專利名稱：用于生物傳感器的磁清洗的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于檢測(cè)含有磁化或可磁化靶成分以及其他磁化或可磁化成分的流 體中的磁化或可磁化靶成分的感測(cè)設(shè)備，涉及對(duì)應(yīng)的檢測(cè)方法，涉及用于控制這種設(shè)備的 軟件，以及涉及制造這種設(shè)備的對(duì)應(yīng)方法。
背景技術(shù)：
已知使用諸如蛋白質(zhì)微陣列或其他方法的生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)診斷測(cè)定確定微生物 實(shí)體之間的相互作用，所述微生物實(shí)體例如為病毒、原生動(dòng)物、細(xì)菌、其細(xì)胞器、脂質(zhì)體以及 諸如蛋白質(zhì)或DNA的生物活性分子。US 2005/0048599A1公開(kāi)了一種用于研究標(biāo)記有粒子使得(例如，磁性)力可以被 施加于其上的微生物的方法。在該方法的一個(gè)實(shí)施例中，將光束通過(guò)透明材料引導(dǎo)到其被 全內(nèi)反射的表面。作為倏逝波離開(kāi)透明材料的該束光在表面處被微生物和/或其他成分散 射，之后被光電檢測(cè)器檢測(cè)或用于照射微生物以進(jìn)行可視觀察。US 2006205093描述了生物感測(cè)的挑戰(zhàn)為檢測(cè)具有高濃度背景材料(例如，mmol/ 1的白蛋白)的復(fù)雜混合物(例如，血液)中的小濃度特異性靶分子(例如，在pmol/Ι的范 圍以及更低范圍內(nèi)的腫瘤標(biāo)記物)。一種常用的生物感測(cè)方法為用捕獲分子(例如，抗體、 核酸等)來(lái)涂布表面。這些分子捕獲隨后被檢測(cè)的靶?？梢允褂没虿皇褂脴?biāo)記來(lái)執(zhí)行對(duì)靶 分子的檢測(cè)。標(biāo)記步驟可以發(fā)生在表面上捕獲之前或之后。標(biāo)記可以直接耦合到靶，或者 間接地，例如經(jīng)由另一生物活性分子，將標(biāo)記耦合到靶。最經(jīng)常地，例如，熒光分子的光學(xué)標(biāo) 記被用于檢測(cè)。生物感測(cè)中的重要問(wèn)題為檢測(cè)標(biāo)記或靶分子到生物傳感器的表面或捕獲分子的 非特異性結(jié)合。這產(chǎn)生背景信號(hào)，所述背景信號(hào)降低了生物傳感器的分析靈敏度和特異性。 在診斷測(cè)定中，通過(guò)使用嚴(yán)格性(stringency)程序可以降低非特異性結(jié)合。嚴(yán)格性程序旨 在免除不希望的非特異性吸附結(jié)合，并且僅保持捕獲分子和(標(biāo)記的)靶分子之間的特異 性相互作用。最常用的嚴(yán)格化方法為清洗步驟。小心地調(diào)制清洗液的組分和溫度以降低給 定測(cè)定的背景。人們?cè)絹?lái)越關(guān)注多分析物檢測(cè)，其中在被稱為生物芯片或(微)陣列的單個(gè)表面 上同時(shí)測(cè)量許多不同的分子。生物芯片表面包括許多點(diǎn)(“捕獲點(diǎn)”)，每個(gè)點(diǎn)含有一個(gè)或多 個(gè)不同的捕獲分子。很難改進(jìn)多分析物傳感器的整個(gè)芯片嚴(yán)格化清洗步驟，這是由于需要 抑制大量可能的背景信號(hào)，與此同時(shí)，要保持不同的特異性相互作用的范圍沒(méi)有受到干擾， 并且要保持不同靶和捕獲分子的自然狀態(tài)。結(jié)果得到較低的分析靈敏度和較低的分析特異 性。多分析物嚴(yán)格性問(wèn)題對(duì)于蛋白質(zhì)檢測(cè)非常重要，這是由于蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相 互作用非常不均勻，并且特定清洗步驟對(duì)蛋白質(zhì)變性的影響和對(duì)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用 的影響非常顯著。Science 第 289 期的 Macbeatch 和 Schreiber (2000 年)第 I76O-I763 頁(yè)描述了在 顯微鏡載玻片上使用天然蛋白質(zhì)的文獻(xiàn)中已經(jīng)認(rèn)識(shí)到蛋白質(zhì)陣列或微陣列的這一主要缺陷。在與靶分子結(jié)合之前，通過(guò)在捕獲分子上增加BSA來(lái)降低非特異性蛋白質(zhì)_蛋白質(zhì)結(jié) 合。2002年十二月關(guān)于蛋白質(zhì)微陣列技術(shù)的綜述文獻(xiàn)(Macbeath (2002)Nature Genetics 32，S526-532)提到將特異性評(píng)定為蛋白質(zhì)微陣列技術(shù)的關(guān)鍵特征的問(wèn)題，但并沒(méi)有給出建 議的可能溶液。目前為止，免疫學(xué)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了蛋白質(zhì)陣列技術(shù)的最成功應(yīng)用?？乖涂贵w 之間的高結(jié)合強(qiáng)度允許嚴(yán)格化清洗條件以克服抗原和抗體的非特異性相互作用。解決嚴(yán)格性問(wèn)題的化學(xué)方式為通過(guò)設(shè)計(jì)出能與靶更強(qiáng)烈且更特異性相互作用的 捕獲分子。示例為攜帶光反應(yīng)基團(tuán)的光適體(Photo-aptamer)、合成捕獲分子，所述光反應(yīng) 基團(tuán)能夠在靶分子的特異性位點(diǎn)處交聯(lián)(如在Brody & Gold (2000) J.Biotechnol.第7期 第5-13頁(yè)所綜述的)。當(dāng)包括光適體的捕獲表面暴露于樣品并且應(yīng)用光致激發(fā)步驟時(shí)，與 適體結(jié)合位點(diǎn)相匹配的分子變?yōu)榕c其共價(jià)聯(lián)接。隨后，可以應(yīng)用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那逑床襟E以移除沒(méi) 有光致反應(yīng)的分子。