專利名稱：介電傳感方法和系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用介電傳感檢測化學(xué)和/或生物的感興趣的目標(biāo)分析物 的存在的方法和設(shè)備。
背景技術(shù)：
在很多領(lǐng)域包括涉及化學(xué)、制藥、生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的那些領(lǐng)域中加工大 量的化學(xué)物質(zhì)。在所述領(lǐng)域中，常常需要從混合物中分離感興趣的目標(biāo)分 析物。例如，在例如化學(xué)和制藥工業(yè)領(lǐng)域中合成化學(xué)分析物，而化學(xué)合成 傾向于產(chǎn)生包含感興趣的目標(biāo)分析物以及其它物質(zhì)例如(可能為多種)副產(chǎn) 物和未反應(yīng)的反應(yīng)物的反應(yīng)混合物。又例如在生物、醫(yī)學(xué)、食品和其它工 業(yè)中，易于獲得的混合物包含多種感興趣的目標(biāo)分析物和其它物質(zhì)。
通常，人們期望檢測和/或表征感興趣的目標(biāo)分析物(例如測定其濃度); 例如檢測并確定食品中的細菌濃度，測定血液中的葡萄糖濃度等。很多其 它實例對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言十分顯而易見。從混合物中直接檢測和/或表 征感興趣的目標(biāo)分析物相當(dāng)普遍。同樣相當(dāng)普遍的是對目標(biāo)混合物進行分 離過程，從而獲得更高純度的感興趣的目標(biāo)分析物以有助于其檢測、表征 以及進一步的應(yīng)用。
分離和/或檢測方法包括但不限于薄膜色譜、快速柱色譜、高效液相色 譜(HPLC)和電泳。分離方法本質(zhì)上可以是分析性的以用于表征混合物，或 本質(zhì)上是制備性的以以定量的產(chǎn)量產(chǎn)生分離物。為了從混合物中分離感興 趣的目標(biāo)分析物，分離方法使混合物通過多種物質(zhì)，并利用了不同物質(zhì)和
9感興趣的目標(biāo)分析物以不同的速率通過所述物質(zhì)這一事實。
例如，在液相色譜中，使混合物通過柱中的多種填充物質(zhì)。感興趣的 目標(biāo)分析物和多種其它物質(zhì)以不同速率通過分離物質(zhì)，所述速率取決于多 種因素例如由溶劑性質(zhì)引起的不同物質(zhì)或感興趣的目標(biāo)分析物間的不同相 互作用、填充物質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)、填充物質(zhì)中孔的存在及其大小等。在成功 的分離過程中，混合物中感興趣的目標(biāo)分析物和多種其它物質(zhì)在不同的時 間脫離柱，因此能夠被分離。如果感興趣的目標(biāo)分析物具有明顯的可見顏 色，則可以使用肉眼測定感興趣的目標(biāo)分析物脫離分離裝置的時間。然而， 如果感興趣的目標(biāo)分析物不具有明顯的可見顏色，就必須測量感興趣的目 標(biāo)分析物的其它物理性質(zhì)以幫助從混合物中的其它物質(zhì)中挑選出目標(biāo)分析 物。特別期望能夠定量測量目標(biāo)分析物從其它物質(zhì)中的分離程度的方法和 設(shè)備。
對于所述目的最常使用光學(xué)測量法。例如，使用表面等離子體共振(SPR) 監(jiān)測感興趣的目標(biāo)分析物與表面的結(jié)合并由此檢測所述目標(biāo)分析物的存 在。在色譜和電泳中，常使用紫外(UV)和/或可見光分光法來獲得感興趣的 目標(biāo)分析物和其它物質(zhì)的吸收光譜并以此監(jiān)測它們的分離。取決于感興趣 的目標(biāo)分析物和其它物質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)，其吸收強度可能不同。用于 光學(xué)測量的裝置可以包括紫外燈、激光、透鏡、檢測器和其它光學(xué)元件， 并且往往體積大且相對昂貴。此外，感興趣的目標(biāo)分析物和其它物質(zhì)經(jīng)常 不具有適合的紫外光或可見光吸收性質(zhì)并且不能使用光學(xué)方法。另外，很 多感興趣的生物目標(biāo)分析物例如蛋白質(zhì)的獲得量常常很少，因此需要極高 的檢測靈敏度和高信噪比。為了克服這些困難，光學(xué)方法和設(shè)備依靠標(biāo)記 物例如熒光標(biāo)記物。然而，這需要修飾感興趣的目標(biāo)分析物，這通常是不 期望的并且需要大量的人力和時間以及由此造成的高昂費用。依靠折射率 的體積指數(shù)測量的光學(xué)設(shè)備和方法往往對溶劑的溫度和壓力敏感。例如， 由溫度和壓力變化引起的機械變形造成信號變化，其與由感興趣的目標(biāo)分
析物引起的信號變化相競爭。此外，當(dāng)進行色譜例如HPLC時，常常需要 使用梯度洗脫，即使用包含兩種或更多種組分的溶劑混合物并在分離進行 的過程中系統(tǒng)地改變混合物中存在的組分的分數(shù)。由于溶劑的折射率隨組 分分數(shù)的變化而顯著地變化，因此很難檢測到由少量感興趣的目標(biāo)分析物引起的折射率的微小變化。因此，在折射率測量中不使用梯度洗脫。
很多發(fā)明涉及基于電路中電阻(或等效電阻率、電導(dǎo)或電導(dǎo)率)的變化檢
測感興趣的目標(biāo)分析物的存在。美國專利第6,824,974 B2號教導(dǎo)了使用跨 越兩個電極之間的間隙的生物分子來檢測感興趣的目標(biāo)分析物。感興趣的 目標(biāo)分析物的結(jié)合改變了兩個電極之間的電導(dǎo)率。
美國專利第6，458，327 Bl號教導(dǎo)了一種電子設(shè)備，特別是包含納米顆 粒結(jié)構(gòu)的化學(xué)傳感器，其經(jīng)過設(shè)置使得電流通路被限定為通過所述納米顆 粒結(jié)構(gòu)，并且分析物分子可改變所述結(jié)構(gòu)的電導(dǎo)率。
美國專利第5,194,133號公開了用于分析樣品流體的傳感器設(shè)備，所述 傳感設(shè)備包含延長的通道、處于通道中導(dǎo)致樣品流體分離的物質(zhì)、酶以及 沿通道壁設(shè)置的傳感電極對。通道中的酶與樣品流體中的酶底物反應(yīng)，改 變了樣品流體的電導(dǎo)率，并由此給出酶底物存在的信號。
美國專利第4,920,047號描述了通過測量電極電阻抗的任意變化來測定 液體介質(zhì)中是否存在免疫活性物質(zhì)及其濃度的方法和裝置。所述電極具有 免疫活性物質(zhì)例如抗原或抗體，而其又分別為互補的免疫活性物質(zhì)例如抗 體或抗原提供結(jié)合位點。如果將電極暴露于互補的免疫活性物質(zhì)，則會使 結(jié)合位點變?yōu)闊o效；否則結(jié)合位點仍然有效。隨后，將電極暴露于也能夠 與結(jié)合位點結(jié)合并能夠產(chǎn)生不溶性反應(yīng)產(chǎn)物的酶。所述不溶性反應(yīng)產(chǎn)物可 沉積并附著到電極上，從而改變其阻抗并間接地給出在液體介質(zhì)例如水或 鹽水中是否存在互補的免疫活性物質(zhì)及其濃度的信號。
基于電阻的方法和設(shè)備受限于感興趣的目標(biāo)分析物的影響與導(dǎo)電介質(zhì) 例如水等的影響之間的競爭。結(jié)果使需要在所述介質(zhì)中進行操作并試圖直 接檢測感興趣的目標(biāo)分析物的設(shè)備和方法的靈敏度受到限制。為了克服所 述困難，設(shè)備和方法可以采用靈敏度的放大(例如通過使用酶來產(chǎn)生對信號 檢測顯著的產(chǎn)物)或?qū)⒃O(shè)備從所述介質(zhì)中移出；然而，這些方法需要額外的 步驟，并且因此需要額外的資源，例如時間和費用等。此外，在色譜應(yīng)用 如HPLC中，常常期望檢測非導(dǎo)電性且溶于非導(dǎo)電性介質(zhì)的感興趣的目標(biāo) 分析物。
因此，已有多個發(fā)明旨在基于電容C的變化來探測感興趣的目標(biāo)分析 物的存在。所述發(fā)明利用了在被電容器的電場感測的區(qū)域中電容與介質(zhì)的介電常數(shù)成正比這一原理。如果此區(qū)域包含介電常數(shù)分別為Sa和SB的兩種
