氟化整聯(lián)蛋白拮抗劑的制作方法
【專利說明】氟化整聯(lián)蛋白拮抗劑
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用 本申請要求于2013年2月7日提交的U.S.S.N. 61/762,087和2013年11月6日提交 的U.S.S.N. 61/900, 706的專利權(quán)和權(quán)益，其各自的內(nèi)容通過引用全部結(jié)合到本文中。
[0002] 發(fā)明背景 年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)是55歲以上人群失明的主要原因；而糖尿病性視網(wǎng)膜病 (DR)是55歲以下人群失明的主要原因（Klein，1994 ;Williams，2004)。這兩類疾病的特 征都在于新血管生長-在AMD中是脈絡(luò)膜新生血管形成，在DR中是視網(wǎng)膜新生血管形成 (Freund, 1993 ;Speicher, 2003 ;Zarbin, 2004)。當(dāng)流體和蛋白質(zhì)沉積物攢積在眼睛的 黃斑（視網(wǎng)膜的黃色中心區(qū)）上或下并使其變厚和腫脹（水腫）時(shí)就發(fā)生黃斑水腫。糖尿 病性黃斑水腫（DME)類似地由滲漏的黃斑毛細(xì)血管引起。DME在增殖的和非增殖的DR中是 視力喪失的最常見原因。視網(wǎng)膜中央靜脈（CRV)及其分支的血栓形成是繼DR之后的第二 最流行的血管病理，并導(dǎo)致視敏度突然下降并伴有黃斑水腫。因此，抗血管生成治療可用于 所有這些病癥的防治。
[0003] αν整聯(lián)蛋白已被證明參與眼睛的血管生成。在多種疾病或病癥例如AMD和DR 中，以及在氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病（0IR)的小鼠模型或早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。≧0P)模型中，αν整聯(lián) 蛋白的表達(dá)被上調(diào)（Takagi, 2002)。另外，ανβ3在光凝固（photocoagulation)后在新 血管中表達(dá)，但不在正常脈絡(luò)膜血管、在AMD的激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新血管形成模型中表達(dá) (Kamizuru, 2001)。給予av整聯(lián)蛋白詰抗劑例如環(huán)狀RGD肽，已經(jīng)顯示出抑制視網(wǎng)膜的和 脈絡(luò)膜的新血管形成（Friedlander, 1996 ;Chavakis, 2002 ;Luna, 1996 ;Riecke, 2001 ; Yasukawa, 2004)〇
[0004] 對于AMD和DR的治療，已經(jīng)研究了靶向以下物質(zhì)的血管生成抑制劑：血管內(nèi)皮生 長因子（VEGF)、其它生長因子（例如，成纖維細(xì)胞生長因子（FGF)、血小板衍生的生長因子 (PDGF))、趨化因子（例如，IL8、SDF1、G-CSF)、受體（例如，CXCR1、FGF-R、P1GFR、PDGFR、 Tie-受體）、胞內(nèi)介質(zhì)（例如，c-kit激酶、PI3激酶、PKC)、和胞外介質(zhì)（例如，整聯(lián)蛋白、鈣 粘素），以及促血管生成的靶標(biāo)（例如，磷酸肌醇3激酶）的抑制劑。然而，因?yàn)楦鞣N問題例 如毒性和給藥的復(fù)雜性，這些藥物的應(yīng)用是有限的。此外，因?yàn)椴涣嫉难鄄克幋鷦?dòng)力學(xué)和/ 或已知引起眼部損傷的高水平的賦形劑/載體（例如，苯扎氯銨（benzalconiumchloride) 和甘露醇），所測試的或目前用于治療AMD和DR的臨床試驗(yàn)的αv整聯(lián)蛋白抑制劑尚未被 成功開發(fā)出來。
[0005] 因此，仍然需要用于治療AMD、DR、DME和視網(wǎng)膜靜脈閉塞后的黃斑水腫的改善的 化合物、組合物和方法，其是安全、有效和方便給予的。本發(fā)明致力于這樣的需要。
[0006] 發(fā)明概述 本發(fā)明提供作為av整聯(lián)蛋白拮抗劑的新的氟化化合物，其具有下式I:
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