光適體方法的缺點(diǎn)在于其需要為每個(gè)靶設(shè)計(jì)新的光適體、需要光致激 發(fā)步驟、光交聯(lián)步驟自身并不能區(qū)分特異性結(jié)合分子和非特異性結(jié)合分子，以及其為終點(diǎn) 檢測(cè)方法。US 2006205093描述了至少使用例如珠的第一粒子或微載體以及例如第二珠的也 可以為微載體的第二粒子來(lái)確定生物活性分子之間的相互作用。至少第一微載體是磁性 的。當(dāng)使用兩種珠且兩種珠均有磁性時(shí)，珠優(yōu)選地在其磁矩大小上不同。提供磁場(chǎng)以放置 生物活性分子之間的受力結(jié)合，從而區(qū)分不同力的結(jié)合。一方面，第二珠(具有較大磁矩) 用于磁性地移除以較小磁矩聯(lián)接到珠的靶分子，所述靶分子較弱地結(jié)合到捕獲分子(其自 身通常耦合到可移動(dòng)表面或固定表面)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的為提供用于檢測(cè)含有磁化或可磁化靶成分以及其他磁化或可磁化 成分的流體中的磁化或可磁化靶成分的改進(jìn)的感測(cè)設(shè)備、對(duì)應(yīng)的檢測(cè)方法、用于控制這種 設(shè)備的軟件以及制造這種設(shè)備的對(duì)應(yīng)方法。根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供了 一種用于檢測(cè)含有磁化或可磁化靶成分以及其他磁化或可磁化成分的流體中的 所述磁化或可磁化靶成分的感測(cè)設(shè)備，所述設(shè)備包括-磁場(chǎng)發(fā)生器，其被布置成提供磁場(chǎng)以向適于選擇性地結(jié)合所述靶成分的結(jié)合表 面吸引所述磁化或可磁化成分；-磁場(chǎng)控制器，其被布置成控制磁場(chǎng)發(fā)生器以便施加磁場(chǎng)來(lái)在結(jié)合表面上將所述 磁化或可磁化成分聚集成列，隨后降低所述磁場(chǎng)以使得所述列瓦解，從而允許來(lái)自所述列 的所述磁化或可磁化靶成分中的多個(gè)結(jié)合到所述結(jié)合表面，并且重新施加所述磁場(chǎng)以便使 其他磁化或可磁化成分被拉離所述結(jié)合表面從而基于結(jié)合的靶成分重新形成列，以及_表面靈敏傳感器，其用于檢測(cè)結(jié)合到所述結(jié)合表面的磁化或可磁化靶成分。這樣的重新施加磁場(chǎng)(其最初用于向檢測(cè)表面吸引磁化或可磁化靶成分)帶來(lái)的 意外效果是充當(dāng)磁清洗步驟以免除不希望的弱或非特異性吸附結(jié)合，并且僅僅維持受體和 靶成分之間的特異性結(jié)合。先前認(rèn)為這樣的清洗步驟需要抽吸步驟或者在結(jié)合表面的相對(duì) 側(cè)上的第二磁場(chǎng)發(fā)生器，以在相反方向吸引不希望的磁化或可磁化成分。因而，意外發(fā)現(xiàn)這 可以通過(guò)最初用于向傳感器表面吸引珠的同一磁場(chǎng)發(fā)生器來(lái)實(shí)現(xiàn)，從而使得能夠簡(jiǎn)化硬件并能夠降低成本和大小。另外，重新施加磁場(chǎng)能夠使檢測(cè)讀數(shù)比其他方式更快地達(dá)到穩(wěn)定水平，從而比僅 依賴于檢測(cè)隨時(shí)間的梯度更快操作，或者濃度檢測(cè)更加靈敏。另一方面提供了一種檢測(cè)含有磁化或可磁化靶成分以及其他磁化或可磁化成分 的流體中的所述磁化或可磁化靶成分的方法，所述方法包括如下步驟-施加磁場(chǎng)以向結(jié)合表面吸引所述磁化或可磁化成分，在結(jié)合表面上將所述磁化 或可磁化成分聚集成列，降低磁場(chǎng)以使得所述列瓦解，從而允許來(lái)自所述列的所述磁化或 可磁化靶成分中的多個(gè)結(jié)合到所述結(jié)合表面，并且重新施加磁場(chǎng)以便使其他磁化或可磁化 成分被拉離所述結(jié)合表面以基于結(jié)合的靶成分重新形成列，以及-檢測(cè)結(jié)合到結(jié)合表面的磁化或可磁化靶成分，例如，經(jīng)由表面靈敏檢測(cè)方法。所述裝置或方法的實(shí)施例可以具有任意附加的特征，所述特征中的一些記載于權(quán) 利要求中，并在后面進(jìn)行更詳細(xì)的描述。一個(gè)這樣的附加特征為包括永磁體的磁場(chǎng)發(fā)生器 以及與用于移動(dòng)永磁體的機(jī)械布置一起工作或包括其的控制器。另一個(gè)這樣的附加特征為 包括電磁體的磁場(chǎng)發(fā)生器，以及包括用于控制通過(guò)電磁體的電流的電路的控制器。另一個(gè)這樣的特征為包括用于保持流體的室的設(shè)備，所述室具有結(jié)合表面。室可 以為設(shè)備的集成部分或者可移除部分。另一個(gè)這樣的特征為具有多個(gè)結(jié)合表面的設(shè)備，每 個(gè)結(jié)合表面適于結(jié)合不同的靶成分。另一個(gè)這樣的特征為被布置成檢測(cè)不同靶成分的設(shè) 備。這可以包括相對(duì)于傳感器移動(dòng)所述結(jié)合表面或者具有多個(gè)傳感器。另一個(gè)這樣的特征為包括光學(xué)檢測(cè)器的一個(gè)或多個(gè)傳感器。一個(gè)替代為用于檢測(cè) 由結(jié)合表面處磁化或可磁化靶成分引起的磁場(chǎng)的量的磁場(chǎng)檢測(cè)器，例如GNR型檢測(cè)器。光 學(xué)檢測(cè)器可以包括被布置成檢測(cè)從結(jié)合表面背側(cè)反射的光的量。這可以被布置成在背側(cè)進(jìn) 行全內(nèi)反射。所述光學(xué)檢測(cè)器被布置成檢測(cè)由結(jié)合表面處靶成分發(fā)出的熒光。所述光學(xué)檢 測(cè)器可以包括被布置成檢測(cè)透射通過(guò)結(jié)合表面的光的量的透射檢測(cè)器。另一個(gè)這樣的特征 為被布置成在不同時(shí)間獲取若干讀數(shù)并具有用于從所述讀數(shù)得出結(jié)果的處理器的檢測(cè)器。 另一個(gè)這樣的特征為重新施加強(qiáng)到足以區(qū)分對(duì)特異性結(jié)合與非特異性結(jié)合的磁場(chǎng)。另一個(gè) 這樣的特征為用于移動(dòng)并控制所述流體的微流體元件。任意這樣的附加特征可以結(jié)合在一起并且與任意的方面進(jìn)行結(jié)合。對(duì)于本領(lǐng)域技 術(shù)人員而言其他優(yōu)勢(shì)將是明顯的，尤其優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。在不脫離本發(fā)明的權(quán)利要求的情況 下，可以進(jìn)行若干改動(dòng)和修改。因此，應(yīng)當(dāng)清楚地理解本發(fā)明的形式僅是說(shuō)明性的，并不旨 在限制本發(fā)明的范圍。