介質(zhì)A和B的混合物，則電容與有效介電常數(shù)s成正比，所述s是Sa、 sb 以及A和B的體積分數(shù)的函數(shù)。對于大型平行板電容器，接近于C = e A/d， 其中A為面積，d為平行板間的距離。平行板電容器的實例僅用于說明目 的，而并非用于限制本發(fā)明的范圍。上述用于平行板電容器的電容的公式 假設(shè)電場位于平行板之間的體積A.d中。實際上，對于尺寸有限的平板， 存在從平行板邊緣延伸出大約為d的長度尺度(lengthscale)的邊緣電場；盡 管如此，C仍然與e成正比。在頻率a)下電容器的阻抗Zc為Zc-(jcoC)"。 當(dāng)電容器受隨時間變化的電壓V驅(qū)動時，所述電壓產(chǎn)生在區(qū)域內(nèi)感測s的 隨時間變化的電場。取決于所述電場感測的s，所述電場在此區(qū)域內(nèi)引起極 化現(xiàn)象，進而在電容器上引起隨時間變化的電荷。所得電容電流I為I = V/Zc =jo)CV。為了便于測量，通常將電容電流放大Rg，產(chǎn)生測量電壓VG = jwReCV。對于平行板電容器，Ve-jcoR(jsAV/d;因此，測量到的跨越電容 器的電壓與s成比例。
因此，在基于電容的方法和設(shè)備中，s的變化產(chǎn)生Vc的變化。例如， 當(dāng)具有第一介電常數(shù)的感興趣的目標(biāo)分析物進入由電場感測的區(qū)域并替換 區(qū)域中具有不同數(shù)值的第二有效介電常數(shù)的介質(zhì)時，會發(fā)生所述s的變化。 如果感興趣的目標(biāo)分析物具有小的介電常數(shù)并且介質(zhì)包括由于其非絕緣性 質(zhì)而具有大的有效介電常數(shù)的溶劑例如水、鹽水、電解質(zhì)等時，可以實現(xiàn)e 的大范圍變化。如果將感興趣的目標(biāo)分析物置于電場感測的區(qū)域，并且將 感興趣的目標(biāo)分析物與具有大的有效介電常數(shù)的物體(例如導(dǎo)電珠)連接，從 而替換具有較小有效介電常數(shù)的介質(zhì)，同樣可以產(chǎn)生s的大范圍變化。所 述s的大范圍變化已經(jīng)被應(yīng)用于多種設(shè)計用于檢測感興趣的目標(biāo)分析物的 設(shè)備和方法中。
美國專利第6,764,583 B2號教導(dǎo)了通過測量電場中的電極之間的阻抗 來檢測電場中捕獲的病原體的存在的方法。病原體通過改變電極間的介電 物質(zhì)來改變電極之間的阻抗。隨后，Miles等人在專利6,846,639 B2中教導(dǎo) 了使用包被有抗體的珠輔助病原體的檢測。所述珠粘附至電場中捕獲的病 原體，使阻抗產(chǎn)生額外的變化。
美國專利公開第2005/0227373 Al號公開了用于高靈敏度地檢測DNA和其它探針的存在的方法和設(shè)備。通過將目標(biāo)樣品與基質(zhì)上的選擇性結(jié)合 位點結(jié)合，使用導(dǎo)電性標(biāo)簽直接或間接地標(biāo)記所述目標(biāo)樣品，并由電容檢 測所述導(dǎo)電性標(biāo)簽的存在來由電容檢測基質(zhì)上的目標(biāo)樣品的存在。
美國專利公開第2002/0192653 Al號涉及基于阻抗的化學(xué)和生物成像 傳感器設(shè)備和方法。所述成像傳感器由阻抗電極元件的二維陣列組成，其 通過流體不可滲透層與包含在流體中的化學(xué)或生物樣品分隔。在電極元件 的詢問(interrogation)過程中檢測由于流體不可滲透層外表面的阻抗變化造 成的電容的變化。成像芯片不會對干燥的花粉做出響應(yīng)，但是如果將顆粒 懸浮在稀釋的磷酸鹽緩沖液和微量的表面活性劑中，則相反地所述顆粒能 夠顯像。
美國專利第5,846,708號教導(dǎo)了使用試驗位點的單片機陣列鑒定樣品基 質(zhì)中的分子結(jié)構(gòu)的方法和設(shè)備。在所述發(fā)明的電子學(xué)實施方案中，將具有 某分子結(jié)構(gòu)的物質(zhì)施用至試驗位點，各試驗位點具有能夠與已知分子結(jié)構(gòu) 結(jié)合(雜交)的探針。根據(jù)所述發(fā)明的一個實施方案，可以通過檢測在實驗位 點處形成的電容器的耗散(dissipation)的變化來檢測雜交的分子。在DNA分 子在水溶液中的共振頻率下，s的虛數(shù)部分可以比其在不含DNA的水溶液 中的值大約10至100倍。所述專利教導(dǎo)可以使用LCR計測量電阻。
美國專利第5，187，096號公開了使用電極對陣列監(jiān)測細胞-基質(zhì)阻抗的 設(shè)備和方法。各電極對包括大的對電極和小的有源電極。在每對電極之間 施加AC電流，同時使用相敏檢波器監(jiān)測電壓。在小電極上培養(yǎng)細胞。隨 著細胞附著并平展于電極表面時造成系統(tǒng)電阻抗的大范圍變化。
美國專利公開第2006/0216203號涉及具有集成的阻抗測量電極的多孔 樣品模塊，其可以在各孔中產(chǎn)生電場并測量各孔中內(nèi)含物的阻抗變化。由 電極產(chǎn)生的電場大體上從電極延伸至電極間的間隔。細胞經(jīng)受此電場。測 量總電流使得可以由測量阻抗來計算細胞阻抗。通過測量由施加的交流電 壓產(chǎn)生的電流進行阻抗測量。幅值(magnitude)和相位都是阻抗的一部分。
美國專利第4,822，566號公開了用于檢測流體介質(zhì)中是否存在分析物和 /或測量分析物濃度的設(shè)備。所述設(shè)備依靠生化結(jié)合系統(tǒng)和分析物間的生物 特異性結(jié)合改變電容性親和傳感器的介電性質(zhì)。通過以下方法對生物親和 傳感器進行優(yōu)化(l)調(diào)節(jié)鈍化層的厚度和介電性質(zhì)以大體上匹配生物結(jié)合系統(tǒng)的阻抗；和(2)使(非絕緣流體系統(tǒng)的)雙層電容最小化從而使與生物結(jié)
合系統(tǒng)相關(guān)的電容的變化最大化。
人們期望得到不用標(biāo)記并且能夠測量有效介電常數(shù)的極小變化的通用 方法和設(shè)備。舉例而言，在色譜分離中，感興趣的目標(biāo)分析物可能為絕緣 性的并且溶于同樣絕緣的溶劑例如烷烴或苯中。在所述情況下，溶劑的有 效介電常數(shù)與溶劑和感興趣的目標(biāo)分析物的混合物的有效介電常數(shù)之間的 差別很小。以平行板電容器的幾何形狀為例，為了產(chǎn)生甚至用于這種用途
的足夠大的測量電壓的變化，期望選擇有利的Ro、 co、 A、 d和V。增大V 和Re可引起測量電壓的較大變化。增大Q)同樣引起測量電壓的較大變化。 測量不同co下的電壓并對所述測量結(jié)果進行回歸分析可提高測定s的變化 的準(zhǔn)確性。可以對A和d(通常用于非平行板電容器，由電場感測的體積) 進行設(shè)計以優(yōu)化測量電壓的變化。如果電場感測的體積過小，則僅有一小 部分被感興趣的目標(biāo)分析物占據(jù)的空間被感測到，這是不合乎需要的。如 果體積過大，則由感興趣的目標(biāo)分析物引起的s的變化將會很小，這也是 不合乎需要的。優(yōu)選居中的選擇。在本發(fā)明的一個光學(xué)實施方案中，可以 使用近場光學(xué)原理將電場限制在比遠場光學(xué)小得多的體積中。通過對電極 的大小、形狀、間距、方向等進行設(shè)計，有可能以電子學(xué)的方式操控電場。 因此本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，對于給定的感興趣的目標(biāo)分析物而優(yōu)化電 場通常不但對于以電子學(xué)的方式而且對于以電磁學(xué)的方式檢測s的變化都 是可能并且期望的。
為了增大由感興趣的目標(biāo)分析物引起的s的變化，進而引起的VQ的變 化，人們期望使電場感測的區(qū)域中由感興趣的目標(biāo)分析物占據(jù)的體積分數(shù) 最大化。這可以通過按上文的公開設(shè)計電場，并進一步將原子物質(zhì)、官能 團、分子和更廣泛的與感興趣的目標(biāo)分析物相互作用的化學(xué)和/生物鑒別成 分引入電場感測區(qū)域來實現(xiàn)。例如，如果電場感測區(qū)域在表面上或接近于 表面，并且感興趣的目標(biāo)分析物是DNA鏈，那么使用互補的DNA鏈將所 述表面官能化可以在表面附近產(chǎn)生比溶液中高的DNA鏈濃度。以所述方式 可以使用多種相互作用來增加感興趣的目標(biāo)分析物的濃度，所述相互作用 對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。所述相互作用包括電磁和/或量 子相互作用，例如引起抗原-抗體配對、DNA雜交和其它生物物質(zhì)之間相互作用的那些電磁和/或量子相互作用，各種化學(xué)現(xiàn)象，例如結(jié)合、溶解性等。 所述相互作用產(chǎn)生不同程度的化學(xué)和/或生物鑒別力，并且對于本領(lǐng)域的技 術(shù)人員是顯而易見的。所述濃度的增加具有能夠克服依賴測定整體性質(zhì)例 如導(dǎo)電性和整體介電常數(shù)的設(shè)備和方法中常出現(xiàn)的問題的優(yōu)點。隨著梯度 洗脫過程中溶劑組成變化，整體性質(zhì)發(fā)生很大的變化，造成很難檢測由感 興趣的目標(biāo)分析物產(chǎn)生的微小變化。增大電場感測區(qū)域中感興趣的目標(biāo)分 析物的體積份數(shù)有利于減少溶劑的體積分數(shù)并減輕更改溶劑組成的不利影 響。
