專利名稱：通過施加磁場而分布腔中的顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于使多個順磁顆粒在小體積液體中團(tuán)聚(cluster)并隨后均勻分布的方法和裝置。
背景技術(shù)：
將減小的尺寸并容納磁或順磁顆粒的微流體(microfluidic)系統(tǒng)用于分析應(yīng)用的用途是公知的，并且磁或順磁納米顆粒和微顆粒已經(jīng)成為數(shù)個研究技術(shù)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。功能納米顆粒和微顆粒(“珠”)為化學(xué)接合提供了大的比表面，并且與具有相同量的固體的溶液相比，聚合物膠體或微球溶液具有低的粘性，這使其具有特殊的特性。由此，這樣的小顆粒可被有利地用作用于生物鑒定(bio-assay)的“可移動基板”。然而，磁珠最顯著的優(yōu)點(diǎn)之一在于，可以使用永磁體或電磁體磁探測和操縱顆粒，而不依賴于通常的化學(xué)或生物學(xué)過程。像磁分離的一些經(jīng)典應(yīng)用已經(jīng)延伸到對樣品和試劑的消耗具有強(qiáng)限制的小型流體或“片上實驗室”系統(tǒng)；在這樣的系統(tǒng)中，磁珠有效提供了具有大的表面對體積比率 (surface-to-volume ratio)的化學(xué)活性基板。磁珠的小型應(yīng)用的興旺領(lǐng)域為未來的開發(fā)提供了令人興奮的可能性。其是高度的多學(xué)科領(lǐng)域，需要來自在磁珠的制備中涉及的無機(jī)化學(xué)、通過允許其功能化的生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)科學(xué)、以及當(dāng)然地磁學(xué)和磁材料的基礎(chǔ)物理學(xué)的貢獻(xiàn)?？梢允褂么胖閷崿F(xiàn)生物鑒定的幾乎所有重要功能樣品純化、為樣品提供固體基板、混合、標(biāo)示(labelling)、操縱和輸運(yùn)以及最終的分離。覆有標(biāo)識(label)或俘獲分子的磁或順磁珠被廣泛用于檢測生物標(biāo)記物和生物分子，并且基于磁顆粒的鑒定已經(jīng)成為現(xiàn)代化學(xué)和生物學(xué)診斷的標(biāo)準(zhǔn)。通常使用目標(biāo)分子與用標(biāo)識標(biāo)記的特定受體(例如，抗體)之間的生物分子識別來實現(xiàn)生物分子的檢測。標(biāo)識可以為例如放射性同位素、酶、熒光分子或帶電分子或其任何組合。近期，磁珠還被用作生物感測的標(biāo)識。通過使用產(chǎn)生磁場的裝置來操縱這些磁和順磁珠。磁場(就極性而言)相對于包括順磁材料的液體的定位通常使得磁場的各極被設(shè)置為直接垂直于包含顆粒的液體。換言之，本領(lǐng)域公知的具有第一和第二異性磁極(opposite poles)的磁裝置產(chǎn)生磁場，該第一和第二異性磁極被設(shè)置為使具有限定了在磁極之間延伸的極軸的第一和第二彼此間隔的異性磁極的場產(chǎn)生裝置的磁場作用于順磁顆粒，將場產(chǎn)生裝置相對于液體設(shè)置為使極軸與液體形成90°的角。圖5A示出了現(xiàn)有技術(shù)裝置的實例。然而，當(dāng)使用常規(guī)操縱技術(shù)來對包含順磁或磁珠的小體積溶液進(jìn)行磁操縱時，已經(jīng)令人吃驚地觀察到不令人滿意的檢測限制和在可比較的鑒定之間的顯著標(biāo)準(zhǔn)偏差。這導(dǎo)致不令人滿意的高CV值(檢測平均/標(biāo)準(zhǔn)偏差)，因此使用順磁珠技術(shù)的小體積檢測器裝置目前尚未被廣泛認(rèn)可為可靠的檢測設(shè)備。本發(fā)明的發(fā)明人旨在發(fā)現(xiàn)該觀察到的不令人滿意的高CV值(檢測平均/標(biāo)準(zhǔn)偏差)的起因。在這些調(diào)查期間，觀察到，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)在流體環(huán)境中對磁顆粒的操縱會導(dǎo)致數(shù)個物理限制。觀察到連續(xù)地暴露到磁場的顆粒會粘在一起并積聚，從而失去了其主要優(yōu)點(diǎn)中的幾個優(yōu)點(diǎn)例如，與周圍生物化學(xué)液體接觸的顆粒的活性/涂覆表面急劇減小，這嚴(yán)重?fù)p害了鑒定性能。此外，在顆粒積聚物之間俘獲的分析物物種(analyte species)不會適當(dāng)?shù)仨憫?yīng)于鑒定檢測裝置(顆粒屏蔽了來自其他顆粒的信號)，這進(jìn)一步降低了信噪比。 在其中沒有接合到目標(biāo)分析物的磁或順磁顆粒在應(yīng)用檢測裝置之前被丟棄的特定的應(yīng)用中，一些未被接合的磁或順磁顆粒被捕獲在積聚物中，因而不能被去除。