現(xiàn)在將通過(guò)參照附圖進(jìn)行的舉例來(lái)描述如何實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，在附圖中圖1示出了根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的設(shè)備；圖2示出了根據(jù)實(shí)施例的另一設(shè)備；圖3示出了根據(jù)實(shí)施例的方法步驟；以及圖4示出了針對(duì)各濃度的靶成分的隨時(shí)間的檢測(cè)值的圖，以及示出了結(jié)合表面附 近的磁化或可磁化成分在操作過(guò)程中的四個(gè)階段的示意圖的插圖a)到d)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明將針對(duì)具體實(shí)施例并參照特定附圖進(jìn)行描述，但是本發(fā)明并不局限于此， 而僅由權(quán)利要求書(shū)進(jìn)行限定。所描述的附圖僅為示例性的，而非進(jìn)行限制。在附圖中，為了 說(shuō)明的目的，一些元件的大小可能被放大而非按比例繪制。在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中使 用術(shù)語(yǔ)“包括”時(shí)，其并不排除其他元件或步驟。當(dāng)提到單數(shù)名詞時(shí)使用例如，“一”、“一個(gè)”、 “該”的不定冠詞或定冠詞時(shí)，這包括多個(gè)那樣的名詞，除非特別指出。在權(quán)利要求書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)“包括”不應(yīng)當(dāng)被理解為限制其后列出的手段，其不排 除其他元件或步驟。因此，表述“包括器件A和B的設(shè)備”的范圍不應(yīng)當(dāng)被限制為僅包括部 件A和B的設(shè)備。其意味著，就本發(fā)明而言，設(shè)備的相關(guān)部件僅為A和B。另外，說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中的術(shù)語(yǔ)第一、第二、第三等用于區(qū)分類似元件，而并 不一定用于描述順序或時(shí)序。應(yīng)當(dāng)理解，如此使用的術(shù)語(yǔ)在特定條件下可互換，并且本文所 描述的本發(fā)明的實(shí)施例能夠以不同于本文所描述或例示的其他順序進(jìn)行操作。另外，在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中的術(shù)語(yǔ)頂部、底部、上、下等用于描述的目的，而不 一定用于描述相對(duì)位置。應(yīng)當(dāng)理解，如此使用的術(shù)語(yǔ)在適當(dāng)條件下可替換，并且本文所描述 的本發(fā)明的實(shí)施例能夠以不同于本文所描述或例示的其他取向進(jìn)行操作。所描述的實(shí)施例示出了用于確定諸如微生物實(shí)體，例如生物活性分子，的實(shí)體之 間的相互作用或結(jié)合的方法、裝置和工具。這些實(shí)施例示出了這樣的方法，其中可以區(qū)分出 不同強(qiáng)度的結(jié)合，例如區(qū)分出特異性結(jié)合和非特異性結(jié)合。根據(jù)本發(fā)明，對(duì)特異性結(jié)合和非 特異性結(jié)合進(jìn)行區(qū)分尤其與多分析物傳感器一起使用，其中，多分析物傳感器可以同時(shí)檢 測(cè)寬范圍的諸如靶分子的靶成分?？梢詫⒃O(shè)備和方法例如用于蛋白質(zhì)多分析物傳感器，這 是由于改變緩沖液條件以改進(jìn)多分析物傳感器的嚴(yán)格性僅僅可以在非常窄的限度內(nèi)進(jìn)行。 另外，其在使用了微合成流體和集成電路設(shè)備的微陣列和微流體設(shè)置中可以有實(shí)用價(jià)值， 這是由于可以在不喪失靈敏度的情況下縮減所述方法的規(guī)模。根據(jù)本發(fā)明的微電子感測(cè)設(shè)備的實(shí)施例可以用于對(duì)包括附著到靶分子的標(biāo)記粒 子的靶成分進(jìn)行定性或定量檢測(cè)。靶成分可以例如為像生物分子、復(fù)合物、細(xì)胞分?jǐn)?shù)或細(xì) 胞這樣的生物物質(zhì)。示例為蛋白質(zhì)、諸如DNA或RNA的核酸、基因或基因片段、cDNA、酶、碳 水化合物、抗體或抗體片段、受體、細(xì)胞或諸如細(xì)胞膜或細(xì)胞器的細(xì)胞成分、細(xì)胞裂解液、病 毒、細(xì)菌、原生動(dòng)物等。術(shù)語(yǔ)“標(biāo)記粒子”應(yīng)當(dāng)表示具有一些可被檢測(cè)的性質(zhì)(例如，光學(xué)密 度、磁化率、電荷、熒光、放射性等)，由此間接表示相關(guān)靶分子的存在的粒子(原子、分子、 復(fù)合物、納米粒子、微粒子等)。在一些情況下，“靶分子”自身可以充當(dāng)“標(biāo)記粒子”。感測(cè)設(shè)備可以與具有靶成分在此可以進(jìn)行集中的結(jié)合表面的諸如管或室的可移 除載體合作，或者載體及其結(jié)合表面可以為與感測(cè)設(shè)備形成一體中的一部分。本文首先將 術(shù)語(yǔ)“結(jié)合表面”選擇為流體載體表面中特定部分的唯一指代，并且盡管在許多應(yīng)用中靶成 分實(shí)際上結(jié)合到所述表面，但是這并不一定如此。