如果溶解感興趣的目標(biāo)分析物的介質(zhì)是非絕緣性的，則所述介質(zhì)將具 有有限的導(dǎo)電性，并因此具有電阻。因此，所述介質(zhì)會產(chǎn)生電容耗散、在
測量的電壓中產(chǎn)生實部(real component)、在s中產(chǎn)生復(fù)數(shù)成分(complex component)并在與電阻和電容兩者有關(guān)的測量電壓中產(chǎn)生復(fù)數(shù)成分。特別 是在增大Ro以檢測s的微小變化時，隨著電阻減小，電流增大，導(dǎo)致電子 飽和。使得難以測定電容阻抗并因此難以測定微小的s變化。為了解決此 問題，需要開發(fā)使用能阻止外電流的絕緣區(qū)域的方法和設(shè)備從而容許檢測 極小的e變化。
因此，特別需要易于使用、價格低廉、不用標(biāo)記、便攜、定量、堅固 耐用、靈敏、結(jié)構(gòu)上穩(wěn)定且化學(xué)上穩(wěn)定并且可廣泛應(yīng)用的用于檢測、鑒別 和表征感興趣的目標(biāo)分析物和其它物質(zhì)的發(fā)明。尤其是特別需要基于所有 感興趣的目標(biāo)分析物普遍具有的性質(zhì)(例如s)，并且對除了感興趣的目標(biāo)分 析物引起的變化以外的變化不敏感的發(fā)明。除了監(jiān)測混合物的分離以外， 所述發(fā)明還將有很多其它應(yīng)用。這些應(yīng)用包括但不限于監(jiān)測用化學(xué)和/或生 物鑒別成分(例如，未官能化的分子、單官能化的分子、雙官能化的分子、 多官能化的分子、低聚物、聚合物、催化劑、細胞、細菌、病毒、酶、蛋 白質(zhì)、半抗原(heptan)、糖類、脂類、糖原、酶抑制劑、酶底物、神經(jīng)遞質(zhì)、 激素、抗原、抗體、DNA和域RNA)和制藥、生物和/或醫(yī)學(xué)相關(guān)化合物(例 如，藥物、DNA、 RNA、蛋白質(zhì)、抗原、抗體、半抗原、糖類、脂類、糖 原、酶抑制劑、酶底物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、病毒、細菌、細胞等)官能化的 表面之間的相互作用。本發(fā)明也可以用于質(zhì)量控制試驗，其中將使用對照 體系獲得的結(jié)果與使用實驗體系獲得的結(jié)果進行比較。例如，所述試驗可用來監(jiān)測化學(xué)品是否被污染。本發(fā)明還可以用于監(jiān)測水質(zhì)的試驗。所述發(fā) 明的其它應(yīng)用對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是提供介電傳感設(shè)備和介電傳感方法。在本發(fā)明的 一個實施方案中，所述設(shè)備包括至少兩個集成在單片機結(jié)構(gòu)上的電極以保 證剛性和機械穩(wěn)定性。向所述電極中的至少一個電極施加隨時間變化的電 壓并測量由所述隨時間變化的電壓引起的電流。可以通過電路將電流放大 并且可以測量其相對于電壓的幅值和相位的幅值和相位。所述測量提供了 關(guān)于電極的電容的信息。例如，將電極制造為大小和/或間距與感興趣的目 標(biāo)分析物的大小尺度近似，從而提高電容測量的信噪比。例如，在檢測納 米大小的感興趣的目標(biāo)分析物時，可以使用具有大小和/或間距為納米尺度 的電極。如果納米大小的感興趣的目標(biāo)分析物形成較大的結(jié)構(gòu)例如多層結(jié)
構(gòu)或其它集合體(aggregate)，則優(yōu)選體系上相應(yīng)較大的大小和/或間距的電 極。當(dāng)感興趣的目標(biāo)分析物接近所述電極時，由于電極感測的有效介電常 數(shù)的變化，電極處測量的電容會發(fā)生變化。為了促進電容電流的充分放大， 并因此促進檢測有效介電常數(shù)的微小變化，增加電導(dǎo)的電阻分量是有利的。 因此，本發(fā)明的優(yōu)點在于使用了充分絕緣的區(qū)域以阻止外電流流入和/或流 出所述電極。
可以使用化學(xué)和/或生物鑒別成分來改進感興趣的目標(biāo)分析物的檢測。 當(dāng)感興趣的目標(biāo)分析物接近所述電極并與化學(xué)和/或生物鑒別成分相互作 用一段時間時，電極感測的有效介電常數(shù)會發(fā)生變化。通過化學(xué)和/或生物 鑒別成分與感興趣的目標(biāo)分析物之間的相互作用可以增進變化的性質(zhì) (quality)例如其幅值、持續(xù)時間、魯棒性、特異性、選擇性、靈敏度等。例 如，當(dāng)使用非極性化學(xué)和/或生物鑒別成分時有利于感興趣的非極性目標(biāo)分 析物之間的相互作用；當(dāng)使用極性化學(xué)和/或生物鑒別成分時有利于感興趣 的極性目標(biāo)分析物之間的相互作用；當(dāng)使用結(jié)合抗體化學(xué)和/或生物鑒別成 分時有利于感興趣的抗原目標(biāo)分析物之間的相互作用；等等。
例如，化學(xué)和/或生物鑒別成分可與兩電極間的剛性結(jié)構(gòu)、 一個電極或 多個電極相結(jié)合。此外，在本發(fā)明的該實施方案中，將電路方法用于電容測量可提供多個優(yōu)點，包括小型化、 一體化、便攜性、高信噪比、高靈敏
度、成分易于獲得、成分的選擇范圍廣泛、模塊性(modularity)和低制造成本。
本發(fā)明的一個方面提供了用于感測目標(biāo)分析物的傳感設(shè)備，其包含用 于感測目標(biāo)分析物的傳感設(shè)備，所述傳感設(shè)備包含
a) 用于在第一元件附近的區(qū)域內(nèi)施加隨時間變化的電場的裝置，所述 電場自所述第一元件散發(fā)以感測有效介電常數(shù)；和
b) 用于檢測時間響應(yīng)變化的檢測裝置，所述時間響應(yīng)變化由所述區(qū)域 內(nèi)的所述感興趣的目標(biāo)分析物引起的所述有效介電常數(shù)的變化造成，其中 所述區(qū)域
i) 使用剛性結(jié)構(gòu)保持固定；并且
ii) 體積足夠大以感測感興趣的目標(biāo)分析物的大部分且足夠小以產(chǎn)生可 用的靈敏度和信噪比；以及
d)充分絕緣的區(qū)域，所述區(qū)域能阻止外電流流入和/或流出所述第一元 件從而容許檢測所述時間響應(yīng)中的所述變化進行。
所述設(shè)備可以包括至少一種化學(xué)和/或生物鑒別成分。
所述設(shè)備也可以容納一種物質(zhì)，感興趣的目標(biāo)分析物和其它物質(zhì)以不 同的速率通過所述物質(zhì)。
本發(fā)明的另一個方面提供了感測感興趣的目標(biāo)分析物的方法，所述方 法包括以下步驟
在第一元件附近的區(qū)域內(nèi)施加隨時間變化的電場，所述電場自所述第 一元件散發(fā)以感測有效介電常數(shù)；和
檢測時間響應(yīng)變化，所述時間響應(yīng)變化由所述區(qū)域內(nèi)的所述感興趣的 目標(biāo)分析物引起的所述有效介電常數(shù)的變化造成，和
基于所述有效介電常數(shù)的所述變化測定所述感興趣的目標(biāo)分析物是否 存在，其中所述區(qū)域
使用剛性結(jié)構(gòu)保持固定；
尺寸足夠大以感測大部分的感興趣的目標(biāo)分析物且足夠小以產(chǎn)生可用 的靈敏度和信噪比；且
包含充分絕緣的區(qū)域，所述區(qū)域能阻止外電流流入和/或流出所述第一元件。
所述方法可包括使用位于所述第一元件附近的所述區(qū)域內(nèi)的至少一種 化學(xué)和/或生物鑒別成分。
所述方法可包括使用一種物質(zhì)，感興趣的目標(biāo)分析物和其它物質(zhì)以不 同的速率通過所述物質(zhì)。
本發(fā)明還提供了分離設(shè)備，所述分離設(shè)備包含
一種物質(zhì)，感興趣的目標(biāo)分析物和其它物質(zhì)以不同的速率通過所述物
質(zhì)；
用于感測感興趣的目標(biāo)分析物的傳感系統(tǒng)，所述傳感系統(tǒng)包含傳感設(shè)
