專利名稱：作為胃腸癌的標(biāo)記的ykl-40的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對受試者胃腸癌的嚴(yán)重性進(jìn)行分類，為其選擇療法和/或在施行治療之前、期間和之后監(jiān)測該疾病進(jìn)展的方法，其中^(L-40的預(yù)定水平高于參考水平表明需要施行治療。受試者可能患有任何一種或多種胃腸癌。本發(fā)明進(jìn)一步涉及可用于本發(fā)明方法的試劑盒和裝置，其包括用于測量樣品中的IL-40水平的工具；以及將測量的IL-40水平與至少一個(gè)IL-40參考水平進(jìn)行比較的工具。
背景技術(shù)：
胃腸(GI)道的癌癥是歐洲和美國最常見的一些癌癥。遺憾的是，上GI癌和下GI 癌直到該疾病的自然史晚期仍然是相對無癥狀的。上GI癌癥狀通常是非特異的，并且到出現(xiàn)“警報(bào)癥狀”如吞咽困難、腹痛、嘔吐、體重減輕或貧血時(shí)，癌癥通常處于晚期階段并且預(yù)后不佳。因此，改善早期階段的生存診斷是極其重要的。在過去二十年期間，上胃腸(GI)癌患者的治療并沒有像大腸癌的治療那樣取得同樣的積極進(jìn)展。胰腺癌是美國男性和女性中癌癥死亡中第四種最常見的原因，2008年估計(jì)死亡約34，000人。胃癌的發(fā)生率在美國和西歐是下降的(1-3)，并且估計(jì)2008年美國死亡10，880人(1)。膽囊癌和其他肝外膽管癌的發(fā)生率沒有變化，估計(jì)2008年美國這種類型的癌癥死亡3，340人(1)。手術(shù)是上GI癌唯一可能的治愈療法。主要問題在于85%的胰腺癌患者在診斷時(shí)已經(jīng)是局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病，而且他們的平均存活時(shí)間僅為6個(gè)月，并且< 10%可活過 1年。對于胃癌和膽管癌患者，目前有向更好生存發(fā)展的趨勢，因?yàn)楦嗷颊咴谠\斷時(shí)處于低級階段，手術(shù)成功的機(jī)會也更高，然而還是< 50%活過一年(以及活過5年，US) (1-3)。不能手術(shù)根除的患者的治療選擇是緩和性的放射或化學(xué)療法，但應(yīng)答率很差(4-6)。對給定的胃腸癌施行治療典型地是基于疾病的診斷，偶爾基于疾病的嚴(yán)重性，而不管患有具體類型的胃腸癌個(gè)體的生理機(jī)能。同樣地，胃腸癌的繼續(xù)治療和監(jiān)測通常是按照預(yù)定的時(shí)間表進(jìn)行，而不大會關(guān)注個(gè)體患者。雖然將來可能有更有效的化療方案或新的生物療法，但改善上GI癌患者生存的最好方式是在較早階段診斷患者。鑒定新的生物標(biāo)記在此方向上邁出的一步。單一的標(biāo)記或方法有助于在施行給定的療法之前、期間或之后，在不同效率的療法之間進(jìn)行選擇和/或監(jiān)測進(jìn)展或確定胃腸癌的階段，這將會大大改善當(dāng)前發(fā)生的這些選擇以及監(jiān)測過程的便利性。糖類(CA) 19-9是胰腺癌患者中唯一常規(guī)使用的生物標(biāo)記，但對于篩選或確定可手術(shù)性并沒有價(jià)值，并且CA19-9對胃癌或膽管癌患者是無用的。血清CA19-9在70-80%的胰腺癌患者中是升高的，在轉(zhuǎn)移性疾病中最高，并且高血清CA19-9與短期生存相關(guān)(7，8)。 然而，10-20%的良性胰腺疾病患者也有升高的血清CA19-9。推薦在治療開始時(shí)以及治療期間每1-3個(gè)月，測量局部晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的血清CA19-9。血清CA19-9的升高可反映進(jìn)展情況，并且應(yīng)使用例如計(jì)算機(jī)斷層掃描來確認(rèn)(7，8)。
與選擇盡可能最佳療法相關(guān)的優(yōu)勢不局限于對患有胃腸癌的個(gè)體的健康有利；它也有利于個(gè)體和醫(yī)院的經(jīng)濟(jì)情況/社會總體的經(jīng)濟(jì)情況。已知某些標(biāo)記與特定的癌癥類型相關(guān)；此類實(shí)例包括HER2，它是某些形式的乳腺癌的標(biāo)記；以及EGFR，它與例如大腸癌、胰臟癌、頭頸癌、肺癌以及多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤相關(guān)。西妥昔單抗(Erbitux )是抗表皮生長因子受體(EGFR)的嵌合小鼠/人單克隆抗體，并被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性大腸癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者。西妥昔單抗是每周(首劑量 400mg/m2，其后每周250mg/m2)或每兩周(首劑量400mg/m2，其后每兩周500mg/m2)以靜脈注射給藥，作為單一療法或者與標(biāo)準(zhǔn)化療例如伊立替康、奧沙利鉬和氟尿嘧啶(5-FU)結(jié)合用于轉(zhuǎn)移性大腸癌，與亞葉酸結(jié)合或者與放射療法結(jié)合用于直腸癌或頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者(1-19)。潘尼單抗(Vectibix . )是抗EGFR的全人單克隆抗體，并被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性大腸癌患者。潘尼單抗每兩周以靜脈注射給藥(6mg/kg)，作為單一療法或者與轉(zhuǎn)移性大腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療結(jié)合(9，20-23)。最近的數(shù)據(jù)表明，用西妥昔單抗和潘尼單抗治療患轉(zhuǎn)移性大腸癌且Kirsten ras (KRAS)基因有突變的患者沒有效果。KRAS編碼的蛋白質(zhì)是小GTPA酶超家族的一員， KRAS基因中的單個(gè)氨基酸替換產(chǎn)生激活突變。從2008年夏天，僅推薦用西妥昔單抗和潘尼單抗治療KRAS野生型大腸癌患者。所有大腸腫瘤中約30%至45%存在KRAS突變，產(chǎn)生組成型激活的EGF信號通路(6-9 11，12，13，14，21，24，25，26)。將KRAS鑒定為應(yīng)答抗-EGFR 療法的預(yù)測生物標(biāo)記具有明顯的好處。首先，將有近半數(shù)轉(zhuǎn)移性大腸癌患者免受不必要的無效治療，這些治療可能產(chǎn)生明顯的毒性。其次，對保健系統(tǒng)的潛在的成本節(jié)約是意義深遠(yuǎn)的，美國每年約為$6億(用西妥昔單抗治療8周花費(fèi)約$19，000)。然而，KRAS突變并非影響抗-EGFR抗體的唯一因素。約25%至40%的KRAS野生型患者對抗-EGFR抗體無應(yīng)答。這些患者中約10%具有BRAF基因突變。這引起B(yǎng)RAF蛋白的變化，其可以增加癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。BRAF是RAF的異構(gòu)體。RAF蛋白是細(xì)胞增殖通路中RAS和MARK的中間體。RAF蛋白典型地由RAS經(jīng)磷酸化作用激活，并且激活的RAF蛋白接下來經(jīng)磷酸化作用激活MARK。此外，一些KRAS野生型患者具有腫瘤抑制基因PTEN的蛋白表達(dá)的缺失，而有些具有低表達(dá)的雙調(diào)蛋白(AREG)或上皮調(diào)節(jié)蛋白(EREG)，并且這些患者對西妥昔單抗應(yīng)答較少(9，12，沈，27，觀，29)。這些最近的研究需要加以確證，因此尚未推薦在用西妥昔單抗或潘尼單抗治療之前，測試BRAF突變或者PTEN、AREG或EREG的表達(dá)。即使使用KRAS和例如BRAF 二者來預(yù)測對這種治療的應(yīng)答，仍然有約40%的KRAS野生型患者對該治療沒有應(yīng)答06，四)。因此預(yù)測性生物標(biāo)記的鑒定勢必改善GI癌患者的選擇，例如用抗EGFR抗體治療或者用其他生物藥劑如抗VEGF抗體治療轉(zhuǎn)移性大腸癌。GI癌的理想生物標(biāo)記應(yīng)該具有能夠在早期階段鑒定患者的特質(zhì)，并且?guī)椭饪漆t(yī)生選擇適合的患者進(jìn)行手術(shù)。該生物標(biāo)記還可用于在手術(shù)或化療后監(jiān)測疾病復(fù)發(fā)/進(jìn)展， 并且?guī)椭[瘤專家評估化療的效果，以便給出更加個(gè)體化的治療。還沒有針對GI癌尤其是上GI癌患者的這種生物標(biāo)記。對各個(gè)胃腸癌個(gè)體患者施行最佳可能的治療將改善任何治療的效力，不管它涉及施予藥物、手術(shù)還是其它，并且不管給定的治療是預(yù)防、治愈還是改善。根據(jù)生存預(yù)后和進(jìn)展時(shí)間對患有胃腸癌的個(gè)體進(jìn)行分類，將有助于確定最佳可能的療法、改善施行的治療的效果，改善生存率，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并且提高胃腸癌發(fā)病后的生活質(zhì)量。同樣地，對根據(jù)疾病的進(jìn)展和/或狀態(tài)施予任何個(gè)體患者的治療進(jìn)行監(jiān)測，將有助于確定最有效的即時(shí)和跟進(jìn)治療，并且在輔導(dǎo)例如胃腸癌發(fā)生之后需要的生活方式機(jī)會時(shí)具有指導(dǎo)性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種對受試者的胃腸癌進(jìn)行診斷和/或分類嚴(yán)重性和/或確定療法和 /或監(jiān)測治療處理的方法，所述方法包括i)測定從受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和