全部要求為靶成分可以到達(dá)結(jié)合表面以 在此進(jìn)行集中(通常以由與靶成分相關(guān)、與靶成分同結(jié)合表面的相互作用相關(guān)、與靶成分 的移動(dòng)性相關(guān)等的參數(shù)確定的濃度)。當(dāng)傳感器使用光學(xué)檢測(cè)時(shí)，載體在一些情況下可以具 有針對(duì)給定光譜范圍的光的高透明性，特別是具有針對(duì)由下文將要限定的光源發(fā)出的光的 高透明性。載體可以例如由玻璃或一些透明塑料制成。為了實(shí)現(xiàn)對(duì)生物材料成分的有效評(píng)估，生物材料必須要與生物傳感器的表面緊密接觸。當(dāng)使用磁性標(biāo)記時(shí)，這可以由磁吸引實(shí)現(xiàn)。磁吸引通常用于在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到期望水 平的靈敏度。由于其加速了結(jié)合表面處的聚集，因此，加速了傳感器表面處磁性粒子的結(jié)合 過(guò)程。其次，磁清洗可以取代常規(guī)的濕清洗步驟，所述磁清洗更準(zhǔn)確并減少了操作動(dòng)作的次 數(shù)。這一用于清除其他成分的第二磁步驟通常通過(guò)使用結(jié)合表面之上(另外的/單獨(dú)的) 磁體(永磁體或線圈)來(lái)執(zhí)行。在這一步驟中，從在其中執(zhí)行生物測(cè)量的液體或介質(zhì)中完 全移除所有剩余“自由”磁性粒子。這種方式的問(wèn)題在于為了實(shí)現(xiàn)磁吸引和磁清洗，需要兩個(gè)單獨(dú)的磁系統(tǒng)，或者將 線圈設(shè)計(jì)成使得可以利用機(jī)械或電機(jī)手段在吸引和排斥之間進(jìn)行切換。這種設(shè)置會(huì)相對(duì)復(fù)
ο 圖1、圖2根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的感測(cè)設(shè)備根據(jù)實(shí)施例，用于具有表面靈敏檢測(cè)器的生物傳感器的解決方案為可替代的磁清 洗步驟。圖1示出了感測(cè)設(shè)備的示例，該感測(cè)設(shè)備具有從左到右受閥Vl(I)和v2(2)、泵 Pl (3)以及室(8)底部的結(jié)合表面(4)(或結(jié)合表面陣列)控制的流體路徑。傳感器Sl (5) 或這樣的傳感器陣列被設(shè)置在結(jié)合表面附近，通常被設(shè)置在結(jié)合表面之下，但不一定是這 樣。傳感器例如可以為光學(xué)傳感器、機(jī)械傳感器、放射性傳感器或磁場(chǎng)傳感器。磁體Ml (6) 被布置成使磁場(chǎng)向結(jié)合表面吸引流體中的磁化或可磁化成分。磁體由控制器Cl (7)控制， 以遵循下文參照?qǐng)D3和圖4描述的步驟。控制器(7)可以實(shí)現(xiàn)為常規(guī)的處理電路或常規(guī)硬 件上運(yùn)行的軟件，并且同永磁體一起使用時(shí)，可以包括用于使得或允許永磁體相對(duì)于結(jié)合 表面運(yùn)動(dòng)的手段。或者，在使用一個(gè)或多個(gè)電磁體時(shí)，控制器可以控制到一個(gè)或多個(gè)電磁體 的電流從而控制磁場(chǎng)的強(qiáng)度、其方向和/或其位置。磁場(chǎng)控制的時(shí)間選擇可以與感測(cè)的時(shí) 間選擇、控制流體元件或其他部件的時(shí)間選擇相一致。圖2示出了諸如聚合物的具有孔(well)形式的可移除載體的另一實(shí)施例，例如， 在底部具有結(jié)合表面的聚苯乙烯孔22。感測(cè)設(shè)備具有承載可移動(dòng)永磁體28的基底21，并 且具有以光源26形式的傳感器或與所述傳感器相關(guān)聯(lián)，并且具有光電檢測(cè)器29或與所述 光電檢測(cè)器29相關(guān)聯(lián)。為了在結(jié)合表面的背面能夠進(jìn)行全內(nèi)反射，存在玻璃的透明半球 24，所述透明半球24被布置成其平面靠著結(jié)合表面的背面，并且其曲面朝下使得來(lái)自光源 的光垂直于其表面進(jìn)入并離開(kāi)半球以使反射最小化并能夠獲得更好的檢測(cè)精度。該傳感器使用例如基于受抑全內(nèi)反射(F-TIR)的光學(xué)讀出方法以及磁吸引，現(xiàn)在 將對(duì)其進(jìn)行描述。圖3、圖4根據(jù)實(shí)施例的方法步驟圖3示出了一些主要的方法步驟。在步驟31，施加磁場(chǎng)以向結(jié)合表面吸引流體中 的磁化或可磁化成分。如所公知的，這具有建立成列的磁化或可磁化成分的效果，但是這通 常被看作阻礙了生物學(xué)結(jié)合，并且優(yōu)選檢測(cè)順磁性成分。使用所施加的磁場(chǎng)，可磁化(例 如，順磁性)成分將沿磁場(chǎng)線被磁化，這使得這些成分堆積成列。獨(dú)立于諸如永磁體的場(chǎng)被 磁化的成分將同樣以沿場(chǎng)線的優(yōu)選方向排列成列。這樣的成分由于其在液體內(nèi)部聚集而是 次優(yōu)選的，并且在關(guān)閉場(chǎng)時(shí)可能不會(huì)很容易地“瓦解”。在步驟33，場(chǎng)被降低到足以使得列 瓦解。適于實(shí)現(xiàn)這種結(jié)果的場(chǎng)強(qiáng)和降低的持續(xù)時(shí)間可以容易地得到確定，并且它們將取決 于成分的磁化和其他特征、流體的粘性、磁體的定位等。隨后，在步驟35，以足以將其他磁化或可磁化成分拉離結(jié)合表面而剩下結(jié)合到結(jié)合表面的靶成分的強(qiáng)度重新施加場(chǎng)。這使得基 于結(jié)合到結(jié)合表面的靶成分重新建立成列的成分。此外，適于實(shí)現(xiàn)這種結(jié)果的重新施加的 場(chǎng)強(qiáng)和持續(xù)時(shí)間實(shí)踐中能夠容易地得到確定，并且它們將取決于結(jié)合的強(qiáng)度、成分的磁化 強(qiáng)度和其他特性、流體的粘性、磁體的定位等。在步驟37，傳感器用于檢測(cè)結(jié)合到結(jié)合表面 的靶成分。由于在結(jié)合表面上具有較少的其他磁化或可磁化成分，因此增加了檢測(cè)的靈敏 度。