備，在區(qū)域內(nèi)感測有效介電常數(shù)(effective dielectric)的隨時間變化的電場， 第一元件，所述電場自所述第一元件散發(fā)至所述區(qū)域以感測所述有效介電 常數(shù)，用于檢測所述傳感設(shè)備的時間響應(yīng)變化的裝置，其中所述時間響應(yīng) 變化由所述感興趣的目標(biāo)分析物引起的所述有效介電常數(shù)的變化造成，其
中所述區(qū)域
使用剛性結(jié)構(gòu)保持固定；
尺寸足夠大以感測感興趣的目標(biāo)分析物的大部分且足夠小以產(chǎn)生可用 的靈敏度和信噪比；且
包含充分絕緣的區(qū)域，所述區(qū)域能阻止外電流流入和/或流出所述第一 元件。
所述分離設(shè)備可包括位于所述第一元件附近的所述區(qū)域內(nèi)的至少一個 化學(xué)和/或生物鑒別成分。
本發(fā)明的其它特征將描述于或體現(xiàn)于下文的詳細說明中。


將僅通過實施例的方式，并參考附圖對本發(fā)明進行說明，其中-
圖1顯示根據(jù)本發(fā)明制造的用于感測感興趣的目標(biāo)分析物的介電傳感 設(shè)備的實施方案，所述介電傳感設(shè)備利用了當(dāng)存在感興趣的目標(biāo)分析物時 所述傳感設(shè)備的介電行為的變化；
圖2顯示介電傳感設(shè)備的另一個實施方案；
圖3顯示介電傳感設(shè)備的另一個實施方案；
18圖4顯示介電傳感設(shè)備的另一個實施方案； 圖5顯示介電傳感設(shè)備的另一個實施方案； 圖6顯示介電傳感設(shè)備的另一個實施方案； 圖7顯示本發(fā)明在柱液相色譜中的應(yīng)用；以及
圖8顯示介電傳感器的一個實施方案，其中使用載玻片作為剛性支持物。
具體實施例方式
通常，本文所描述的系統(tǒng)是指能夠用于檢測多種感興趣的目標(biāo)分析物 的傳感設(shè)備和方法。根據(jù)需要，本文公開了本發(fā)明的實施方案。然而，所 公開的實施方案僅作為示例，并且應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明可通過多種不同的 形式體現(xiàn)。附圖并未按照比例，某些特征可能被放大或縮小以顯示具體元 件的細節(jié)，而可能已忽略相關(guān)元件以防止其使得新穎的方面不明顯。因此， 本文中公開的具體結(jié)構(gòu)和功能性細節(jié)不應(yīng)解釋為限制性的，而僅是作為權(quán) 利要求的基礎(chǔ)和作為用于教導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員以不同的方式應(yīng)用本發(fā)明的 代表性的基礎(chǔ)。出于教導(dǎo)而非限制的目的，所列舉的實施方案涉及傳感設(shè) 備和傳感方法。
在與度量、溫度或其它物理性質(zhì)或特征的范圍連用時，本文所述術(shù)語 "約"旨在涵蓋可以存在于度量范圍上限和下限內(nèi)的微小變化，從而不會 將平均起來多數(shù)度量滿足條件但是在統(tǒng)計學(xué)上度量可能超出此范圍的實施 方案排除在外。
本發(fā)明具有多種應(yīng)用。下文僅通過實施例的方式來介紹，而不應(yīng)被解 釋為對本發(fā)明的限制或限定。
本發(fā)明涉及可用于檢測多種感興趣的目標(biāo)分析物的新型傳感設(shè)備和方 法。參考圖1， 10大體地顯示了根據(jù)本發(fā)明制備的電容式傳感設(shè)備。所述 傳感設(shè)備10包含多個特征區(qū)域14中感測電介質(zhì)的隨時間變化的電場，
第一元件16，所述電場自其中散發(fā)以感測電介質(zhì)，用于檢測傳感設(shè)備10 的時間響應(yīng)變化的檢測裝置18，其中所述時間響應(yīng)變化由感興趣的目標(biāo)分 析物20引起的介電區(qū)域14的變化造成，其中，介電區(qū)域14使用剛性結(jié)構(gòu) 22保持固定，尺寸足夠大以感測大部分的感興趣的目標(biāo)分析物20且足夠小以產(chǎn)生可用的靈敏度和信噪比，并且包含至少一種化學(xué)和/或生物鑒別成分 24以改進感興趣的目標(biāo)分析物的檢測的選擇性、靈敏度和特異性。所述隨
時間變化的電場可以是振蕩電場。所述化學(xué)和/或生物鑒別成分24可包含 未官能的化分子、單官能化的分子、雙官能化的分子、多官能化的分子、 低聚物、聚合物、催化劑、細胞、細菌、病毒、酶、蛋白質(zhì)、半抗原、糖 類、脂類、糖原、酶抑制劑、酶底物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、抗原、抗體、DNA 和/或RNA中的至少一種。
并非與第一元件16不同，檢測裝置18可以是與第一元件16至少部分 集成的集成檢測裝置19，或者可以是與剛性結(jié)構(gòu)22至少部分集成的集成檢 測裝置。充分絕緣區(qū)域17阻止外電流流入和/流出所述第一元件16，從而 容許感測時間響應(yīng)中的所述變化。
圖2中的30大體地顯示了本發(fā)明的一個實施方案，所述傳感設(shè)備包含 兩個或多個電極32，通過剛性結(jié)構(gòu)22使電極的相對位置固定。例如，在平 行板電容器模型中，電極具有接近于C = sA/d所給出的互電容C，其中s 是介電常數(shù)，A是電極的橫截面積，d是電極間距離。通常，電極具有與有 效介電常數(shù)和幾何因數(shù)的乘積成比例的互電容。當(dāng)向電極32施加隨時間變 化的電壓時，產(chǎn)生隨時間變化的電場。電場在電極間的區(qū)域34內(nèi)集中，但 在超出電極32邊緣的區(qū)域也具有顯著的幅值。例如，在平行板電容器模型 中，電場超出電極邊緣的長度范圍約為d的若干倍。通過剛性結(jié)構(gòu)22固定 電極32的相對位置的顯著益處在于由此基本上減少了由于幾何因數(shù)變化造 成電容變化從而產(chǎn)生的不良噪音。因此，由于電場感測的電介質(zhì)的變化造 成電容變化的信號更容易被檢測到。
可將電極32直接焊接到結(jié)構(gòu)22上。在本發(fā)明的一個實施方案中，使 用載玻片作為結(jié)構(gòu)22,電極32包含銦，這是由于銦可牢固地粘附到載玻片 上，能在相對低的溫度下熔解，并因此易于焊接。
在另一個實施方案中，將結(jié)構(gòu)22置于真空室中，通過蔭罩(shadowmask) 通過熱蒸發(fā)或化學(xué)氣相沉積將電極32沉積至結(jié)構(gòu)22上，所述蔭罩決定了 電極32的邊界。通過使用掩模、光刻(lithography)和本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟 知的構(gòu)圖(patteming)方法，可以在毫米至亞微米的長度級之內(nèi)選擇電極的大 小和電極間距離。 20通過沉積極薄的膜，有可能在結(jié)構(gòu)22上形成顆粒膜。所述顆粒膜可被 理解為包含大量形成電極網(wǎng)絡(luò)的電極?？砂催@種方式制造具有大小可以接 近于納米的尺寸和電極間距離的電極。可以用來形成電極的物質(zhì)包括但不 限于各種半導(dǎo)體和金屬，例如金、鋁和銀。如果需要，可以在剛性結(jié)構(gòu)22
上的電極32之間沉積用于電極的粘結(jié)層。例如，鉻或硅垸可用于粘結(jié)層。
在一個實施方案中，可以通過向區(qū)域17加入物質(zhì)如有機化合物(例如， 自組裝單層、聚合物等)和/或無機化合物(例如電極的天然氧化物、氮化硅、 氧化硅等)從而通過區(qū)域17使電極32充分絕緣。
在大體地顯示于圖3中50的本發(fā)明的另一個實施方案中，可使用雙官 能分子自組裝電極。例如，雙官能分子52(氨基硅烷和巰基硅垸)可與氧化 物56例如氧化硅或氧化鋁一起自組裝至剛性結(jié)構(gòu)54上。自組裝由第一官 能度(functionality)例如硅烷和氧化物間的相互作用驅(qū)動?？墒褂玫诙倌?度例如氨基或硫醇基團連接結(jié)構(gòu)例如金屬納米顆粒58，其中可以認為金屬 納米顆粒形成電極的自組裝網(wǎng)絡(luò)。
在大體地顯示于圖4中70的另一個實施方案中，設(shè)備70包括納米顆 粒的自組裝網(wǎng)絡(luò)，其通過雙官能分子52的幫助自組裝至剛性結(jié)構(gòu)88上。 通過重復(fù)使用自組裝擴展納米顆粒的自組裝網(wǎng)絡(luò)，所述自組裝交替地使用 雙官能分子72例如二胺和二硫醇和納米顆粒結(jié)構(gòu)例如金屬納米顆粒74。優(yōu) 選充分絕緣的雙官能分子72從而使得能夠檢測由感興趣的目標(biāo)分析物引起 的介電變化。因此，在一個實施方案中，剛性結(jié)構(gòu)包含通過充分絕緣的雙 官能分子連接劑連接的納米顆粒以阻止外電流流入和/或流出第一元件并 容許檢測所述時間響應(yīng)的所述變化。