ii)將所述IL-40水平與IL-40參考水平進(jìn)行比較；其中樣品中的IL-40水平高于參考水平表明存在胃腸癌和/或從所述比較推出所述癌癥的嚴(yán)重性和/或通過所述比較推出所述癌癥的進(jìn)展和/或狀態(tài)，和/或在此基礎(chǔ)上確定要啟動、繼續(xù)、終止或替換的療法。例如，一個(gè)或多個(gè)IL-40參考水平可以是通過從健康個(gè)體的樣品測量IL-40水平而獲得的^(L-40單個(gè)參考水平或一組參考水平，如一個(gè)或多個(gè)參考水平。優(yōu)選地該參考水平是健康個(gè)體中IL-40的第95個(gè)(95th)百分位數(shù)。因此本發(fā)明的第一方面涉及一種診斷受試者中胃腸癌的存在的方法，所述方法包括i)測定從受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和ii)將所述IL-40水平與一個(gè)或多個(gè)年齡校正的IL-40參考水平進(jìn)行比較；其中樣品中的IL-40水平高于參考水平表明存在胃腸癌。此外，本發(fā)明的第二方面涉及一種分類受試者中胃腸癌的嚴(yán)重性的方法，所述方法包括i)測定從受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和ii)將所述IL-40水平與一個(gè)或多個(gè)年齡校正的IL-40參考水平進(jìn)行比較；其中樣品中的IL-40水平高于一個(gè)或多個(gè)參考水平表明所述胃腸癌嚴(yán)重。此外，本發(fā)明的第三方面涉及一種確定受試者中胃腸癌療法的方法，所述方法包括i)測定從受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和ii)將所述IL-40水平與一個(gè)或多個(gè)IL-40參考水平進(jìn)行比較；在此基礎(chǔ)上確定要啟動、繼續(xù)、終止或替換的療法。此外，本發(fā)明的第四方面涉及一種監(jiān)測受試者中胃腸癌的治療處理的方法，治療處理優(yōu)選地選自化療藥劑、生物藥劑、放射療法及其結(jié)合；胃腸癌優(yōu)選地為上胃腸癌；所述受試者是針對特定疾病進(jìn)行治療；所述方法包括i)測定從受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和ii)將所述IL-40水平與一個(gè)或多個(gè)IL-40參考水平進(jìn)行比較；其中IL-40水平相對于一個(gè)或多個(gè)參考水平(比較)表明所述胃腸癌的進(jìn)展和/或狀態(tài)，由此表明當(dāng)前進(jìn)行的治療處理的有效程度；以及iii)在此基礎(chǔ)上確定胃腸癌的治療處理是否要繼續(xù)、終止或替換。本發(fā)明的進(jìn)一步方面涉及一種為患有上胃腸癌且正用治療處理進(jìn)行治療的受試者確定預(yù)后的方法，治療處理選自化療藥劑、生物藥劑、放射療法及其結(jié)合，所述方法包括i)測定從受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和ii)將所述IL-40水平與一個(gè)或多個(gè)IL-40參考水平進(jìn)行比較；其中^(L-40水平相對于參考水平表明所述胃腸癌在特定治療方案期間或之后的發(fā)展或進(jìn)展，并由此表明預(yù)后。本發(fā)明的再另一方面涉及一種確定受試者胃腸癌的治療效果的方法，所述方法包括i)測定在一段時(shí)間的治療后從受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和ii)將所述IL-40水平與來自相同受試者的一個(gè)或多個(gè)先前測定的IL-40水平進(jìn)行比較；當(dāng)步驟i)的IL-40水平低于或等于步驟ii)中的一個(gè)或多個(gè)先前水平，表明所述治療有應(yīng)答，或者步驟i)的^^-40水平高于步驟ii)中的一個(gè)或多個(gè)先前水平，表明所述受試者可能對所述治療無應(yīng)答。所述參考水平在本發(fā)明上述四個(gè)方面的一種實(shí)施方式中是從相同受試者獲得的參考水平，因此一組實(shí)施方式涉及以下一種對受試者的胃腸癌進(jìn)行診斷和/或分類嚴(yán)重性和/或確定療法和/或監(jiān)測治療處理的方法，所述方法包括 i)測定從受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和ii)將所述IL-40水平與IL-40參考水平進(jìn)行比較，所述參考水平是來自相同受試者的先前測定的^(L-40水平；其中樣品中的IL-40水平高于參考水平表明存在胃腸癌和/或從所述比較中推出所述癌癥的嚴(yán)重性和/或通過所述比較推出所述癌癥的進(jìn)展和/或狀態(tài)，和/或在此基礎(chǔ)上確定要啟動、繼續(xù)、終止或替換的療法。上述方法可任選地涉及實(shí)施方式胃腸癌是上GI癌，例如食管癌、胃癌、胰腺癌和 /或膽管癌；最優(yōu)選地上GI癌是胰腺癌?；蛘撸鲜龇椒ㄟ€涉及實(shí)施方式胃腸癌是下GI癌，例如小腸癌、十二指腸癌、闌尾癌、結(jié)腸癌、直腸癌、大腸癌和/或肛門癌；最優(yōu)選地下GI癌是大腸癌。本發(fā)明的第三和第四方面的具體實(shí)施方式
涉及在手術(shù)后或者用化療藥劑、放射治療或生物制品(即生物藥劑)治療期間監(jiān)測胃腸癌。更具體的實(shí)施方式涉及在用化療藥劑治療期間監(jiān)測胃腸癌。本發(fā)明進(jìn)一步包括第五方面，其涉及一種為受試者的胃腸癌確定療法和/或監(jiān)測治療處理的裝置，其中該裝置包括用于測量樣品中的IL-40水平的工具；以及將該測量的 YKL-40水平與一個(gè)或多個(gè)IL-40參考水平進(jìn)行比較的工具。此外，本發(fā)明包括第六方面，其涉及一套試劑盒，包括i)用于測量樣品中的 YKL-40水平的工具；ii)用于將測量的IL-40水平與一個(gè)或多個(gè)IL-40參考水平進(jìn)行比較的工具；以及iii)如何根據(jù)提供樣品的受試者的年齡對^^-40參考水平進(jìn)行年齡校正的說明書。


圖1 依據(jù)年齡和性別的2116名健康女性和1494名健康男性中IL-40的血漿濃度。參與者在1991-1994年血液采樣時(shí)未患已知的疾病，并且在16年追蹤期間保持健康(即，沒有人死亡或患癌癥、缺血性心血管疾病、肝臟疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、 哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病和肺炎)。這些健康參與者的中值血漿IL-40是42 μ g/ 1(2.5% -97. 5%百分位數(shù)范圍14-168 μ g/L ；90 %百分位數(shù)92 μ g/L ；95%百分位數(shù) 124 μ g/L)。血漿IL-40水平在兩種性別中都隨年齡增加而增加(趨勢檢驗(yàn)ρ < 0. 0001)。 血漿IL-40與年齡之間的spearman' s rho相關(guān)性是0. 41 (ρ < 0. 0001)。女性和男性的血漿 YKL-40 之間沒有差異(Mann-Whitney U ;p = 0. 27)。圖2 929名健康參與者組063名女性和466名男性)中IL-40的血漿濃度，從他們1991-1994年檢查的血液中進(jìn)行第一次IL-40測定，并且從2001-2003年檢查的血液中進(jìn)行第二次IL-40測定。平均增加在女性中為0.5yg/L/年(內(nèi)四分位間距-0. 6-2. 1 μ g/ L/年)，在男性中為0.8 μ g/L/年(-0. 3-2. 9 μ g/L/年)。這說明血漿IL-40在保持健康的受試者中是非常穩(wěn)定的，并且計(jì)算得回歸稀釋比率為0. 8042。男性和女性之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。圖3A 在2116名健康女性和1494名健康男性中測定IL-40的血漿濃度。參與者在1991-1994年血液采樣時(shí)未患已知的疾病，并且在16年追蹤期間保持健康(即沒有人死亡或者患癌癥、缺血性心血管疾病、肝臟疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病和肺炎)。這些圖顯示了這些健康參與者中依賴于年齡的50%百分位數(shù)血漿IL-40(圓圈)，70%百分位數(shù)(定義為In(血漿IL-40) = 3. 1+0. 02X年齡(歲))， 75%百分位數(shù)(定義為In (血漿IL-40) = 3. 2+0. 02 X年齡(歲))，90 %百分位數(shù)(定義為In(血漿IL-40) = 3. 5+0. 02X年齡(歲))，以及95%百分位數(shù)(定義為In(血漿 YKL-40) = 3. 6+0. 02X年齡(歲))。男性和女性合并。圖:3B 與圖3A對應(yīng)，另外的血漿IL-40的百分位數(shù)85 %百分位數(shù)(定義為 In (血漿YKL-40) = 3. 4+0. 02 X年齡(歲))和97. 5 %百分位數(shù)(定義為h (血漿YKL-40) =3. 9+0. 02X 年齡(歲))。圖4A —般人群的依據(jù)IL-40的血漿濃度增加的壽命和存活(分成5個(gè)等級和 10歲年齡百分位數(shù)類別0-33%百分位數(shù)、34-66%、67-90%、91-95%和96-100% )。下面的時(shí)間刻度分別為左截?cái)嗄挲g和追蹤時(shí)間。追蹤從血液采樣時(shí)開始，以死亡或者2007年7 月為結(jié)束，以先到的為準(zhǔn)。將男性和女性合并。為進(jìn)行比較，顯示了相同人群中吸煙狀態(tài)的影響。圖4B 依據(jù)血漿IL-40百分位數(shù)類別、吸煙狀態(tài)、性別和年齡的絕對10年死亡率?；诟绫竟行呐K研究1991-1994年檢查并追蹤16年的8899名參與者。P值用于檢驗(yàn)對數(shù)秩趨勢。從左至右給出了< 50歲、50-70歲和> 70歲的各年齡組的血漿IL-40 百分位數(shù)類別 0-33%、34-66%、67-90%、91-95%和 96-100%。圖5 :16名健康受試者的IL-40血清濃度的個(gè)體日變化。
