專利名稱：根據(jù)測量生物標(biāo)記ykl-40的水平所發(fā)現(xiàn)的生存預(yù)后,對患有心血管疾病的個體的分類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種檢測生物標(biāo)記YKL-40的方法，該YKL-40作為個體生存預(yù)后的標(biāo) 記。個體可能患有任意類型的心血管疾病或紊亂，而發(fā)現(xiàn)的YKL-40水平能夠根據(jù)生存預(yù)后 來分類和/或監(jiān)測這些個體。
背景技術(shù)：
據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，心血管疾病是全球死亡的首要原因，并且預(yù)計將繼續(xù)保持 首位。2005年估計有1750萬人死于心血管疾病，相當(dāng)于全球死亡人口的30%。在這些死 者中，760萬是由于心臟病發(fā)作，570萬是由于中風(fēng)。如果不采取適當(dāng)?shù)拇胧?，?015年估 計每年有2千萬人死于心血管疾病，主要死于心臟病發(fā)作和中風(fēng)。心血管疾病由心臟和血管的紊亂引起，包括冠心病(心臟病發(fā)作)、冠狀動脈疾 病、血壓升高(高血壓)、外周動脈疾病、風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病和心力衰竭等。等到 心血管紊亂檢測出來時，根本原因(通常是動脈粥樣硬化)已經(jīng)發(fā)展了數(shù)十年，可能已經(jīng)是 晚期。心血管疾病的主要原因是吸煙、身體缺乏活動和不健康的飲食習(xí)慣。心血管疾病的治療取決于每位病患中具體的疾病形式。藥物可能會有幫助，如抗 心絞痛和降壓藥物、阿司匹林和他汀類降膽固醇藥物。通常，可能有必要進行手術(shù)或血管成 形術(shù)以重開、修復(fù)或替換受損的血管，例如通過搭橋手術(shù)、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療和安裝心 臟起搏器，以及作為最后手段的必要的心臟移植。對每個病患進行最佳治療可以改善治療效果，不管是施予藥物、手術(shù)還是其他，并 且不管該治療是治愈性還是改善性的都沒有影響。根據(jù)生存預(yù)后對患有心血管疾病或紊亂 的個體進行分類，有助于選擇最佳的治療，改善治療效果，改善生存率，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，并提 高心血管疾病發(fā)生后的生活質(zhì)量。此外，當(dāng)心血管疾病或紊亂發(fā)生后需要輔導(dǎo)生活方式時， 監(jiān)測該組個體的能力有助于選擇最有效的當(dāng)前和后續(xù)的療法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種根據(jù)生存預(yù)后，分類和/或監(jiān)測患心血管疾病或紊亂的個體的方 法，例如尤其是由動脈粥樣硬化引起的心臟疾病，所述生存預(yù)后是以所述個體樣品中生物 標(biāo)記YKL-40分子或其片段的水平的測量為基礎(chǔ)。將發(fā)現(xiàn)的YKL-40水平與參考水平比較， 以便分類和/或監(jiān)測該個體的狀態(tài)。此外，YKL-40水平也可用于預(yù)測疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險。YKL-40是一種新的生存預(yù)后的生物標(biāo)記。YKL-40水平可在任意類型的生物樣品 中測量，如血清、血液或血漿樣品，并且測量的YKL-40可以是蛋白質(zhì)或其片段或肽、或者 YKL-40編碼基因的其他轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。本發(fā)明的一個目的是提供一種根據(jù)個體的生存預(yù)后，對患心血管疾病的個體進行分類的方法，例如尤其是動脈粥樣硬化引起的心臟疾病。所述方法包括測量所述個體的生 物樣品中的YKL-40水平，以及將測量的水平與YKL-40參考水平進行比較。