為了便于連接電極與檢測裝置如外電路80，可將電極與導(dǎo)電墊片82 電連接，所述導(dǎo)電墊片82通過例如蒸發(fā)、焊接、化學(xué)氣相沉積等方法形成。
施加到電極的電壓在兩個電極之間以及電極相鄰的區(qū)域中感測電場。 如果其改變了電場感測的有效介電常數(shù)，則在這些區(qū)域存在的感興趣的目 標(biāo)分析物將通過感興趣的目標(biāo)分析物的介電常數(shù)擾亂電場。通常，由于電 容與有效介電常數(shù)成比例，因此可以通過監(jiān)測電極電容來感測感興趣的目 標(biāo)分析物的存在。也可以通過改變電極間的距離來改變電容。如上文所述， 本發(fā)明的優(yōu)點在于隨時間變化的電場感測的區(qū)域由剛性結(jié)構(gòu)88夾持固定。
21在本發(fā)明的一個實施方案中，通過剛性結(jié)構(gòu)88固定電極的相對位置，因此
消除了由于改變幾何因數(shù)造成的電容的所述不良變化。
在圖5所示的本發(fā)明的另一個實施方案中，所述感測設(shè)備包含在剛性 結(jié)構(gòu)上的至少一個電極100，其中所述剛性結(jié)構(gòu)包含半導(dǎo)體層104和充分地 阻止外電流流入和/或流出所述電極100的充分絕緣區(qū)域102?？梢栽诎雽?dǎo) 體層104上生長或沉積絕緣區(qū)域102，其中所述絕緣區(qū)域102可以包含無機 和/或有機物質(zhì)，例如硅氧化物、硅氮化物、自組裝膜等。
優(yōu)選制造電極100以使其在絕緣區(qū)域102上的足點(footpoint)最小化， 所述足點提供了不能用于感測感興趣的目標(biāo)分析物的電場的測量方法。同 時，還優(yōu)選制造電極100以使其在電極附近的區(qū)域106產(chǎn)生顯著的電場， 其中所述電場可以用來感測并適合用來感測有效介電常數(shù)和/或與感興趣 的目標(biāo)分析物相關(guān)的有效介電常數(shù)的變化。例如，通過使用狹縫、掩模、 蒸發(fā)、光刻和電鍍或本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的其它方法和設(shè)備制造相對長 的電極，使電極100的邊緣為適合的長度。
如圖5和圖6所示，可形成具有表面輪廓的絕緣層102從而得到具有 凸出壁的孔和形成在凸出壁側(cè)面的電極。
縮小足點的結(jié)果是減少了產(chǎn)生寄生電容的電場的相對貢獻并且同時增 加了用于感測接近孔壁的電極100附近的區(qū)域106內(nèi)的有效介電常數(shù)的電 場的相對貢獻。這兩個結(jié)果都能夠增大信噪比背景。區(qū)域106的高度尺寸 優(yōu)選足夠大以感測感興趣的目標(biāo)分析物的大部分且足夠小以產(chǎn)生可用的靈 敏度和信噪比。例如，如果化學(xué)和/或生物鑒別成分包括疏水部分如十八烷 基硅烷，并且感興趣的目標(biāo)分析物是可形成厚度為幾納米的多層的疏水分 子，則優(yōu)選區(qū)域106的高度足夠大以感測多層的大部分且足夠小以產(chǎn)生可 用的靈敏度和信噪比。此實例選自于與高效液相色譜(HPLC)相關(guān)的應(yīng)用； 然而，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，很多此類選自化學(xué)和/或生物實例是顯而 易見的。如圖5顯示的實施方案中，當(dāng)向電極IOO和半導(dǎo)體層104之間施 加隨時間變化的電壓時，發(fā)射電場以感測電極100附近的區(qū)域106內(nèi)的有 效介電常數(shù)。
通過改變區(qū)域106的有效介電常數(shù)，進入?yún)^(qū)域106的感興趣的目標(biāo)分 析物改變了電極100和半導(dǎo)體層104之間的電容?？梢酝ㄟ^測量響應(yīng)隨時間變化的電壓的電流的異相分量來檢測所述電容變化。由于感興趣的目標(biāo)
分析物和化學(xué)和/或生物鑒別成分108之間的相互作用，區(qū)域106內(nèi)的化學(xué) 和/或生物鑒別成分108能夠增加區(qū)域106內(nèi)的感興趣的目標(biāo)分析物相對于 區(qū)域106之外的感興趣的目標(biāo)分析物的體積分數(shù)，從而有利于檢測。
在圖6所示的本發(fā)明的另一個實施方案中，將介電常數(shù)大于絕緣區(qū)域 102的介電常數(shù)的物質(zhì)110與至少位于區(qū)域106內(nèi)的傳感器的表面連接。物 質(zhì)110能夠作為連接化學(xué)和/或生物鑒別成分的方便的支架并且能夠增大區(qū) 域106內(nèi)的電場。物質(zhì)110的實例包括多種自組裝納米結(jié)構(gòu)(例如納米顆粒)、 分子以及沉積的有機和/或無機膜。
本發(fā)明傳感設(shè)備的靈敏度依賴于電場探測區(qū)域的大小。例如，電場探 測區(qū)域由電極的大小和電極間距離決定。因此，為了以足夠的靈敏度和信 噪比完成感興趣的目標(biāo)分析物的有效檢測，所述區(qū)域的大小尺度應(yīng)該足夠 大以感測感興趣的目標(biāo)分析物的大部分且足夠小以產(chǎn)生可用的靈敏度和信 噪比。
感興趣的目標(biāo)分析物的大小尺度可在納米級至亞毫米級的范圍。化學(xué) 合成的新進展使制備納米結(jié)構(gòu)物質(zhì)如金屬納米顆粒的成為可能。在本發(fā)明 的一個實施方案中，所述傳感設(shè)備可包含起檢測納米尺度的感興趣的目標(biāo) 分析物的大量納米尺度電極的作用的金屬納米顆粒。由于這些納米結(jié)構(gòu)物 質(zhì)能夠化學(xué)地自組裝以制備傳感設(shè)備而無需昂貴的微光刻技術(shù)，因此可能 實現(xiàn)快速且低成本的制備。在本發(fā)明的另一個實施方案中，使用本領(lǐng)域技 術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)光刻方法，可以通過電極的大小和電極間距離對電極 的感測區(qū)域進行調(diào)整。
在一個實施方案中，可以使電極適合于探測一區(qū)域，所述區(qū)域足夠大 以感測大腸桿菌(大小通常為5微米)的大部分且其尺寸也足夠小以產(chǎn)生可 用的靈敏度和信噪比。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述區(qū)域足夠大以感測細菌病毒或噬 菌體(大小通常為0.5微米)的大部分且其尺寸也足夠小以產(chǎn)生可用的靈敏度 和信噪比。這些實施方案僅以實施例的方式提供，而不限定或者限制本發(fā) 明。
本發(fā)明使用對電介質(zhì)敏感的測量方法檢測感興趣的目標(biāo)分析物。例如，在本發(fā)明的一個實施方案中，可向電極施加隨時間變化的電壓(例如正弦電
壓)并且可以使用鎖相(phase-lock)檢測法測量具有相似的隨時間的變化的 所得電流。由于僅在調(diào)制電壓的相同頻率的成倍處檢測電流，因此可以顯 著地降低噪聲，并因此可以檢測電容的微小變化。電容與有效介電常數(shù)成 比例，而有效介電常數(shù)又是電容器內(nèi)多種物質(zhì)介電常數(shù)的函數(shù)。因此，由 于感興趣的目標(biāo)分析物的存在引起并由電容器的電場感測的有效介電常數(shù) 的變化造成了電容的變化。電容的變化則引起了調(diào)制電壓和電流之間相位 的變化并且可通過鎖相檢測方法測量。由感興趣的目標(biāo)分析物濃度的變化 引起的電容的變化可用于檢測所述目標(biāo)分析物的濃度。
通過電介質(zhì)的變化檢測感興趣的目標(biāo)分析物不需要"外電流"的通過。 "外電流"是指電路中不存儲能量的不可逆電流。外電流響應(yīng)隨時間變化 的電壓平穩(wěn)地流動，所施加的隨時間變化的電壓與外電流幅值的比值為電 阻。另一方面，介電感測系統(tǒng)通過極化反應(yīng)發(fā)生作用。例如，在本發(fā)明的 一個實施方案中，在應(yīng)用隨時間變化的電壓后，由于電極間的電場使電容 器的電極發(fā)生極化。