可以在預(yù)定時(shí)間段內(nèi)執(zhí)行檢測(cè)，并且可以使用在重新施加磁場(chǎng)之前的讀數(shù)，以及在重新 施加過(guò)程中和在重新施加之后的讀數(shù)。可以對(duì)所述讀數(shù)進(jìn)行處理以對(duì)其進(jìn)行校準(zhǔn)、取平均 值、使其與降低和重新施加的時(shí)間相關(guān)等。這可以通過(guò)板載集成電路完成，或者通過(guò)諸如個(gè) 人計(jì)算機(jī)或微控制器的外部計(jì)算機(jī)完成。經(jīng)處理的檢測(cè)輸出可以以正/負(fù)二進(jìn)制結(jié)果的形 式輸出，或者例如以聚集度的形式輸出。當(dāng)磁體為永磁體時(shí)，磁場(chǎng)的施加、降低以及重新施加將包括相對(duì)于結(jié)合表面移動(dòng) 磁體。在一些實(shí)施例中，移動(dòng)載體比移動(dòng)磁體更加容易。當(dāng)磁體為電磁體時(shí)，場(chǎng)可由電路、 例如在控制器中的電路進(jìn)行控制，以改變磁體中的電流。圖4示出了來(lái)自于傳感器的針對(duì)許多不同濃度的讀數(shù)的圖。其基于針對(duì)利用光學(xué) 檢測(cè)和磁致動(dòng)進(jìn)行測(cè)定實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)置，如圖2所示。一旦致動(dòng)，永磁體通過(guò)機(jī)械運(yùn)動(dòng)被置 于孔下。孔的底部與磁體之間的距離大約為2mm。更小的距離，例如大約Imm或更小也是優(yōu) 選的。這些能夠通過(guò)使用不完整半球來(lái)實(shí)現(xiàn)。清楚地，針對(duì)該實(shí)施例描述的任意參數(shù)都不 是限制性的，可以使用其他參數(shù)和變動(dòng)。圖4示出了關(guān)于涂布10pg/ml BSA-嗎啡的聚苯乙烯孔的劑量響應(yīng)曲線。將 以利用預(yù)混合有溶于PBS+10mg/ml BSA+0. 65 % Tween-20的限定量自由嗎啡的抗嗎啡 (anti-morpine)抗體功能化的磁性粒子(MP)形式的磁化或可磁化成分加入到孔中(MP 1 20稀釋，溶液總量為40 μ 1，嗎啡終濃度為1至lOOOng/ml之間)。使用孔下的永磁體 致動(dòng)MP15秒，以將MP提高聚集于表面附近。接下來(lái)，移除磁體，并使得MP結(jié)合到表面60 秒。數(shù)據(jù)顯示，20秒之后的磁性粒子到表面的結(jié)合率是對(duì)溶液中自由嗎啡的濃度的直接測(cè) 量(如圖4所示)。出乎意料地，在下一磁吸引步驟時(shí)，信號(hào)在第二致動(dòng)步驟期間增加，并且 達(dá)到對(duì)孔中嗎啡濃度有很好測(cè)量的穩(wěn)定水平?？梢匀缦吕斫庠摻Y(jié)果第一珠被注入并均勻分布在溶液中(見(jiàn)圖4的插圖a)。一 旦磁致動(dòng)，MP聚集于表面，而并未示出到表面的結(jié)合有大的增加(沒(méi)有信號(hào)降低，見(jiàn)圖4中 的插圖b，對(duì)應(yīng)于圖3的步驟31)。磁珠將垂直于表面排列成列或柱，并且表面上珠的數(shù)量 較低，因而被系統(tǒng)檢測(cè)到的珠的數(shù)量也很低。一旦移除磁場(chǎng)，表示MP結(jié)合到表面信號(hào)下降 (圖4中的插圖c，對(duì)應(yīng)于圖3的步驟33)。在60秒的自由結(jié)合之后，磁體被再次置于孔下。 一旦施加該磁吸引，首先MP將高聚集于表面附近。接下來(lái)，所有的磁化或可磁化MP將從結(jié) 合到表面的MP開(kāi)始，排列成列。非特異性結(jié)合到表面的MP中的至少大部分以及溶液中自由 的MP中的至少適量部分將被集中到這些柱中(見(jiàn)圖4中的插圖d，對(duì)應(yīng)于圖3的步驟35)。 這樣，非特異性結(jié)合的MP被從表面移除，并且僅對(duì)表面上的結(jié)合MP執(zhí)行終點(diǎn)測(cè)量，而不需 要額外的頂部磁體(注意使用倏逝場(chǎng)的光學(xué)探查方法為真正表面靈敏方法，因此，僅檢測(cè) 到實(shí)際上結(jié)合到表面的珠)。因此，在第二磁致動(dòng)步驟的幾秒之后，所有未結(jié)合的MP被從表 面移除，且信號(hào)穩(wěn)定，現(xiàn)在僅表示結(jié)合的MP，這是由于在所使用的光學(xué)檢測(cè)方案中僅檢測(cè)到 這些MP。
盡管已經(jīng)描述了對(duì)于基于作為讀出方法的受抑全內(nèi)反射(F-TIR)的生物傳感器 所使用的磁清洗步驟，但是可以使用其他種類的表面靈敏讀出方法(如其他表面聲波測(cè) 量、光學(xué)表面掃描或成像方法和GMR)。在W02006059270A2中描述了基于GMR的生物傳感
ο光學(xué)表面?zhèn)鞲衅鬟@可以具有光源和光檢測(cè)器，現(xiàn)在將對(duì)其示例進(jìn)行更詳細(xì)的描述。提供光源用于 發(fā)射下文稱之為“入射光束”的光束進(jìn)入上述載體，使得所述光束在載體的結(jié)合表面的研究 區(qū)域中發(fā)生完內(nèi)反射。光源可以例如為激光器或發(fā)光二極管(LED)，其任選地具有一些用于 形成并引導(dǎo)入射光束的光學(xué)器件。所述“研究區(qū)域”可以為結(jié)合表面的子區(qū)域或者包括整 個(gè)結(jié)合表面；其將典型地具有由入射光束照射的大致為圓點(diǎn)的形狀。另外，應(yīng)當(dāng)注意到，全 內(nèi)反射的發(fā)生需要載體的折射率大于與結(jié)合表面相鄰的材料的折射率。這例如是在載體由 玻璃(η = 2)或塑料(η = 1. 6)制成而相鄰材料為水(η = 1. 3)時(shí)的情況。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步注 意到，術(shù)語(yǔ)“全內(nèi)反射”應(yīng)當(dāng)包括稱之為“受抑全內(nèi)反射”的情況，其中，在反射過(guò)程中，一些 入射光被丟失(吸收、散射等)。