這些不希望的效應(yīng)急劇增加了背景信號并減少了基于分析物的信號。因此，觀察到不令人滿意的可再現(xiàn)性和可靠性。因此，在現(xiàn)有技術(shù)中需要這樣的改善的方法和裝置，其可以在檢測小體積樣品中的分析物的存在和濃度時可以增加敏感度并減小標(biāo)準(zhǔn)偏差。由此，本發(fā)明的一個目的是提供一種可以在檢測小體積樣品中的分析物的存在和濃度時增加敏感度并減小標(biāo)準(zhǔn)偏差的改善的方法和裝置。美國專利申請2004/(^65903涉及用于分離懸浮在液體中的磁顆粒的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括包含至少兩個磁體的環(huán)形材料，其中這兩個磁體被設(shè)置為使磁體軸垂直于環(huán)面取向。初始地，容納懸浮磁顆粒的反應(yīng)容器被引入到該環(huán)形磁體裝置中。由于磁場，顆粒被沉積在容器的內(nèi)壁上。上層清液(supernatent)被去除并被清洗溶液替換幾次。最后，使容器與磁裝置分離，并通過移動容器或引入液體而使沉積的顆粒泥餅(cake)重新懸浮。該方法的一個缺點(diǎn)在于，在磁場去除之后，顆粒附著到容器壁。因此，為了獲得顆粒在液體中的希望的分布，附加的重新懸浮步驟是必需的。這使得該方法在微流體裝置中的使用復(fù)雜化。 同樣，該方法需要設(shè)置在彼此上方的至少兩個環(huán)形磁體，這增加了成本和系統(tǒng)復(fù)雜性。此外，美國專利申請2004/(^65903中的磁裝置的設(shè)置使磁場產(chǎn)生裝置圍繞含有磁顆粒的液體。磁場產(chǎn)生裝置的這種設(shè)置并不適合應(yīng)用于根據(jù)本發(fā)明的微流體系統(tǒng)。因此本發(fā)明的另一目的為提供一種用于使多個順磁顆粒團(tuán)聚并隨后分布的簡單方法，該方法可以容易地應(yīng)用于微流體裝置。

發(fā)明內(nèi)容
令人吃驚地，通過簡單地改變施加到樣品的磁場的方向，即從其中磁極垂直于包含顆粒的液體的情況改變到其中磁極基本上平行于包含顆粒的流體的情況，可以解決本發(fā)明的問題。磁場的磁極相對于順磁顆粒的定位直到目前尚未被認(rèn)為具有任何重要性。相應(yīng)地，本發(fā)明涉及一種用于使多個順磁顆粒在腔中的小體積液體中團(tuán)聚并隨后分布的方法，所述腔具有第一壁和相對的第二壁，所述方法包括以下步驟a)提供包含所述多個順磁顆粒的液體；b)通過第一場產(chǎn)生裝置對所述順磁顆粒施加第一磁場，所述第一場產(chǎn)生裝置具有第一和第二彼此間隔的異性磁極并限定了在所述磁極之間延伸的第一極軸，所述場產(chǎn)生裝置被相對于所述第一壁設(shè)置，以便所述第一極軸( )與所述第一壁形成小于89°的角 (Vl)，所述角(V1)優(yōu)選小于60° ；c)使所述磁場沿具有所述第一極軸的方向的移動分量的第一移動方向移動，或者，使所述磁場的極性改變一次或多次；以及d)去除所述磁場。
此外，本發(fā)明還涉及一種用于使多個順磁顆粒在腔中團(tuán)聚并隨后分布的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括腔裝置以及磁裝置，所述腔裝置具有第一壁和相對的第二壁，所述第一壁和所述第二壁限定被設(shè)置用于接收并容納所述多個順磁顆粒的腔，并且所述磁裝置包括a)接收裝置，其用于接收所述腔裝置，并包括用于產(chǎn)生第一磁場的 第一磁場產(chǎn)生裝置，所述第一磁場產(chǎn)生裝置具有第一和第二彼此間隔的異性磁極并限定了在所述磁極之間延伸的第一極軸，所述第一場產(chǎn)生裝置被相對于在所述接收裝置中接收的所述腔裝置的所述第一壁設(shè)置，以便對所述腔中的順磁顆粒施加所述場并且所述第一極軸與在所述接收裝置中接收的所述腔裝置的所述第一壁形成小于60°的角(V1),并且還包括用于改變所述磁場的裝置。此外，本發(fā)明涉及一種用于檢測在包括小于200μ1液體的樣品中是否存在目標(biāo)分析物的方法，包括以下步驟(a)提供這樣的液體，該液體包含分析物和能夠接合并固定(immobilize)所述分析物的多個順磁顆粒；(b)通過第一場產(chǎn)生裝置對包含被固定的分析物的所述順磁顆粒施加第一磁場，所述第一場產(chǎn)生裝置具有第一和第二彼此間隔的異性磁極并限定了在所述磁極之間延伸的第一極軸，所述場產(chǎn)生裝置被相對于所述第一壁設(shè)置，以便所述第一極軸G1)與所述第一壁形成小于60°的角(V1) ； (c)使所述磁場沿具有所述第一極軸的方向的移動分量的第一移動方向移動，或者，使所述磁場的極性反轉(zhuǎn) (reverse)；以及(d)可選地，將所述順磁顆粒移動到包括清洗和/或檢測液體的分離腔，或者，用清洗和/或檢測液體置換所述腔中的殘留液體；(e)去除所述磁場；以及(f)檢測所述分析物。