本發(fā)明包括阻止外電流流入和/或流出元件附近的區(qū)域的充分絕緣的 區(qū)域的存在或應(yīng)用，所述電場自所述元件發(fā)散以感測所述有效介電常數(shù)。 所述絕緣區(qū)域用于增加感測介電常數(shù)時的信噪比。在本發(fā)明的一個應(yīng)用中， 將介電傳感器暴露于包含感興趣的目標(biāo)分析物和離子物質(zhì)的溶液中。通常， 暴露于隨時間變化的電場后，所述離子物質(zhì)會發(fā)生遷移并常被氧化或還原， 在檢測裝置中產(chǎn)生顯著的同相響應(yīng)。所述顯著的同相響應(yīng)使得難以測量微 小的異相響應(yīng)。例如，常期望顯著放大所述微小的異相響應(yīng)；然而，由于 所述顯著的同相響應(yīng)，顯著的放大會導(dǎo)致飽和。因此，絕緣區(qū)域有利于改 進設(shè)備對有效介電常數(shù)及其變化的靈敏度。
在本發(fā)明的一個實施方案中，電極可包含由雙官能分子連接劑連接的 納米顆粒?？捎玫姆肿舆B接劑有多種選擇如果使用較短的分子，則外電
流可以通過量子隧穿效應(yīng)和熱輔助過程在納米顆粒之間流動。使用足夠長 的絕緣分子能夠基本上減小外電流。在兩種情況下，極化電流均可流動。
由于電容測量可能使用所述極化電流，因此電路不一定是導(dǎo)電的；也就是 說，本發(fā)明中也可以使用絕緣且不容許可測量的外電流流動的連接劑分子?；瘜W(xué)和/或生物鑒別成分24(參見圖l)可用來改進目標(biāo)分析物的檢測中
的選擇性、特異性和靈敏度。可以將化學(xué)和/或生物鑒別成分與結(jié)構(gòu)、電極 或兩者相結(jié)合。然而，能夠進行感測的重要前提是鑒別成分的位置必須能
夠使區(qū)域14或16中的感興趣的目標(biāo)分析物結(jié)合。鑒別成分24包含多種具 有或不具有官能團的化學(xué)物質(zhì)。例如，具有極性官能團的鑒別成分有助于 區(qū)分極性的感興趣的目標(biāo)分析物與非極性的物質(zhì)。鑒別成分可包括化學(xué)物 質(zhì)，例如未官能化的分子、官能化的分子、低聚物和聚合物，以及多種生 物聚集體，例如細胞、細菌、病毒和/或較小的生物成分例如酶、蛋白質(zhì)、 抗原、抗體、DNA、 RNA等。在一個實施方案中，鑒別成分可通過自組裝 引入，其中所述鑒別成分具有能夠?qū)㈣b別成分與傳感設(shè)備相連接的官能團， 并且盡管與所述傳感設(shè)備連接，但所述鑒別成分可以與感興趣的目標(biāo)分析 物相互作用。與其它物質(zhì)的非特異性相互作用可以通過漂洗傳感設(shè)備來識 別。
以下提供的實施例僅用于說明的目的，而不應(yīng)被認為是對本發(fā)明權(quán)利 要求的限制。
實施例
參考圖7，在本發(fā)明在柱液相色譜中的應(yīng)用中，介電感測系統(tǒng)包含外殼 142、介電傳感器140和電路144。
由于特氟龍或聚醚醚酮對多種化學(xué)物質(zhì)的化學(xué)穩(wěn)定性并且由于其易于 加工，因此外殼142可由其制成。外殼142可包含特氟龍或聚醚醚酮的空 心塊，所述空心塊的一個末端適合分離柱的底部。感興趣的目標(biāo)分析物和 其它物質(zhì)可在溶液中流過放置有介電傳感器140的外殼142。
在本發(fā)明的一個實施方案中，可參考例如Musick等(1997)和Brust等 (1998)的公開制備用于感測納米尺度的感興趣的目標(biāo)分析物的介電傳感器 140，所述文獻列于引用的參考文獻中并描述了以逐層的方式進行的分子連 接的納米顆粒膜的自組裝。參考圖8，可使用載玻片作為剛性結(jié)構(gòu)152。在 Piranha溶液(硫酸與30%過氧化氫的3:1的混合物)中清洗載玻片。然后， 可以在結(jié)構(gòu)152的邊緣沉積金墊片156。隨后，將結(jié)構(gòu)152浸入絕緣分子例 如長鏈正烷基硫醇的溶液中。隨后，將結(jié)構(gòu)152浸入雙官能分子例如氨基硅垸的溶液中。硅垸基團與結(jié)構(gòu)152表面連接，留下可用于將金屬納米顆
粒連接到結(jié)構(gòu)152的表面的氨基?？梢酝ㄟ^交替地將結(jié)構(gòu)152浸入納米顆 粒和二硫醇的溶液中來生長分子連接的納米顆粒膜158。為此目的，可使用 垸基二硫醇和金納米顆粒。
由于介電傳感設(shè)備不需要外電流，因此可選擇長鏈分子。相反，基于 電導(dǎo)或電阻測量的感測方法局限于使用短鏈分子。還需要較厚的膜以得到 可測的電導(dǎo)或電阻。對于所述介電傳感設(shè)備，較少的暴露循環(huán)可能已經(jīng)足 夠，所述介電傳感設(shè)備包含多個具有納米尺度的電極間距離的納米尺度的 電極。所述設(shè)備適于檢測納米尺度的感興趣的目標(biāo)分析物。
隨后，可以將介電傳感設(shè)備插入外殼142中，并可以將兩條導(dǎo)線162 與結(jié)構(gòu)152上的金墊片156連接。向兩條導(dǎo)線中的第一條施加具有適當(dāng)選 擇的頻率的正弦電壓154。將兩條導(dǎo)線中的第二條與電流-電壓轉(zhuǎn)換器180 連接，將所述電流-電壓轉(zhuǎn)換器的輸出值作為輸入信號輸入鎖相放大器182。 鎖相放大器182使用鎖相檢測來獲得介電傳感設(shè)備的電容。檢測可在與正 弦電壓相同的頻率下完成?？蛇x擇頻率以使信噪比最大化。鎖相檢測提供 了正弦電壓和正弦電流之間的相位和幅值的關(guān)系的信息，由此提供了介電 傳感設(shè)備的電容的信息。
可使用計算機184記錄來自鎖相放大器182的電容數(shù)據(jù)。監(jiān)測電容數(shù) 據(jù)可獲得與感興趣的目標(biāo)分析物的存在和濃度有關(guān)的實時信息。電路組件， 包括正弦電壓源、電流-電壓轉(zhuǎn)換器和鎖相檢測器的可以低成本地制造，并 且具有極易攜帶的優(yōu)點。
本文所用術(shù)語"包含"應(yīng)被理解為是包括的并且是開放性的而非排他 性的。具體而言，當(dāng)用于本說明書(包括權(quán)利要求)時，術(shù)語"包含"及其變 體是指包括的所列舉的特征、步驟或成分。此術(shù)語不應(yīng)被解釋為排除其它 特征、步驟或成分的存在。
應(yīng)當(dāng)理解以上僅以實例的方式描述本發(fā)明。本發(fā)明的多種變化對于本 領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，無論是否明確描述，所述明顯的變化均 在所述的本發(fā)明的范圍之內(nèi)。參考文獻
美國專利文件
美國專利No.授權(quán)日發(fā)明人
4,814,6903/1989Melcher等
4,822,5664/1989
4,920,0474/1990Giaever等
5，045，7989/1991Hendrick
5，187，0962/1993Giaever等
5，194，1333/1993Clark等
5,580,43512/1996Kov3cs
5,846,70812/1998Hollis等
6,242,264 Bl6/2001Natan等
6,458,327 Bl10/2002Vossmcysr
6,740,518 Bl5/2004Duong等
6,764,583 B27/2004Miles
6，773，926Bl8/2004Freund等
6,781,8178/2004Andelman
6,807,842 B210/2004Williams等
6,824,974 B211/2004Pisharody等
6,846,639 B21/2005Miles等
6,905,586 B26/2005Lee等
美國專利公開
公開日
發(fā)明人
2002/0192653 Al 12/2002 Stetter等
2004/0124084 Al 7/2004 Lee等
2005/0227373 Al 10/2005 Flandre等
2006/0216203 Al 9/2006 Fuller等其它出版物
Brust等，"Self-Assembled Gold Nanoparticle Thin Films with Nonmetallic Optical and Electronic Properties" Langmuir (1998) 14, 5425-5429.
Musick等，"Electrochemical Properties of Colloidal Au隱Based Surfaces: Multilayer Assemblies and Seeded Colloid Films" Langmuir (1999) 15, 844-850.
Musick等，"Stepwise Construction of Conductive Au Colloid Multilayers from Solution" Chem. Mater. (1997) 9, 1499-1501.