光檢測(cè)器用于確定反射光束中的光的量，其中，術(shù)語(yǔ)“反射光束”既是對(duì)被檢測(cè)器 捕獲的光的唯一指代，同時(shí)也暗指該射束的所有光都來(lái)自入射光束的上述全內(nèi)反射。然而， “反射光束”并不一定包括所有全內(nèi)反射的光(盡管優(yōu)選地為這種情況)，這是由于該光中 的一些例如可以用于其他目的或者僅僅被丟失。檢測(cè)器可以包括借助于其檢測(cè)給定譜的光的任意合適的一個(gè)或多個(gè)傳感器，例 如，光電二極管、CCD傳感器、CMOS圖像傳感器、光電阻、光電池、光電倍增管或顯微鏡。微電子傳感器設(shè)備的一些實(shí)施例可以允許對(duì)結(jié)合表面的研究區(qū)域中的靶成分的 靈敏且精確的定量或定性檢測(cè)。這是由于如下事實(shí)全內(nèi)反射入射光束生成從載體表面延 伸短距離進(jìn)入相鄰材料的倏逝波。如果該倏逝波的光被存在于結(jié)合表面的靶成分或標(biāo)記粒 子散射或者吸收，其將在反射光束中丟失。因此，反射光束中的光的量(更精確地當(dāng)與入射 光束相比較時(shí)反射光束中丟失的光的量)為結(jié)合表面的靶成分/標(biāo)記的存以及其量的指 示。所描述的光檢測(cè)過(guò)程的一個(gè)優(yōu)勢(shì)包括其準(zhǔn)確性，這是由于倏逝波僅檢查與結(jié)合表面相 鄰的通常10到300nm厚度的小體積，從而避免了來(lái)自該體積后面的散裝材料的干擾。另外， 大多數(shù)生物樣品具有接近于水(η = 1.3)的折射率，并且僅當(dāng)具有較高折射率的標(biāo)記進(jìn)入 倏逝場(chǎng)的范圍內(nèi)時(shí)反射受到抑制。當(dāng)測(cè)量反射光時(shí)實(shí)現(xiàn)高靈敏度，這是由于檢測(cè)到降低全 內(nèi)反射光的量的所有效應(yīng)。另外，可以任選地離開(kāi)一定距離執(zhí)行光學(xué)檢測(cè)，即載體與光源 或光檢測(cè)器之間沒(méi)有機(jī)械接觸地執(zhí)行光學(xué)檢測(cè)。透射進(jìn)入載體11中的入射光束以大于全內(nèi)反射(TIR)的臨界角θ。的角度到達(dá) 結(jié)合表面，因此被全內(nèi)反射為“反射光束”。反射光束通過(guò)另一表面離開(kāi)載體并由例如光電 二極管的光電檢測(cè)器29檢測(cè)。這樣檢測(cè)反射光束的光的量(例如，由在整個(gè)光譜中或光譜 的特定部分中這一光束的光強(qiáng)所表示的)。通過(guò)耦合到檢測(cè)器的評(píng)估和記錄模塊在觀察期 間對(duì)測(cè)量結(jié)果進(jìn)行評(píng)估并任選地進(jìn)行監(jiān)測(cè)。任選地，可以替代地或另外地使用另一光檢測(cè)器以檢測(cè)由被入射光束的倏逝波激 勵(lì)的熒光粒子所發(fā)射的熒光。由于這一熒光通常被各向同性地發(fā)射到所有側(cè)，因此該另一 檢測(cè)器理論上可以被置于任意位置，例如，也可以在結(jié)合表面之上。另外，當(dāng)然也可以使用檢測(cè)器用于熒光的采樣，其中，后者(熒光)可以例如在光譜上與反射光相區(qū)分。盡管下 文集中于反射光的測(cè)量，但是本文所討論的原理也可以加以必要的變更以應(yīng)用到熒光的檢 測(cè)。為了消除或者至少最小化(例如，諸如唾液、血液等的樣品流體的)背景的影響， 檢測(cè)技術(shù)應(yīng)當(dāng)為表面特異性的。這可以通過(guò)使用在下文所解釋的受抑全內(nèi)反射的原理來(lái)實(shí) 現(xiàn)。根據(jù)Snell折射定律，關(guān)于兩個(gè)介質(zhì)A和B之間界面的法線的角度9,和ΘΒ應(yīng)當(dāng) 滿足以下等式nA sin θ A = nB sin θ B其中，nA、nB分別為介質(zhì)A和B中的折射率。具有高折射率的介質(zhì)A(例如，玻璃nA =2)中的光線例如將在與具有較低折射率的介質(zhì)B，例如空氣(nB = 1)或水(nB ^ 1. 3)相 接觸的界面上以角度θB折射離開(kāi)法線。入射光的一部分將在所述界面以與入射角9,相 同的角度進(jìn)行反射。當(dāng)入射角θ 4逐漸增加時(shí)，折射角度θ Β將增加直到其到達(dá)90°。相 應(yīng)的入射角被稱為臨界角Θ。，并由sine。= nB/nA給出。以較大的入射角，所有的光將被 反射回介質(zhì)A(玻璃)內(nèi)，因此，被稱為“全內(nèi)反射”。然而，非常接近于介質(zhì)A (玻璃)和介 質(zhì)B (空氣或水)之間的界面的地方，在介質(zhì)B中形成倏逝波，所述倏逝波離開(kāi)表面以指數(shù) 形式衰減。作為到表面的距離ζ的函數(shù)的場(chǎng)幅度可以被表示為exp(-k^nA2 sin2(θΑ)-ηΒ2 ■ ζ)其中，k = 2 π / λ，θ Α為全反射束的入射角，并且ηΑ和ηΒ為各自相關(guān)介質(zhì)的折射率。對(duì)于波長(zhǎng)λ的典型值，例如λ = 650nm,以及nA = 1. 53和nB = 1. 33，在約為 228nm的距離ζ之后，場(chǎng)幅度下降到其初始值的exp(-l) 0. 37。當(dāng)該倏逝波與像在圖1 和圖2的設(shè)置中的磁性粒子MP這樣的另一介質(zhì)相互作用時(shí)，入射光的一部分將耦合到樣品 流體中(這被稱為“受抑全內(nèi)反射”)，并且反射強(qiáng)度將降低(與此同時(shí)，對(duì)于干凈界面且沒(méi) 有相互作用的情況，反射強(qiáng)度將為100%)。取決于干擾的量，即在結(jié)合表面(而不是在樣 品室的其他部分)上或者非?？拷?大約220nm之內(nèi))結(jié)合表面的磁珠的量，反射強(qiáng)度將 相應(yīng)地下降。這一強(qiáng)度下降為對(duì)于結(jié)合磁性靶成分的量的直接測(cè)量，因此是對(duì)與靶分子的 濃度的直接測(cè)量。當(dāng)將所提到的大約200nm的倏逝波相互作用距離與抗體、靶分子和磁珠 的典型尺寸相比較時(shí)，清楚的是，背景的影響將為最小。較大的波長(zhǎng)λ將增加相互作用距 離，但是，背景液體的影響將仍非常小。