[0007] 本發(fā)明提供藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合 物以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0008] 本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑 合物以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，并且進(jìn)一步包含選自以下的活性成分：a)整聯(lián)蛋 白α5β1的拮抗劑，b)細(xì)胞毒性/抗增殖劑，c)表皮衍生的、成纖維細(xì)胞衍生的、或血小 板衍生的生長因子的抑制劑，d)VEGF的抑制劑，e)Flk-l/KDR、Flt-l、Tck/Tie-2或Tic-1 的抑制劑，和f)磷酸肌醇3-激酶的抑制劑，及其混合物。
[0009] 本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或 溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，并且進(jìn)一步包含選自以下的活性成分：a)整 聯(lián)蛋白α5β1的拮抗劑，b)細(xì)胞毒性/抗增殖劑，c)表皮衍生的、成纖維細(xì)胞衍生的、或 血小板衍生的生長因子的抑制劑，d)VEGF的抑制劑，和e)磷酸肌醇3-激酶的抑制劑，及 其混合物。
[0010] 本發(fā)明提供在受試者中治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，其包括給予有需要的受試 者治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物或治療有效量的本發(fā) 明的藥物組合物。一方面，本發(fā)明提供疾病或病癥的治療。一方面，本發(fā)明提供疾病或病癥 的預(yù)防。一方面，本發(fā)明的化合物或藥物組合物經(jīng)局部給予。
[0011] 本發(fā)明提供在受試者中治療或預(yù)防αν整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其包 括給予有需要的受試者治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物 或治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。一方面，所述疾病或病癥是其中涉及血管生成的疾 病或病癥。又一方面，所述疾病或病癥是其中涉及眼部血管生成的疾病或病癥。
[0012] 本發(fā)明也提供在受試者中治療或預(yù)防ανβ3和/或ανβ5整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病 或病癥的方法，其包括給予有需要的受試者治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽或溶劑合物或治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。一方面，所述疾病或病癥是其中 涉及眼部血管生成的疾病或病癥。一方面，所述疾病或病癥是黃斑變性。一方面，所述疾病 或病癥是年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)。一方面，所述疾病或病癥是糖尿病性視網(wǎng)膜病（DR)。 一方面，所述疾病或病癥是糖尿病性黃斑水腫（DME)。一方面，所述疾病或病癥是視網(wǎng)膜靜 脈閉塞（RV0)后的黃斑水腫。
[0013] 本發(fā)明進(jìn)一步提供治療或預(yù)防AMD、DR、DME或RV0后的黃斑水腫的方法，其包括給 予有需要的受試者治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物或治 療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。一方面，本發(fā)明提供治療AMD、DR、DME或RV0后的黃斑水 腫。一方面，本發(fā)明提供預(yù)防AMD、DR、DME或RV0后的黃斑水腫。
[0014] 本發(fā)明進(jìn)一步提供在受試者中治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，其包括與用于治療 或預(yù)防所述疾病或病癥的一種或多種治療聯(lián)合給予有需要的受試者治療有效量的本發(fā)明 的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物或治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。一方 面，所述疾病或病癥是由αν整聯(lián)蛋白介導(dǎo)。又一方面，所述疾病或病癥是由ανβ3和/或 ανβ5整聯(lián)蛋白介導(dǎo)。一方面，所述疾病或病癥是其中涉及血管生成的疾病或病癥。又一 方面，所述疾病或病癥是其中涉及眼部血管生成的疾病或病癥。一方面，所述治療是抗VEGF 治療。又一方面，所述抗VEGF治療是經(jīng)玻璃體內(nèi)注射的。
