專利名稱：用于光學(xué)檢查濕潤(rùn)表面的微電子傳感器件的制作方法
用于光學(xué)檢查濕潤(rùn)表面的微電子傳感器件
本發(fā)明涉及用于載體接觸表面處的研究區(qū)域中的光學(xué)檢查的微電 子傳感器件和方法，其包括將光發(fā)射到研究區(qū)域中并且觀察來(lái)自研究區(qū)
US2005/0048599AP^開(kāi)了一種用于研究微生物的方法，所述微生物 用粒子標(biāo)記，從而可以對(duì)其施加(例如f茲)力。在該方法的一個(gè)實(shí)施例 中，通過(guò)透明材料將光束定向到其中它發(fā)生全內(nèi)反射的表面。作為倏逝 波離開(kāi)透明材料的該束光被表面處的微生物和/或其他成分散射并且然 后被光電檢測(cè)器檢測(cè)或者用來(lái)照明微生物以便進(jìn)行目視觀察。該方法以 及類似的測(cè)量原理的問(wèn)題在于，它們對(duì)于操作條件的干擾和變化非常敏 感，所述干擾和變化在手工交換一次性載體和/或在交換樣本流體的情況 下通常會(huì)出現(xiàn)。
基于這種情形，本發(fā)明的目的是提供用于包含例如生物樣本的研究 區(qū)域中的光學(xué)檢查的裝置。特別地，希望這些裝置相對(duì)于通過(guò)樣本和/ 或樣本載體的交換引入的變化和干擾是魯棒的。
這個(gè)目的分別通過(guò)依照權(quán)利要求l的微電子傳感器件、依照權(quán)利要 求13和14的載體、依照權(quán)利要求15的方法以及依照權(quán)利要求16的用途來(lái) 實(shí)現(xiàn)。從屬權(quán)利要求中公開(kāi)了優(yōu)選的實(shí)施例。
究區(qū)域中進(jìn)行光學(xué)檢查(其;、^究區(qū)域和載體不必屬于所述器件、)。'在 這方面，術(shù)語(yǔ)"檢查"應(yīng)當(dāng)從廣義上來(lái)理解，包括光的任何種類的操作 和Z或光與研究區(qū)域中的某個(gè)實(shí)體(例如與待檢測(cè)的生物分子)的任何種 類的交互。研究區(qū)域典型地為(優(yōu)選地透明的)載體的接觸表面處的小 體積，其中可以提供待檢查的樣本材料。術(shù)語(yǔ)"接觸表面"主要選擇成 載體表面的特定部分的唯一參考，并且雖然樣本的目標(biāo)成分在許多應(yīng)用 中實(shí)際上接觸且結(jié)合到所述表面，但是情況不必如此。所述微電子傳感 器件包括以下部件
a)光源，其用于朝接觸表面發(fā)射光束，該光束在下文中稱為"輸入光束"。光源可以例如為激光器或者發(fā)光二極管(LED),其可選地設(shè)
有用于定形和定向輸入光束的一定光學(xué)器件。
b) 光檢測(cè)器，其用于確定光束的特性參數(shù)，其中所述光束來(lái)自接 觸表面并且將在下文中稱為"輸出光束"。該輸出光束通常將包括與輸 入光束有關(guān)的光，例如由輸入光束激勵(lì)的熒光或反射的輸入光，其中該 成分通常攜帶人們感興趣的某些信息。光檢測(cè)器可以包括任何適當(dāng)?shù)膫?感器單元或多個(gè)傳感器單元，通過(guò)所述傳感器單元可以檢測(cè)所述特性參 數(shù)，其例如光電二極管、光敏電阻器、光電池或者光電倍增管。
c) 評(píng)估單元，其用于根據(jù)輸出光束的確定的特性參數(shù)檢測(cè)研究區(qū) 域的濕潤(rùn)等級(jí)。該評(píng)估單元可以由專用模擬電子硬件、帶有相關(guān)軟件的 數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)處理硬件和/或兩者的混合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。"濕潤(rùn)等級(jí)"反映了研究 區(qū)域中有多少接觸表面實(shí)際上被特定樣本流體接觸("濕潤(rùn)")以及有多 少未被接觸("未濕潤(rùn)")。接觸研究區(qū)域的未濕潤(rùn)部分的介質(zhì)原則上可 以是任何固體材料、與樣本流體不同的液體或氣體或者真空。在介質(zhì)為 氣體的實(shí)際相關(guān)的情況下，濕潤(rùn)等級(jí)為氣泡附接到接觸表面的程度的指 示。在最簡(jiǎn)單的情況下，它可以只有代表"濕潤(rùn)"和"未濕潤(rùn)，，(干燥) 狀態(tài)的兩個(gè)值。然而， 一般說(shuō)來(lái)，濕潤(rùn)等級(jí)將具有與濕潤(rùn)的不同程度相 應(yīng)的多個(gè)值或者甚至可能例如代表接觸表面的濕潤(rùn)部分(即由樣本流體 接觸的所考慮區(qū)域的百分?jǐn)?shù))的連續(xù)值。
所描述的微電子傳感器件具有以下優(yōu)點(diǎn)它允許考慮發(fā)生光學(xué)檢查 所在的表面的濕潤(rùn)等級(jí)。因此，可以大大地提高檢查的魯棒性和精度， 因?yàn)闈駶?rùn)等級(jí)被證明是關(guān)鍵的工作條件。由于例如接觸表面處的氣泡引 起的降低的濕潤(rùn)程度可能例如導(dǎo)致感興趣的目標(biāo)成分濃度的嚴(yán)重低估。 而且，所述傳感器件具有從輸出光束光學(xué)地導(dǎo)出濕潤(rùn)等級(jí)的優(yōu)點(diǎn)。因此， 大部分必要的硬件通常已經(jīng)存在于潛在的光學(xué)檢查過(guò)程的設(shè)置中。
存在限定由光檢測(cè)器確定的輸出光束的"特性參數(shù)"的許多可能性。 特性參數(shù)的一個(gè)實(shí)際重要的實(shí)例包括輸出光束的光量，其中所述量典型 地表示為參考區(qū)域中的(平均)光強(qiáng)。在許多應(yīng)用中，輸出光束中的光 量包括人們感興趣的信息，例如有關(guān)研究區(qū)域中的目標(biāo)成分的濃度的信 息，并且因而將已經(jīng)在光學(xué)檢查的過(guò)程中進(jìn)行了測(cè)量。因此，濕潤(rùn)等級(jí) 的確定可以作為副效應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。