下面參考附圖詳細(xì)解釋本發(fā)明，其中圖1公開了根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的腔裝置的實施例的透視圖，為了示例的目的，蓋被去除；圖2為如圖1所示的腔裝置的示意性表示；圖3為腔裝置的腔的放大的示意性截面圖；圖4為根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的實施例的示意圖；以及圖5示意性示例了與現(xiàn)有技術(shù)的主要原理相比的本發(fā)明的主要原理。
具體實施例方式圖1和圖2中示出的腔裝置(9)包括具有第一部分⑶和第二部分(5，6)的微流體通道。第一部分(3)是被形成為毛細(xì)通道的腔并且是在實施根據(jù)本發(fā)明的方法時被施加磁場的腔。然而，同樣可以對第二部分(5，6)施加磁場。順磁顆?？梢栽谝胍后w之前存在于第一部分中，或者可以隨液體引入。腔裝置還包括施加區(qū)域(1)和分離腔(2)，施加區(qū)域(1)用于對毛細(xì)通道施加包括分析物(例如，血液)的液體，并且，在分離腔(2)中，該液體被分離為滯留物和包含分析物的液體。分離腔(2)在該具體實施例中通過過濾器和物理阻擋物(10)而被連接到毛細(xì)通道(3)，物理阻擋物(10)可被形成為臺階(IOa)或斜坡/斜面(10b)。收集腔(4a)被形成在毛細(xì)通道(3)與微流體通道的第二部分之間。第二部分包括清洗腔( 和檢測腔(6)，在清洗腔( 中在順磁顆粒與分析物在腔( 中接合之后清洗順磁顆粒，而在檢測腔(6)中通過檢測窗口(14)進(jìn)行檢測。在微流體系統(tǒng)的這些部分中也可以使用本發(fā)明的方法以避免顆粒的積聚?？梢詫⑶逑春蜋z測溶液供給到微流體通道的第二部分(5，6)。在毛細(xì)通道(3)與微流體通道的第二部分(5，6)之間設(shè)置廢物出口 Gb)。如圖3所示，通過第一壁(12)和相對的第二壁(13)限定毛細(xì)通道(3)，并且毛細(xì)通道容納多個順磁顆粒(7)。參考圖4，根據(jù)本發(fā)明的用于使多個順磁顆粒團(tuán)聚并隨后分布的系統(tǒng)包括上述腔裝置(9)和磁裝置(15)。磁裝置(1 包括接收裝置，該接收裝置用于接收腔裝置(9)并由載物片(slide) (17)中的凹槽(16)形成，該凹槽(16)具有基本上對應(yīng)于腔裝置(9)的輪廓。腔裝置(9) 被置于該凹槽中，其中第二壁(13)面向凹槽(16)的底部。如圖4所示，載物片(17)通過軸/螺母裝置(18)可沿與腔裝置的微流體通道(3， 5,6)的縱向方向平行地水平移動。軸/螺母裝置包括兩個彼此間隔的支撐部(19)和連接到載物片(17)的螺母(20)，支撐部(19)支撐并通過未示出的導(dǎo)引器(guide)縱向地導(dǎo)引載物片。軸(21)延伸穿過支撐部(19)中的支座(bearing) (19)并穿過螺母(20)?？梢酝ㄟ^馬達(dá)0 來驅(qū)動軸旋轉(zhuǎn)以使載物片(17)沿通過箭頭示出的第一方向和相反方向 (M)水平移動。如稍后將解釋的，軸/螺母裝置提供了用于改變第一磁場的裝置。磁裝置還包括第一磁場產(chǎn)生裝置，在示出的實施例中，該第一磁場產(chǎn)生裝置由限定了第一極軸(P1)的具有第一和第二間隔的異性磁極m和Si的第一永磁體形成。磁體03)具有相對于載物片(17)固定的位置，并針對在載物片(17)的凹槽(16) 中接收的腔裝置(9)而將磁體設(shè)置為使至少容納在毛細(xì)通道(3)中的順磁顆粒(7) 經(jīng)受第一磁體的磁場(在被施加時)。在示出的實施例中，第一極軸與腔裝置(9)的微流體通道的縱向方向基本上平行。不必需使極軸或場的移動平行于用于裝置功能的毛細(xì)通道。然而，磁場必須能夠使容納在毛細(xì)通道中的順磁顆粒沿腔裝置(9)的微流體通道的縱向方向移動。用于改變磁場的裝置還可被用作去除磁場的裝置，當(dāng)顆粒不能跟隨磁場的快速移動時，顆粒于是因重力而從第一壁掉落?；蛘?，在電磁體的情況下，可以通過切斷電源來實現(xiàn)磁場的去除。如圖4所示，磁裝置(1 附加地包括第二磁場產(chǎn)生裝置，在示出的實施例中，通過具有第一和第二間隔的異性磁極N2和S2并限定了在磁極之間延伸的第二極軸P2的第二永磁體04)而形成第二磁場產(chǎn)生裝置。在示出的實施例中，第二磁體04)被設(shè)置為，使第二極軸垂直于腔裝置的微流體
通道的縱向方向，并且在施加時第二磁體的磁場施加到至少容納在毛細(xì)通道中的順磁顆粒 ⑵。優(yōu)選地，每次僅僅磁體03，24)中的一個磁體起作用。在備選實施例中，當(dāng)應(yīng)用第一磁體03)時，磁拖曳力(magnetic drag force)優(yōu)選強(qiáng)于第二磁體04)。磁體Q4)也可被設(shè)置為與磁體—樣，即，具有根據(jù)本發(fā)明定向的磁極。參考圖5，該附圖示例了與現(xiàn)有技術(shù)情況㈧相比的本發(fā)明的原理(B)，在本發(fā)明中，磁場的極軸06)基本上平行于腔裝置的第一壁，而在現(xiàn)有技術(shù)中，磁場的極軸基本上