圖6 38名健康受試者為期3周的血清IL-40水平的個(gè)體變化。圖7 23名受試者在4輪為期3周的測試中每輪得到的中值血清IL-40水平(每一條表示每一輪每個(gè)受試者的中值)。圖8 :30名健康女性為期4周采樣的個(gè)體血清IL-40水平，其中21名女性3年后
重復(fù)進(jìn)行。圖9 =A,轉(zhuǎn)移性上GI癌患者(n = 70)和健康受試者(n = 234)的個(gè)體血漿IL-40 水平。B，局部上GI癌患者(η = 40，三角形)、轉(zhuǎn)移性上GI癌(n = 70，白色圓圈)、慢性胰腺炎(n = 65，朝上的三角形)和健康受試者(n = 234，灰色圓圈)的個(gè)體血漿IL-40水平。Y軸為對數(shù)標(biāo)尺。圖10 顯示轉(zhuǎn)移性上胃腸癌患者中基線血漿IL_40(即治療前的血漿IL-40水平)與總生存之間的關(guān)系的Kaplan-Meier生存曲線。將血漿IL-40水平分為三分位數(shù)。 P值指同等階層的對數(shù)秩檢驗(yàn)。圖11 顯示轉(zhuǎn)移性上胃腸癌患者中基線以及化學(xué)療法治療期間的血漿IL-40的箱形圖。Y軸為對數(shù)標(biāo)尺。圖12 顯示轉(zhuǎn)移性上胃腸癌患者中化療4周后的血漿IL-40水平與總生存之間的關(guān)系的Kaplan-Meier曲線。將血漿IL-40水平分為三分位數(shù)。P值指同等階層的對數(shù)秩檢驗(yàn)。圖13 顯示局部胰腺癌患者中放化療結(jié)束后4-6周的血漿IL-40水平與總生存之間的關(guān)系的Kaplan-Meier曲線。根據(jù)與基線水平相比的增加或減小/無變化，將血漿 YKL-40水平分成兩部分。圖14:顯示局部晚期胰腺癌患者中化放療結(jié)束后4-6周收集的樣品中的血漿 YKL-40比率(C0RGI研究)與總生存之間的關(guān)系的Kaplan-Meier曲線。該比率計(jì)算為治療結(jié)束4-6周后IL-40水平比IL-40基線水平(即治療前水平)。上面的曲線是低比率組，下面的曲線是高比率組。P值指同等階層的對數(shù)秩檢驗(yàn)。圖15 顯示轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中化療開始后4周收集的樣品中的血漿IL-40比率(GITAC研究)與總生存之間的關(guān)系的Kaplan-Meier曲線。該比率計(jì)算為治療4周后 IL-40水平比IL-40基線水平(即治療前水平)。上面的曲線是低比率組，下面的曲線是高比率組。P值指同等階層的對數(shù)秩檢驗(yàn)。圖16 顯示每兩周用依立替康和西妥昔單抗治療的轉(zhuǎn)移性大腸癌患者中治療前血漿IL-40水平與總生存之間的關(guān)系的Kaplan-Meier曲線。血漿IL-40水平分為三分位數(shù)。上面的曲線是最低^(L-40水平的三分位數(shù)，中間的曲線是中位^(L-40水平的三分位數(shù)，底部的曲線是最高^(L-40水平的三分位數(shù)。P值指同等階層的對數(shù)秩檢驗(yàn)。圖17A和17B 如圖上所見的試紙實(shí)施方式。試紙支撐材料(1)有供生物材料使用的分析區(qū)域( 和一個(gè)對照或標(biāo)準(zhǔn)區(qū)域(圖17A中幻或者多個(gè)對照或標(biāo)準(zhǔn)區(qū)域(圖17B 中如至如)。單個(gè)C3)或多個(gè)(每個(gè)區(qū)域有一個(gè)濃度，例如，以增加或減小排序HKL-40濃度可加到對照或標(biāo)準(zhǔn)區(qū)域，以便能夠用圖17A中描述的試紙讀取正/負(fù)結(jié)果，或者與測試后樣品/分析區(qū)域最接近的，圖17B中對照區(qū)域的IL-40濃度比較，評估生物樣品中IL-40 的大致濃度。圖18 研究2,顯示用依立替康和西妥昔單抗治療的轉(zhuǎn)移件大腸癌患者中治療前血清IL-40水平與無進(jìn)展生存之間的關(guān)系的Kaplan-Meier曲線。P值指同等階層的對數(shù)秩檢驗(yàn)。將患者根據(jù)他們的治療前血清觀1^40水平劃分為三分位數(shù)。組3的患者有最高的血清IL-40水平。血清IL-40 組1 :< 94μ g/Ι ；組2 彡94且彡253 μ g/Ι ；和組3 > 253μ g/L·圖19 研究1，顯示用依立替康和西妥昔單抗治療的轉(zhuǎn)移性大腸癌患者中治療前血漿IL-40水平與總生存之間的關(guān)系的Kaplan-Meier曲線(19A)。P值指同等階層的對數(shù)秩檢驗(yàn)。將患者根據(jù)他們的治療前血漿觀1^40水平分為三分位數(shù)。組3的患者有最高的血漿IL-40水平。血漿IL-40 組1 :< 84μ g/Ι ；組2 84且彡218μ g/Ι ；和組3 :> 218μ g/1。Ml顯示用依立替康和西妥昔單抗治療的轉(zhuǎn)移性大腸癌患者中治療前血清 IL-40水平與總生存之間的關(guān)系的Kaplan-Meier曲線(19B)。P值指同等階層的對數(shù)秩檢驗(yàn)。將患者根據(jù)他們的治療前血清IL-40水平分為三分位數(shù)。組3的患者有最高的血清 IL-40 水平。血清 IL-40 組 1 :<94yg/l ；組 2 彡 94 且彡 253 μ g/1 ；和組 3 > 253 μ g/ 1。 圖20 研究1,顯示根據(jù)KRAS狀態(tài)，用依立替康和西妥昔單抗治療的轉(zhuǎn)移性大腸癌患者中治療前血漿IL-40水平與總生存之間的關(guān)系的Kaplan-Meier曲線QOA 野生型； 圖20B:突變)。P值指同等階層的對數(shù)秩檢驗(yàn)。將患者根據(jù)他們的治療前血漿觀1^40水平分為三分位數(shù)。組3的患者有最高的血漿IL-40水平。血漿IL-40 組1 :< 84 μ g/Ι ； 組 2 彡 84 且彡 218 μ g/Ι ；和組 3 :> 218 μ g/1。研究2,顯示用依立替康和西妥昔單抗治療的轉(zhuǎn)移性大腸癌患者治療前血清 IL-40水平與總生存之間的關(guān)系的Kaplan-Meier曲線QOC 野生型；圖20D 突變)。P值指同等階層的對數(shù)秩檢驗(yàn)。將患者根據(jù)他們的治療前血清^^-40水平分為三分位數(shù)。組3 的患者有最高的血清IL-40水平。血清IL-40 組1 :<94yg/l ；組2 彡94且彡253yg/ 1 ；和組 3 > 253 μ g/1。圖21 研究1，顯示根據(jù)健康受試者中(年齡校正的)血漿IL-40的臨界水平的增加，用依立替康和西妥昔單抗治療的轉(zhuǎn)移性大腸癌患者治療前血漿^(L-40水平與總生存之間的關(guān)系的Kaplan-Meier曲線。圖21A 90百分位數(shù)；圖21B 95百分位數(shù)；圖21C 97. 5百分位數(shù)；圖21D 99百分位數(shù)；圖21F :99. 5百分位數(shù)；以及圖21F :99. 9百分位數(shù)。 P值指同等階層的對數(shù)秩檢驗(yàn)。圖22 研究2，顯示根據(jù)健康受試者中(年齡校正的)血清IL-40的臨界水平的增加，用依立替康和西妥昔單抗治療的轉(zhuǎn)移性大腸癌患者治療前血清^(L-40水平與總生存之間的關(guān)系的Kaplan-Meier曲線。圖22A 90百分位數(shù)；圖22B 95百分位數(shù)；圖22C 97. 5百分位數(shù)；圖22D 99百分位數(shù)；圖22F :99. 5百分位數(shù)；以及圖22F :99. 9百分位數(shù)。 P值指同等階層的對數(shù)秩檢驗(yàn)。圖23A-B:在用西妥昔單抗和依立替康治療期間，轉(zhuǎn)移性大腸癌患者中 YKL-40 ( μ g/1)的個(gè)體變化。A顯示研究1的結(jié)果，B顯示研究2的結(jié)果。圖24A-B 在用西妥昔單抗和依立替康治療期間，轉(zhuǎn)移性大腸癌患者中IL_40 (比率)(計(jì)算/定義為治療期間不同時(shí)間點(diǎn)的水平除以基線水平=治療前水平)的個(gè)體變化。 A顯示研究1的結(jié)果，B顯示研究2的結(jié)果。