所描述的程序不依賴于所施加的磁場(chǎng)。這允許對(duì)制備步驟、測(cè)量步驟和清洗步驟 的實(shí)時(shí)光學(xué)監(jiān)測(cè)。所監(jiān)測(cè)的信號(hào)還可以用于控制測(cè)量步驟或個(gè)別處理步驟。對(duì)于典型應(yīng)用的材料，載體的介質(zhì)A可以為玻璃和/或一些具有1. 52的典型折射 率的透明塑料。樣品室中的介質(zhì)B可以為基于水的，并且具有接近1.3的折射率。這對(duì)應(yīng) 于60°的臨界角θ。。因此，實(shí)際上選擇70°的入射角以允許流體介質(zhì)具有較大折射率(假 定ηΑ = 1. 52, ηΒ允許為高達(dá)1. 43的最大值)。較高的ηΒ值將需要較大的ηΑ和/或較大的 入射角。所描述的光學(xué)讀出以及用于致動(dòng)的磁性標(biāo)記的優(yōu)勢(shì)包括以下內(nèi)容-便宜的盒載體盒可以包括相對(duì)簡(jiǎn)單的、聚合物材料的注模件，其還可以包含流體通道，
-很大的多路復(fù)用可能性以進(jìn)行多分析物測(cè)試一次性盒中的結(jié)合表面可以光學(xué) 掃描大區(qū)域?；蛘?，在大檢測(cè)陣列的情況下可以進(jìn)行大區(qū)域成像。這樣的陣列(定位于光 學(xué)透明表面上的)可以由例如在光學(xué)表面上噴墨印刷不同的結(jié)合分子來(lái)制成。方法還允許通過(guò)使用多波束和多檢測(cè)器以及多致動(dòng)磁體(機(jī)械運(yùn)動(dòng)或電磁致動(dòng) 的)進(jìn)行孔板中的高通量測(cè)試。-致動(dòng)和感測(cè)為正交的磁性粒子的磁致動(dòng)(由大磁場(chǎng)和磁場(chǎng)梯度執(zhí)行的)并不 影響感測(cè)過(guò)程。因此，光學(xué)方法允許持續(xù)監(jiān)測(cè)致動(dòng)期間的信號(hào)。這為測(cè)定過(guò)程提供許多啟 示，其并允許基于信號(hào)斜率的簡(jiǎn)單的動(dòng)力學(xué)檢測(cè)方法。-由于指數(shù)降低的倏逝場(chǎng)，系統(tǒng)確實(shí)為表面靈敏。-簡(jiǎn)單界面如果必要的話，其可以在盒和讀取器之間沒(méi)有電連接的情況下實(shí)現(xiàn)。 光學(xué)窗口是探測(cè)盒的唯一需求。因此可以執(zhí)行無(wú)接觸讀出。-可以進(jìn)行低噪聲讀出。在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下，通常使用包括許多樣品室(“孔”)陣列的孔板，在這些樣品室中 可以并行進(jìn)行不同測(cè)試。由于單個(gè)注模步驟就足夠了，因此這些(可能一次性)孔的生產(chǎn)
非常簡(jiǎn)單。光源可以被布置成產(chǎn)生以大于臨界角θ。的角度入射到孔底部表面上的平行光 束。為了防止這一入射光束在從空氣到載體(例如，玻璃或塑料材料)的第一界面處過(guò)度 反射，孔的底部包括半徑為R的半球形24，所述半球形的中心與結(jié)合表面的背面的檢測(cè)表 面重合。入射光線指向這一相同中心。在反射側(cè)，定位諸如光電二極管29的光電檢測(cè)器以 檢測(cè)反射光束的強(qiáng)度?？椎牡湫椭睆紻的范圍為1到8mm。光源的替代包括一些像透鏡(未示出)這樣的光學(xué)元件以產(chǎn)生基本上聚焦于半球 24中心的入射光束。在檢測(cè)側(cè)，可以使用諸如透鏡的類似光學(xué)元件以集中并檢測(cè)所反射且 現(xiàn)在發(fā)散的光束的光強(qiáng)。在測(cè)量過(guò)程的進(jìn)一步發(fā)展中，可以使用多入射光束和反射光束以同時(shí)檢測(cè)在相同 孔或孔陣列中的不同位置處是否存在靶分子?？梢栽诳椎牡撞可匣蚩钻嚵械牡撞可咸峁┒?個(gè)半球，所述半球可以用于將來(lái)自多入射光束的光耦合到孔底部上的相應(yīng)研究區(qū)域。在該 情況下可以使用多個(gè)光電檢測(cè)器(未示出)以測(cè)量多反射光束。另一替代實(shí)施例具有棱鏡或去頂棱錐結(jié)構(gòu)來(lái)取代半球以耦合入射光束和反射光 束的光。棱錐的斜邊應(yīng)當(dāng)基本上垂直于這些光線。該設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)在于，其容易制作且并不 阻礙來(lái)自相鄰區(qū)域的波束。可以使用具有大直徑的單個(gè)平行入射光束以覆蓋孔底部的所有 檢測(cè)區(qū)域。作為檢測(cè)器，可以使用與每個(gè)個(gè)別檢測(cè)區(qū)域?qū)?zhǔn)的多個(gè)光電二極管。或者，可以 使用諸如在數(shù)字相機(jī)中使用的CXD或CMOS芯片(未示出)以對(duì)包括所有檢測(cè)區(qū)域的整個(gè) 孔底部的反射強(qiáng)度響應(yīng)進(jìn)行成像。使用適當(dāng)?shù)男盘?hào)處理，所有信號(hào)可以用獨(dú)立的檢測(cè)器來(lái) 導(dǎo)出，而不需要預(yù)先對(duì)準(zhǔn)。在另一實(shí)施例中，孔底部可以包括開(kāi)放的空腔，所述空腔的中心在(一條或多條) 入射光束以及(一條或多條)反射光束的光路徑之外。這允許以下有利特征-可以將磁線圈的(T形)鐵氧體磁芯用于改進(jìn)的場(chǎng)強(qiáng)度和濃度，并且可以被置于 靠近結(jié)合表面，以允許緊湊的低功率設(shè)計(jì)。
