所述自旋磁矩為電子自旋磁矩。
17.根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的器件(1)，其中，所述自旋磁矩為耦合自旋磁矩。
18.一種用于執(zhí)行芯片上磁共振測量的方法，該方法包括-使得在第一取向磁場中的樣品(9)內(nèi)部的自旋磁矩取向，-激發(fā)待分析樣品(9)內(nèi)部的所述自旋磁矩(11)的進動，以及-利用磁傳感器(4)對自旋磁矩的進動進行芯片上檢測。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，利用磁傳感器(4)對自旋磁矩進動進行芯片上檢測是通過磁阻傳感器來實現(xiàn)的。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的方法，其中，在第一磁場中產(chǎn)生所述自旋磁矩是通過在所述芯片外部產(chǎn)生的所述第一磁場來實現(xiàn)的。
21.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的方法，其中，產(chǎn)生所述第一取向磁場是通過與所述芯片集成的磁場發(fā)生器(6)來實現(xiàn)的。
22.根據(jù)權(quán)利要求18至21中任一所述的方法，其中，激發(fā)待分析樣品(9)內(nèi)部的自旋(11)進動是通過產(chǎn)生第二磁場來實現(xiàn)的。
23.根據(jù)權(quán)利要求18至21中任一所述的方法，其中，激發(fā)待分析樣品(9)內(nèi)部的自旋(11)進動是通過在一頻率和/或振幅范圍上掃描第二磁場來實現(xiàn)的。
24.根據(jù)權(quán)利要求18至23中任一所述的方法，還包括在一頻率和/或振幅范圍上掃描所述第一取向磁場。
25.根據(jù)權(quán)利要求18至24中任一所述的方法，所述樣品(9)包括不同類型的磁性粒子或分子。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述利用磁傳感器(4)對自旋磁矩進動進行的芯片上檢測包括對源自不同類型的磁性粒子或分子的分離信號進行檢測。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一所述的裝置的使用，用于生物樣品分析或化學(xué)樣品分析。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于芯片上磁共振波譜分析(FMR，SPR，EPR，ESR，NMR)的方法和裝置。芯片上磁共振波譜分析可用于非磁性和磁性材料以及固體、液體和氣體。本發(fā)明的方法適于小型化材料分析，如微流體。該方法的優(yōu)勢在于將芯片上電流導(dǎo)線附近的高效自旋激發(fā)與非常敏感的芯片上磁傳感器相結(jié)合。該方法和裝置還能夠分離地檢測不同類型的磁性粒子或分子。
文檔編號G01R33/12GK1914500SQ200580003162
公開日2007年2月14日 申請日期2005年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月26日
發(fā)明者緬諾·W.·J.·普林斯 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司