[0015] 本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在受試者中治療 或預(yù)防疾病或病癥中的用途。一方面，所述用途是用于治療疾病或病癥。一方面，所述用途 是用于預(yù)防疾病或病癥。一方面，本發(fā)明的化合物或藥物組合物被配制用于局部給予。
[0016] 本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于在受 試者中治療或預(yù)防疾病或病癥的藥物中的用途。一方面，本發(fā)明提供疾病或病癥的治療。一 方面，本發(fā)明提供疾病或病癥的預(yù)防。一方面，所述藥物被配制用于局部給予。
[0017] 除非另有定義，本文使用的所有科技術(shù)語都具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員公 知的含義。在有沖突的情況下，以本說明書，包括定義為準(zhǔn)。在本說明書中，單數(shù)形式也包 括復(fù)數(shù)，除非上下文另有明確規(guī)定。盡管在本發(fā)明的實(shí)踐和測試中可以使用類似于或等同 于本文所述的那些的方法和材料，以下描述了合適的方法和材料。本文提及的所有出版物、 專利申請、專利及其它參考文獻(xiàn)都通過引用結(jié)合。并不承認(rèn)本文引用的參考文獻(xiàn)對于要求 保護(hù)的本發(fā)明而言是現(xiàn)有技術(shù)。另外，材料、方法和實(shí)施例僅是說明性的，而非意圖限制性 的。
[0018] 根據(jù)以下詳述和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢將是顯而易見的。
[0019] 附圖簡述 圖1.柱狀圖，顯示在雞CAM測定法中的血管計(jì)數(shù)（分值）。
[0020] 圖2.柱狀圖，顯示化合物A1在兔中的血漿和眼分布。
[0021] 圖3.柱狀圖，顯示化合物A2在兔中的血漿和眼分布。
[0022] 圖4.柱狀圖，顯示化合物A3在兔中的血漿和眼分布。
[0023] 圖5.在每天兩次局部給予（A) 50μL化合物Al，（B) 50μL化合物A2,（C) 50 μL溶媒之后在第35天，在動(dòng)物眼部的代表性的熒光素血管造影（FA)圖像。
[0024] 發(fā)明詳述 據(jù)信多種多樣的疾病和病癥可以通過抑制由αν整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的過程而得以治療或 預(yù)防。因此，αν整聯(lián)蛋白拮抗劑代表用于治療或預(yù)防這類疾病和病癥的有用的一類藥物。 整聯(lián)蛋白是異質(zhì)二聚體的跨膜蛋白，細(xì)胞藉此與胞外基質(zhì)及其它細(xì)胞連接和通訊。αν整聯(lián) 蛋白是參與介導(dǎo)細(xì)胞迀移和血管生成的關(guān)鍵性受體。整聯(lián)蛋白ανβ3和ανβ5的拮抗劑 可用于治療和預(yù)防骨吸收、骨質(zhì)疏松癥、血管再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管生 成、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、病毒性疾病、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。
[0025] 也已發(fā)現(xiàn)αν整聯(lián)蛋白參與眼部血管生成，該過程可導(dǎo)致不同的眼病，例如年齡 相關(guān)性黃斑變性（AMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜?。―R)、糖尿病性黃斑水腫（DME)和視網(wǎng)膜靜脈閉 塞（RV0)后的黃斑水腫（Freund, 1993 ;Speicher, 2003 ;Zarbin, 2004)。促血管生成的 生長因子，包括VEGF和FGF，在AMD和DR中被上調(diào)，這反過來又刺激αν整聯(lián)蛋白表達(dá)。在 氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜?。?IR)或早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病（R0P)模型的良好確立的小鼠模型中，αν整 聯(lián)蛋白和配體骨橋蛋白在視網(wǎng)膜血管生長的峰值時(shí)間期間在新血管內(nèi)皮細(xì)胞中過量表達(dá) (Takagi，2002)。