在本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施例中，評(píng)估單元適于分別確定和比較流體施加到接觸表面之前和之后測(cè)量的特性參數(shù)，其中流體的施加可以例如 為將樣本流體引入到起初干燥的樣本室中或者反之亦然。因此，濕潤(rùn)等 級(jí)的確定可以基于測(cè)量的特性參數(shù)的變化，其通常比僅根據(jù)絕對(duì)值的確 定更少依賴于特定的測(cè)量條件。
在本發(fā)明的優(yōu)選地可以與前面的實(shí)施例相結(jié)合的另 一個(gè)實(shí)施例中， 評(píng)估單元適于接收來(lái)自流體控制器(例如閥、泵或者拭子-擠壓器
(swab-squeezer ))的觸發(fā)信號(hào)，所述流體控制器控制將流體施加到接 觸表面。該流體控制器可以看作微電子傳感器件的部件或者外部的單獨(dú) 的器件；在后一種情況下，應(yīng)當(dāng)明確地定義觸發(fā)信號(hào)的協(xié)議以便允許評(píng) 估單元與不同類型的這樣的流體控制器的安全通信。借助于觸發(fā)信號(hào)，
可以例如向評(píng)估單元告警將發(fā)生或者已經(jīng)發(fā)生流體插入到樣本室中。這 允許比較鄰近接觸表面的介質(zhì)的交換之前、期間和/或之后的確定狀態(tài)下 的特性參數(shù)測(cè)量值。此外，流體檢測(cè)允許微電子傳感器件在預(yù)定義時(shí)間 啟動(dòng)測(cè)定-設(shè)備方法(assay-device method )(例如在執(zhí)行磁性標(biāo)簽測(cè)定時(shí) 的磁驅(qū)動(dòng))。此外，它允許微電子傳感器件在不同的模式(例如僅檢測(cè) 流體的低功率模式和對(duì)研究區(qū)域進(jìn)行完整評(píng)估的高功率模式)之間切 換。
所述評(píng)估單元可選地可以適于確定和比較在將載體置于輸入光束 的到達(dá)范圍(reach)內(nèi)之前和之后的特性參數(shù)。通過(guò)這種方式，該評(píng)估 單元此外還可以用來(lái)檢驗(yàn)載體在讀取器件中的正確放置，這有助于避免 由于例如手工操作失誤造成的錯(cuò)誤。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的改進(jìn)中，光源包括用于至少暫時(shí)將輸入光束發(fā) 射到研究區(qū)域的周圍環(huán)境中的光束調(diào)節(jié)器。因此，可以檢測(cè)所述周圍環(huán) 境中的濕潤(rùn)等級(jí)，其可以假定為與研究區(qū)域本身內(nèi)部的濕潤(rùn)等級(jí)近似相 同。這種間接檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)在于，載體可以最優(yōu)地設(shè)計(jì)用于(研究區(qū)域中 的)光學(xué)檢查以及也用于檢測(cè)(周圍環(huán)境中的)濕潤(rùn)等級(jí)。玻璃載體的 表面可以例如^皮制成在研究區(qū)域內(nèi)部是平滑的，而在周圍環(huán)境中是粗糙 的，以實(shí)現(xiàn)對(duì)氣泡的改善的檢測(cè)。
所述微電子傳感器件可選地可以包括用于移動(dòng)單個(gè)光束的掃描單
束的寬度的準(zhǔn)直器單^元。、所有這些設(shè)計(jì)允許使用兩;或多個(gè)不同的光 束，其中這些光束之一可以對(duì)于潛在的光學(xué)檢查是最優(yōu)的，而其他光束最適用于檢測(cè)濕潤(rùn)狀態(tài)。特別地，所述光束之一可以是僅到達(dá)研究區(qū)域 的受限輸入光束，而其他光束為像上面提到的、到達(dá)研究區(qū)域的周圍環(huán) 境的光束那樣的輸入光束。
所述光檢測(cè)器可選地可以包括多個(gè)與輸出光束的不同成分關(guān)聯(lián)的 不同傳感器單元。特別地，這些不同的傳感器單元可以與輸出光束的空 間不同的成分關(guān)聯(lián)，例如與僅包括來(lái)自研究區(qū)域的光的中心成分或者與 包括來(lái)自研究區(qū)域的周圍環(huán)境的光的外圍成分關(guān)聯(lián)。于是，可以同時(shí)進(jìn) 行研究區(qū)域中的光學(xué)檢查及其周圍環(huán)境中的濕潤(rùn)等級(jí)的檢測(cè)。
優(yōu)選地，所述微電子傳感器件包括用于(例如從聲學(xué)上或從光學(xué)上) 向用戶指示研究區(qū)域的濕潤(rùn)等級(jí)的信令單元。于是，用戶可以采取適當(dāng)
的措施，例如交換載體和/或樣本流體，以避免在錯(cuò)誤的工作條件下進(jìn)行檢查。
在另一個(gè)實(shí)施例中，所述微電子傳感器件包括用于調(diào)節(jié)研究區(qū)域的 濕潤(rùn)等級(jí)的濕潤(rùn)調(diào)節(jié)器。該濕潤(rùn)調(diào)節(jié)器可以例如包括超聲振動(dòng)器，其在 濕潤(rùn)不充分的情況下可以用來(lái)從接觸表面去除氣泡。
在進(jìn)一步的改進(jìn)中，所述微電子傳感器件包括高級(jí)"操作控制器"， 其用于根據(jù)評(píng)估單元確定的濕潤(rùn)等級(jí)控制所述光源、光檢測(cè)器、磁驅(qū)動(dòng) 裝置(例如電磁體)、樣本加熱裝置(例如電阻器)、干燥標(biāo)簽攪拌裝置 (例如超聲探測(cè)器)和/或可選地另外的部件。該操作控制器可以例如在 濕潤(rùn)等級(jí)不充分時(shí)阻止光學(xué)檢查。因此，控制生化測(cè)定的測(cè)定-設(shè)備過(guò)程 的及時(shí)啟動(dòng)是可能的(例如在磁性標(biāo)簽測(cè)定的情況下的磁驅(qū)動(dòng))。此外，
