專利名稱：使用具有血腦屏障的昆蟲的篩選方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及旨在反映脊椎動(dòng)物血腦屏障(BBB)滲透的昆蟲模型。BBB滲透的研究在藥物開發(fā)中具有極其重要的意義；成功的CNS藥物需要通過BBB，而外周作用的藥物可能由于BBB滲透而引起不想要的副作用。具體而言，本發(fā)明涉及昆蟲在篩選對(duì)于腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有生物學(xué)效應(yīng)和/或?qū)τ谀X或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或病癥具有效應(yīng)的物質(zhì)中的用途。其還涉及此類昆蟲在篩選具有想要的生物學(xué)活性并且不通過血腦屏障的物質(zhì)中的用途。
背景技術(shù)：
藥物開發(fā)是昂貴的事件，其中就金錢和時(shí)間而言主要花費(fèi)之一在于體內(nèi)研究。為了減少這些花費(fèi)，開發(fā)了多種體外模型，并將其用作篩選器以選擇最適合進(jìn)行體內(nèi)研究的化合物。但是，體外模型經(jīng)常過于簡單化，并且因此可能在作決定的過程中起誤導(dǎo)作用。因此，需要這樣一種中間模型其比體外模型更值得信賴，并且同時(shí)比傳統(tǒng)的脊椎動(dòng)物體內(nèi)模型更迅速且更便宜。昆蟲可以起到該作用，目前EnVivoPharmaceuticals Inc.使用果蠅作為中間體藥效學(xué)(PD)模型，該公司開發(fā)CNS藥物?，F(xiàn)有的體外測試具有幾個(gè)問題。不可能通過實(shí)施體外測定來解釋體內(nèi)發(fā)生的所有生物學(xué)事件。存在尚未被理解的生物學(xué)事件，或者在現(xiàn)有的體外測定中存在缺陷，例如， 測定中可能缺少存在于體內(nèi)的重要特征，包括活性轉(zhuǎn)運(yùn)子分子、代謝酶，或甚至是無法預(yù)料的生物學(xué)事件。雖然有明顯的缺陷，但是在藥物開發(fā)過程中仍然大量使用體外模型，其中多數(shù)制藥公司使用大量的體外篩選。在大量的體外測定中測試化合物并不一定總能反映體內(nèi)行為。事實(shí)上，經(jīng)常見到有些化合物具有可接受的體外特征譜，但最終具有不足的體內(nèi)特征譜。另一方面，也可能因?yàn)殄e(cuò)誤的原因而丟棄化合物。因此，需要中間的體外/體內(nèi)模型， 其能夠以改善的數(shù)據(jù)支持藥物開發(fā)研究，從而減少昂貴的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的數(shù)量。體外模型的使用基于以下假設(shè)每個(gè)模型都反映一個(gè)單一的和分離的體內(nèi)生物學(xué)事件。但是，在開發(fā)期使用的大量體外模型(Ruiz-Garcia等人，2007)旨在反映體內(nèi)生物學(xué)的復(fù)雜性，其中多個(gè)生物學(xué)事件發(fā)生在多個(gè)區(qū)室(compartment)中。使用很多體外模型的一個(gè)主要限制在于缺乏不同生物學(xué)事件之間的相互影響，以及不同區(qū)室之間的相互影響。 但是，使用昆蟲作為中間模型的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)在于這些模型滿足需要不僅是腦屏障結(jié)構(gòu)的不同成分之間的復(fù)雜的相互影響的需要，而且是出現(xiàn)在昆蟲中的不同區(qū)室之間的復(fù)雜的相互影響的需要，因?yàn)槔ハx是具有區(qū)室的活的物種，這在很大程度上類似于脊椎動(dòng)物。脊椎動(dòng)物血腦屏障(BBB)代表腦組織和血管之間的生理屏障，其限制從血液至腦的溶質(zhì)交換并調(diào)節(jié)血液至腦的外源試劑(例如藥物)的吸收。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的功能需要高度調(diào)節(jié)的細(xì)胞外環(huán)境。在解剖學(xué)上，脊椎動(dòng)物中的BBB由通過高度特化的緊密連接(tight junction, TJ)相互連接的微血管內(nèi)皮細(xì)胞組成，其提供了擴(kuò)散屏障，因此對(duì)于滲透具有關(guān)鍵作用。最近鑒定的TJ成分包括claudin，其為4個(gè)跨膜區(qū)的蛋白的家族，其被認(rèn)為負(fù)責(zé)TJ的屏障功能(Turksen and Troy 2004)。BBB的滲透是開發(fā)成功的CNS藥物的主要障礙之一。另一方面，當(dāng)發(fā)生BBB滲透時(shí)，外周作用的藥物可能帶來不想要的副作用