垂直于腔裝置的第一壁。磁場產(chǎn)生裝置0 具有彼此間隔的異性的第一磁極(N)和第二磁極( ，限定了在磁極之間延伸的第一極軸( )，該磁場產(chǎn)生裝置被相對于第一壁設(shè)置為使第一極軸( ) 與第一壁(12)形成小于60°的角(V1)0 (13)示例了相對的第二壁(13)，以及(7)示例了多個順磁顆粒。當(dāng)通過磁場產(chǎn)生裝置將磁場施加到所述通道的至少一部分時，順磁顆粒被吸引到腔的第一內(nèi)表面，由此形成顆粒的團(tuán)簇(cluster)。當(dāng)使磁場產(chǎn)生裝置相對于腔縱向(如箭頭所示)移動時，(A)中的顆粒的團(tuán)簇不會使磁極性偏移(shift)(如半圓箭頭所示)并被釋放為顆粒的行/團(tuán)簇。不希望受理論的束縛，認(rèn)為在(B)中，顆粒會使磁極性偏移并被釋放為較小的團(tuán)簇和/或單獨(dú)的顆粒并通過重力而均勻分布在第二壁(13)上。至少實踐已表明，在(B)中，顆粒被釋放為小團(tuán)簇和/或單獨(dú)的顆粒，如實例1中獲得的結(jié)果所示。定義在本發(fā)明的上下文中，“順磁顆?！北硎具@樣的顆粒，其在存在外部施加的磁場的情況下是磁性的，但在經(jīng)受磁場之前不是磁性的。根據(jù)本發(fā)明的順磁顆粒能夠接合和固定所關(guān)注的特定分析物物種(例如，通過被受體或抗體涂覆)。在本發(fā)明的上下文中，“均勻分布”表示這樣的分布，其中，顆粒團(tuán)簇中的大多數(shù)顆粒首要地(優(yōu)選)被釋放為單獨(dú)的顆粒，其次被釋放成較小的團(tuán)簇，這些單獨(dú)的顆粒和較小的團(tuán)簇在毛細(xì)通道的給定區(qū)域內(nèi)基本上均勻地分隔。在本發(fā)明的上下文中，“毛細(xì)通道”表示流體可以通過的窄管道或通道。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的毛細(xì)通道的直徑(或?qū)挾?小于10mm。更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的毛細(xì)通道的直徑小于5mm，例如小于4mm，或小于3mm，或甚至小于2mm。在最優(yōu)選的實施例中，毛細(xì)通道具有Imm或更小的直徑，例如，0.2-1. 0mm。通道還可以被形成為非圓形形狀，例如，矩形或三角形，在該情況下，“直徑”是指從通道的中心到周邊的平均距離。本發(fā)明的公開本發(fā)明的目的為開發(fā)一種用于定量地檢測在小液體樣品中是否存在目標(biāo)分析物的系統(tǒng)和方法，其中改善了給定的鑒定的準(zhǔn)確度和精確度，對于小量的分析物尤其如此，并且其中降低或消除了非特定背景信號，并且其中增加了來自分析物的信號。令人吃驚地，發(fā)現(xiàn)磁場的磁極的相對于順磁材料的移動方向的定位極為重要。相應(yīng)地，發(fā)現(xiàn)這樣的磁場設(shè)置可以提供信號強(qiáng)度的顯著改善并減小背景，該磁場的磁極具有第一和第二彼此間隔的異性磁極并限定了在磁極之間延伸的第一極軸，該設(shè)置使得場產(chǎn)生裝置被相對于包括順磁顆粒的腔的第一壁設(shè)置為使第一極軸( )與容器的第一壁形成小于60°的角(V1)。此外，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的磁場設(shè)置導(dǎo)致鑒定的顯著提高的再現(xiàn)性。本發(fā)明的發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)是特別令人吃驚的，這是由于通常認(rèn)為在沒有外部施加的磁場時順磁材料不會保持任何實質(zhì)磁化，因為沒有磁場時熱運(yùn)動使自旋變?yōu)殡S機(jī)定向。 由此，在所施加的磁場被去除時，總磁化在理論上將降低到零。此外，順磁顆粒遵循居里 (Curie)型定律，但卻異常地具有大的居里常數(shù)值。由此，通常認(rèn)為順磁顆粒不是磁性的并且在無磁場的情況下不會團(tuán)聚。然而，不希望受理論的束縛，相信根據(jù)本發(fā)明所解決的問題的起因在于，當(dāng)被置于磁場中時，順磁顆粒實際上通過磁偶極子相互作用獲得了足以啟動各顆粒之間的相互作用的磁矩，并且通過去除磁場不能簡單地去除該偶極子相互作用。該相互作用會將顆粒的自發(fā)團(tuán)聚誘導(dǎo)為更大的、通常為復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和積聚物，這再次導(dǎo)致了鑒定的信號和再現(xiàn)性的降低。通過以特定的組(constellation)來組合微流體和磁顆粒，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，可以實現(xiàn)關(guān)鍵參數(shù)并同時將該組應(yīng)用于能夠分析小于200μ 1的樣品的相對小的手持設(shè)備(小于500克)中。因此，本發(fā)明在一個實施例中涉及一種用于使多個順磁顆粒在腔中的小體積液體中團(tuán)聚并隨后分布的方法，所述腔具有第一壁和相對的第二壁，所述方法包括以下步驟