所述微電子傳感器件可以在濕';間檢測(cè)期間保持在低功耗模式下，并且可 以基于從濕潤(rùn)檢測(cè)器提取的信號(hào)切換到高功耗測(cè)定檢測(cè)模式。
依照上述設(shè)計(jì)的特定實(shí)施例，所述操作控制器適于在檢測(cè)到預(yù)定的 濕潤(rùn)等級(jí)之后發(fā)起研究區(qū)域中的光學(xué)檢查。光學(xué)檢查的這種自動(dòng)啟動(dòng)具 有提供更好的可復(fù)現(xiàn)和可比較的結(jié)果的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)榭梢员苊鈾z查的手工 啟動(dòng)的變4匕。
本發(fā)明還涉及用于上述類型的微電子傳感器件的載體，其中所述載 體包括具有研究區(qū)域的接觸表面，并且其中所述接觸表面至少局部地具
有大于大約30nm的粗糙度，優(yōu)選地具有大于大約100nm的粗糙度。在這 方面，表面的"粗糙度"定量地定義為平均粗糙度Ra,即表面上的點(diǎn)相 距該表面的中間平面(medium plane)的平均距離(垂直于該表面的中間平面而測(cè)量)。對(duì)于載體的粗糙區(qū)域而言，粗糙度應(yīng)當(dāng)截然不同于"光 學(xué)平滑"，其對(duì)應(yīng)于X/10的值，X為用來(lái)檢查表面的光的波長(zhǎng)。還應(yīng)當(dāng)指 出的是，粗糙度的效果通常也取決于表面粗糙度的空間頻率。在這個(gè)方 面，載體表面粗糙度的主空間頻率優(yōu)選地對(duì)應(yīng)于與粗糙度同量級(jí)的波
長(zhǎng)，即在30-100nm范圍內(nèi)的波長(zhǎng)。特別地，可以使接觸表面具有限定的 最小粗糙度的部分有波紋，即具有周期性或(準(zhǔn))隨機(jī)結(jié)構(gòu)。所述載體 典型地為透明的，并且可選地可以一皮設(shè)計(jì)成使得輸入光束通過(guò)入射窗進(jìn) 入該載體，在接觸表面處發(fā)生全內(nèi)反射并且通過(guò)出射窗離開(kāi)該載體。
盡管通常希望使得光學(xué)表面盡可能平滑以避免干擾，但是所提出的 載體特意地具有一定閾值之上的粗糙度。結(jié)果表明，這種高的粗糙度有 利于濕潤(rùn)檢測(cè)，因?yàn)楣鈱W(xué)信號(hào)在粗糙表面區(qū)域處比在平滑區(qū)域處對(duì)濕潤(rùn) 等級(jí)更加壽丈感。
本發(fā)明還涉及用于上述類型的微電子傳感器件的載體的另一個(gè)實(shí) 施例，所述載體包括具有研究區(qū)域的接觸表面。在該實(shí)施例中，接觸表 面在靠近研究區(qū)域的測(cè)試區(qū)域中比在研究區(qū)域本身中具有更高的粗糙 度。所述更高的粗糙度特別地可以高于大約100nm和/或研究區(qū)域內(nèi)部的 粗糙度可以低于100nm。而且，測(cè)試區(qū)域可選地可以包圍研究區(qū)域。
在其粗糙度方面對(duì)于特定目的(即研究區(qū)域中的光學(xué)才全查以及測(cè)試區(qū)域 中的濕潤(rùn)等級(jí)檢測(cè))而言是最優(yōu)的。
查的方法，所述方法包括以下步驟
a) 朝接觸表面發(fā)射輸入光束，其中所述發(fā)射優(yōu)選地利用上述類型 的光源來(lái)進(jìn)行。
b) 確定來(lái)自接觸表面的輸出光束的特性參數(shù)，其中所述確定優(yōu)選 地利用上述類型的光檢測(cè)器來(lái)進(jìn)行。
c) 根據(jù)確定的特性參數(shù)檢測(cè)研究區(qū)域的濕潤(rùn)等級(jí)，其中所述檢測(cè) 優(yōu)選地利用上述類型的評(píng)估單元來(lái)進(jìn)行。
該方法總體形式上包括可以用上述類型的微電子傳感器件執(zhí)行的 步驟。因此，欲知有關(guān)該方法的細(xì)節(jié)、優(yōu)點(diǎn)和改進(jìn)，可參見(jiàn)前面的描述。
本發(fā)明還涉及上述微電子傳感器件和載體在分子診斷、生物樣本分 析或化學(xué)樣本分析、食品分析和/或法醫(yī)分析中的用途。分子診斷可以例如借助于直接或間接附接到目標(biāo)分子的磁珠或熒光粒子來(lái)完成。
本發(fā)明的這些和其他方面根據(jù)以下描述的實(shí)施例將是清楚明白的， 并且將參照這些實(shí)施例進(jìn)行闡述。這些實(shí)施例將通過(guò)實(shí)例借助于附圖來(lái) 加以描述，在附圖中


圖1示意性地示出了依照本發(fā)明的微電子傳感器件的設(shè)計(jì)；
圖2示出了樣本室的三個(gè)連續(xù)填充狀態(tài)的測(cè)量信號(hào)；
圖3示出了具有不同PTH濃度的樣本的測(cè)量信號(hào)；
圖4示出了圖l中所示載體的接觸表面的頂視圖。
附圖中相同的附圖標(biāo)記或數(shù)字表示相同或相似的部件。
盡管在下面將參照特定的設(shè)置(使用磁性粒子和受抑全內(nèi)反射作為 測(cè)量原理)來(lái)描述本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于這樣的方法并且可以有 利地用于許多不同的應(yīng)用和設(shè)置中。