-實(shí)現(xiàn)自對(duì)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)如果光學(xué)器件和磁場(chǎng)發(fā)生器為固定的，可以發(fā)生鐵氧體磁芯 上的孔的自動(dòng)對(duì)準(zhǔn)。磁化或可磁化成分可以為磁珠形式，例如填充有小的磁性顆粒(例如，氧化鐵顆 粒)的聚苯乙烯球面。這使得所述珠為超順磁性的。聚苯乙烯的折射率與典型基底材料的 孔板的折射率很好地匹配。這樣，增強(qiáng)了光的光學(xué)輸出耦合。上面描述了一種使用表面靈敏讀出方法的生物傳感器，所述方法包括一種新的致 動(dòng)方法，其中，在第二磁吸引步驟期間在傳感器表面上形成磁性粒子的堆積。第一磁致動(dòng)步 驟(捕捉步驟)用于傳感器表面附近的MP的高聚集。檢測(cè)的真實(shí)表面靈敏度使得信號(hào)在 該第二磁吸引步驟期間降低，這是由于沒(méi)有檢測(cè)到堆積的頂部部分。僅僅對(duì)每個(gè)堆積的底 部MP進(jìn)行探查。僅需要從底面進(jìn)行致動(dòng)的事實(shí)使得系統(tǒng)更簡(jiǎn)單，因此更魯棒。本領(lǐng)域技術(shù) 人員可以想到在權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)有其他變化和添加。
權(quán)利要求
一種用于檢測(cè)含有磁化或可磁化靶成分以及其他磁化或可磁化成分的流體中的所述磁化或可磁化靶成分的感測(cè)設(shè)備，所述設(shè)備包括-磁場(chǎng)發(fā)生器，其被布置成提供磁場(chǎng)以向適于選擇性地結(jié)合所述靶成分的結(jié)合表面吸引所述磁化或可磁化成分；-磁場(chǎng)控制器，其被布置成控制所述磁場(chǎng)發(fā)生器以便施加所述磁場(chǎng)來(lái)在所述結(jié)合表面上將所述磁化或可磁化成分聚集成列，隨后降低所述磁場(chǎng)以使得所述列瓦解，從而允許來(lái)自所述列的所述磁化或可磁化靶成分中的多個(gè)結(jié)合到所述結(jié)合表面，并且重新施加所述磁場(chǎng)以便使其他磁化或可磁化成分被拉離所述結(jié)合表面從而基于結(jié)合的靶成分重新形成列，以及-表面靈敏傳感器，其用于檢測(cè)結(jié)合到所述結(jié)合表面的所述磁化或可磁化靶成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，所述控制器被布置成以足以區(qū)分對(duì)所述結(jié)合表面的特 異性結(jié)合和非特異性結(jié)合的強(qiáng)度來(lái)重新施加所述磁場(chǎng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的設(shè)備，所述傳感器包括光學(xué)傳感器。
4.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的設(shè)備，所述磁場(chǎng)發(fā)生器包括永磁體并且所述控制器 包括用于移動(dòng)所述永磁體的機(jī)械布置。
5.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的設(shè)備，所述磁場(chǎng)發(fā)生器包括電磁體，并且所述控制 器包括用于控制通過(guò)所述電磁體的電流的電路。
6.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的設(shè)備，包括用于保持所述流體的室，所述室具有所 述結(jié)合表面。
7.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的設(shè)備，其具有多個(gè)結(jié)合表面，每個(gè)結(jié)合表面均適于 結(jié)合不同的靶成分。
8.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的設(shè)備，所述傳感器被布置成檢測(cè)由所述結(jié)合表面處 的所述靶成分發(fā)出的熒光。
9.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的設(shè)備，所述檢測(cè)器被布置成在不同時(shí)間獲取若干讀 數(shù)，并且具有用于從所述讀數(shù)中得出結(jié)果的處理器。
10.一種用于檢測(cè)含有磁化或可磁化靶成分以及其他磁化或可磁化成分的流體中的所 述磁化或可磁化靶成分的方法，所述方法包括如下步驟-施加磁場(chǎng)以向結(jié)合表面吸引所述磁化或可磁化成分，以在所述結(jié)合表面上將所述磁 化或可磁化成分聚集成列，降低所述磁場(chǎng)以使得所述列瓦解，從而允許來(lái)自所述列的所述 磁化或可磁化靶成分中的多個(gè)結(jié)合到所述結(jié)合表面，并且重新施加所述磁場(chǎng)以便使其他磁 化或可磁化成分被拉離所述結(jié)合表面從而基于所述結(jié)合靶成分重新形成列，以及_檢測(cè)結(jié)合到所述結(jié)合表面的所述磁化或可磁化靶成分。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，所述重新施加的步驟包括以足以區(qū)分對(duì)所述結(jié)合表 面的特異性結(jié)合和非特異性結(jié)合的強(qiáng)度來(lái)重新施加所述磁場(chǎng)。
全文摘要
檢測(cè)在含有磁化或可磁化靶成分以及其他磁化或可磁化成分的流體中的所述磁化或可磁化靶成分，使用磁場(chǎng)發(fā)生器(M1，28)以向著結(jié)合吸引表面磁化或可磁化成分。磁場(chǎng)控制器(C1)施加磁場(chǎng)以在結(jié)合表面上將磁化或可磁化成分聚集成列，隨后降低所述磁場(chǎng)以使得所述列瓦解，從而允許更多的成分到達(dá)結(jié)合表面，并且重新施加磁場(chǎng)，以便使其他成分被拉離所述結(jié)合表面以基于所結(jié)合的靶成分重新形成列。表面靈敏傳感器(S1，26，29)檢測(cè)所結(jié)合的磁化或可磁化靶成分。磁場(chǎng)的重新施加充當(dāng)磁清洗步驟以釋放不希望的非特異性吸附結(jié)合，留下靶，從而以簡(jiǎn)化的硬件改進(jìn)靈敏度并降低成本和大小。
文檔編號(hào)G01N33/543GK101889208SQ200880119443
公開(kāi)日2010年11月17日 申請(qǐng)日期2008年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月7日
發(fā)明者A·H·J·伊明克, C·A·費(fèi)許雷恩, D·M·布魯斯, F·K·德泰耶, T·范德維克 申請(qǐng)人:皇家飛利浦電子股份有限公司