3(Schinkel 1999)(綜述見 Pardridge 2002)。BBB滲透通常分類為基于化學(xué)的滲透或基于生物學(xué)的滲透?；诨瘜W(xué)的滲透與脂介導(dǎo)的被動(dòng)擴(kuò)散相關(guān)聯(lián)，其依賴于分子的物理化學(xué)特性，即小的疏水性分子傾向于比大的親水性的分子更容易通過BBB?；谏飳W(xué)的滲透包括這樣的化合物其為內(nèi)源BBB流入或流出轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的底物，例如已經(jīng)證明很多小分子(例如藥物)是P-糖蛋白(P-gp)轉(zhuǎn)運(yùn)子的底物。P-gp是位于細(xì)胞壁的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其構(gòu)成BBBGchinkel 1999)，并且它們?cè)诒姸喾诸惾缭鷦?dòng)物、植物、昆蟲和哺乳動(dòng)物之間是保守的(見feiertner et. al. 1998)。Ρ-gp存在于很多細(xì)胞類型中，并且它們?cè)谒幬镂铡⑻幹?、代謝和毒性中具有重要作用(Xia等人， 2006)。顯而易見，在藥物開發(fā)項(xiàng)目中理解BBB滲透具有關(guān)鍵意義，優(yōu)選地，這應(yīng)該不通過過量的體內(nèi)研究而獲得。因此，開發(fā)了數(shù)個(gè)體外BBB吸收模型以預(yù)測測試化合物的體內(nèi)行為。但是，即使是包括P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)子系統(tǒng)的復(fù)雜體外模型(Di and Kerns 2003, Summerf ield 等人，200 ，似乎也不能實(shí)現(xiàn)TJ的錯(cuò)綜復(fù)雜性，因此可能無法很好地描述體內(nèi)行為。在一項(xiàng)深入的BBB吸收研究中強(qiáng)烈證實(shí)了這一點(diǎn)，其中在10個(gè)不同的體外BBB吸收模型中測試了 22種化合物(Garberg 2005)。這10個(gè)模型中沒有一個(gè)顯示出體外和體內(nèi)滲透性之間的任何關(guān)聯(lián)。這表明特定的BBB模型不一定提供比非BBB衍生的模型更好的預(yù)測。此外，人們提出當(dāng)要作出體內(nèi)腦分布的預(yù)測時(shí)，蛋白結(jié)合、血流、代謝穩(wěn)定性和親脂性，以及BBB中的其它轉(zhuǎn)運(yùn)子的親和性是需要考慮的因素。因此，似乎體外模型主要適合于定性測定通過被動(dòng)擴(kuò)散而通過BBB的化合物或通過P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)子而流出的化合物(Garberg 2005)。一些無脊椎動(dòng)物已經(jīng)作為用于理解很多不同的生物學(xué)過程的有用的模型。尤其是果蠅，黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)是研究得很透徹的模型研究生物，其對(duì)于理解遺傳學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、分子生物學(xué)等具有突出的貢獻(xiàn)(Gullan and Cranston 2000)。一般而言，昆蟲和脊椎動(dòng)物具有很多共同的生理特征。它們是具有復(fù)雜的區(qū)室化神經(jīng)系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)特化功能(例如視覺、嗅覺、學(xué)習(xí)和記憶)的多細(xì)胞生物。