圖l中示出的微電子傳感器件包括具有產(chǎn)生"輸入光束"Ll的激光 器或LED21的光源20,所述輸入光束通過(guò)入射窗透射到(一次性)載體 IO中，所述載體可以例如由玻璃或透明塑料(比如聚笨乙烯)制成。載 體10與蓋40—起構(gòu)成樣本室2，其中可以通過(guò)流體通道42和43提供具有 待檢測(cè)的目標(biāo)成分(例如小分子、蛋白質(zhì)、代謝物、細(xì)胞、抗體、DNA 等等)的樣本流體。該樣本還包括磁性粒子l,例如超順磁性珠，其中 這些粒子l通常作為標(biāo)簽結(jié)合到前述目標(biāo)成分上(為了簡(jiǎn)單起見(jiàn)，圖中 僅僅示出了磁性粒子)。應(yīng)當(dāng)指出，代替磁性粒子的是，也可以使用 其他標(biāo)簽粒子，例如帶電熒光粒子。
載體10與樣本室2之間的界面由稱為"接觸表面"12的表面形成。 該接觸表面12可選地可以利用捕獲元素(例如抗體)來(lái)涂敷，所述捕獲 元素特別地可以結(jié)合目標(biāo)成分。輸入光束L1以大于全內(nèi)反射(TIR)臨 界角的角度到達(dá)接觸表面12，并且因而發(fā)生全內(nèi)反射，成為"輸出光束" L2。輸出光束L2通過(guò)出射窗離開(kāi)載體10并且由光檢測(cè)器30中的光敏傳感 器單元31 (例如光電二極管)檢測(cè)。光檢測(cè)器30因而確定輸出光束L2的 光量(例如由整個(gè)光語(yǔ)或者光語(yǔ)的特定部分中該光束的光強(qiáng)表示)。
所述傳感器件可選地包括磁場(chǎng)發(fā)生器(未示出)，例如具有線圈和 磁芯的電磁體，其用于在接觸表面12處以及在樣本室2的鄰近空間中可控地產(chǎn)生磁場(chǎng)。借助于該磁場(chǎng)，可以操作(即磁化)以及特別地移動(dòng)(如 果使用了具有梯度的磁場(chǎng)的話)磁性粒子l。因此，例如有可能將磁性 粒子1吸引到接觸表面12以便加速關(guān)聯(lián)的目標(biāo)成分到所述表面的結(jié)合。
可選地，可以將檢測(cè)器30 (或者單獨(dú)的檢測(cè)器)用于檢測(cè)熒光粒子 l發(fā)射的熒光，所述熒光粒子由輸入光束L1的倏逝波激勵(lì)。
所描述的微電子傳感器件采用光學(xué)裝置以檢測(cè)人們實(shí)際感興趣的 磁性粒子l和目標(biāo)成分。為了消除或者至少最小化背景(例如樣本流體， 例如唾液、血液等等)的影響，該檢測(cè)技術(shù)應(yīng)當(dāng)是特定于表面的。如上 所述，這通過(guò)使用受抑全內(nèi)反射原理來(lái)實(shí)現(xiàn)。該原理基于當(dāng)入射光束L1 發(fā)生全內(nèi)反射時(shí)倏逝波傳播(指數(shù)下降)到樣本2中這一事實(shí)。如果該 倏逝波于是與另一介質(zhì)(比如磁性粒子l )相互作用，那么輸入光的一 部分將耦合到樣本流體中(這稱為"受抑全內(nèi)反射")并且反射的強(qiáng)度 將減小(而對(duì)于清潔的界面和沒(méi)有相互作用而言，反射的強(qiáng)度將是 100%)。取決于干擾的量，即TIR表面之上或者非常接近(在大約200nm 內(nèi))TIR表面處(不在樣本室2的其余部分)的磁珠量，反射的強(qiáng)度將相 應(yīng)地下降。該強(qiáng)度下降是鍵合的磁珠l的量以及因而目標(biāo)分子的濃度的 直接度量。當(dāng)把大約200nm的倏逝波的所提及的相互作用距離與抗體、 目標(biāo)分子和磁珠的典型尺寸比較時(shí)，顯然背景的影響將是最小的。更大 的波長(zhǎng)M尋增大相互作用距離，但是背景液體的影響將仍然是非常小的。
所描述的過(guò)程獨(dú)立于所施加的磁場(chǎng)。這允許實(shí)時(shí)光學(xué)監(jiān)控準(zhǔn)備、測(cè) 量和清洗步驟。所監(jiān)控的信號(hào)也可以用來(lái)控制測(cè)量或者單獨(dú)的處理步 驟。
關(guān)于典型應(yīng)用的材料，載體10的介質(zhì)A可以是玻璃和/或具有1.52的 典型折射率的某種透明塑料。樣本室2中的介質(zhì)B為基于水的介質(zhì)并且具 有接近].3的折射率。這與60。的臨界角e。相應(yīng)。70。的入射角因此是個(gè)實(shí) 用的選擇，其允許具有稍微更大的折射率的流體介質(zhì)(假定Ha-1.52，則 允許nB高達(dá)1.43的最大值)。更高的riB值將需要更大的nA和/或更大的入 射角。
所描述的光學(xué)讀出與用于驅(qū)動(dòng)的磁性標(biāo)簽的結(jié)合的優(yōu)點(diǎn)如下 -廉價(jià)的盒(cartridge)(即包括載體IO、蓋40等等的可交換系統(tǒng)) 載體10可以包括聚合物材料的相對(duì)簡(jiǎn)單的注射成型件。
-多分析物測(cè)試的大的復(fù)用可能性可以在大的區(qū)域上光學(xué)掃描一次性盒中的接觸表面12。可替換地，允許大的檢測(cè)陣列的大區(qū)域成像是 可能的。這種陣列(位于光學(xué)透明表面上)可以通過(guò)例如在光學(xué)表面上 噴墨印刷不同的結(jié)合分子來(lái)制成。
所述方法也允許通過(guò)使用多光束和多檢測(cè)器以及多驅(qū)動(dòng)磁體(被機(jī)
械移動(dòng)或電；茲驅(qū)動(dòng))來(lái)實(shí)現(xiàn)井板(well-plate)的高通量測(cè)試。
-驅(qū)動(dòng)和感測(cè)是互不相關(guān)的磁性粒子的；茲驅(qū)動(dòng)(通過(guò)大的i茲場(chǎng)和
磁場(chǎng)梯度)不影響感測(cè)過(guò)程。因此，所述光學(xué)方法允許在驅(qū)動(dòng)期間連續(xù)
地監(jiān)控信號(hào)。這提供了對(duì)于測(cè)定過(guò)程的許多了解并且它允許實(shí)現(xiàn)基于信
號(hào)斜率的簡(jiǎn)單動(dòng)力學(xué)檢測(cè)方法。