圖25A-B 無進(jìn)展生存(A)和總生存(B)的Kaplan-Meier曲線，顯示轉(zhuǎn)移性大腸癌患者中用西妥昔單抗開始治療后2-3個(gè)月收集的血液樣品中的^(L-40與基線^(L-40水平相比較的比率之間的關(guān)系(該比率計(jì)算/定義為治療2-3個(gè)月后的^(L-40水平除以基線水平=治療前水平)。低比率(彡1)反映與治療前相比，2-3個(gè)月時(shí)的IL-40減小。高比率(> 1)反映與治療前相比，2-3個(gè)月時(shí)的^(L-40增加。P值指同等階層的對數(shù)秩檢驗(yàn)。 將患者分為高或低比率兩組。發(fā)明詳細(xì)說明本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)JKL-40水平可以用作生物標(biāo)記，基于測定的IL-40水平與一個(gè)或多個(gè)^(L-40參考水平的比較，為受試者的胃腸癌確定療法和/或監(jiān)測受試者的胃腸癌的治療處理。本發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，YKL-40水平可用作跟蹤胃腸癌的發(fā)展以及相應(yīng)的患者預(yù)后的標(biāo)記，即胃腸癌是否向疾病的更嚴(yán)重或較緩和的階段發(fā)展，因此反復(fù)地和/或繼續(xù)地分類胃腸癌隨時(shí)間推移的嚴(yán)重性，并由此可以確定是否繼續(xù)當(dāng)前進(jìn)行的治療、以更高效或低效的治療替換該治療或者簡單地改變當(dāng)前治療的施行、以及終止當(dāng)前的治療是否是明智的。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，這在受試者中^(L-40測量與先前從相同受試者中測量獲得的一個(gè)或多個(gè)參考水平比較時(shí)是相當(dāng)有意義及可行的。因此，通過根據(jù)本發(fā)明的方法， YKL-40水平不僅可以用于在受試者中測定的IL-40水平基礎(chǔ)上確定施行何種治療，而且可以通過受試者中^(L-40水平的監(jiān)測或^(L-40水平的發(fā)展來確定繼續(xù)進(jìn)行何種治療。此外，本發(fā)明公開了 IL-40水平可以用作指示胃腸癌的存在的生物標(biāo)記。因此， 根據(jù)本發(fā)明的方法，YKL-40水平可以用于診斷胃腸癌的存在。本發(fā)明的方法提供了一種與胃腸癌和/或其治療相關(guān)的^(L-40水平形式的新的通用生物標(biāo)記。因此，進(jìn)一步想到，本發(fā)明的方法可用作與個(gè)性化醫(yī)療中的相伴診斷測試相關(guān)的診斷工具。例如，這可能與觀1^40配體、或用于治療胃腸癌的其他類型的化合物有關(guān)， 或者尤其與以下進(jìn)一步描述的如EGFR配體等生物藥劑有關(guān)。提供以下定義以簡化本發(fā)明的討論。因此，它們不應(yīng)解釋為對本發(fā)明的限制，本發(fā)明通過所附的權(quán)利要求書和說明書全文來限定范圍。本文使用的術(shù)語“胃腸癌”、“GI癌”、“疾病”和“紊亂”用于表示任意胃腸癌，例如但不限于上GI癌，例如但不限于食管癌、胃癌、胰腺癌和/或膽管癌；下GI癌，例如但不限于小腸癌、十二指腸癌、闌尾癌、結(jié)腸癌、直腸癌、大腸癌和/或肛門癌；以及其他GI癌，例如但不限于GIST、腹膜癌和/或肝癌。除非特別說明，所述胃腸癌可以是局部的或其轉(zhuǎn)移變體。相同疾病的患者在疾病嚴(yán)重性方面可能有明顯差異(即疾病嚴(yán)重的等級不同)。 本文使用的術(shù)語“嚴(yán)重階段”、“嚴(yán)重性”、“較緩和”和“更嚴(yán)重”用于表示嚴(yán)重性的分級，例如根據(jù)治愈的預(yù)后、生存預(yù)后，或者根據(jù)不同的預(yù)先確定的疾病階段。這些階段可以取決于不同的癥狀和/或傳統(tǒng)的可測量的生物標(biāo)記水平、生理功能等。當(dāng)集中研究一個(gè)和相同受試者的疾病進(jìn)展時(shí)，更嚴(yán)重的階段指疾病的惡化；反之，與先前確定的相比，較緩和的階段指病情的好轉(zhuǎn)，例如由于有令人滿意的治療方案。例如，所述階段可進(jìn)一步與局部vs轉(zhuǎn)移性胃腸癌有關(guān)。因?yàn)榛颊叩念A(yù)后可能與所討論的疾病的傳統(tǒng)階段無關(guān)，本文使用的術(shù)語“更嚴(yán)重的階段”和“較緩和的階段”也分別用于表示患者預(yù)后的惡化或好轉(zhuǎn)。對于患胃腸癌疾病的患者，預(yù)后典型地是涉及進(jìn)展前的預(yù)期時(shí)間、或死亡前的時(shí)間的預(yù)后。因此，預(yù)后的惡化典型地對應(yīng)于更短的生存期。術(shù)語“確定療法和/或治療處理”、“確定療法”和“確定治療處理”原則上涵蓋本領(lǐng)域技術(shù)人員可向受試者所施予的任何治療的確定，該受試者已經(jīng)確定了 ^(L-40水平并且將其與一個(gè)或多個(gè)參考水平進(jìn)行比較。優(yōu)選地，該術(shù)語涵蓋最佳療法和/或治療的確定。 由此表示，該治療從以下任意方面來說最適于個(gè)體患者的最佳治療改善不適、緩解癥狀、 治愈疾病、為受試者提供最佳可能的生活質(zhì)量等。術(shù)語“療法”、“多種療法”、“治療處理”和 “治療”在本文中可互換使用。與療法和/或治療處理有關(guān)的術(shù)語“最佳可能的”、“最佳的” 等在本文中可互換使用。要啟動、繼續(xù)、終止、改變或替換的療法和/或治療處理可以是任意類型的療法， 例如但不限于施予藥物和/或外科手術(shù)，并且可能是預(yù)防的、治愈的或改善的。療法和/或治療處理，如果當(dāng)前沒有進(jìn)行則可以開始，或者如果已經(jīng)在進(jìn)行則可以繼續(xù)。如果發(fā)現(xiàn)不適合或者如果需要被其他可選的方法和/或治療處理替換，則該療法和/或治療處理可以終止。改變治療理解為治療變化，例如劑量增加或減少、藥物濃度增加或減少、給藥/劑量方案增加或減少等。本文使用的術(shù)語“改善，，用于表示改進(jìn)或者變得更好；與疾病狀態(tài)相關(guān)，疾病狀態(tài)的嚴(yán)重或進(jìn)展的緩解，包括它的減輕或治愈，或者感覺到的嚴(yán)重性的緩解，例如相關(guān)疼痛的緩解。本文使用的術(shù)語“抗體”用于表示免疫球蛋白分子及免疫球蛋白分子的活性部分或片段，如Fab和F (ab' )2，它們能夠與IL-40蛋白的表位決定簇結(jié)合。例如，抗體是完整的免疫球蛋白分子或保留該免疫活性的片段。抗體的一個(gè)實(shí)例是西妥昔單抗，它是一種抗表皮生長因子受體(EGFR)的單克隆抗體。本文使用的術(shù)語“抗原”用于表示免疫原性的全長IL-40分子或者其片段。本文使用的術(shù)語“生物樣品”用于表示從受試者或個(gè)體獲得的樣品。本文使用的術(shù)語“生物標(biāo)記”用于表示特定生物學(xué)性質(zhì)如病理或生理狀態(tài)的分子指示劑。本文使用的術(shù)語“受試者”和/或“個(gè)體”用于表示一種物種的單個(gè)成員，本文優(yōu)選地表示哺乳動物物種。本文使用的術(shù)語“哺乳動物”包括人類和非人類。本文使用的術(shù)語“患者”用于表示患有胃腸癌的任意個(gè)體。本文使用的術(shù)語“hnRNA”表示異核RNA。本文使用的術(shù)語“mAb”表示單克隆抗體。 本文使用的術(shù)語“mRNA”表示信使RNA。本文使用的術(shù)語“RNA”表示從天然或合成源分離的任意類型的RNA。本文使用的術(shù)語“基本上純的”用于描述IL-40，指基本完整的分子，其本質(zhì)上不包含可能天然地與IL-40同時(shí)出現(xiàn)的其他分子。本文使用的與受試者相關(guān)的術(shù)語“接受化療的”指先前沒有針對他們存在的胃腸癌疾病使用一種或多種化療劑治療的受試者。本文使用的術(shù)語“治療前水平(pre-treatment level) ”，例如與IL-40水平相關(guān)，用于表示治療開始前在受試者中測量的水平，例如^(L-40水平，開始治療是指例如開始特定的治療，一種特定治療變?yōu)榱硪环N治療方案，或者在現(xiàn)有的治療方案上增加新的治療，但不限于此。例如，受試者先前已經(jīng)用化療藥劑治療，則治療前水平是指開始用新的化療藥劑和/或生物藥劑前的水平。此外，例如在實(shí)施例中，治療前水平還可稱為“基線”水平。本文使用的與化學(xué)療法或生物療法相關(guān)的術(shù)語“治療前的”、“預(yù)治療的”、“一線”、 “二線”和“三線”等，用于表示針對所討論的特定胃腸癌，受試者先前或目前正在用化療劑或生物藥劑治療。例如，用一線化療劑預(yù)治療的受試者指對于局部晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥，首次用化療劑治療的受試者。同樣地，用二線化療劑治療的受試者指對于局部晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥，先前用一種其他不同的化療方案和任選地用生物藥劑治療的受試者。同樣地，用三線化療劑治療的受試者指針對局部晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥，先前用兩種其他不同的化療方案和任選地用生物療法治療的受試者。因此，受試者在他們所患癌癥疾病的治療期間，接受過或正在接受用化療藥劑治療。本文的術(shù)語“治療前的”和“預(yù)治療的”可互換使用。本發(fā)明涉及一種對受試者中胃腸癌進(jìn)行診斷和/或分類嚴(yán)重性和/或確定治療和 /或監(jiān)測治療處理的方法，所述方法包括i)測定從受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和ii)將所述IL-40水平與IL-40參考水平進(jìn)行比較；其中樣品中的IL-40水平高于參考水平表明存在胃腸癌和/或從所述比較中推出所述癌癥的嚴(yán)重性和/或通過所述比較推出所述癌癥的進(jìn)展和/或狀態(tài)，和/或在此基礎(chǔ)上確定要啟動、繼續(xù)、終止或替換的療法。此外，本發(fā)明方法的更具體的方面將在下文詳細(xì)描述，尤其是在涉及不同方面的部分。本發(fā)明方法的一種實(shí)施方式涉及一種為受試者的胃腸癌確定療法和/或監(jiān)測受試者的胃腸癌的治療處理的方法，所述方法包括i)確定從受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和ii)將所述IL-40水平與一個(gè)或多個(gè)IL-40參考水平進(jìn)行比較；其中IL-40水平相對于參考水平表明所述胃腸癌的進(jìn)展和/或狀態(tài)；以及iii)通過所述比較推出所述胃腸癌的進(jìn)展和/或狀態(tài)，并且在此基礎(chǔ)上確定要啟動、繼續(xù)、終止或替換的療法。