已經(jīng)證明模擬精氨酸-甘氨酸-天冬酰胺（RGD)結(jié)合基序（αν整聯(lián)蛋 白藉此與其胞外基質(zhì)配體結(jié)合）的環(huán)狀肽，在經(jīng)由不同給藥途徑（例如，皮下、腹膜內(nèi)、目艮 周或局部）時(shí)，在小鼠0IR模型中抑制視網(wǎng)膜新血管生成（Friedlander, 1996 ;Chavakis, 2002 ;Luna, 1996 ;Riecke，2001)。而且，在激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新血管形成模型（大鼠） (一種被良好接受的AMD模型）中，在光凝固后，整聯(lián)蛋白ανβ3和vonWillebrand因子 在新血管的內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，但不在正常脈絡(luò)膜血管中表達(dá)（Kamizuru，2001)。在該模型 中，玻璃體內(nèi)注射環(huán)狀R⑶肽顯著地降低了脈絡(luò)膜新血管形成的發(fā)展（Yasukawa，2004)。 在人類，在DR患者眼部血管細(xì)胞中觀察到ανβ3和ανβ5的表達(dá)，ανβ3和ανβ5在 正常視網(wǎng)膜組織中不表達(dá)（Friedlander，1996;Luna，1996)，并且主要在AMD患者的眼組 織中觀察到高水平的ανβ5表達(dá)（Friedlander, 1996)。
[0026] 因?yàn)橛醒?視網(wǎng)膜屏障，從體循環(huán)難以進(jìn)入視網(wǎng)膜，所以很難通過全身給藥（例 如，口服、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)或吸入）來治療視網(wǎng)膜（其位于眼背后）的疾病或病癥，包括黃斑變 性、DR、DME和RV0后的黃斑水腫。因此，目前用于黃斑變性、DME和RV0后的黃斑水腫的獲 批的治療（例如，抗VEGF蛋白或經(jīng)化學(xué)修飾的抗VEGF適體）必須通過眼內(nèi)注射（玻璃體 內(nèi)給予）而重復(fù)給予。
[0027] 對于AMD和DR的治療，已經(jīng)研究了靶向血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)的許多血管生 成抑制劑（例如，VEGF適體、哌加他尼鈉（pegaptanib)和VEGF或VEGF受體（VEGFR)-靶 向的單克隆抗體貝伐單抗、雷珠單抗（ranibizumab)、阿柏西普（aflibercept))。然而，只 有哌加他尼鈉（pegatanib)、雷珠單抗、阿柏西普獲得美國食品和藥品管理局的批準(zhǔn)。此外， 所有VEGF-靶向藥物都必須通過玻璃體內(nèi)注射給予以治療AMD或DR。玻璃體內(nèi)注射需要充 分麻醉和廣譜殺菌劑，并且使用無菌條件將注射器針頭插入眼部，因此使得給藥不得不在 醫(yī)生辦公室內(nèi)進(jìn)行。例如，雷珠單抗包裝插頁的劑量和給藥部分描述了以安全有效方式給 予該藥物的復(fù)雜要求：在無菌技術(shù)下，將所有雷珠單抗小瓶內(nèi)容物通過連接到1-cc結(jié)核菌 素注射器的5微米的19規(guī)濾器針頭吸出；在吸取小瓶內(nèi)容物之后應(yīng)當(dāng)將濾器針頭棄去并應(yīng) 更換為無菌的30規(guī)X1/2英寸針頭，用于玻璃體內(nèi)注射；應(yīng)推注內(nèi)容物直到頂芯與注射器 上標(biāo)記0.05mL的線對齊；玻璃體內(nèi)注射程序應(yīng)在受控的無菌條件下進(jìn)行（例如，使用無菌 手套、無菌簾和無菌開瞼器）。
[0028] 在眼病治療中除了玻璃體內(nèi)注射的要求相關(guān)的實(shí)踐限制和苛求之外，VEGF-靶向 藥物僅針對VEGF-促進(jìn)的血管生成，而非其它生長因子（包括成纖維細(xì)胞生長因子（FGF) 和血小板衍生的生長因子（PDGF))促進(jìn)的血管生成。靶向并非VEGF或除VEGF之外的血 管生成分子，可以揭示更有效和更安全的眼內(nèi)新血管形成抑制劑。潛在靶標(biāo)包括生長因子 (例如，促血管生成素、？6?、邪？、16?-1、？06?-8、？16?)、趨化因子（例如，幾8、30?1、6-03卩）、 受體（例如，CXCR1、FGF-R、P1GFR、PDGFR、Tie-受體）、胞內(nèi)介質(zhì)（例如，c-kit激酶、PI3 激酶、PKC)和胞外介質(zhì)（例如，整聯(lián)蛋白、鈣粘素）。