本發(fā)明的另一目的是提供一種與生存預(yù)后相聯(lián)系，監(jiān)測患心血管疾病的個體的健 康狀態(tài)的方法，例如由動脈粥樣硬化引起的心臟疾病。所述方法包括測量所述個體的生物 樣品中的YKL-40水平，以及將測量的水平與YKL-40參考水平進行比較。YKL-40參考水平 可以是本文所描述的任意參考水平，尤其如“參考水平”部分所描述。本發(fā)明該方法的進一 步細(xì)節(jié)可以從上述涉及“個體分類”的第一方法的文字中明顯看出。因此，除非另有說明， 關(guān)于本發(fā)明第一方法提及的任意特征原則上適用于本發(fā)明的這一方法。本發(fā)明的另一目的是提供一套試劑盒，包括檢測生物樣品中的YKL-40的方法，以 及關(guān)于如何根據(jù)個體的YKL40水平，對個體進行分類和/或監(jiān)測的說明。本發(fā)明還提供一種包括試劑盒的實施方式，該試劑盒包括檢測生物樣品中的 YKL-40的方法和關(guān)于如何根據(jù)個體的YKL-40水平，對個體進行分類和/或監(jiān)測的說明，以 及用于檢測另外的生物標(biāo)記的方法。


圖1:YKL-40研究中個體的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)；
圖2風(fēng)險比；
圖3包括干預(yù)指標(biāo)和風(fēng)險因素的風(fēng)險比；
圖4根據(jù)臨界值分類得到的生存曲線；
圖5根據(jù)分類得到的生存曲線；
圖6從中看到的A和B試紙實施方式；
圖7:f(YKL-40)單獨或者與風(fēng)險因素加上選擇的治療指標(biāo)相結(jié)合對死亡時間、心血管死亡和心肌梗死的影響。發(fā)明詳細(xì)說明^X提供以下定義是為了簡化本發(fā)明的討論，因此它們不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制， 本發(fā)明的范圍通過附加的權(quán)利要求和以下說明來限定。改善改進或變得更好；與疾病狀態(tài)的嚴(yán)重性或進展的緩解相關(guān)，包括它的減輕 或治愈，或者感覺到的嚴(yán)重性的緩解，如相關(guān)疼痛的緩解?？贵w免疫球蛋白分子及免疫球蛋白分子的活性部分或片段，如Fab和F(ab' )2， 它們能夠與YKL-40蛋白的抗原決定簇結(jié)合。例如，抗體是完整的免疫球蛋白分子或保留免 疫活性的片段?？乖a(chǎn)生免疫性的全長YKL-40分子或其片段。生物樣品從個體中獲得的樣品。生物標(biāo)記特定生物學(xué)性質(zhì)的分子指標(biāo)，如具體的病理或生理狀態(tài)。在本文中術(shù)語 “標(biāo)記”與它同義。心血管疾病術(shù)語心血管疾病指涉及心臟或血管(動脈和靜脈)的一類疾病。該 術(shù)語指影響心血管系統(tǒng)與心血管疾病的后果的任意疾病，并在本文中按此意思使用。心血 管疾病有許多種類型，包括但不限于急性冠脈綜合癥、急性心肌梗死(AMI/STEMI/ST段抬高)、心肌梗死(心臟病發(fā)作)、不穩(wěn)定型心絞痛/UAP/非ST段抬高心肌梗死、動脈瘤、心 絞痛、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病(CAD)、缺血性心臟病、心肌缺血、心律不齊、心房纖顫、 心律紊亂、室性心動過速、心室纖顫、心臟死亡和心臟猝死、心肌病、充血性心力衰竭、心力 衰竭、心室舒張與收縮功能障礙、擴張型心肌病、血壓升高(高血壓)、肥厚性心肌病、瓣膜 疾病、二尖瓣脫垂、二尖瓣回流和/或狹窄、主動脈瓣回流和/或狹窄、心肌炎和靜脈血栓栓