在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方式中，所述一個(gè)或多個(gè)^(L-40參考水平是來自相同受試者的一個(gè)或多個(gè)先前測定的^(L-40水平。因此，本發(fā)明上述方法的更具體的實(shí)施方式涉及一種為受試者的胃腸癌確定療法和/或監(jiān)測受試者的胃腸癌的治療處理的方法，所述方法包括i)測定從受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和ii)將所述IL-40水平與一個(gè)或多個(gè)IL-40參考水平進(jìn)行比較；所述參考水平是來自相同受試者的一個(gè)或多個(gè)先前測定的^(L-40水平，其中^(L-40水平相對于參考水平表明所述胃腸癌的進(jìn)展和/或狀態(tài)；以及iii)通過所述比較推出所述胃腸癌的進(jìn)展和/或狀態(tài)，并且在此基礎(chǔ)上確定要啟動、繼續(xù)、終止或替換的療法，其中樣品中的IL-40水平與IL-40參考水平相比增加到至少1. 10倍，表示胃腸癌已經(jīng)發(fā)展到該胃腸癌的更嚴(yán)重階段，并且例如，因此需要開始高效的治療和/或需要開始比當(dāng)前進(jìn)行的治療更高效的治療，例如^(L-40增加可能表明受試者對目前的治療方案無應(yīng)答，那么該方案可能被終止和/或用其他治療方案替換；以及其中樣品中的IL-40水平與^(L-40參考水平相比至少減小到0. 90倍，表明胃腸癌已經(jīng)發(fā)展到該胃腸癌的較緩和階段，并且例如，該受試者已經(jīng)對治療有應(yīng)答，因此該治療可繼續(xù)。本發(fā)明的方法涉及對任意胃腸癌(例如任意一種或多種疾病或紊亂)的嚴(yán)重性進(jìn)行分類，以便確定其最佳可能的治療。例如，所述疾病或紊亂可能是引起YKL-40水平增加的任意疾病或紊亂。至于本發(fā)明的方法，當(dāng)一個(gè)或多個(gè)參考水平是來自相同受試者的一個(gè)或多個(gè)先前測定的IL-40水平，那么胃腸癌可能在測量該先前測定的IL-40水平之前、期間或之后已經(jīng)被確診；在優(yōu)選的實(shí)施方式中，胃腸癌是先前診斷的胃腸癌。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供一種監(jiān)測患一種或多種疾病或紊亂的個(gè)體的健康狀態(tài)的方法，以便針對它們的生存預(yù)后確定最佳可能的治療，所述方法包括測量來自所述個(gè)體的生物樣本中的IL-40水平；以及將該測量水平與IL-40參考水平進(jìn)行比較。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，個(gè)體的血清或血漿IL-40水平在很長時(shí)間都是穩(wěn)定的，并且不受每日和每周變化的影響；此外還發(fā)現(xiàn)該水平不受至少20分鐘鍛煉的影響。因此，個(gè)體中血清或血漿IL-40水平的一次測量可以用于本發(fā)明的方法。優(yōu)選地，樣品可從受試者獲得，例如先前已經(jīng)戒除酗酒的受試者以及例如沒有明顯的癥狀(如細(xì)菌感染)的受試者。如果需要， 可在后來的時(shí)間點(diǎn)(例如2周后)獲得第二份或另外的樣品，以確認(rèn)第一次測定的IL-40 水平的結(jié)果。本發(fā)明的方法可以用于分類那些也可通過CRP來鑒定和/或分類的疾病的嚴(yán)重性，但是也可以用于分類那些對CRP水平不產(chǎn)生應(yīng)答的疾病。因此，在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，胃腸癌是一種或多種疾病或紊亂或一組疾病或紊亂，其并不總是產(chǎn)生升高的C-反應(yīng)性蛋白水平。本文上述的方法任選地涉及一些實(shí)施方式，其中胃腸癌是上GI癌，例如食管癌、 胃癌、胰腺癌和/或膽管癌；最優(yōu)選地上GI癌是胰腺癌。此外，本文所述的方法涉及一些實(shí)施方式，其中胃腸癌是下GI癌，例如小腸癌、 十二指腸癌、闌尾癌、結(jié)腸癌、直腸癌、大腸癌和/或肛門癌；最優(yōu)選地下GI癌為大腸癌。本發(fā)明的第一方面一用于診斷的方法在診斷時(shí)，與健康的同齡受試者相比，很多胰腺癌、胃癌以及膽管癌患者(局部晚期疾病患者和轉(zhuǎn)移性疾病患者)具有升高的血漿IL-40水平。本發(fā)明的第一方面涉及一種診斷受試者中存在胃腸癌的方法，所述方法包括
i)測定從受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和 ii)將所述IL-40水平與一個(gè)或多個(gè)IL-40參考水平進(jìn)行比較，所述參考水平選自定義如下的年齡依賴性臨界值70th百分位數(shù):1η (血漿g/'1=3. 1+0. 02X 年齡(歲)，
75th百分位數(shù):1η (血漿g/'1=3. 2+0. 02X 年齡(歲)，
85th百分位數(shù):1η (血漿g/'1=3. 4+0. 02X 年齡(歲)，
90th百分位數(shù):1η (血漿g/'1=3. 5+0. 02X 年齡(歲)，
95th百分位數(shù):ln (血漿g/'1=3. 6+0. 02X 年齡(歲)，和
97. 5th百分位!t :1η (血漿 IL-40μg/xD = 3. 9+0. 02 X 年齡(歲)。其中樣品中的IL-40水平高于參考水平表明存在胃腸癌。至于本發(fā)明的這一方面，所述參考水平可以是通過測量健康個(gè)體樣品中的IL-40水平而獲得的一個(gè)或多個(gè)IL-40參考水平。關(guān)于這些IL-40參考水平和優(yōu)選參考水平的更多細(xì)節(jié)，可以參見本文“參考水平”部分。優(yōu)選地，一個(gè)或多個(gè)參考水平之一可以是年齡校正的臨界值，其對應(yīng)健康個(gè)體中血清或血水平的95th百分位數(shù)。更優(yōu)選地，一個(gè)或多個(gè)參考水平之一可以是年齡校正的臨界值，其是定義為ln(血漿IL-40) = 3. 6+0. 02X 年齡(歲)的95th百分位數(shù)。此外或另外優(yōu)選地，一個(gè)或多個(gè)參考水平之一可以是對應(yīng)健康個(gè)體血清或血漿IL-40水平的90th百分位數(shù)的年齡校正的臨界值。更優(yōu)選地，一個(gè)或多個(gè)參考水平之一可以是定義為In (血漿IL-40) = 3. 5+0. 02 X年齡(歲)的90th百分位數(shù)的年齡校正的臨界值。因此，在本發(fā)明這方面更優(yōu)選的實(shí)施方式中，一個(gè)或多個(gè)觀1^40 參考水平是一個(gè)或多個(gè)如下定義的年齡依賴性臨界值9(^百分位數(shù)1η (血漿g/1) = 3. 5+0. 02 X 年齡(歲)，和95&百分位數(shù)1η (血漿g/1) = 3· 6+0. 02X 年齡(歲)。至于本發(fā)明的這一方面，胃腸(GI)癌可以是本文所述的任意GI癌或GI癌組。優(yōu)選地，GI癌可選自轉(zhuǎn)移性GI癌，例如轉(zhuǎn)移性胰腺癌和/或轉(zhuǎn)移性大腸癌。更優(yōu)選地，GI癌可選自轉(zhuǎn)移性上GI癌，例如轉(zhuǎn)移性胰腺癌。本發(fā)明的第二方面一用于分類嚴(yán)重性的方法在診斷時(shí)，與健康同齡受試者相比，很多胰腺癌、胃癌以及膽管癌患者(局部晚期疾病患者和轉(zhuǎn)移性疾病患者)具有升高的血漿IL-40水平。此外還發(fā)現(xiàn)，與局部晚期上GI 癌，例如胰腺癌、胃癌或膽管癌的患者相比，患有轉(zhuǎn)移性上GI癌，例如胰腺癌、胃癌或膽管癌的患者有更高的IL-40水平。而且患有上GI癌并且IL-40水平最高的患者具有最短的生存期，見本文實(shí)施例3。本發(fā)明的第二方面涉及一種分類受試者中胃腸癌(優(yōu)選上胃腸癌)的嚴(yán)重性的方法，所述方法包括i)測定從受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和ii)將所述IL-40水平與一個(gè)或多個(gè)年齡校正的IL-40參考水平進(jìn)行比較；其中樣品中的IL-40水平高于一個(gè)或多個(gè)參考水平表明所述胃腸癌嚴(yán)重。因此，胃腸癌的分類是通過將樣品中測定的IL-40水平與一個(gè)或多個(gè)IL-40參考水平比較來實(shí)現(xiàn)，其中^(L-40水平越高，具體的胃腸癌就被分類為越嚴(yán)重，并且任選地， 要啟動、繼續(xù)或替換的療法的效力也應(yīng)該越高。同樣地JKL-40水平越低，胃腸癌就被分類為越緩和，并且任選地，要啟動、繼續(xù)或替換的療法的效力也應(yīng)該越低。 至于本發(fā)明的這一方面，所述參考水平可以是通過測量健康個(gè)體樣品中的IL-40 水平而獲得的一個(gè)或多個(gè)IL-40參考水平。關(guān)于這些IL-40參考水平和優(yōu)選參考水平的更多細(xì)節(jié)，可以參見本文“參考水平”部分。優(yōu)選地，一個(gè)或多個(gè)IL-40參考水平可以是一組IL-40年齡依賴性臨界值，例如，如下表所限定
權(quán)利要求