a)提供包含所述多個順磁顆粒的液體；b)通過第一場產(chǎn)生裝置對所述順磁顆粒施加第一磁場，所述第一場產(chǎn)生裝置具有第一和第二彼此間隔的異性磁極并限定了在所述磁極之間延伸的第一極軸，所述場產(chǎn)生裝置被相對于所述第一壁設(shè)置，以便所述第一極軸G1)與所述第一壁形成小于60°的角
(V1)；c)使所述磁場沿具有所述第一極軸的方向的移動分量的第一移動方向移動，或者，使所述磁場的極性改變一次或多次；以及d)去除所述磁場。當(dāng)順磁材料已經(jīng)與包含特定分析物的液體接觸時，以及當(dāng)該分析物已被固定在順磁顆粒的表面上(例如通過使用在順磁顆粒的表面上涂覆的受主和抗體)時，通常需要一個或多個附加的操縱步驟。由此，對小體積樣品中的順磁顆粒的操縱通常需要幾個處理步驟，例如，一個或多個用于樣品施加以及在顆粒與包含該特定分析物的樣品之間的接觸的步驟，一個或多個清洗步驟，以及一個或多個用于施加用于檢測目的的其他液體的步驟。在這些液體處理步驟中的每個處理步驟期間，高度優(yōu)選顆粒不發(fā)生積聚，因為這可能會導(dǎo)致鑒定的強(qiáng)度和再現(xiàn)性的損失。因此，在根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟a)到步驟d)被重復(fù)一次或多次。 優(yōu)選地，后續(xù)液體的引入導(dǎo)致本發(fā)明步驟的重復(fù)。進(jìn)一步觀察到，磁場沿極軸方向的一次或多次的往復(fù)運(yùn)動導(dǎo)致改善的結(jié)果。相應(yīng)地，在根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，該方法包括在步驟C)之后并在步驟d)之前的步驟 C1),該步驟C1)為，使磁場沿具有第一極軸(ai)的相反方向的移動分量的相反移動方向移動。優(yōu)選地，重復(fù)步驟C)和(^) 一次或多次。備選地，使磁場的極性改變一次或多次同樣可以提供所需的效果。根據(jù)本發(fā)明的第一磁場的設(shè)置是本發(fā)明的基本實施例，其中，極軸與液體之間的角(V1)不能為90°。然而，理論上，小于89°的角便足以至少獲得順磁顆粒的積聚的減少。 然而，在實踐中，優(yōu)選小于60°的角以獲得顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的效果。由此，在一個實施例中，本發(fā)明涉及上述的方法，其中第一場產(chǎn)生裝置被相對于第一壁設(shè)置為使第一極軸與第一壁之間的角(V1)在0°與60°之間。在一個實施例中，第一場產(chǎn)生裝置被相對于第一壁設(shè)置為使第一極軸與第一壁之間的角(V1)在0°與50°之間。在一個實施例中，第一場產(chǎn)生裝置被相對于第一壁設(shè)置為使第一極軸與第一壁之間的角(V1)在0°與40°之間。在一個實施例中，第一場產(chǎn)生裝置被相對于第一壁設(shè)置為使第一極軸與第一壁之間的角(V1)在0°與20°之間。在一個實施例中，第一場產(chǎn)生裝置被相對于第一壁設(shè)置為使第一極軸與第一壁之間的角(V1)在0°與10°之間。在一個實施例中，第一場產(chǎn)生裝置被相對于第一壁設(shè)置為使第一極軸與第一壁之間的角(V1)為0°。磁場產(chǎn)生裝置可以為永磁體或電磁體。磁場產(chǎn)生裝置可以為在磁場的施加和移動期間可以切換極軸的旋轉(zhuǎn)永磁體或電磁體。磁場必須被移動為使磁顆粒沿裝置的第一壁移動。備選地，使磁場的極性改變一次或多次可以啟動顆粒的旋轉(zhuǎn)。對于裝置的功能而言，不必需使極軸或場的移動平行于腔。 然而，磁場必須能夠使容納在毛細(xì)通道中的順磁顆粒沿腔裝置的微流體通道的縱向方向移動。由此，在根據(jù)本發(fā)明的方法的優(yōu)選實施例中，第一移動方向基本上沿第一極軸％的方向。此外，還優(yōu)選使移動反向。由此，在根據(jù)本發(fā)明的方法的優(yōu)選實施例中，使移動反向，其中該反向移動方向基本上沿第一極軸％的相反方向。在優(yōu)選實施例中，第一磁場產(chǎn)生裝置被設(shè)置為不圍繞第一壁和相對的第二壁。由此，可以避免通過由第一磁場產(chǎn)生裝置施加的磁力而使磁顆粒團(tuán)聚在第二壁上。如果團(tuán)聚在第二壁上，當(dāng)去除磁力時，將僅僅出現(xiàn)最小的顆粒再分布，這轉(zhuǎn)而會降低所產(chǎn)生的信號的質(zhì)量和數(shù)量。