O疾病狀態(tài)個體中的疾病或損傷。紊亂通常是先天型的個體疾病或損傷。hnRNA:異核 RNA。個體一個物種的單個成員，本文優(yōu)選哺乳動物物種。mAb 單克隆抗體。哺乳動物本文使用的包括人類和非人類。mRNA 信使 RNA。病患患有疾病或紊亂的任意個體。RNA 從天然或合成源中分離的任意類型的RNA。穩(wěn)定型冠狀動脈疾病術(shù)語“穩(wěn)定型冠狀動脈疾病”指冠狀動脈疾病、或者由動脈 粥樣硬化斑塊在向心肌(心臟的肌肉)供應(yīng)氧和營養(yǎng)素的冠狀動脈壁內(nèi)堆積引起的動脈粥 樣硬化性心臟疾病，其中該疾病產(chǎn)生穩(wěn)定的癥狀或信號?；旧霞兊挠糜诿枋鯵KL-40，指基本完整的分子，其本質(zhì)上不包含在自然界可 能與YKL-40同時出現(xiàn)的其他分子。個體的分類心血管疾病是全球首要的死亡原因。動脈粥樣硬化癥是心血管疾病的主要原因， 由于促進動脈粥樣硬化癥發(fā)生的生活方式繼續(xù)在各大洲蔓延，預(yù)計心血管疾病仍是未來死 亡的首要原因。因此，為患心血管疾病的個體提供最好的治療，對患病個體以及治療日益增 加的病患的醫(yī)療機構(gòu)來說都是很有意義的。最好的治療是針對每個個體定制的治療。例如，已經(jīng)知道，患有與高死亡率有關(guān)的 冠狀動脈疾病(CAD)的人，對同樣的治療反應(yīng)不同，但還沒有一種辦法來監(jiān)測給定的治療 手段的作用或者在不幸發(fā)生前區(qū)分這些病患。本發(fā)明解決了這一問題，它提供了一種分類 系統(tǒng)，可以根據(jù)生存預(yù)后對每個個體進行分類，并且提供了一種隨時間推移監(jiān)測個體的方 法。分類和監(jiān)測是基于測量取自待分類/監(jiān)測的個體的生物樣品中YKL-40的水平，以及將 發(fā)現(xiàn)的水平與其參考水平比較。這可以為個體的生存提供預(yù)后，因此有助于確定該個體應(yīng) 該接受的治療強度以及所施予的治療是否足夠或不足。根據(jù)生存預(yù)后的分類，對每個個體定制治療，將會提高施予的治療方法的改善及 治療效果，提高患者整體的生存率，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，并提高心血管疾病發(fā)生后的生活質(zhì)量。 而且，施予的藥量可能被大大調(diào)整，由此帶來經(jīng)濟利益。此外，當(dāng)心血管疾病或紊亂發(fā)生后 需要輔導(dǎo)生活方式時，對該組個體進行監(jiān)測的能力將有助于選擇最有效的當(dāng)前和后續(xù)治 療，并具有指導(dǎo)作用。統(tǒng)計學(xué)上的YKL-40水平升高表明死亡的風(fēng)險增大，如實施例中所見。因此YKL-40 是一種生物標(biāo)記，其可以由測定的YKL-40水平進行個體的生存預(yù)后。預(yù)后可能與本臨床領(lǐng)域技術(shù)人員已知的健康狀態(tài)的其他信號相關(guān)。如果YKL-40水平增加到統(tǒng)計學(xué)的顯著水平， 則可提出死亡或生存率降低的預(yù)后。監(jiān)測個體是有意義的，以便評估治療效果，例如疾病的改善情況，應(yīng)該在治療之前 (作為背景)和治療期間定期地測量取自個體的生物分析樣品中(血液、血清或其他)的 YKL-40水平。因為YKL-40水平的減少或增加可能是短暫的，該分析優(yōu)選定期(例如，每周) 以及在每次治療之前和之后進行。根據(jù)治療過程、病例的嚴(yán)重性或其他臨床變化因素，本領(lǐng) 域的普通臨床醫(yī)生能夠確定用于分析YKL-40水平的適當(dāng)方案，目的是監(jiān)測特定個體的疾 病和/或治療。參考水平統(tǒng)計學(xué)上的YKL-40水平升高是對生存的指示，如本文所述可用于分類和/或監(jiān)測 患心臟疾病的個體。通過將測量值與參考水平值相聯(lián)系，可以確定指定個體的YKL-40水平 是否增加。形成參考水平的計算基礎(chǔ)的個體組可以是不同年齡的健康個體組，或者可以是 特定年齡組。健康個體是在采樣時未診斷出心臟相關(guān)疾病或紊亂的個體。特定年齡的個體組可包括所有出生在同年或同十年內(nèi)的個體或任意其他組，例如 包括年齡0-10歲、年齡10-20歲、年齡20-30歲、年齡30-40歲、年齡40-50歲、年齡50-60 歲、年齡60-70歲、年齡70-80歲、年齡80-90歲、年齡90-100歲等個體的組。間隔可跨度2 年的年齡差距，3、4、或5年的年齡差距，6、7、8、9、10年的年齡差距(如上所寫)，12,15,20 或更多年的年齡差距。間隔還可以是開放式的，例如個體全部大于20、30、40、50、60歲或其 他年齡。