1.一種為受試者的胃腸癌確定療法的方法，所述方法包括i)測定從受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和ii)將所述IL-40水平與一個(gè)或多個(gè)年齡校正的IL-40參考水平進(jìn)行比較；在此基礎(chǔ)上確定要啟動、繼續(xù)、終止或替換的療法。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括以下步驟iii)在治療一段時(shí)間后測定從所述受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和iv)將所述IL-40水平與步驟i)獲得的IL-40水平比較；當(dāng)步驟iii)的IL-40水平低于或等于步驟i)中獲得的水平，表明所述治療有應(yīng)答， 或者步驟iii)的^(L-40水平高于步驟i)中獲得的水平，表明該受試者對所述治療無應(yīng)答。
3.如前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法是一種為受試者的胃腸癌確定療法的方法，所述方法包括i)測定從受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和ii)將所述IL-40水平與一個(gè)或多個(gè)IL-40參考水平比較；其中測定的^(L-40水平低于一個(gè)或多個(gè)參考水平，確定該受試者容易對生物藥劑治療有應(yīng)答，并在此基礎(chǔ)上確定是否要啟動該療法。
4.如前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述一個(gè)或多參考水平是通過測量健康個(gè)體的樣品中的^(L-40水平而獲得的一個(gè)或多個(gè)年齡校正的參考水平。
5.如前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)^^-40參考水平之一是年齡校正的臨界值，其對應(yīng)健康個(gè)體中血清或血漿^(L-40水平的70th百分位數(shù)。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述年齡校正的臨界值是定義為In(血漿 YKL-40 μ g/1) = 3. 1+0. 02 X 年齡(歲)的 70th 百分位數(shù)。
7.如前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)^^-40參考水平之一是年齡校正的臨界值，其對應(yīng)健康個(gè)體中血清或血漿^(L-40水平的75th百分位數(shù)。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述年齡校正的臨界值是定義為In(血漿 YKL-40 μ g/1) = 3. 2+0. 02 X 年齡(歲)的 75th 百分位數(shù)。
9.如前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述YKL-40參考水平是年齡校正的臨界值，其對應(yīng)健康個(gè)體中血清或血漿IL-40水平的85th百分位數(shù)。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述年齡校正的臨界值是定義為In(血漿 YKL-40 μ g/1) = 3. 4+0. 02 X 年齡(歲)的 85th 百分位數(shù)。
11.如前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)YKL-40參考水平之一是年齡校正的臨界值，其對應(yīng)健康個(gè)體中血清或血漿^(L-40水平的90th百分位數(shù)。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述年齡校正的臨界值是定義為In(血漿 YKL-40 μ g/1) = 3. 5+0. 02 X 年齡(歲)的 90th 百分位數(shù)。
13.如前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述IL-40參考水平是年齡校正的臨界值，其對應(yīng)健康個(gè)體中血清或血漿IL-40水平的95th百分位數(shù)。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述年齡校正的臨界值是定義為In(血漿 YKL-40 μ g/1) = 3. 6+0. 02 X 年齡(歲)的 95th 百分位數(shù)。
15.如前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)YKL-40參考水平之一是年齡校正的臨界值，其對應(yīng)健康個(gè)體中血清或血漿^(L-40水平的第97. 5個(gè)百分位數(shù)。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述年齡校正的臨界值是定義為In(血漿 YKL-40 μ g/1) = 3. 9+0. 02 X 年齡(歲)的 97. 5th 百分位數(shù)。
17.如前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)^^-40參考水平是權(quán)利要求5-16中的兩項(xiàng)或更多項(xiàng)限定的一組^(L-40年齡依賴性臨界值。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)^(L-40參考水平是如下定義的年齡依賴性臨界值中的一個(gè)或多個(gè)70th百分位數(shù)In (血漿 YKL-40 μg/'1=3. 1+0. 02X 年齡(歲)，75th百分位數(shù)In (血漿 YKL-40 μg/'1=3. 2+0. 02X 年齡(歲)，85th百分位數(shù)In (血漿 YKL-40 μg/'1=3. 4+0. 02X 年齡(歲)，90th百分位數(shù)In (血漿 YKL-40 μg/'1=3. 5+0. 02X 年齡(歲)，95th百分位數(shù)In (血漿 YKL-40 μg/'1=3. 6+0. 02X 年齡(歲)，和97. 5th百分位i :1η (血漿 IL-40μg/xD = 3. 9+0. 02 X 年齡(歲)。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述-齡依賴性臨界值中的一個(gè)或多個(gè)-個(gè)或多個(gè)IL-40參考水平是以下定義的年95&百分位數(shù)ln(血漿ILIOyg/l) = 3. 6+0. 02 X年齡(歲)，和/或9(^百分位數(shù)1η (血漿 ILIOyg/l) = 3. 5+0. 02 X 年齡(歲)。
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述一組^(L-40年齡依賴性臨界值是在下表中限定
21.如前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述一個(gè)或多參考水平是通過測量健康個(gè)體的年齡分布亞群的樣品中的^(L-40水平而獲得的一組^(L-40年齡依賴性參考水平。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述一組^(L-40年齡依賴性參考水平是在下表中限定
23.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)參考水平是來自相同受試者的一個(gè)或多個(gè)先前測定的^(L-40水平。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)先前測定的^(L-40水平是通過對女性增加0. 5 μ g/1/年，對男性增加0. 8 μ g/1/年進(jìn)行年齡校正。
25.如權(quán)利要求1-3和23-M任一項(xiàng)所述的方法，其中所述樣品中的IL-40水平與 YKL-40參考水平相比增加到至少1. 10倍或更高，表明胃腸癌已經(jīng)發(fā)展到該癌癥的更嚴(yán)重階段；更優(yōu)選與YKL-40參考水平相比增加到至少1. 25倍，例如1. 30倍，或1. 40倍；更優(yōu)選增加到至少1. 50倍，例如1. 60倍，1. 70倍，或1. 75倍；更優(yōu)選增加到至少1. 75倍，例如 1. 80倍，或1. 90倍，或2倍；最優(yōu)選增加到至少2倍，例如2. 10倍，2. 20倍，2. 25倍，或2. 50 倍，表明所述癌癥的嚴(yán)重性已經(jīng)發(fā)展到所述癌癥的更嚴(yán)重階段。
26.如權(quán)利要求1-3和23-M任一項(xiàng)所述的方法，其中所述樣品中的IL-40水平與 YKL-40參考水平相比至少減小到0. 90倍，表明胃腸癌已經(jīng)發(fā)展到該癌癥的較緩和階段；更優(yōu)選與IL-40參考水平相比至少減小到0. 80倍，例如0. 70倍；更優(yōu)選至少減小到0. 60倍； 更優(yōu)選至少減小到0. 50倍；最優(yōu)選至少減小到0. 48倍；例如0. 45倍，0. 43倍，0. 40倍，或 0. 38倍，表明胃腸癌已經(jīng)發(fā)展到該癌癥的較緩和階段。
27.如權(quán)利要求1-3和23-M任一項(xiàng)所述的方法，其中所述樣品中的IL-40水平與先前從相同個(gè)體測量獲得的^(L-40參考水平相比增加到2倍，例如至少2倍，顯著表明該疾病或紊亂已經(jīng)發(fā)展到更嚴(yán)重的階段。
28.如權(quán)利要求1-3和23-M任一項(xiàng)所述的方法，其中所述樣品中的IL-40水平與先前從相同個(gè)體測量獲得的^(L-40參考水平相比減小到0. 50，例如至少0. 50倍，顯著表明該疾病或紊亂已經(jīng)發(fā)展到較緩和的階段。
29.如權(quán)利要求1-3和23-M任一項(xiàng)所述的方法，其中所述樣品中的IL-40水平與 YKL-40參考水平相比增加了 109%，表明胃腸癌已經(jīng)發(fā)展到該胃腸癌的更嚴(yán)重階段。