發(fā)現(xiàn)在去除第一磁場產(chǎn)生裝置之后的磁顆粒的再分布提高了所產(chǎn)生的信號的強(qiáng)度和可靠性。在一個實施例中，通過重力實現(xiàn)磁顆粒從第一壁到第二壁的再分布。在另一實施例中，使用第二場產(chǎn)生裝置。這構(gòu)成了本發(fā)明的方法的主要優(yōu)點(diǎn)，特別地，相對于先前已知的圍繞整個腔的環(huán)形磁體而言。在優(yōu)選實施例中，第一磁場產(chǎn)生裝置被設(shè)置為使磁顆粒被吸引到第一壁并從相對的第二壁轉(zhuǎn)移(detract)。在優(yōu)選實施例中，第一磁場產(chǎn)生裝置被設(shè)置為與第一壁直接接觸。在優(yōu)選實施例中，第一磁場產(chǎn)生裝置被設(shè)置為與第一壁直接接觸而不與第二壁直接接觸。在本發(fā)明的一個特定實施例中，腔被形成為在例如W006134546A中描述的腔，并包括容納多個順磁顆粒的空間、用于產(chǎn)生磁場的磁場產(chǎn)生裝置和用于產(chǎn)生相反磁場的相反磁場產(chǎn)生裝置。在該特定實施例中，本發(fā)明涉及這樣的根據(jù)上述的方法，其包括在步驟d)之后的步驟e)，該步驟e)為，通過具有第一和第二彼此間隔的異性磁極并限定了在磁極之間延伸的第二極軸％的第二磁場產(chǎn)生裝置對順磁顆粒施加第二磁場，第二磁場產(chǎn)生裝置被相對于第二壁設(shè)置為將順磁顆粒吸引到第二壁。第一和第二場產(chǎn)生裝置的組合可以有利地被用于促進(jìn)在因第一磁場而團(tuán)聚之后的顆粒的再分布。通過將顆粒吸引到相對的第二壁，可以由此通過第二場產(chǎn)生裝置將之前團(tuán)聚的并甚至在去除磁場之后潛在地附著到第一壁的顆粒從第一壁去除。這構(gòu)成了本發(fā)明的方法的主要優(yōu)點(diǎn)，特別地，相對于先前已知的圍繞整個腔的環(huán)形磁體而言。在優(yōu)選實施中，第二磁場產(chǎn)生裝置被設(shè)置為使磁顆粒被吸引到第二壁并從相對的第一壁轉(zhuǎn)移。在優(yōu)選實施例中，第二磁場產(chǎn)生裝置被設(shè)置為與第二壁直接接觸。在優(yōu)選實施例中，第二磁場產(chǎn)生裝置被設(shè)置為與第二壁直接接觸而不與第一壁直接接觸。
優(yōu)選地，在該特定實施例中，第二壁還包括能夠固定接合有分析物的順磁顆粒的抗體。 本發(fā)明不必需將第二磁場的磁極設(shè)置為與第二壁形成小于90°的角(V2)。然而， 優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明同樣地設(shè)置第二磁場，即，將第二場產(chǎn)生裝置相對于第二壁設(shè)置為使第二極軸(a2)與第二壁形成小于60°的角(V2)。在一個實施例中，第二場產(chǎn)生裝置被相對于第二壁設(shè)置為使第二極軸與第二壁之間的角(V1)在0°與60°之間。在一個實施例中，第二場產(chǎn)生裝置被相對于第二壁設(shè)置為使第二極軸與第二壁之間的角(V1)在0°與40°之間。在一個實施例中，第二場產(chǎn)生裝置被相對于第二壁設(shè)置為使第二極軸與第二壁之間的角(V1)在0°與20°之間。在一個實施例中，第二場產(chǎn)生裝置被相對于第二壁設(shè)置為使第二極軸與第二壁之間的角(V1)在0°與10°之間。在一個實施例中，第二場產(chǎn)生裝置被相對于第一壁設(shè)置為使第二極軸與第一壁之間的角(V1)為0°。優(yōu)選地，用諸如抗體的受體來涂覆順磁顆粒，受體會接合到所關(guān)注的分析物。優(yōu)選地，液體包含能夠接合到順磁顆粒的分析物。包含能夠接合到順磁顆粒的分析物的液體為血液。本發(fā)明的發(fā)明人所面臨的問題是尤其與在極小的液體樣品中的顆粒的操縱有關(guān)的問題。在較大的樣品中，由于樣品易于被振蕩而由此產(chǎn)生均勻的顆粒分布，因此不會出現(xiàn)相同程度的顆粒積聚的問題。相反，在小體積樣品中，振蕩和另外的機(jī)械操縱樣品是困難的或?qū)嶋H上不可能的，因而不會導(dǎo)致當(dāng)使用根據(jù)本發(fā)明的方法所觀察到的希望的聚集物的瓦解。由此，在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，小體積的液體包含能夠接合到順磁顆粒的分析物，并具有0-500 μ 1的體積，特別地0-400 μ 1，更特別地0-300 μ 1，特別地0-200 μ 1，更特別地0-150 μ 1，更特別地0-100 μ 1，更特別地0-50 μ 1，更特別地0-30 μ 1。由此，在優(yōu)選實施例中，容納多個順磁顆粒的腔適于具有小于200μ 1的體積的樣品。如果在樣品被施加到腔時多個順磁顆粒中的基本上所有顆粒懸浮在樣品中，則該腔適于具有小于200μ 1的體積的樣品。