采樣用于得到Y(jié)KL-40參考水平的不同年齡或特定年齡的個體組還可能是患有疾 病的個體，如心臟疾病或紊亂，以及顯示或不顯示癥狀的、或以前患有這類疾病或紊亂并視 為已治愈的個體。例如，心臟疾病或紊亂可能是冠狀動脈疾病或任意上述心臟疾病或紊亂。 形成參考水平的計算基礎(chǔ)的個體組還可以是混合性別或相同性別的個體組。參考水平也可 從當(dāng)前患心臟疾病或紊亂的相同個體中獲得，例如，可在診斷疾病或紊亂之前(生病前)和 /或在確立疾病或紊亂的癥狀之前(癥狀前)獲得的一個或多個樣品中測量YKL-40水平。以個體YKL-40水平為基礎(chǔ)的個體的分類可根據(jù)實施例中描述的結(jié)果進行。從這 些結(jié)果中可以看出，增加的YKL-40水平與增加的風(fēng)險比之間存在關(guān)聯(lián)。風(fēng)險比表明死亡的 風(fēng)險增加，可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的方法計算。在本實施例中，生存分析中的風(fēng)險比是 指解釋變量不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、心臟死亡或總死亡對事件的風(fēng)險或危險的影響。因 此，某個YKL-40數(shù)值的風(fēng)險比顯示心肌梗死(MI)、心血管死亡或所有原因的死亡的風(fēng)險增 加。分類的一種方法是用臨界值作為參考值。臨界值是通常將許多個體分為兩組的 值YKL-40水平高于特定臨界值的組，以及YKL-40水平低于特定臨界值的組。臨界值可 以是任意值，其代表任意類型的生物樣品中測量的或者本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇的生理YKL-40 水平。臨界值可用作是或非指標(biāo)，指示個體面臨的風(fēng)險是否增加。風(fēng)險增加可能是疾 病的風(fēng)險增加，例如心臟?。挥绕涫怯蓜用}粥樣硬化引起的心臟疾病，尤其是個體以前或 現(xiàn)在患有的心臟疾病，或者該風(fēng)險可能是生存期短的風(fēng)險增加，例如由YKL-40水平增加/ YKL-40水平高于臨界值得出。
在本發(fā)明方法的一種實施方式中，YKL-40的參考水平是約80 μ g/1的臨界值，例 如，特別是82yg/l。從本文實施例中可以看出，本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，低于約80μ g/1的 YKL-40水平與風(fēng)險比沒有相關(guān)性，而高于所述值的YKL-40水平與心血管死亡、心肌梗死 (MI)以及所有原因的死亡率的風(fēng)險比有相關(guān)性。因此，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，高于約80 μ g/Ι的 YKL-40水平可用于分類患有由動脈粥樣硬化引起的心臟疾病的個體，例如穩(wěn)定型冠狀動脈 疾??；通過測量所述個體的生物樣品中的YKL-40水平，以及將測量的水平與YKL-40的參考 水平比較，根據(jù)他們的生存預(yù)后進行分類。本發(fā)明的方法中提到的生存預(yù)后具體地可以是對患有心血管死亡的預(yù)后，更優(yōu)選 是對患有心肌梗死的風(fēng)險的預(yù)后。臨界值可以選自以下數(shù)值組中的任意值，或落入任意的所述值之間80μ g/Ι血 清 YKL-40、90y g/1、95μ g/1、100 μ g/1、105 μ g/1、110 μ g/1、115 μ g/1、120 μ g/1、125 μ g/ 1、130μ g/1、140 μ g/1、150 μ g/1、160 μ g/1、170 μ g/1、180 μ g/1、190 μ g/1 和 / 或 200 μ g/ 1血清YKL-40。在本發(fā)明方法的一種實施方式中，臨界值可以是以下任意值100 μ g/1血清 YKL-40U05y g/U106y g/lU07y g/lU08y g/U109y g/lU10y g/lU10y g/lUllu g/ 1、112μ g/l、113y g/l、114y g/l、115y g/l、120y g/1 血清 YKL-40。在一種具體實施方式