30.如權(quán)利要求1-3和23-M任一項(xiàng)所述的方法，其中所述樣品中的IL-40水平與 YKL-40參考水平相比減小了 52%，表明胃腸癌已經(jīng)發(fā)展到該胃腸癌的較緩和階段。
31.如前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述步驟i)中的測定是在所討論的治療開始之前進(jìn)行。
32.一種確定受試者的胃腸癌的治療效果的方法，所述方法包括i)在治療一段時(shí)間后測定從所述受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和 )將所述^(L-40水平與來自相同受試者的一個(gè)或多個(gè)先前測定的^(L-40參考水平進(jìn)行比較；步驟i)的11^40水平低于或等于步驟ii)中的一個(gè)或多個(gè)先前水平，表明對所述治療有應(yīng)答，或者步驟i)的觀1^40水平高于步驟ii)中的一個(gè)或多個(gè)先前水平，表明該受試者對所述治療無應(yīng)答。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)先前測定的^(L-40水平是如權(quán)利要求M-30任一項(xiàng)中限定。
34.一種為患有上胃腸癌并且用治療處理治療的受試者確定預(yù)后的方法，所述治療處理選自化學(xué)治療藥劑、生物藥劑、放射療法及其結(jié)合；所述方法包括i)測定從所述受試者獲得的樣品中的IL-40水平；ii)將所述IL-40水平與一個(gè)或多個(gè)IL-40參考水平比較；其中所述^(L-40水平相對于參考水平表明所述胃腸癌在該具體治療方案期間或之后的發(fā)展或進(jìn)展，并由此表明預(yù)后。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述步驟i)中的測定是在所討論的治療啟動后進(jìn)行。
36.根據(jù)權(quán)利要求34-35任一項(xiàng)所述的方法，其中所述步驟i)的測定是在治療至少2 周后，優(yōu)選地在治療至少4周后，或者治療至少6周后進(jìn)行。
37.根據(jù)權(quán)利要求34-36任一項(xiàng)所述的方法，其中所述步驟i)的測定是在治療結(jié)束后進(jìn)行，例如治療結(jié)束后至少2周，優(yōu)選地治療結(jié)束后至少4周，或者治療結(jié)束后至少6周。
38.根據(jù)權(quán)利要求34-36任一項(xiàng)所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)參考水平是權(quán)利要求4-22任一項(xiàng)中限定的一個(gè)或多個(gè)參考水平。
39.根據(jù)權(quán)利要求34-36任一項(xiàng)所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)參考水平是權(quán)利要求23-30任一項(xiàng)中限定的一個(gè)或多個(gè)參考水平。
40.根據(jù)權(quán)利要求34-38任一項(xiàng)所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)參考水平是權(quán)利要求4-30任一項(xiàng)中限定的兩個(gè)或更多個(gè)參考水平的結(jié)合。
41.一種監(jiān)測受試者的上胃腸癌的治療處理的方法，所述治療處理選自化學(xué)治療藥劑、 生物藥劑、放射療法及其結(jié)合，所述受試者針對具體疾病進(jìn)行治療，所述方法包括i)測定從所述受試者獲得的樣品中的IL-40水平；ii)將所述IL-40水平與一個(gè)或多個(gè)IL-40參考水平比較；其中所述IL-40水平相對于參考水平表明所述胃腸癌的進(jìn)展和/或狀態(tài)，并因此表明當(dāng)前進(jìn)行的治療處理的有效程度；以及iii)在此基礎(chǔ)上確定該胃腸癌的治療處理是否要繼續(xù)、終止或替換。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)參考水平是權(quán)利要求4-30任一項(xiàng)中限定的一個(gè)或多個(gè)參考水平。
43.根據(jù)權(quán)利要求41-42任一項(xiàng)所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)參考水平是來自相同受試者的一個(gè)或多個(gè)先前測定的^(L-40參考水平之一；并且當(dāng)所述樣品中的IL-40水平與IL-40參考水平相比增加到至少1. 10倍，表明胃腸癌已經(jīng)發(fā)展到該胃腸癌的更嚴(yán)重階段；和當(dāng)所述樣品中的YKL-40水平與IL-40參考水平相比至少減小到0. 90倍，表明胃腸癌已經(jīng)發(fā)展到該胃腸癌的較緩和階段。
44. 一種診斷受試者的胃腸癌的存在的方法，所述方法包括 i)測定從所述受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和 )將所述^(L-40水平與選自如下定義的年齡依賴性臨界值的一個(gè)或多個(gè)^(L-40參考水平進(jìn)行比較70th百分位數(shù):1η (血漿g/'1=3. 1+0. 02X 年齡(歲)，75th百分位數(shù):1η (血漿g/'1=3. 2+0. 02X 年齡(歲)，85th百分位數(shù):1η (血漿g/'1=3. 4+0. 02X 年齡(歲)，90th百分位數(shù):1η (血漿g/'1=3. 5+0. 02X 年齡(歲)，95th百分位數(shù):ln (血漿g/'1=3. 6+0. 02X 年齡(歲)，和97. 5th百分位!t :1η (血漿 YKL-40μg/xD = 3. 9+0. 02X 年齡(歲)，其中所述樣品中的^(L-40水平高于一個(gè)或多個(gè)參考水平，表明存在胃腸癌。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)參考水平是權(quán)利要求4-30任一項(xiàng)中限定的一個(gè)或多個(gè)參考水平。
46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)^(L-40參考水平選自如下定義的一個(gè)或多個(gè)年齡依賴性臨界值9(^百分位數(shù)1η (血漿g/1) = 3. 5+0. 02 X年齡(歲)，和95&百分位數(shù)ln(血漿 ILIOyg/l) = 3. 6+0. 02 X 年齡(歲)。
47.一種分類受試者的胃腸癌的嚴(yán)重性的方法，所述方法包括i)測定從所述受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和ii)將所述IL-40水平與一個(gè)或多個(gè)年齡校正的IL-40參考水平進(jìn)行比較；其中所述樣品中的IL-40水平高于參考水平，表明所述胃腸癌的嚴(yán)重性。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，用于分類受試者中胃腸癌的嚴(yán)重性，所述方法包括i)測定從所述受試者獲得的樣品中的IL-40水平；和 )將所述^(L-40水平與一個(gè)或多個(gè)^(L-40參考水平比較；所述參考水平是來自相同受試者的一個(gè)或多個(gè)先前測定的^(L-40水平；其中樣品中的IL-40水平與IL-40參考水平相比增加到至少1. 10倍，表明胃腸癌已經(jīng)發(fā)展到該胃腸癌的更嚴(yán)重階段；以及其中樣品中的IL-40水平與IL-40參考水平相比至少減小到0. 90倍，表明胃腸癌已經(jīng)發(fā)展到該胃腸癌的較緩和階段。
49.根據(jù)權(quán)利要求47-48任一項(xiàng)所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)參考水平是權(quán)利要求4-30任一項(xiàng)中限定的一個(gè)或多個(gè)參考水平。
50.根據(jù)權(quán)利要求1-33、42-49任一項(xiàng)所述的方法，其中所述胃腸癌是上胃腸癌和/或下胃腸癌。
51.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述胃腸癌是上GI癌。
52.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述胃腸癌是選自食管癌、胃癌、胰腺癌和膽管癌的一種或多種上GI癌。
53.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述胃腸癌是胰腺癌。
54.根據(jù)權(quán)利要求1-33、42-50任一項(xiàng)所述的方法，其中所述胃腸癌是選自小腸癌、 十二指腸癌、闌尾癌、結(jié)腸癌、直腸癌、大腸癌和肛門癌的一種或多種下GI癌。
55.根據(jù)權(quán)利要求1-33、42-50任一項(xiàng)所述的方法，其中所述胃腸癌是大腸癌或轉(zhuǎn)移性大腸癌。
56.根據(jù)權(quán)利要求1-33、42-50任一項(xiàng)所述的方法，其中所述胃腸癌是轉(zhuǎn)移性大腸癌。
57.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述監(jiān)測是與大腸癌的治療同步進(jìn)行。
58.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述治療是外科手術(shù)、和/或用化學(xué)治療藥劑和/或生物藥劑和/或放射療法治療。