Hu等，"The integration of gold nanoparticles with semi-conductive oligomer layer for development of capacitive immunosensor" Sensors and Actuators B (2005) 106, 641-647.
Esselle等，"Capacitive Sensors for In-Vivo Measurements of the Dielectric Properties of Biological Materials" IEEE Trans. Instru. Meas. (1988) 37, 101-105.
Benningfield等，"A Commercially Available Dielectric Constant Detector for Liquid Chromatography and Its Applications" J. Chromatog. Sci. (1981) 19， 115-123.
Poppe 等， "Construction of a Permittivity Detector for Liquid Chromatography" J. Chromatog. Sci. (1972) 10, 16A.
Haderka， "Role of mobile phase permittivity in the use of the capacitance detectors in liquid chromatography" J. Chromatog. (1970) 52， 213-220. Haderka, "Use of the resonance principle in the permittivity detectors for liquid chromatography" J. Chromatog. (1970) 54, 357-366.
Haderka, "The prospects of selective detection by capacitance detectors in liquid chromatography" J. Chromatg. (1971) 57, 181-191
Fuller等，"On-Line Process Liquid Exclusion Chromatography Applied to the Production of Styrene-Butadiene Copolymers" J. Chromatg. Sci. (1979) 17， 661-665.
Stelzle等，"Sensitive detection of protein adsorption to supported lipid bilayersbyfrequency-dependentcapacitancemeasurements andmicroelectrophoresis" Biochimica et Biophysica Acta. (1989) 981, 135-142.
Wohltjen等，"Colloidal Metal-lnsulator-Metal Ensemble Chemiresistor Sensor" Anal. Chem. (1998) 70, 2856-2859.
Fishelson等,"Studies on Charge Transport in Self-Assembled Gold- Dithiol Films: Conductivity, Photoconductivity, and Photoelectrochemical Measurements" Langmuir (2001) 17， 403-412.
Joseph 等，"Self-Assembled Gold Nanoparticle/Alkanedithiol Films: Preparation, Electron Microscopy, XPS-Analysis, Charge Transport, and Vapor-Sensing Properties" J. Phys. Chem. B (2003) 107, 7406-7413.
Joseph等，"Chemiresistor coating from Pt- and Au- nanoparticle/nonanedithiol films: sensitivity to gases and solvent vapors" Sensors and Actuators B (2004) 98, 188-195.
Su等，"Miniaturized Chemical Multiplexed Sensor Array" J. Am. Chem. Soc. (2003) 125,9930-9931.
Leopold等，"Growth, conductivity, and vapor response properties of metal ion-carboxylate linked nanoparticle films" Faraday Discuss. (2004) 125, 63-76.
Joseph等，"Gold-nanoparticle/organic linker films: self-assembly, electronic and structural characterisation, composition and vapour sensitivity" Faraday Discuss. (2004) 125, 77-97.
29
權(quán)利要求
1. 用于感測感興趣的目標(biāo)分析物的傳感設(shè)備，所述傳感設(shè)備包括，a)用于在第一元件附近的區(qū)域內(nèi)施加隨時間變化的電場的裝置，所述電場自所述第一元件散發(fā)以感測有效介電常數(shù)；b)用于檢測時間響應(yīng)變化的檢測裝置，所述時間響應(yīng)變化由所述區(qū)域內(nèi)的所述感興趣的目標(biāo)分析物引起的所述有效介電常數(shù)的變化造成，其中所述區(qū)域i)使用剛性結(jié)構(gòu)保持固定；和ii)尺寸足夠大以感測大部分的感興趣的目標(biāo)分析物且足夠小以產(chǎn)生可用的靈敏度和信噪比；和c)充分絕緣的區(qū)域，所述區(qū)域能阻止外電流流入和/或流出所述第一元件從而容許檢測所述時間響應(yīng)中的所述變化。
2. 如權(quán)利要求1所述的傳感設(shè)備，其中所述傳感設(shè)備包括位于所述第 一元件附近的所述區(qū)域的至少一種化學(xué)和/或生物鑒別成分。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的傳感設(shè)備，其中所述隨時間變化的電場為 振蕩電場。
4. 如權(quán)利要求1、 2或3之一所述的傳感設(shè)備，其中所述用于檢測所述 傳感設(shè)備的時間響應(yīng)變化的檢測裝置包括鎖相檢測器。
5. 如權(quán)利要求l、 2、 3或4之一所述的傳感設(shè)備，其中所述第一元件 為電極，并且其中位于所述區(qū)域的至少一種所述化學(xué)和/或生物鑒別成分與 所述電極或結(jié)構(gòu)結(jié)合或與兩者結(jié)合。
6. 如權(quán)利要求5所述的傳感設(shè)備，其中所述充分絕緣的區(qū)域是絕緣層， 并且其中所述剛性結(jié)構(gòu)包含半導(dǎo)體層，所述絕緣層位于所述半導(dǎo)體層上， 并且其中設(shè)置位于所述絕緣層上的所述電極以使其在絕緣層上的足點最小化，并且其中還同時設(shè)置所述電極以在所述電極附近的所述區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生顯 著的電場，所述電場可以用來感測并適合用來感測與感興趣的目標(biāo)分析物 相關(guān)的有效介電常數(shù)和/或有效介電常數(shù)的變化。
7. 如權(quán)利要求6所述的傳感設(shè)備，其中所述絕緣區(qū)域包含無機和/或有機物質(zhì)，所述無機和/或有機物質(zhì)選自沉積于所述半導(dǎo)體層上的硅氧化物、 硅氮化物和自組裝膜。
8. 如權(quán)利要求6所述的傳感設(shè)備，其中將經(jīng)設(shè)置以使其在絕緣層上的 足點最小化的所述電極在所述絕緣層上構(gòu)圖為長電極。
9. 如權(quán)利要求6所述的傳感設(shè)備，其中所述絕緣層的表面輪廓限定出 具有凸出壁的孔，所述凸出壁使相鄰的孔分離，并且其中所述電極位于所 述凸出壁的上表面。
10. 如權(quán)利要求6所述的傳感設(shè)備，其中所述絕緣層涂覆有介電常數(shù)大 于所述絕緣物質(zhì)的介電常數(shù)的物質(zhì)，所述物質(zhì)作為支架用于將化學(xué)和/或生 物鑒別成分連接至其上。
11. 如權(quán)利要求5所述的傳感設(shè)備，所述傳感設(shè)備包括自組裝至所述剛 性結(jié)構(gòu)上的納米顆粒的自組裝網(wǎng)絡(luò)，所述由雙官能分子連接劑連接的納米 顆粒的自組裝網(wǎng)絡(luò)充分絕緣以阻止外電流流入和/或流出所述第一元件并 因此容許檢測所述時間響應(yīng)的所述變化。
12. 如權(quán)利要求l至ll之一所述的傳感設(shè)備，其中所述傳感設(shè)備包含 多個電極，所述多個電極具有對所述有效介電常數(shù)的所述變化敏感的有效 電容。
13. 如權(quán)利要求1至12之一所述的傳感設(shè)備，其中所述傳感設(shè)備包括 能夠使來自分離裝置的感興趣的目標(biāo)分析物和其它物質(zhì)流至將用于感測的傳感設(shè)備的裝置。
14. 如權(quán)利要求1至13之一所述的傳感設(shè)備，其中所述檢測裝置和所 述第一元件形成電集成系統(tǒng)。
15. 如權(quán)利要求1至14之一所述的傳感設(shè)備，其中所述化學(xué)和/或生物 鑒別成分包含未官能化的分子、單官能化的分子、雙官能化的分子、多官 能化的分子、低聚物、聚合物、催化劑、細胞、細菌、病毒、酶、蛋白質(zhì)、 半抗原、糖類、脂類、糖原、酶抑制劑、酶底物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、抗原、抗體、DNA和RNA中的至少一種。