中，臨界值是110 μ g/1血清YKL-40。除上述約80 μ g/1的臨界值以外，可根據(jù)個體的YKL-40水平進一步對個體分 類。例如，這可通過以下臨界值組進行，其中增加的YKL-40水平，即臨界值，表明所討論的 心臟疾病進入更嚴(yán)重/晚期階段約80 μ g/Ι、約90 μ g/1、約100 μ g/1、約110 μ g/1、約 120 μ g/1、約 130 μ g/1、約 140 μ g/1、約 150 μ g/1、約 160 μ g/1、約 170 μ g/1、約 180 μ g/1、 約 190 μ g/1、約 200 μ g/1、約 210 μ g/1 以及約 220 μ g/1?；蛘?，在此基礎(chǔ)上，例如個體可根據(jù)他們的YKL-40水平增量在20范圍內(nèi)來分組， 使得組0個體具有小于90 μ g/1 (微克/升)的血清YKL-40水平，組1個體具有100 μ g/ 1+/-10 μ g/1的血清YKL-40水平，組2個體具有120 μ g/l+/_10 μ g/1的血清YKL-40水平， 組3個體具有140 μ g/l+/-10 μ g/1的血清YKL-40水平，組4個體具有160 μ g/l+/_10 μ g/ 1的血清YKL-40水平，組5個體具有180 μ g/l+/_10 μ g/1的血清YKL-40水平，組6個 體具有200 μ g/l+/"10 μ g/1的血清YKL-40水平，組7個體具有220 μ g/l+/_10 μ g/1的 血清YKL-40水平，組8個體具有240 μ g/l+/_10 μ g/1的血清YKL-40水平，組9個體具 有 260μ g/l+/-10y g/Ι 的血清 YKL-40 水平，組 10 個體具有 280 μ g/l+/_10 μ g/Ι 的血 清YKL-40水平，組11個體具有300 μ g/l+/"10 μ g/1的血清YKL-40水平，組12個體具 有320 μ g/l+/"10 μ g/1的血清YKL-40水平，組13個體具有340 μ g/l+/_10 μ g/1的血清 YKL-40水平，組14個體具有高于350 μ g/1的血清YKL-40水平。在給定的實施例中，使用 的是YKL-40血清水平，然而，從其他生物樣品中獲得的、以及以蛋白、RNA或本文提及的其 他形式測量的YKL-40水平也都屬于本發(fā)明的范圍。組別之間的增量還可能是2 μ g/Ι，例 如 4、5、6、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、75、80、95、90 或 100μ g/1 YKL-40 優(yōu)選 地，增量為血清中測量的20或30 μ g/1 YKL-40。20或30 μ g/1 YKL-40的增量可以50 μ g/ 1 YKL-40為起點?；蛘?，對于上面給出的實例，可以從比上述更低的血清YKL-40水平開始進行個體 的分類，例如，組0包括具有40 μ g/l+/-5 μ g/1的血清YKL-40水平的個體，組1個體具有50 μ g/l+/_5 μ g/1的血清YKL-40水平，組2個體具有60 μ g/l+/_5 μ g/1的血清YKL-40水 平，組3個體具有70 μ g/1+/-5 μ g/1的血清YKL-40水平，組4個體具有80 μ g/l+/_5 μ g/ 1的血清YKL-40水平，組5個體具有90 μ g/1+/"5 μ g/1的血清YKL-40水平，組6個體具有 100 μ g/l+/-5 μ g/1的血清YKL-40水平，等等。用于分類目的的優(yōu)選分組可能與待分類的 個體的年齡以及疾病狀態(tài)、未來治療方案等有關(guān)。下表顯示了分類方案的另一實例。在該實施方式中，各組別是以在生物樣品中測 量的YKL-40的濃度范圍為特征。該實例中給出的范圍跨越25μ g/Ι的增量，但還可以是更 小的增量，例如5、10、15或20 μ g/Ι，或者可選擇地跨越更大的增量，如30、35、40、45或50、 60、70、80、90 或 100 μ g/Ιο
權(quán)利要求