-由于指數(shù)減弱倏逝場(chǎng)的原因，所述系統(tǒng)實(shí)際上是表面敏感的。 -簡(jiǎn)單的界面在盒與讀取器之間不必存在電氣互連。光學(xué)窗是探
測(cè)盒的唯一要求。因此，可以實(shí)現(xiàn)無(wú)接觸讀出。 -低噪聲讀出是可能的。
所描述的傳感器件的問(wèn)題在于，對(duì)于可靠的測(cè)量而言，待測(cè)試的流
體(唾液、血液.......)需要與接觸表面12完全接觸。然而，在流體注
射期間，(例如由于制造誤差或某些污染的原因，)有可能氣泡ll被捕 獲并且阻止接觸表面的良好"濕潤(rùn)"。因此，為了防止錯(cuò)誤的測(cè)試結(jié)果， 有必要確認(rèn)接觸表面的濕潤(rùn)。優(yōu)選地，該濕潤(rùn)檢測(cè)應(yīng)當(dāng)是簡(jiǎn)單的、成本 有效的且魯棒的。而且，希望的是利用光學(xué)檢測(cè)(即無(wú)需電氣接觸)以 很好地與上述光學(xué)檢測(cè)原理結(jié)合并且無(wú)需對(duì)于盒或者對(duì)于讀出配置的 大的修改的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)它。
另外的方面在于，干燥的緩沖化學(xué)制品或者干燥的標(biāo)簽典型地在測(cè) 量之前存在于生物傳感器盒中。這些化學(xué)制品或標(biāo)簽的重新散布在流體 進(jìn)入系統(tǒng)中并且濕潤(rùn)這些化學(xué)制品或標(biāo)簽時(shí)開(kāi)始。此時(shí)，測(cè)定啟動(dòng)的生 化反應(yīng)和用于執(zhí)行測(cè)定的總協(xié)議需要在濕潤(rùn)所述化學(xué)制品和標(biāo)簽之后 的預(yù)定義時(shí)刻啟動(dòng)，以便具有該測(cè)定的可復(fù)現(xiàn)的結(jié)果(例如在使用磁 性標(biāo)簽的情況下，磁驅(qū)動(dòng)需要在預(yù)定義時(shí)間啟動(dòng))。
此外，對(duì)盒進(jìn)行讀出消耗功率(例如用于掃描總的研究區(qū)域以及數(shù) 字地處理得到的數(shù)據(jù))。所述讀出僅需在生物樣本進(jìn)入盒中之后啟動(dòng)。 出于這個(gè)原因，在低功耗模式下檢測(cè)盒中的流體的方法將是有益的。當(dāng) 檢測(cè)到流體時(shí)，讀取器可以切換到高功耗讀出才莫式。
下面將要更詳細(xì)地描述的上述問(wèn)題的解決方案基于以下觀察當(dāng)流體注入到空的樣本室中時(shí)，存在小而重要的信號(hào)變化。圖2中說(shuō)明了這 點(diǎn)，其示出在像圖l的設(shè)置那樣的實(shí)驗(yàn)設(shè)置中隨著時(shí)間t (水平軸，任意
單位)而測(cè)量的歸一化光學(xué)信號(hào)S (豎直軸；例如輸出光束L2的光強(qiáng))。 該圖表的不同曲線對(duì)應(yīng)于井板的不同樣本室("井")中的測(cè)量結(jié)果并 且包括以下階段
-樣本室中存在清洗液體(狀態(tài)(W));
-去除清洗液體并且用空氣填充樣本室以得到"空"樣本室的狀態(tài) (狀態(tài)(E));
-去除空氣并且用人血填充樣本室(得到狀態(tài)(B))。
該圖表明，光學(xué)信號(hào)S可以在例如將水注入到空井中時(shí)改變超過(guò) 1%，并且當(dāng)填充的井被清空時(shí)出現(xiàn)相反的效應(yīng)。信號(hào)變化的幅度因井而 異，但是它對(duì)于相同的井是可復(fù)現(xiàn)的。假定該效應(yīng)由接觸表面的不理想 的平滑度和小的干擾造成，其導(dǎo)致一定量散射并且影響反射的光束的強(qiáng) 度。取決于與周圍環(huán)境介質(zhì)(液體或空氣)的折射率差，散射和全內(nèi)反 射將受到影響，從而導(dǎo)致稍微不同的光學(xué)信號(hào)。
圖3在類似的圖表中示出了利用以從0到40ng/ml的不同濃度的 PTH (曱狀旁腺激素)準(zhǔn)備的干燥井啟動(dòng)的光學(xué)測(cè)量結(jié)果。在t-12s,將 具有300nm珠的緩沖液體注入到井中，之后是從t=32s到t=62s的磁性 吸引(永磁體)。在注入液體時(shí)，觀察到與濃度無(wú)關(guān)的范圍從大約0.25% 到超過(guò)2%的信號(hào)下降。這個(gè)效應(yīng)可以用來(lái)解決上面的問(wèn)題耦合到光 檢測(cè)器30 (圖1)的評(píng)估單元50可以處理由檢測(cè)器30提供給它的測(cè)量 信號(hào)S并且檢測(cè)流體注射時(shí)信號(hào)S中的足夠的變化(通常為下降)，其 指示濕潤(rùn)。"足夠的變化"可以例如量化為超過(guò)預(yù)定義閾值的變化，所 述閾值被選擇成顯著大于噪聲水平。任何不一致性(例如沒(méi)有變化或者 不在所有區(qū)域中檢測(cè)到變化)可以用來(lái)發(fā)起適當(dāng)?shù)拇胧?。因此，評(píng)估單 元50例如可以激活信令單元51 (例如LED ),其向用戶指示檢測(cè)的濕 潤(rùn)等級(jí)(或者僅僅不充分的濕潤(rùn)等級(jí))。用戶于是可以適當(dāng)?shù)胤磻?yīng)，例 如替換盒或者給測(cè)量結(jié)果賦予降低的可靠性。而且，評(píng)估單元50可以 例如通過(guò)激活對(duì)載體10或者其蓋40起作用的超聲振動(dòng)器44或者通過(guò) 改善濕潤(rùn)的其他手段啟動(dòng)自動(dòng)恢復(fù)嘗試。