昆蟲的神經(jīng)系統(tǒng)以類似于脊椎動(dòng)物的方式進(jìn)行生理應(yīng)答，它們具有很多相同的神經(jīng)激素和受體。昆蟲具有無血管的神經(jīng)系統(tǒng)，其中血淋巴浸泡著神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)的所有外表面。因此，很多昆蟲需要復(fù)雜的BBB系統(tǒng)以保護(hù)它們的CNS抵抗源自植物的神經(jīng)毒素并維持神經(jīng)元的合適的離子微環(huán)境。事實(shí)上， 在昆蟲中，復(fù)雜的BBB系統(tǒng)是進(jìn)化上的優(yōu)勢(shì)。在昆蟲中，該BBB主要是基于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系統(tǒng)，在脊椎動(dòng)物的腦中，其響應(yīng)于微脈管系統(tǒng)的增加的重要性而轉(zhuǎn)變?yōu)橐蕾囉趦?nèi)皮系統(tǒng)。 支持該觀點(diǎn)的是神經(jīng)膠質(zhì)系統(tǒng)在軟骨魚魚類中的出現(xiàn)和神經(jīng)膠質(zhì)屏障在現(xiàn)代哺乳動(dòng)物CNS 中的殘留。因此，昆蟲具有BBB，其為神經(jīng)系統(tǒng)的包蓋(ensheathment)中的重要成分。昆蟲中的BBB是高度復(fù)雜的，但是在不同的昆蟲目中具有結(jié)構(gòu)上的差異。因此，具有含有復(fù)雜的整合成分的高度復(fù)雜的腦屏障(模擬脊椎動(dòng)物的屏障)的昆蟲將是研究多種分子通過該結(jié)構(gòu)的滲透的優(yōu)良模型。US2005013M25A1公開了一種轉(zhuǎn)基因蒼蠅，其表達(dá)人淀粉樣-β前體蛋白(APP)的人Αβ 42肽的Italian突變體形式，還公開了一種雙轉(zhuǎn)基因蒼蠅，其表達(dá)Tau蛋白和人淀粉樣-β前體蛋白(APP)的人AM2ItaliaJ太。該轉(zhuǎn)基因蒼蠅提供了神經(jīng)退行性病癥例如阿爾茨海默病的模型。US2005013M25A1進(jìn)一步公開了用于鑒定遺傳調(diào)節(jié)劑的方法，以及使用轉(zhuǎn)基因蒼蠅來鑒定用于治療神經(jīng)退行性病癥的治療性化合物的篩選方法。
W004006854A2公開了一種用于在昆蟲群體中篩選測試試劑的效應(yīng)的方法，其包括以下步驟提供樣本的群體，將至少一種測試試劑施用至所述群體，產(chǎn)生數(shù)字化影片以顯示昆蟲的運(yùn)動(dòng)，測定具有測試試劑的效應(yīng)的群體的昆蟲的至少一個(gè)性狀。該文獻(xiàn)還提供了制備用于治療哺乳動(dòng)物疾病的藥物的方法。Marsh和Thompson (Marsh and Thompson 2006)教導(dǎo)昆蟲是非常有用的模型系統(tǒng)，因?yàn)槠渚哂泻啽阈院脱杆俜敝承浴Ｒ恍┠Ｐ?果蠅)已經(jīng)證明了它們?cè)跍y試相關(guān)藥物中的有效性，并揭示了在蒼蠅和哺乳動(dòng)物中針對(duì)例如亨廷頓病、帕金森病和阿爾茨海默病的藥物功效的一致性。Marsh 和 Thompson (Marsh and Thompson 2004)提出可以在昆蟲例如果蠅 (Drosophila)(果蠅)中真實(shí)地模擬人類中的顯性神經(jīng)退行性疾病，因?yàn)樗鼈冿@示出這些疾病的主要特征，例如緩慢進(jìn)行的退化、發(fā)作晚、異常蛋白聚集體的形成等。根據(jù)作者認(rèn)為， 操作此等工程化生物的能力允許鑒定致病機(jī)理，并迅速測定潛在的藥理學(xué)方案。作者提出，目前關(guān)于在蒼蠅和小鼠中有效抑制病癥的病理學(xué)處理的良好一致性提供了越來越大的信心無脊椎動(dòng)物模型生物可以有效地加速鑒定那些可能在治療哺乳動(dòng)物疾病中有效的試劑。從上述文獻(xiàn)中可知，現(xiàn)有技術(shù)主要涉及在蒼蠅(果蠅)中測試用于治療人類神經(jīng)退行性疾病的化合物。但是，除了通常使用的體外測試方法以外，仍然需要鑒定合適的篩選模型以確定/評(píng)估藥物的血腦屏障滲透。在這個(gè)意義上，應(yīng)該想到，蒼蠅具有被隔膜分開的連接而不是脊椎動(dòng)物、蝗蟲、蛾和蟑螂中的緊密連接。