一種根據(jù)患有由動脈粥樣硬化引起的心臟疾病的個體的生存預(yù)后，分類所述個體的方法，所述方法包括測量所述個體的生物樣品中的YKL 40水平，以及將測量的YKL 40水平與YKL 40參考水平比較。
2.一種聯(lián)系患有由動脈粥樣硬化引起的心臟疾病的個體的生存預(yù)后，監(jiān)測所述個體的 健康狀況的方法，所述方法包括測量所述個體的生物樣品中的YKL-40水平，以及將測量 的YKL-40水平與YKL-40參考水平比較。
3.如權(quán)利要求1-2任一項所述的方法，其中所述個體患有冠狀動脈粥樣硬化性疾病。
4.如前面任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述心臟疾病是穩(wěn)定型冠狀動脈疾病。
5.如前面任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述YKL-40參考水平是通過測量健康個 體樣品中的YKL-40水平獲得的平均水平。
6.如權(quán)利要求1-5任一項所述的方法，其中所述參考水平是約80μ g/Ι的臨界值。
7.如前面任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述YKL-40參考水平是一組臨界值。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述一組臨界值選自以下臨界值的一個或多個約 80μ g/Ι、約 90μ g/Ι、約 100μ g/1、約 110μ g/1、約 120μ g/1、約 130μ g/1、約 140μ g/1、約 150μ g/1、約 160 μ g/1、約 170 μ g/1、約 180 μ g/1、約 190 μ g/1、約 200 μ g/1、約 210 μ g/1 和約 220 μ g/1。
9.如前面任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述個體的生存預(yù)后是患心肌梗死的風(fēng)險 的預(yù)測。
10.如前面任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述YKL-40水平是用免疫分析法測量。
11.如前面任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述免疫分析法是競爭性免疫分析法。
12.如前面任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述免疫分析法使用可檢測標(biāo)記來測量 YKL-40，所述可檢測標(biāo)記選自放射性同位素、酶、熒光分子、化學(xué)發(fā)光分子、生物發(fā)光分子和 膠體金屬。
13.如前面任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述免疫分析法使用單克隆抗體測量 YKL-40。
14.如權(quán)利要求1至12任一項所述的方法，其中所述免疫分析法使用多克隆抗體測量 YKL-40。
15.如權(quán)利要求1至9任一項所述的方法，其中所述YKL-40水平是在基于PCR的分析中測量。
16.如前面任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述YKL-40水平是與其他生物標(biāo)記水平一起測量。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述其他生物標(biāo)記選自C-反應(yīng)蛋白(CRP)、腦 鈉素(BNP)、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α、同型半胱氨酸、淀粉樣A蛋白、妊娠相關(guān)血 漿蛋白-Α、肌鈣蛋白、可溶性細(xì)胞間粘附分子-1、可溶性UPAR、III型前膠原性氨基端肽 (P-III-NP)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、纖維蛋白D-二聚體、肌球蛋白輕鏈-I(MLC-I)、Ρ-選擇 蛋白和CKMB。