由此，在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，要分析的樣品優(yōu)選具有小于200 μ 1的體積。在更優(yōu)選的實施例中，要分析的樣品具有小于150 μ 1的體積，更優(yōu)選地小于100 μ 1的體積，更優(yōu)選地小于90 μ 1的體積，例如，小于80 μ 1，小于70 μ 1或甚至小于60μ 1。在更優(yōu)選的實施例中，要分析的樣品具有小于50μ 1的體積，更優(yōu)選小于 45 μ 1，更有效小于40 μ 1。在一個實施例中，腔為毛細(xì)通道。在優(yōu)選實施例中，該腔具有小于100 μ 1的體積。 在更優(yōu)選的實施例中，該腔具有小于90 μ 1的體積，更優(yōu)選小于80 μ 1，更優(yōu)選小于70 μ 1， 例如，小于60 μ 1，小于50 μ 1或甚至小于40 μ 1。在更優(yōu)選的實施例中，該腔具有小于30 μ 1 的體積，更優(yōu)選小于25 μ 1，更優(yōu)選小于20 μ 1，例如，小于15 μ 1，小于10 μ 1或甚至小于 5 μ 1。根據(jù)本發(fā)明的另一實施例，該方法僅包括步驟a)到d)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，為了實現(xiàn)多個順磁顆粒的隨后的分布，簡單地根據(jù)步驟d)去除磁場便足夠。因此，不需要附加的再懸浮步驟來分布顆粒。這極大地簡化了本發(fā)明的方法，在微升級別的操作時尤其如此。根據(jù)本發(fā)明的又一實施例，第一場產(chǎn)生裝置包括單一磁體。磁體可以為例如條形。 磁體可以為永磁體或螺線管。這構(gòu)成了對微流體裝置而言容易實施的簡單實施例。優(yōu)選地，在包括腔裝置和磁裝置的系統(tǒng)中實施根據(jù)本發(fā)明的方法。由此，在一個實施例中，本發(fā)明涉及一種用于使多個順磁顆粒在腔中團(tuán)聚并隨后分布的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括腔裝置以及磁裝置，所述腔裝置具有第一壁和相對的第二壁，所述第一壁和所述第二壁限定被設(shè)置用于接收并容納所述多個順磁顆粒的腔，并且所述磁裝置包括a)接收裝置， 其用于接收所述腔裝置；以及b)用于產(chǎn)生第一磁場的第一磁場產(chǎn)生裝置，所述第一磁場產(chǎn)生裝置具有第一和第二彼此間隔的異性磁極并限定了在所述磁極之間延伸的第一極軸 (B1)，所述第一場產(chǎn)生裝置被相對于在所述接收裝置中接收的所述腔裝置的所述第一壁設(shè)置，以便對所述腔中的順磁顆粒施加所述場并且所述第一極軸( )與在所述接收裝置中接收的所述腔裝置的所述第一壁形成小于60°的角(V1),并且還包括用于改變所述磁場的裝置。用于改變磁場的裝置表示例如用于使磁場相對于在接收裝置中接收的腔裝置移動的裝置、和/或用于去除磁場的裝置、和/或用于使磁場的極性反轉(zhuǎn)(reverse)的裝置。用于改變磁場的裝置可以包括用于施加和去除磁場的裝置。用于改變磁場的裝置也可以包括用于使第一場產(chǎn)生裝置沿具有第一極軸的方向的移動分量的第一移動方向移動的裝置。用于改變磁場的裝置也可以包括用于使磁場的極性反轉(zhuǎn)的裝置。可以通過用于使第一場產(chǎn)生裝置沿具有第一極軸的方向的移動分量的第一移動方向移動的裝置的快速移動來實現(xiàn)磁場的去除。也可以通過使場產(chǎn)生裝置沿垂直方向從腔移走、或在電磁體的情況下通過切換電力來實現(xiàn)去除。在一個實施例中，根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)包括磁裝置，其中，該磁裝置包括用于產(chǎn)生第二磁場的第二磁場產(chǎn)生裝置，該第二磁場產(chǎn)生裝置具有第一和第二彼此間隔的異性磁極并限定了在磁極之間延伸的第二極軸( )，第二場產(chǎn)生裝置被相對于在接收裝置中接收的腔裝置的第二壁設(shè)置，以便對腔中的順磁顆粒施加第二場，從而將顆粒吸引到第二壁。優(yōu)選地，如果使用兩個或更多的場產(chǎn)生裝置，則至少一個場產(chǎn)生裝置被根據(jù)本發(fā)明設(shè)置。因此，本發(fā)明的一個實施例涉及這樣的系統(tǒng)，其中第一場產(chǎn)生裝置被相對于第一壁設(shè)置，以便在第一極軸與在接收裝置中接收的腔裝置的第一壁之間形成小于60°的角 (V1)，并且可選地，其中，相對于第二壁設(shè)置第二場產(chǎn)生裝置，以便在第二極軸與在接收裝置中接收的腔裝置的第二壁之間形成小于60°的角(V2)。優(yōu)選地，如果存在兩個或更多的場產(chǎn)生裝置，則它們?nèi)扛鶕?jù)本發(fā)明來設(shè)置。因此，在一個實施例中，相對于第二壁設(shè)置第二場產(chǎn)生裝置，以便在第二極軸與第二壁之間的角(V1)在0°與60°之間，例如在0°與40°之間，例如在0°與20°之間，例如在0°與 10°之間，例如0°。優(yōu)選地，腔為這樣的毛細(xì)通道，該毛細(xì)通道容納順磁顆粒并具有連接到樣品入口的第一端部和連接到溶液入口的第二端部。在本發(fā)明的一個實施例中，本發(fā)明的儀器可以被描述為這樣的裝置和設(shè)備，其包括a)通道裝置，其包括容納多個順磁顆粒的縱向毛細(xì)通道；以及b)磁裝置，其包括用于接收所述通道裝置的接收裝置并包括用于產(chǎn)生磁場的磁場產(chǎn)生裝置。