在藥物開發(fā)以及在測試市場上的對(duì)于腦功能的效應(yīng)知之甚少的那些化學(xué)品的CNS 毒性中迫切需要更復(fù)雜的篩選模型。因此，在藥物開發(fā)中a)需要有效篩選旨在靶向CNS系統(tǒng)中的靶標(biāo)的化合物。該篩選優(yōu)選在具有完整 BBB功能的昆蟲模型中進(jìn)行，并且將促成陽性選擇那些滲透BBB的化合物。此篩選包括多種適應(yīng)癥(例如疼痛、癲癇癥、帕金森病、精神分裂癥、阿爾茨海默病、睡眠失常、焦慮、抑郁癥、飲食失調(diào)、藥物濫用，包括抽煙)的低分子量化合物。b)需要有效篩選靶向CNS之外的功效并且當(dāng)滲透CNS時(shí)可能誘導(dǎo)不可接受的副作用的化合物。c)需要在昆蟲模型中有效篩選，所述昆蟲模型的特征在于BBB功能的選擇性變化。此類篩選包括疾病的低分子量至非常高的分子量的化合物或肽或大分子，所述疾病的特征在于BBB功能的破壞(例如，缺血性中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、藥物濫用、神經(jīng)退行性疾病， 例如帕金森病和阿爾茨海默病，癲癇癥、感染、炎癥樣腦膜炎和MS、HIV)。還需要篩選上市的那些尚未就潛在的神經(jīng)毒性進(jìn)行歸類或記錄的化學(xué)化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的總體內(nèi)容是開發(fā)昆蟲篩選模型以確定/評(píng)估不同化學(xué)化合物在脊椎動(dòng)物例如哺乳動(dòng)物優(yōu)選人類中的血腦屏障滲透，以便改善早期藥物開發(fā)過程中的化合物篩選程序/方法。相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)而言，該內(nèi)容提供了很多優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槔ハx模型是比現(xiàn)有的體外模型更值得信賴的用于決策制定過程的工具，并且將加速藥物篩選過程并降低晚期磨損率。此外，其將減少藥物開發(fā)過程中殺死的哺乳動(dòng)物的數(shù)目。本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，選自蟑螂、蝗蟲和蛾的昆蟲中的血腦屏障(BBB)與哺乳動(dòng)物的BBB之間的共同性比之前設(shè)想的更高。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些昆蟲中的屏障系統(tǒng)由TJ 構(gòu)成，而在蒼蠅(例如果蠅)中，其由被隔膜分開的連接(SJ)構(gòu)成(Banerjee and Baht 2007)。因此，本發(fā)明的昆蟲可作為用于確定化學(xué)物質(zhì)的BBB滲透的中間模型。因此，本發(fā)明能夠第一次提供篩選用于神經(jīng)適應(yīng)癥的化合物的合理策略，并且產(chǎn)生了簡單的體內(nèi)系統(tǒng)以測定化合物的腦滲透。本發(fā)明能夠提供在由于神經(jīng)病癥而模擬BBB 功能障礙的昆蟲模型中合理篩選化合物。藥物開發(fā)是漫長且昂貴的過程，需要大量的化學(xué)和生物資源。在本發(fā)明中，深入開發(fā)了使用昆蟲作為模型系統(tǒng)的可能性，以改進(jìn)化合物選擇過程并降低藥物開發(fā)過程的成本?；谧罱陌l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人完全設(shè)想到本發(fā)明的昆蟲模型提供比現(xiàn)有的體外模型更好的基礎(chǔ)，以選擇在脊椎動(dòng)物進(jìn)行測試的化合物。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于篩選測試試劑的BBB滲透的方法，所述方法包括以下步驟將測試試劑施用至選自蜚蠊目(Blattodea)、蝗總科(Acridoidea)、嫩目 (Cheleutoptera)、短角亞目(Brachycera)禾口魚粦翅目(Lepidoptera)的昆蟲；將所述昆蟲溫育0. 05小時(shí)至72小時(shí)的時(shí)間段；將所述昆蟲的腦解剖下來；測定所述測試試劑在所述解剖下來的腦中的濃度。