充分的或不充分的濕潤(rùn)的檢測(cè)和/或濕潤(rùn)程度的定量確定利用用于 檢測(cè)研究區(qū)域13中的目標(biāo)成分1的相同光學(xué)測(cè)量設(shè)置來(lái)有利地實(shí)現(xiàn)。為了增大指示接觸表面12的濕潤(rùn)的信號(hào)變化，可以特意地將接觸 表面制成非平滑的，即包含小的干擾或者波紋。由于流體注射時(shí)的信號(hào) 變化典型地為大約1%,因而它能夠易于檢測(cè)，并且在注射之后直接進(jìn) 行正確的歸一化，那么測(cè)量結(jié)果仍然是精確的。這種方法的優(yōu)點(diǎn)在于， 濕潤(rùn)檢測(cè)與生物檢測(cè)區(qū)域相符，并且無(wú)需改變或增加輸入光和輸出光 路。
然而，對(duì)于不同于濕潤(rùn)檢測(cè)的其他目的，通常優(yōu)選的是具有最小化 散射的非常平滑的檢測(cè)表面。在實(shí)踐中，也可以在注射成型塑料產(chǎn)品中 實(shí)現(xiàn)高等級(jí)光學(xué)質(zhì)量(人/10或更好的平滑度)。這種平滑的表面在流體 注射時(shí)給出可忽略的信號(hào)變化，從而使得直接檢測(cè)濕潤(rùn)是困難的。
圖1和圖4示出了該困境的解決方案特意僅將靠近研究區(qū)域13 的小"測(cè)試區(qū)域，，14制成非平滑的或者甚至有波紋的，以便促進(jìn)信號(hào)變 化效應(yīng)，而接觸表面12的其余部分具有高等級(jí)平滑度。將測(cè)試區(qū)域14 置于關(guān)鍵位置，例如研究區(qū)域13周圍，并且監(jiān)控從該測(cè)試區(qū)域14反射 的信號(hào)，允許實(shí)現(xiàn)非常良好的濕潤(rùn)檢測(cè)超過(guò)預(yù)定義閾值(顯著大于噪 聲水平)的信號(hào)變化(通常為信號(hào)下降)指示了濕潤(rùn)。使用如圖4所示 的多個(gè)測(cè)試區(qū)域14可以進(jìn) 一 步提高可靠性。
單獨(dú)的照明和/或檢測(cè)可以用來(lái)分別區(qū)分測(cè)試區(qū)域14和研究區(qū)域13 的讀出，并且連續(xù)地監(jiān)控接觸表面的濕潤(rùn)。因此，可以應(yīng)用復(fù)用可能性， 例如
-使用單個(gè)寬光束L1'、 L2'和光檢測(cè)器30中的多個(gè)傳感器單元31、 32，所述傳感器單元分別檢測(cè)測(cè)試區(qū)域14和研究區(qū)域13的輸出光。 -使用多個(gè)激光束和相應(yīng)的傳感器單元。 -使用單個(gè)掃描激光器和單個(gè)傳感器單元。
-使用脈沖式分離的、固定的激光束和單個(gè)傳感器單元(時(shí)間復(fù)用)。 圖1示出了作為一種解決方案的改變輸入光束Ll、 Ll'的直徑。如 圖所示，這可以例如通過(guò)改變位于光源20之后的光路中的孔徑22的尺 寸來(lái)實(shí)現(xiàn)。輸入光束于是可以在僅到達(dá)研究區(qū)域13中的小光束L1與附 加地覆蓋環(huán)形測(cè)試區(qū)域14的寬光束L1'之間切換，所述光束分別導(dǎo)致小 的和寬的輸出光束L2、 L2'。用于調(diào)節(jié)光束寬度的其他手段可以包括移 動(dòng)單個(gè)(準(zhǔn)直)透鏡，或者向電濕潤(rùn)單元施加電壓。使用具有更大直徑 的光束Ll'、 L2'允許包括測(cè)試區(qū)域14以進(jìn)行濕潤(rùn)檢測(cè)。在濕潤(rùn)檢測(cè)之后，可以將光束直徑還原到Ll、 L2,從而僅照射平滑的研究區(qū)域13。該方 法允許使用單個(gè)固定光源21 (例如激光器)和光檢測(cè)器30中的單個(gè)傳 感器單元(盡管圖1出于說(shuō)明的目的示出了兩個(gè)單獨(dú)的傳感器單元31、 32)。
在另一個(gè)實(shí)施例中，所述傳感器件可以包括傳感器陣列?？梢赃x擇 和處理來(lái)自該傳感器陣列的選定部分(即包含濕潤(rùn)信息的那些部分32 ) 的數(shù)據(jù)，直到檢測(cè)到濕潤(rùn)。然后，可以啟動(dòng)全陣列處理以便測(cè)量測(cè)定信號(hào)。
圖l還示出了位于蓋40的輸入通道42的"流體控制器41",其中 所述控制器41具有到評(píng)估單元50的通信鏈接。流體控制器41因而能 夠向評(píng)估單元50提供觸發(fā)信號(hào)以便指示例如樣本室2中的流體運(yùn)動(dòng)將 很快發(fā)生、正在發(fā)生或者已經(jīng)完成。這允許評(píng)估單元選擇正確的測(cè)量數(shù)
據(jù)/時(shí)間以便正確地檢測(cè)接觸表面處的濕潤(rùn)等級(jí)。
圖1還示出了耦合到所述微電子傳感器件的任何部件的更高級(jí)"操 作控制器"60,利用其需要例如到光源20、光檢測(cè)器30、評(píng)估單元50、 流體控制器41、驅(qū)動(dòng)磁體(未示出)、電阻加熱(未示出)和/或超聲 振動(dòng)器44的通信。操作控制器60允許處理所有可獲得的信息并且自動(dòng) 控制所述器件的盡可能多的部件以便實(shí)現(xiàn)完整的測(cè)定控制(包括例如磁 性標(biāo)簽驅(qū)動(dòng)、盒中樣本流體的(電)加熱、流體泵和/或流體閥的控制、 磁性標(biāo)簽的攪拌，以便改善重新散布(通過(guò)聲裂法、雙電泳或者任何其 他方法)等等)。因此，用戶的手工交互的數(shù)量可以降至最少。這簡(jiǎn)化 了操作，尤其是避免了由于用戶動(dòng)作而引起的潛在誤差源。
操作控制器60可以例如使用濕潤(rùn)檢測(cè)以便
-確認(rèn)空盒/載體10的正確插入；
-確i^正確的流體注射并且自動(dòng)啟動(dòng)測(cè)量過(guò)程，即》茲驅(qū)動(dòng)和/或全速 數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)處理。