18.如前面任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述YKL-40水平是用試紙測量。
19.如前面任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述生物樣品是血液、血清或血漿。
20.如前面任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述個體是人。
21.一種根據(jù)患有由動脈粥樣硬化引起的心臟疾病的個體的生存預(yù)后，分類和/或監(jiān) 測所述個體的裝置，所述生存預(yù)后是通過將所述個體的生物樣品中測量的YKL-40水平與 YKL-40參考水平比較而發(fā)現(xiàn)。
22.如權(quán)利要求21所述的裝置，其中所述裝置包括用于測量樣品中的YKL-40水平的工 具，以及用于將測量的YKL-40水平與至少一個YKL-40參考水平比較的工具。
23.如權(quán)利要求21-22任一項所述的裝置，其中所述裝置是試紙。
24.如權(quán)利要求21-23任一項所述的裝置，其中所述裝置包括一代表臨界值的信號參 考水平。
25.如權(quán)利要求21-23任一項所述的裝置，其中所述裝置包括用于將測量的YKL-40水 平與YKL-40的一組臨界值進行比較的工具。
26.—種試劑盒，包括用于檢測生物樣品中的YKL-40水平的工具；用于將測量的 YKL-40水平與YKL-40參考水平進行比較的工具；以及關(guān)于如何根據(jù)個體的YKL-40水平來 分類和/或監(jiān)測個體的說明。
27.如權(quán)利要求26所述的試劑盒，其中所述試劑盒進一步包括用于檢測另外的生物標(biāo) 記的工具，優(yōu)選地所述另外的生物標(biāo)記選自C-反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、腦鈉素、白細(xì)胞介 素、腫瘤壞死因子-α、同型半胱氨酸、淀粉樣A蛋白、妊娠相關(guān)血漿蛋白-Α、肌鈣蛋白、可溶 性細(xì)胞間粘附分子-1、可溶性UPAR、III型前膠原性氨基端肽(P-III-NP)、單核細(xì)胞趨化蛋 白-1、纖維蛋白D-二聚體、生長分化因子-15、缺血修飾性白蛋白、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、基 質(zhì)金屬蛋白酶和CKMB ；更優(yōu)選地另外的生物標(biāo)記選自C-反應(yīng)蛋白、腦鈉素和/或同型半胱 氨酸。
28.如權(quán)利要求26-27任一項所述的試劑盒，包括至少一種權(quán)利要求21-25所述的裝置。
29.一種治療患冠狀動脈疾病的個體的方法，包括測量所述個體生物樣品中的YKL-40 水平；基于測量的水平選擇藥物；以及將足量的所述藥物施予所述個體。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述疾病是穩(wěn)定型冠狀動脈疾病。
31.如權(quán)利要求29-30任一項所述的方法，其中所述比較是通過與權(quán)利要求5-8任一項 所述的一個或多個參考水平比較來進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種測量YKL-40水平并將該測量值用作個體的生存預(yù)后的方法，所述個體患有由動脈粥樣硬化引起的心臟疾病。該方法可用于分類個體以便優(yōu)化治療或者在治療期間或治療前或后監(jiān)測個體。個體可能患有任意類型的心血管疾病或紊亂。該方法還可在診斷和預(yù)后中檢測和確定生物樣品中是否存在YKL-40分子的顯著性水平。YKL-40水平還可用于預(yù)測疾病復(fù)發(fā)。
文檔編號G01N33/53GK101952721SQ200980102933
公開日2011年1月19日 申請日期2009年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月23日
發(fā)明者嚴(yán)斯·凱斯楚普 申請人:里格舒斯匹塔里特醫(yī)院