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述昆蟲選自蝗總科(Acridoidea)(蝗蟲)和蜚蠊目(蟑螂)。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將昆蟲溫育0.5小時(shí)至5小時(shí)的時(shí)間段，然后將所述昆蟲的腦解剖下來，以定量所施用的測試化合物在腦中的濃度。優(yōu)選在殺死昆蟲之后立即進(jìn)行腦的解剖?；蛘?，從活昆蟲解剖并移除其腦。優(yōu)選地，將解剖下來的腦勻漿并最終裂解以獲得反映腦的組成的勻質(zhì)液體。將所述液體離心并儲(chǔ)存上清液直至進(jìn)行分析?？梢酝ㄟ^液相色譜法進(jìn)行液體的進(jìn)一步分析，可以通過質(zhì)譜法檢測洗脫的化合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于篩選在體內(nèi)顯示出想要的生物學(xué)活性但也對(duì)存在于腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和/或眼睛中的靶標(biāo)顯示出不想要的生物學(xué)活性的試劑的方法。因此，本發(fā)明的篩選方法可用于測定測試物質(zhì)的生物學(xué)活性并測定/評(píng)估該測試物質(zhì)穿過血腦屏障、尤其是人血腦屏障的能力或無此能力，例如，所述方法是通過測定該物質(zhì)不被直接施用至腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或眼睛時(shí)，是否有任何顯著程度的所述物質(zhì)出現(xiàn)在這些組織中。在本發(fā)明的多個(gè)方面和實(shí)施方式中提供了以下權(quán)利要求中列出的主題。本發(fā)明一般適用于靶向多種疾病和病癥的任何藥物開發(fā)程序，具體而言是退行性病癥，包括帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病、具有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元包涵體的疾病、Tau病、皮質(zhì)基底退化；神經(jīng)精神病癥，包括抑郁雙相障礙病(D印ression Bipolar disease)、精神分裂癥、焦慮和攻擊行為。此外，本發(fā)明適用于靶向外周靶標(biāo)的藥物開發(fā)程序，其中不能容忍CNS驅(qū)動(dòng)的副作用，或篩選那些對(duì)于CNS功能的效應(yīng)未知的化學(xué)化合物。因此，本發(fā)明同樣適用于篩選顯示出改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦或眼睛的活性或功能的生物學(xué)效應(yīng)的試劑，可以是正常的或由于疾病或病癥；適用于篩選顯示出作為疾病或病癥的跡象或癥狀的改善的生物學(xué)效應(yīng)的試劑。此外，本發(fā)明提供了作用于外周的藥物和毒性試劑例如殺蟲劑是否非故意性滲透BBB的可能性。使用根據(jù)本發(fā)明的任意方面或?qū)嵤┓绞降暮Y選方法鑒定出具有想要的生物學(xué)活性的測試物質(zhì)之后，可以將該測試物質(zhì)配制成包含至少一種其它成分例如藥學(xué)上可接受的介質(zhì)、載體或賦形劑的組合物。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于篩選進(jìn)入血流的化學(xué)物質(zhì)的BBB滲透的新方法。一般而言，本發(fā)明對(duì)于高通量篩選在靶向多種疾病和病癥的藥物開發(fā)程序中開發(fā)的試劑中是特別有用的，具體而言是退行性病癥，包括帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病、具有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元包涵體的疾病、Tau病、皮質(zhì)基底退化；神經(jīng)精神病癥，包括抑郁雙相障礙病、精神分裂癥、焦慮和攻擊行為。此外，本發(fā)明適用于靶向外周靶標(biāo)的藥物開發(fā)程序，其中不能容忍CNS驅(qū)動(dòng)的副作用。此外，本發(fā)明適用于篩選在靶向飲食失調(diào)和睡眠失常等病癥的藥物開發(fā)程序中開發(fā)的試劑。本發(fā)明涉及但不限于使用選自下列目的昆蟲(根據(jù)Djurens V3rld,Ed B. Hanstrom; Forlagshuset Norden AB,Maolmo, 1964 的分類法)