已經(jīng)證明并非選擇性地靶向VEGF的若 干藥物在眼內(nèi)的確有抗血管生成功效：帕唑帕尼（其阻斷H)GFRs、c-Kit、FGFR和c-fms) 在小鼠模型中抑制脈絡(luò)膜新血管形成；和PKC412(其阻斷PKC、VEGF-R、H)GF-R和SCF-R 同種型）在糖尿病患者中減少黃斑水腫（Doukas, 2008;Takahashi, 2009;Campochiara, 2004)。也已經(jīng)研究了聯(lián)合VEGF靶向治療的作用以及對這些其它生長因子之一的抑制的治 療。例如，正在進(jìn)行一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，測試?yán)字閱慰购头Q為E10030的抗TOGF抗體的聯(lián)用 (ClinTrials.gov,NCT01944839)。然而，這些治療因安全性考慮和給藥的復(fù)雜性而受到限 制，例如在口服給予PKC412和玻璃體內(nèi)給予雷珠單抗和E10030后所見的肝臟毒性。
[0029] 治療或預(yù)防眼病的另一方法是選擇性地靶向不同的促血管生成的靶，例如PI3K。 一種廣譜PI3K抑制劑LY294002在嚙齒類動(dòng)物中在眼內(nèi)注射后抑制視網(wǎng)膜的或脈絡(luò)膜的 新血管形成（Yang，2009)。涉及玻璃體內(nèi)給予預(yù)防血管生成的若干小分子抑制劑（例 如，纖連蛋白受體拮抗劑、JSM6427 (ClinTrials.gov，NCT00536016)和ATN-161 (Wang, 2011)、血管內(nèi)皮蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑（ClinTrials.gov,NCT01702441)和mTOR抑制 劑西羅莫司和Palomar529 (Jacot，2011))的用于AMD和DR的額外的替代治療，在動(dòng)物 或在臨床試驗(yàn)中正在測試。此外，已顯示用若干選擇性抑制劑進(jìn)行的涉及促血管生成途徑 的多病灶的聯(lián)合治療（例如，聯(lián)合抑制血管生成治療和VEGF適體、整聯(lián)蛋白拮抗劑、和色氨 酸t(yī)RNA合成酶的蛋白水解片段）抑制眼部血管生成（Dorrell，2007)。盡管這些研究和臨 床試驗(yàn)，但尚未報(bào)告具有良好功效和安全性特征的治療。
[0030] 在藥物遞送技術(shù)上的近期進(jìn)展，包括制劑、聚合物化學(xué)、納米技術(shù)、微藥物裝置 (microdrugdevice)和外科手術(shù)上的進(jìn)展，已為局部眼部藥物給予提供了新選項(xiàng)和機(jī)會。 這些技術(shù)包括使用水凝膠、粘膜粘附聚合物、環(huán)糊精、納米復(fù)合材料制劑、膠束和脂質(zhì)納米 粒、類脂質(zhì)體（niosome)、微型乳劑、微球體和前藥衍生。例如，納米復(fù)合材料已經(jīng)用于遞 送雙氯芬酸（Cao，2011)，并且已經(jīng)證明局部給予萘帕芬胺在DR動(dòng)物模型中減少微血管 病的程度（Kern, 2007)和氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病（Yanni, 2010)。而且，納米粒技術(shù)已用于 增強(qiáng)疏水性化合物例如糖皮質(zhì)激素向后眼部結(jié)構(gòu)的表面滲透（Diebold，2010)，并且將納 米粒注射到玻璃體內(nèi)已經(jīng)證明了在初次給藥后在視網(wǎng)膜內(nèi)定位達(dá)數(shù)個(gè)月并且因此可用作 定位藥物釋放長效制劑（Bourges, 2003)。已經(jīng)研究或正在研究使用滴眼劑（例如，包含 TG100572 (其抑制FGF、TOGF和VEGF(Doukas, 2008))、或酪氨酸激酶抑制劑（TKIs)(例 如，索拉非尼（W02013/000909)、緩激肽受體拮抗劑（ClinTrials.gov,NCT01319487)、或抗 微生物劑角鯊胺（ClinTrials.gov,NCT01678963)的滴眼制劑）的局部給藥。然而，這些 方法都被證明不適合替代現(xiàn)有的需要玻璃體內(nèi)注射的標(biāo)準(zhǔn)抗VEGF治療。