這些操作例如在基于唾液的生物傳感器的情況下是非常有利的，對(duì) 于所述生物傳感器而言，優(yōu)選的是將新盒插入到所述傳感器件中并且在 引入唾液樣本之前確認(rèn)正確的插入。這個(gè)處理順序防止了盒中包含的珠 在實(shí)際的測(cè)定過(guò)程開(kāi)始之前很長(zhǎng)時(shí)間就已經(jīng)溶解到液體中，從而也防止 了不可靠的測(cè)定測(cè)量。然而，盒的正確插入可以利用光學(xué)濕潤(rùn)檢測(cè)來(lái)自 動(dòng)J4核查在盒的插入之后，由評(píng)估單元50處理的光學(xué)信號(hào)S應(yīng)當(dāng)指示盒仍 然為空。當(dāng)盒不為空、未正確插入或者甚至不存在時(shí)，那么信號(hào)S將與 正確放置的空盒的信號(hào)不同。在出現(xiàn)錯(cuò)誤的情況下，應(yīng)當(dāng)替換盒。否則， 可以由用戶施加樣本。這可以例如通過(guò)適當(dāng)?shù)?一見(jiàn)覺(jué)和/或聽(tīng)覺(jué))信號(hào)來(lái) 指示。
接下來(lái)，利用濕潤(rùn)沖企測(cè)直接核查正確的樣本流體的施加。如果一切 正確，那么就可以自動(dòng)啟動(dòng)測(cè)量過(guò)程。如果出現(xiàn)錯(cuò)誤，那么可以通知用 戶。如果沒(méi)有檢測(cè)到流體，那么可以例如給出流體或盒替換的提醒信號(hào)。 如果檢測(cè)到氣泡，那么可以振動(dòng)或者替換盒。在確認(rèn)的正確的流體注射 之后的預(yù)定時(shí)間，自動(dòng)啟動(dòng)測(cè)量過(guò)程。這提高了測(cè)量的可靠性和可復(fù)現(xiàn) 性(因?yàn)橐坏┝黧w進(jìn)入盒中，那么珠就開(kāi)始溶解)。而且，消除了用戶 交互，從而允許實(shí)現(xiàn)更簡(jiǎn)單的、更魯棒的用戶接口和更低的成本。
作為另 一 自動(dòng)控制措施，可以在插入/去除盒時(shí)接通/關(guān)閉所述微電 子傳感器件的電源。這可以利用內(nèi)部機(jī)械開(kāi)關(guān)來(lái)容易地實(shí)現(xiàn)，所述開(kāi)關(guān) 在盒(完全地)插入時(shí)被激活。不正確的插入會(huì)立即就清楚(沒(méi)有電源， 沒(méi)有視覺(jué)指示器，例如LED)。去除盒則關(guān)閉電源，從而節(jié)省了電池。
盡管上面參照特定實(shí)施例描述了本發(fā)明，但是各種不同的修改和擴(kuò) 展是可能的，例如
-所述傳感器件可以包括基于粒子的任何特性檢測(cè)傳感器表面之上 或者附近的磁性粒子的存在的任何適當(dāng)?shù)膫鞲衅鳎?，它可以通過(guò)磁 方法、光學(xué)方法(例如成像、熒光、化學(xué)發(fā)光、吸收、散射、表面等離 子體共振、拉曼等等)、聲音檢測(cè)(例如表面聲波、體聲波、懸臂、石 英晶體等等)、電檢測(cè)(例如傳導(dǎo)、阻抗、測(cè)量電流、氧化還原循環(huán)) 等等進(jìn)行檢測(cè)。
-除了分子測(cè)定之外，也可以利用依照本發(fā)明的傳感器件檢測(cè)更大 的纟且成吾卩分(moie ty),例如細(xì)胞、病毒或者細(xì)胞或病毒的小部分、組 織提取物等等。
-檢測(cè)可以在針對(duì)傳感器表面掃描或不掃描傳感器元件的情況下發(fā)生。
-測(cè)量數(shù)據(jù)可以作為端點(diǎn)測(cè)量結(jié)果以及通過(guò)動(dòng)態(tài)地或間歇地記錄信 號(hào)而導(dǎo)出。
-用作標(biāo)簽的粒子可以直4妻通過(guò)感測(cè)方法來(lái)片企測(cè)。也可以在才全測(cè)之前對(duì)粒子進(jìn)行進(jìn)一步的處理。進(jìn)一步處理的實(shí)例為添加材料或者修改標(biāo) 簽的(生物)化學(xué)或物理特性以便方便檢測(cè)。
-所述器件和方法可以與若干生化測(cè)定類型一起使用，所述生化測(cè) 定類型例如結(jié)合/去結(jié)合測(cè)定、夾心式測(cè)定、竟?fàn)帨y(cè)定、置換測(cè)定、酶測(cè)
定等等。它特別適合DNA檢測(cè)，因?yàn)榇笠?guī)模復(fù)用容易成為可能，并且 不同的低聚物(oligo)可以通過(guò)噴墨印刷置于光學(xué)襯底上。
-所述器件和方法適合傳感器復(fù)用(即不同傳感器和傳感器表面的 并行使用)、標(biāo)簽復(fù)用(即不同類型標(biāo)簽的并行使用)以及室復(fù)用(即 不同反應(yīng)室的并行使用)。
-所述器件和方法可以用作用于小樣本體積的快速、魯棒且易于使 用的醫(yī)護(hù)點(diǎn)(point-of-care )生物傳感器。反應(yīng)室可以是與緊湊讀取器一 起使用的一次性用品，包含所述一個(gè)或多個(gè)場(chǎng)發(fā)生裝置以及一個(gè)或多個(gè) 檢測(cè)裝置。此外，本發(fā)明的器件、方法和系統(tǒng)可以用在自動(dòng)化高通量測(cè) 試中。在這種情況下，反應(yīng)室為例如適合自動(dòng)化儀器的井板或者透明小 容器(cuvette )。
最后，應(yīng)當(dāng)指出的是，在本申請(qǐng)中，措詞"包括/包含"并沒(méi)有排除 其他的元件或步驟，"一"或"一個(gè)"并沒(méi)有排除復(fù)數(shù)，并且單個(gè)處理 器或者其他單元可以實(shí)現(xiàn)若干裝置的功能。本發(fā)明存在于每一個(gè)新穎的 特性特征以及特性特征的每一種組合之中。此外，權(quán)利要求中的附圖標(biāo) 記不應(yīng)當(dāng)被視為對(duì)其范圍的限制。
權(quán)利要求