16. 分離裝置，所述分離裝置包含一種物質(zhì)，感興趣的目標(biāo)分析物和其他物質(zhì)以不同的速率通過所述物質(zhì)；用于感測感興趣的目標(biāo)分析物的傳感系統(tǒng)，所述傳感系統(tǒng)包含傳感設(shè) 備，在區(qū)域內(nèi)感測有效介電常數(shù)的隨時間變化的電場，第一元件，所述電 場自所述第一元件散發(fā)至所述區(qū)域中以感測所述有效介電常數(shù)，用于檢測 所述傳感設(shè)備的時間響應(yīng)變化的裝置，所述時間響應(yīng)變化由所述感興趣的 目標(biāo)分析物引起的所述有效介電常數(shù)的變化造成，其中所述區(qū)域，使用剛性結(jié)構(gòu)保持固定；尺寸足夠大以感測大部分的感興趣的目標(biāo)分析物且也足夠小以產(chǎn)生可 用的靈敏度和信噪比；且包含充分絕緣的區(qū)域，所述區(qū)域能阻止外電流流入和/或流出所述第一 元件。
17. 如權(quán)利要求16所述的分離裝置，其中所述分離裝置包括位于所述 第一元件附近所述區(qū)域的至少一種化學(xué)和/或生物鑒別成分。
18. 如權(quán)利要求16或17所述的分離裝置，其中所述化學(xué)和/或生物鑒 別成分包含未官能化的分子、單官能化的分子、雙官能化的分子、多官能化的分子、低聚物、聚合物、催化劑、細胞、細菌、病毒、酶、蛋白質(zhì)、 半抗原、糖類、脂類、糖原、酶抑制劑、酶底物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、抗原、抗體、DNA和RNA中的至少一種。
19. 如權(quán)利要求16、 17或18所述的分離裝置，其中所述隨時間變化的 電場為振蕩電場。
20. 如權(quán)利要求16、 17、 18或19所述的分離裝置，其中所述用于檢測 所述傳感設(shè)備的時間響應(yīng)變化的裝置包含鎖相檢測器。
21. 如權(quán)利要求16、 17、 18、 19或20所述的分離裝置，其中所述第一 元件為電極并且其中位于所述區(qū)域內(nèi)的所述至少一種化學(xué)和/或生物鑒別 成分與所述電極或結(jié)構(gòu)結(jié)合或與兩者結(jié)合。
22. 如權(quán)利要求21所述的分離裝置，其中所述充分絕緣的區(qū)域是絕緣 層，并且其中所述剛性結(jié)構(gòu)包含半導(dǎo)體層，所述絕緣層位于所述半導(dǎo)體層 之上，并且其中設(shè)置位于所述絕緣層上的所述電極以使其在絕緣層上的足 點最小化，且其中還同時設(shè)置所述電極以在所述電極附近的所述區(qū)域內(nèi)產(chǎn) 生顯著的電場，所述電場可以用來感測并適合用來感測與感興趣的目標(biāo)分 析物相關(guān)的有效介電常數(shù)和/或有效介電常數(shù)的變化。
23. 如權(quán)利要求21所述的分離裝置，其中所述絕緣區(qū)域包含無機和/ 或有機物質(zhì)，所述無機和/或有機物質(zhì)選自沉積于所述半導(dǎo)體層上的硅氧化 物、硅氮化物和自組裝膜。
24. 如權(quán)利要求22所述的分離裝置，其中將經(jīng)設(shè)置以使其在絕緣層上 的足點最小化的所述電極在所述絕緣層上構(gòu)圖為長電極。
25. 如權(quán)利要求22所述的分離裝置，其中所述絕緣層的表面輪廓限定 出具有凸出壁的孔，所述凸出壁使相鄰的孔分離，并且其中所述電極位于所述凸出壁的上表面。
26. 如權(quán)利要求22所述的分離裝置，其中所述絕緣層涂覆有介電常數(shù) 大于所述絕緣物質(zhì)的介電常數(shù)的物質(zhì)，所述物質(zhì)作為支架用于將化學(xué)和/或 生物鑒別成分連接至其上。
27. 如權(quán)利要求21所述的分離裝置，所述分離裝置包括自組裝至所述 剛性結(jié)構(gòu)之上的納米顆粒的自組裝網(wǎng)絡(luò)，所述由雙官能分子連接劑連接的 納米顆粒的自組裝網(wǎng)絡(luò)充分絕緣以阻止外電流流入和/或流出所述第一元 件并因此容許檢測所述時間響應(yīng)的所述變化。
28. 如權(quán)利要求16至27之一所述的分離裝置，其中所述傳感設(shè)備包含 多個電極，所述多個電極具有對所述有效介電常數(shù)的所述變化敏感的有效 電容。
29. 用于感測感興趣的目標(biāo)分析物的方法，所述方法包括以下步驟-在第一元件附近的區(qū)域內(nèi)施加隨時間變化的電場，所述電場自所述第一元件散發(fā)以感測有效介電常數(shù)；和檢測時間響應(yīng)變化，所述時間響應(yīng)變化由所述區(qū)域內(nèi)的所述感興趣的 目標(biāo)分析物引起的有效介電常數(shù)的變化造成，和基于所述有效介電常數(shù)的所述變化測定是否存在所述感興趣的目標(biāo)分 析物，其中所述區(qū)域使用剛性結(jié)構(gòu)保持固定；尺寸足夠大以感測大部分的感興趣的目標(biāo)分析物且足夠小以產(chǎn)生可用 的靈敏度和信噪比；且包含充分絕緣的區(qū)域，所述區(qū)域能阻止外電流流入和/或流出所述第一 元件。
30. 如權(quán)利要求29所述的方法，所述方法包括位于所述第一元件附近 的所述區(qū)域中的至少一種化學(xué)和/或生物鑒別成分。
31. 如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述化學(xué)和/或生物鑒別成分包含 未官能化的分子、單官能化的分子、雙官能化的分子、多官能化的分子、 低聚物、聚合物、催化劑、細胞、細菌、病毒、酶、蛋白質(zhì)、半抗原、糖 類、脂類、糖原、酶抑制劑、酶底物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、抗原、抗體、DNA 和RNA中的至少一種。
32. 如權(quán)利要求29、 30或31所述的方法，其中所述第一元件為電極， 并且其中位于所述區(qū)域內(nèi)的所述至少一種化學(xué)和/或生物鑒別成分與所述 電極或結(jié)構(gòu)結(jié)合或與兩者結(jié)合。
33. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述充分絕緣的區(qū)域是絕緣層， 并且其中所述剛性結(jié)構(gòu)包含半導(dǎo)體層，所述絕緣層位于所述半導(dǎo)體層之上， 并且其中設(shè)置位于所述絕緣層上的所述電極以使其在絕緣層上的足點最小 化，和其中還同時設(shè)置所述電極以在所述電極附近的所述區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生顯著 的電場，所述電場可以用來感測并適合用來感測與所述感興趣的目標(biāo)分析 物相關(guān)的有效介電常數(shù)和/或有效介電常數(shù)的變化。
34. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述絕緣區(qū)域包含無機和/或有機 物質(zhì)，所述無機和/或有機物質(zhì)選自沉積于所述半導(dǎo)體層上的硅氧化物、硅 氮化物和自組裝膜。
35. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中將經(jīng)設(shè)置以使其在絕緣層上的足 點最小化的所述電極在所述絕緣層上構(gòu)圖為長電極。
36. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述絕緣層的表面輪廓限定出具 有凸出壁的孔，所述凸出壁使相鄰的孔分離，并且其中所述電極位于所述 凸出壁的上表面。
37. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述絕緣層涂覆有介電常數(shù)大于所述絕緣物質(zhì)的介電常數(shù)的物質(zhì)，所述物質(zhì)作為支架用于將化學(xué)和/或生物 鑒別成分連接至其上。
38. 如權(quán)利要求32所述的方法，所述方法包括自組裝至所述剛性結(jié)構(gòu) 之上的納米顆粒的自組裝網(wǎng)絡(luò)，所述由雙官能分子連接劑連接的納米顆粒 的自組裝網(wǎng)絡(luò)充分絕緣以阻止外電流流入和/或流出所述第一元件，并因此 容許檢測所述時間響應(yīng)的所述變化。
39. 如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述納米顆粒為導(dǎo)電性的納米顆粒。
40. 如權(quán)利要求29至39之一所述的方法，其中所述隨時間變化的電場 為振蕩電場。
41. 如權(quán)利要求29至34之一所述的方法，其中所述檢測時間響應(yīng)變化 的步驟通過使用鎖相檢測器進行。
42. 如權(quán)利要求29至41之一所述的方法，所述方法包括將所述第一元 件附近的所述區(qū)域置于所述感興趣的目標(biāo)分析物和其他物質(zhì)以不同的速率 通過的物質(zhì)的下游，從而在用于檢測所述感興趣的目標(biāo)分析物的樣品中優(yōu) 先檢測所述感興趣的目標(biāo)分析物。
43. 如權(quán)利要求11所述的傳感設(shè)備，其中所述納米顆粒為導(dǎo)電性的納 米顆粒。
44. 如權(quán)利要求27所述的分離裝置，其中所述納米顆粒為導(dǎo)電性的納 米顆粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于檢測一般的感興趣的目標(biāo)分析物的存在和濃度的傳感設(shè)備和方法。所述傳感設(shè)備和方法的基礎(chǔ)在于檢測感興趣的目標(biāo)分析物引起的有效介電常數(shù)的變化。本發(fā)明的應(yīng)用范圍包括但不限于檢測和表征感興趣的化學(xué)和生物目標(biāo)分析物的存在，以及檢測和表征來自分離裝置中的目標(biāo)分析物。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述設(shè)備在剛性結(jié)構(gòu)如固體表面中包含至少兩個電極，其中所述電極的大小和電極間距離與感興趣的目標(biāo)分析物的大小相近，從而改進所述設(shè)備的靈敏度。通過電子學(xué)方法測量由感興趣的目標(biāo)分析物的存在引起的有效介電常數(shù)的變化，以及因此引起的電容的變化。所述變化可用來檢測感興趣的目標(biāo)分析物的存在并用于表征其存在。
文檔編號G01N30/64GK101443656SQ200780017544
公開日2009年5月27日 申請日期2007年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月16日
發(fā)明者A-A·迪拉尼, 菅沼由典 申請人:A-A·迪拉尼;菅沼由典