59.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述治療選自化學(xué)治療劑、生物藥劑、 放射療法及其結(jié)合。
60.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述化學(xué)療法治療包括施予選自氟尿嘧啶、卡培他濱、依立替康、奧沙利鉬、吉西他濱、多西他賽、厄洛替尼和亞葉酸的一種或多種化合物。
61.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述治療包括選自生物藥劑和化學(xué)治療藥劑的一種或多種藥劑。
62.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述治療包括生物藥劑，例如EGFR抑制劑或VEGF抑制劑。
63.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述治療包括EGFR抑制劑，例如西妥昔單抗、潘尼單抗、扎魯木單抗和厄洛替尼。
64.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述治療包括西妥昔單抗。
65.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述YKL-40水平是用免疫分析法測定。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述免疫分析法是ELISA。
67.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述免疫分析法是競爭性免疫分析法。
68.根據(jù)權(quán)利要求65-67任一項(xiàng)所述的方法，其中所述免疫分析法使用可檢測的標(biāo)記測量^(L-40，所述可檢測標(biāo)記選自放射性同位素、酶、熒光分子、化學(xué)發(fā)光分子、生物發(fā)光分子和膠體金屬。
69.根據(jù)權(quán)利要求65-68任一項(xiàng)所述的方法，其中所述免疫分析法使用單克隆抗體測量 YKL-40。
70.根據(jù)權(quán)利要求65-67任一項(xiàng)所述的方法，其中所述免疫分析法使用多克隆抗體測量 YKL-40。
71.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述IL-40水平是在基于PCR的分析中測定。
72.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中在與IL-40水平相同的樣品中測定一個(gè)或多個(gè)另外的生物標(biāo)記的水平。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)另外的生物標(biāo)記選自KRAS突變狀態(tài)、BRAF突變狀態(tài)、PTEN表達(dá)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)、AREG表達(dá)、EREG表達(dá)、CRP、 ESR、CEA、CA19-9、LDH、金屬蛋白酶組織抑制劑1 (TIMPl)、白細(xì)胞介素類、IL-4、IL-6、IL-8、 VEGF、金屬蛋白酶、可溶性UPAR(sUPAR)、腫瘤壞死因子- α、I型和III型前膠原氨基端肽(P-III-NP)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、纖維蛋白D-二聚體、以及從陣列研究中鑒定的其他基因-、微RNA和SNP生物標(biāo)記。
74.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)另外的生物標(biāo)記選自KRAS突變狀態(tài)、BRAF突變狀態(tài)、CEA、CA19-9。
75.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述YKL-40水平是用試紙測定。
76.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述生物樣品是血液、血清或血漿。
77.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述生物樣品是血清或血漿。
78.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述受試者是哺乳動物，優(yōu)選為人。
79.一種確定受試者的胃腸癌的療法和/或監(jiān)測胃腸癌的治療處理的裝置，其中該裝置包括用于測量樣品中的IL-40水平的工具，以及用于將測量的IL-40水平與如下定義的一個(gè)或多個(gè)年齡依賴性臨界值進(jìn)行比較的工具70th百分位數(shù):1η (血漿g/'1=3. 1+0. 02X 年齡(歲)，75th百分位數(shù):1η (血漿g/'1=3. 2+0. 02X 年齡(歲)，85th百分位數(shù):1η (血漿g/'1=3. 4+0. 02X 年齡(歲)，90th百分位數(shù):1η (血漿g/'1=3. 5+0. 02X 年齡(歲)，95th百分位數(shù):ln (血漿g/'1=3. 6+0. 02X 年齡(歲)，和97. 5th百分位!t :1η (血漿 YKL-40μg/xD = 3. 9+0. 02 X 年齡(歲)。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的裝置，其中所述裝置是試紙。
81.根據(jù)權(quán)利要求79-80任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述裝置包括單個(gè)參考水平，代表一臨界值。
82.根據(jù)權(quán)利要求79-80任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述裝置包括用于將測量的IL-40 水平與一組年齡校正的IL-40參考水平進(jìn)行比較的工具。
83.根據(jù)權(quán)利要求79所述的裝置，其中所述裝置包括用于將測量的^(L-40水平與如下表中定義的一組年齡依賴性臨界值進(jìn)行比較的工具健康受試者的年齡依賴估fe臨界值年齡區(qū)間 (歲)70fll百分位數(shù) (μ 1ΥΚ -40)75th百分位數(shù) (μ^ΥΚ -40)85 百分位數(shù) _YKL40)90th百分位數(shù)95th百分位數(shù) (μ^ΥΚΙ^Ο)20-29404454596530-39485465728040-49596580889850-5972809810811960-69889811913214570-7910811915416117880-89132145178196217
84.根據(jù)權(quán)利要求79所述的裝置，其中所述裝置包括用于將測量的^(L-40水平與如下表中定義的一組年齡依賴性參考水平進(jìn)行比較的工具
85.一種試劑盒，包括i)用于測量樣品中的IL-40水平的工具；i i)用于將測量的IL-40水平與一個(gè)或多個(gè)IL-40參考水平進(jìn)行比較的工具，該參考水平選自如下定義的一組年齡校正的IL-40參考水平7(^百分位數(shù)ln(血漿 ILIOyg/l) =3. 1+0. 02 X 年齡(歲)， 75&百分位數(shù)ln(血漿 ILIOyg/l) = 3. 2+0. 02 X 年齡(歲)， 85&百分位數(shù)1η (血漿g/1) = 3. 4+0. 02 X 年齡(歲)， 9(^百分位數(shù)1η (血漿g/1) = 3. 5+0. 02 X 年齡(歲)，95&百分位數(shù)1η (血漿g/1) = 3. 6+0. 02 X年齡(歲)，和 97. 5&百分位數(shù)ln(血漿ILIOyg/l) = 3. 9+0. 02 X年齡(歲)；以及 iii)關(guān)于如何根據(jù)提供樣品的受試者的年齡，對所述^(L-40參考水平進(jìn)行年齡校正的說明。
86.如權(quán)利要求85所述的試劑盒，其中所述試劑盒進(jìn)一步包括用于分析另外的生物標(biāo)記的工具。
87.如權(quán)利要求85-86所述的試劑盒，包括至少一種權(quán)利要求79-84任一項(xiàng)所述的裝
全文摘要
本發(fā)明涉及胃腸癌以及為受試者的所述胃腸癌選擇治療的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及診斷胃腸癌的存在和/或分類胃腸癌的嚴(yán)重性的方法；以及確定所施予的治療的效果和/或在施行治療之前、期間或之后，對患有胃腸癌的受試者進(jìn)行預(yù)后的方法。所有方法都適用測定的YKL-40水平高于一個(gè)或多個(gè)參考水平，表明治療、疾病的嚴(yán)重性、治療的效果和/或受試者的預(yù)后。參考水平通常是從健康個(gè)體獲得的水平或者先前從相同受試者獲得的水平。受試者可能患有任意一種或多種胃腸癌，例如上胃腸癌和轉(zhuǎn)移性大腸癌。本發(fā)明進(jìn)一步涉及可用于本發(fā)明方法中的試劑盒和裝置。
文檔編號G01N33/574GK102317783SQ200980145722
公開日2012年1月11日 申請日期2009年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月15日
發(fā)明者伊布·雅勒·克里斯坦森, 博格·格朗尼·諾德埃斯特加爾德, 尼古拉·埃格德·舒爾茨, 斯蒂格·玻約森, 朱莉婭·希德紐斯·約翰森, 漢斯·喬根·尼爾森, 班尼·維特拉普·簡森 申請人:哈維德夫醫(yī)院, 海萊烏醫(yī)院, 里格舒斯匹塔里特醫(yī)院