1.一種微電子傳感器件，用于載體(10)的接觸表面(12)處的研究區(qū)域(13)中的光學(xué)檢查，包括a)光源(20)，其用于朝接觸表面(12)發(fā)射輸入光束(L1，L1′)；b)光檢測(cè)器(30)，其用于確定來(lái)自接觸表面(12)的輸出光束(L2，L2′)的特性參數(shù)；c)評(píng)估單元(50)，其用于根據(jù)確定的特性參數(shù)檢測(cè)研究區(qū)域(13)的濕潤(rùn)等級(jí)。
2. 依照權(quán)利要求l的微電子傳感器件，其特征在于，所述特性參數(shù)包括輸出光束(L2, L2')的光量。
3. 依照權(quán)利要求l的微電子傳感器件，其特征在于，評(píng)估單元(50)適于確定和比較流體施加到所述接觸 表面之前和之后的特性參數(shù)。
4. 依照權(quán)利要求l的微電子傳感器件，其特征在于，評(píng)估單元(50)適于處理來(lái)自流體控制器(41)的觸 發(fā)信號(hào)，所述流體控制器控制將流體施加到接觸表面(2)。
5. 依照權(quán)利要求l的微電子傳感器件，其特征在于，評(píng)估單元(50)適于確定和比較在將載體(10)置于 輸入光束(L1, Ll')的到達(dá)范圍內(nèi)之前和之后的特性參數(shù)。
6. 依照權(quán)利要求l的微電子傳感器件，其特征在于，光源(20)包括用于至少暫時(shí)將輸入光束(Ll')發(fā)射 到研究區(qū)域(13)的周圍環(huán)境(14)中的光束調(diào)節(jié)器(22)。
7. 依照權(quán)利要求l的微電子傳感器件，其特征在于，它包括用于移動(dòng)單個(gè)光束的掃描單元、用于在至少兩 個(gè)光束之間進(jìn)行切換的切換單元和/或用于改變輸入光束(Ll， Ll')的 寬度的準(zhǔn)直器單元(22)。
8. 依照權(quán)利要求l的微電子傳感器件，其特征在于，光檢測(cè)器(30)包括多個(gè)與輸出光束(L2, L2')的不 同成分關(guān)聯(lián)的不同傳感器單元(31, 32)。
9. 依照權(quán)利要求l的微電子傳感器件，其特征在于，它包括用于指示研究區(qū)域(13)的濕潤(rùn)等級(jí)，特別是 不充分的濕潤(rùn)的信令單元(51)。
10. 依照權(quán)利要求l的微電子傳感器件，其特征在于，它包括用于調(diào)節(jié)研究區(qū)域(13)的濕潤(rùn)的濕潤(rùn)調(diào)節(jié)器，特別是超聲振動(dòng)器(44)。
11. 依照權(quán)利要求l的微電子傳感器件，其特征在于，它包括操作控制器(60),該操作控制器用于根據(jù)評(píng) 估單元(50)的檢測(cè)結(jié)果控制所述光源(20)、光檢測(cè)器(30)、磁驅(qū)動(dòng) 器、加熱裝置和/或干燥標(biāo)簽攪拌裝置。
12. 依照權(quán)利要求l的微電子傳感器件，其特征在于，操作控制器(60)適于在檢測(cè)到預(yù)定的濕潤(rùn)等級(jí)之后 發(fā)起研究區(qū)域U3)中的光學(xué)檢查。
13. —種用于依照權(quán)利要求l的微電子傳感器件的載體(10)，包括 具有研究區(qū)域(13)的接觸表面(12),其中所述接觸表面(12)至少 局部地具有大于大約1 OOnm的粗糙度。
14. 一種用于依照權(quán)利要求l的微電子傳感器件的載體(10),包括 具有研究區(qū)域(13)的接觸表面(12),其中所述接觸表面(2)在靠 近研究區(qū)域(13)的測(cè)試區(qū)域(]4)中比在研究區(qū)域(13)中具有更高 的粗糙度。
15. —種用于在載體(10)的接觸表面(12)處的研究區(qū)域(13) 中進(jìn)行光學(xué)檢查的方法，包括a) 朝接觸表面(12)發(fā)射輸入光束(L1, Ll');b) 確定來(lái)自接觸表面(12)的輸出光束(L2, L2')的特性參數(shù)；c) 根據(jù)確定的特性參數(shù)檢測(cè)研究區(qū)域(13)的濕潤(rùn)等級(jí)。
16. 依照權(quán)利要求l-14中任何一項(xiàng)的微電子傳感器件或載體在分子 診斷、生物樣本分析或化學(xué)樣本分析中的用途。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及用于在載體(10)的接觸表面(12)處的研究區(qū)域(13)中進(jìn)行光學(xué)檢查的微電子傳感器件和方法，其中輸入光束(L1，L1′)從光源(20)發(fā)送到研究區(qū)域(13)，并且其中來(lái)自研究區(qū)域(13)的輸出光束(L2，L2′)由光檢測(cè)器(30)檢測(cè)。耦合到光檢測(cè)器(30)的評(píng)估單元(50)適于根據(jù)輸出光束(L2，L2′)的特性參數(shù)(例如其強(qiáng)度)確定研究區(qū)域(13)的濕潤(rùn)等級(jí)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，評(píng)估單元(50)適于確定接觸所述接觸表面(12)的液體引起的光強(qiáng)的變化。特別地，可以檢測(cè)測(cè)試區(qū)域(14)中的濕潤(rùn)等級(jí)，所述測(cè)試區(qū)域位于研究區(qū)域(13)的鄰近并且具有比研究區(qū)域(13)更高的粗糙度。
文檔編號(hào)G01N21/64GK101688835SQ200880022408
公開(kāi)日2010年3月31日 申請(qǐng)日期2008年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月28日
發(fā)明者A·H·J·英明克, C·A·弗舒?zhèn)?申請(qǐng)人:皇家飛利浦電子股份有限公司