[0031] 對于AMD和DR的治療，已經(jīng)測試了或目前在臨床試驗(yàn)中測試口腔或局部給予抑制 av整聯(lián)蛋白的藥物（例如，avβ3和avβ5的環(huán)狀五肽抑制劑、環(huán)_RGDfV、cilengetide 和非肽ανβ3和ανβ5拮抗劑、JNJ-26076713和EMD478761)，例如，通過基于聚乙烯醇 的貯庫植入的方法（Friedlander，1996 ;Santulli，2008 ;Fu，2007)。在早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病 的小鼠模型中也已通過局部給予，測試了環(huán)-RGDfV(Riecke，2000);然而，所述化合物需 要一天給予6次，因?yàn)樵摶衔锏牟涣佳鄄克幋鷦?dòng)力學(xué)（盡7當(dāng)作為滴眼劑給予后分布至視 網(wǎng)膜以及隨后在給藥期間維持足夠視網(wǎng)膜濃度的該化合物的量）。另外，所述肽用高水平 的苯扎氯銨和甘露醇配制，已知后兩者引起眼睛的損害。結(jié)果，未能成功開發(fā)出局部給藥。 迄今為止，治療眼血管生成的最新方法是通過玻璃體內(nèi)注射ALG-1001 (avβ3、avβ5和 α5β1的一種合成的寡肽抑制劑），其不能經(jīng)局部給予。
[0032] 本發(fā)明涉及新的氟化化合物，其是αν整聯(lián)蛋白、尤其是整聯(lián)蛋白ανβ3和/或 ανβ5的拮抗劑。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物可用于治療或預(yù)防骨 吸收、骨質(zhì)疏松癥、血管再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、病毒性疾病、腫瘤生長或轉(zhuǎn)移。具體地 講，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物和包含所述化合物的藥物組合物當(dāng) 經(jīng)局部給予時(shí)有效治療黃斑變性、DR、DME和視網(wǎng)膜靜脈閉塞（RV0)后的黃斑水腫。
[0033] 先前通過局部給予而使用小分子整聯(lián)蛋白拮抗劑的嘗試一直沒有成功，因?yàn)槟切?化合物缺乏合適的理化特性（例如，親脂性、分子大小和極性表面區(qū)），而不允許通過便利 制劑和給藥方案而遞送治療有效量的那些化合物。本發(fā)明的化合物令人吃驚地顯示出在局 部給予后以治療有效量分布至視網(wǎng)膜，以抑制整聯(lián)蛋白ανβ3和ανβ5的功能并因此治 療或預(yù)防視網(wǎng)膜血管生成。本發(fā)明的化合物具有優(yōu)勢，例如提供改進(jìn)的效力、選擇性、組織 滲透性、半壽期和/或代謝穩(wěn)定性，以及經(jīng)由便利局部給予至眼部而以治療有效量成功地 分布至視網(wǎng)膜。
[0034] 本發(fā)_的化合物 本發(fā)明涉及新的下式I的氟化化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中：
R和R7谷目獨(dú)立地是Η或F，或R和R'與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成3-或4-元碳 環(huán)或雜環(huán)環(huán)； Q
X是CH或Ν; Υ是CH或Ν; 札是被1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)氟原子取代的CfC4烷基，或被0、1、2、3、4、5、6或7個(gè)氟原子取代的(^-(^烷氧基；和 R2和R3各自獨(dú)立地是H、F、CH2F、(：冊2或CF3,條件是私和R3之一不是H， 條件是式（I)化合物含有至少一個(gè)氟原子。
[0035] 本發(fā)明的化合物包含至少一個(gè)氟原子。一方面，本發(fā)明的化合物在R或R'取代基 中包含至少一個(gè)氟原子。另一方面，本發(fā)明的化合物在&取代基中包含至少一個(gè)氟原子。 另一方面，本發(fā)明的化合物在私或1? 3取代基中包含至少一個(gè)氟原子。并未教導(dǎo)或建議在任 何具體位置、例如在本發(fā)明化合物中存在的任何縣體位置卜的氟化。
[0036] 一方面，Z是,。另一方面，Z:
[0037] -方面，R和R'各自是Η。另一方面，R和R'各自是F。另一方面，R是H，R'是 F〇
[0038] 另一方面，R和R'與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成3-或4-元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)。又一 方面，R和R'與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成4-元雜環(huán)環(huán)。在又一實(shí)施方案中，所述4-元 雜環(huán)環(huán)是氧雜環(huán)丁烷環(huán)。例如，所述氧雜環(huán)丁烷環(huán)是氧雜環(huán)丁-3-基環(huán)或氧雜環(huán)丁-2-基 環(huán)。