權(quán)利要求
1.確定測試試劑是否可以被運(yùn)輸跨過脊椎動(dòng)物的血腦屏障(BBB)的方法，所述脊椎動(dòng)物優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，例如人，所述方法包括以下步驟 將測試試劑施用至具有BBB的昆蟲； 溫育所述昆蟲； 將所述昆蟲的腦解剖下來；和 測定所述測試試劑在腦中的濃度。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述昆蟲選自蜚蠊目(Blattodea)、雙翅目(Diptera)、 幢總科(Acridoidea)、嫩目(Cheleutoptera)、短角亞目(Brachycera)和鱗翅目 (Lepidoptera)。
3.權(quán)利要求1的方法，其中將昆蟲溫育0.5小時(shí)至5小時(shí)的時(shí)間段，然后將所述昆蟲的腦解剖下來，以定量所施用的測試試劑在腦中的濃度。
4.權(quán)利要求1的方法，其中在殺死昆蟲之后立即進(jìn)行腦的解剖。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述測試試劑的濃度這樣測定將解剖下來的腦勻漿，優(yōu)選將勻漿物離心；并通過液相色譜法分析勻漿物中的測試試劑的濃度，可以通過質(zhì)譜法檢測洗脫的化合物。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中通過腸胃外或經(jīng)口施用測試物質(zhì)。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，包括測定軀體腦中的測試物質(zhì)濃度梯度，以定量測定BBB滲透。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，包括比較存在血腦屏障的情況下中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的具有想要的活性的測試試劑的相對(duì)功效。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，包括測定測試試劑是否被血腦屏障代謝。
10.選自蜚蠊目(Blattodea)、雙翅目(Diptera)、蝗總科(Acridoidea)、嫩目 (Cheleutoptera)、短角亞目(Brachycera)和鱗翅目(L印idoptera)的昆蟲在測定測試試劑是否被運(yùn)輸跨過脊椎動(dòng)物的血腦屏障中的用途，其中所述脊椎動(dòng)物優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，例如人。
全文摘要
提供了旨在反映脊椎動(dòng)物血腦屏障(BBB)滲透的昆蟲模型。BBB滲透的研究在藥物開發(fā)中具有極其重要的意義；成功的CNS藥物需要通過BBB，而外周作用的藥物可能由于BBB滲透而引起不想要的副作用。具體而言，本發(fā)明涉及昆蟲在篩選對(duì)于腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有生物學(xué)效應(yīng)和/或?qū)τ谀X或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或病癥具有效應(yīng)的物質(zhì)中的用途。其還涉及此類昆蟲在篩選具有想要的生物學(xué)活性并且不通過血腦屏障的物質(zhì)中的用途。
文檔編號(hào)G01N33/50GK102159945SQ200980136930
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2009年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月22日
發(fā)明者G·安德松, P·阿達(dá)爾尼爾森 申請(qǐng)人:恩托莫法瑪有限責(zé)任公司