[0039] -方面，Q;-方面，X是N，Y是CH。另一方面，X和Y各自是CH。另 一方面，X和Y各自是N。
[0040] 一方面，Ri是直鏈C「C4或支鏈c3-c4烷基，并且被1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)氟原 子取代。又一方面，Ri是甲基、乙基、丙基或丁基，并且被1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)氟原子取 代。又一方面，&是被1、2或3個(gè)氟原子取代的甲基。又一方面，1^是0?3。
[0041] 另一方面，Ri是直鏈CfC6或支鏈c3-c6烷氧基，并且被0、1、2、3、4、5、6或7個(gè)氟 原子取代。又一方面，&是甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，并且被〇、1、2、3、4、5、6或7個(gè) 氟原子取代。又一方面，&是被〇、1、2或3個(gè)氟原子取代的甲氧基。又一方面，1^是0〇1 3、 0CH2F、0(：冊2或 0CF3。又一方面，&是 0CHF2。
[0042] 另一方面，QJ
[0043] 一方面，私是？。又一方面，1?2是？，1?3是!1。另一方面，1? 2是〇1丨、(：冊2或0?3。
[0044] 一方面，私是？。又一方面，1?3是？，1?2是!1。另一方面，1? 3是〇1丨、(：冊2或0?3。又 一方面，R3是CF3。又一方面，R3是CF3,私是H。
[0045] 一方面，R2和R3各自是F。
[0046] 一方面，Z是_
[0047] 又一方面，Z是_
]1?和尺'各自是H。 ：L?J' ?.戰(zhàn)
[0048] 又一方面，Z是
R'各自是Η;和札是0CH3、0CH2F、 0。冊2或0CF3〇又一方面，X是N和Y是CH;和札是0CHF2〇
[0049] -方面，Z是，Q渴
[0050] 又一方面，2是％義、_;Q是
和X和Y各自是N。又一方面，&是被1、 2或3個(gè)氟原子取代的甲基。又一方面，&是0?3。
[0051] 再一方面，2是_·^^； ;Q^
;和父是N，Y是CH。又一方面，1^是0〇13、 0CH2F、0(：冊2或 0CF3。又一方面，&是 0CHF2。
[0052] 一方面，Z是:和Q渴
[0053] -方面，本發(fā)明的化合物是下式II化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或浴劑合物，其中每個(gè)變量如上定義。本發(fā)明的化合物包括式II的化合物，其中所述變量在上式I的不同方面中有說明。
[0054] 代表性的本發(fā)明的化合物包括表1中列舉的化合物。
[0055] 表 1
一方面，本發(fā)明的化合物選自化合物Al、A2和A3或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。 又一方面，本發(fā)明的化合物選自化合物A1和A2、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。又一 方面，本發(fā)明的化合物是化合物A1或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
[0056] -方面，本發(fā)明的化合物是藥學(xué)上可接受的鹽。一方面，本發(fā)明的化合物是溶劑合 物。又一方面，本發(fā)明的化合物是水合物。
[0057] -方面，本發(fā)明的化合物在亞微摩爾濃度例如低于1μΜ、0. 8μΜ、0. 6μΜ、0.5μΜ、 0.2μΜ或0. 1μΜ下抑制αν整聯(lián)蛋白（例如，ανβ3和ανβ5)的活性。
[0058] 一方面，使用人真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HMVEC)測定法，本發(fā)明的化合物以等于或 低于2.0Ε-07Μ的IC5。抑制通過αν整聯(lián)蛋白（例如，ανβ3和ανβ5)向玻連蛋白的 細(xì)胞粘附。又一方面，使用HMVEC測定法，本發(fā)明的化合物以等于或低于2. 5Ε-08Μ的IC5。 抑制通過αν整聯(lián)蛋白（例如，ανβ3和ανβ5)向玻連蛋白的細(xì)胞粘附。又一方面，使 用HMVEC測定法，本發(fā)明的化合物以等于或低于1. 0Ε-08Μ的1(：5。抑制通過αν整聯(lián)蛋白 (例如，ανβ3和ανβ5)向玻連蛋白的細(xì)胞粘附。一方面，使用大鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞 (RLMVEC)測定法，本發(fā)明