此外，本發(fā)明還涉及一種用于檢測在包括小于200μ 1液體的樣品中是否存在目標(biāo)分析物的方法，包括以下步驟(a)提供這樣的液體，該液體包含分析物和能夠接合并固定所述分析物的多個順磁顆粒； (b)通過第一場產(chǎn)生裝置對包含被固定的分析物的所述順磁顆粒施加第一磁場， 所述第一場產(chǎn)生裝置具有第一和第二彼此間隔的異性磁極并限定了在所述磁極之間延伸的第一極軸，所述場產(chǎn)生裝置被相對于所述第一壁設(shè)置，以便所述第一極軸(S1)與所述第一壁形成小于60°的角(V1)；(c)使所述磁場沿具有所述第一極軸的方向的移動分量的第一移動方向移動，或者，使所述磁場的極性反轉(zhuǎn)；以及(d)可選地，將所述順磁顆粒移動到包括清洗和/或檢測液體的分離腔，或者，用清洗和/或檢測液體置換所述腔中的殘留液體；(e)去除所述磁場；以及(f)檢測所述分析物。在步驟b)中，使顆粒團(tuán)聚，允許例如通過去除殘留的樣品材料和用其他溶液或緩沖劑(buffer)置換該殘留的樣品材料，或者例如通過將顆粒吸引到包含特定接合物種的某些顆?？杀唤雍系降奶囟ū砻?，來操縱顆粒和/或殘留的樣品材料。用于檢測分析物物種的裝置可以選自表面聲波(SAW)檢測器、分光光度計、熒光計、CCD傳感器芯片、CCOS傳感器芯片、PMT檢測器或任何適宜的光檢測器。在優(yōu)選實施例中，包括含有多個順磁顆粒的液體的腔為具有小于1mm2、優(yōu)選 0. 1-0. 7mm2的截面積的毛細(xì)通道。在一個實施例中，毛細(xì)通道的寬度和高度分別為約1. Omm 和約0.2mm。毛細(xì)通道的長度為5-50mm。在一個實施例中，毛細(xì)通道的長度為5_20mm。在一個實施例中，毛細(xì)通道的長度為12-20mm。在又一實施例中，本發(fā)明涉及將本發(fā)明的系統(tǒng)用于定量檢測在樣品中是否存在目標(biāo)分析物的用途。實例實例，當(dāng)檢測人血漿中的腦鈉肽(BNP)時的CV倌鑒定的原理BNP鑒定是使用直接化學(xué)發(fā)光技術(shù)和恒定量的兩個單克隆抗體的雙面夾心免疫鑒定。第一抗體(示蹤物)為專用于BNP的環(huán)結(jié)構(gòu)的HRP標(biāo)記的單克隆鼠抗人 (anti-human) BNP抗體(KY)。固相中的第二抗體為專用于BNP的C封端部分的生物素化的 (biotinylated)單克隆鼠抗人抗體，其被耦合到抗生蛋白鏈菌素(str印tavidin)涂覆的順磁顆粒。血漿樣品中存在的BNP的量與通過光電倍增管(PMT，Hamamatsu)檢測的相對光單位(RLU)的量之間存在直接關(guān)系。腔裝置和毛細(xì)通道的預(yù)處理18個腔裝置(參見圖1和2)被制造為黑色，但用透明ABS (丙烯腈丁二烯苯乙烯) 聚合物制造裝置的檢測窗口(14)。腔裝置的總長度、高度和厚度分別為約70、35和2mm。毛細(xì)通道(3，5，6)的總長度為約40mm，整個通道(3，5，6)的寬度為約1. 0mm。通道的第一部分(3)的深度為約0. 2mm，通道的所有其他部分(5，6)的深度為約0. 5mm。在2-丙醇的50體積％水溶液中超聲清洗通道裝置并對其進(jìn)行電暈放電處理(25W/2s)，以在分配順磁顆粒之前增加親水性。在電暈放電處理之后，制造單克隆鼠抗體(對抗BNP的抗體)涂覆的順磁顆粒在緩沖劑(TBS :0.05重量％的鼠化6，0.05重量％的牛、球蛋白，5重量％的蔗糖，5重量％ 的BSA，0. 05體積％的吐溫(Tween)，1重量％的聚氧乙烯_10_十三基醚以及0. 1重量％的 Proclin 300(防腐劑))中的溶液，并利用分配器(Nanodrop ExtY)將約1 μ 1的該溶液施加到通道，以使僅僅通道的第一部分(3)被該溶液覆蓋。靜置溶液約15分鐘以完全干燥。 然后用壓敏粘合膜(PSA)密封該裝置。
進(jìn)行鑒定向每個都共價地耦合到約一個辣根過氧化物酶分子的單克隆鼠BNP抗體“ΚΥ”的溶液添加具有20pg/mL的BNP濃度的人血漿。BNP和鼠抗體KY現(xiàn)在在溶液中專門耦合。在約1分鐘的反應(yīng)時間之后，人血漿溶液被引入通過第一端部(1)。血漿現(xiàn)在溶劑腔中的糖基質(zhì)，由此使順磁顆粒在腔中重新懸浮。該18個腔裝置被分為兩組，每組9個。現(xiàn)在將磁體A (參見圖5) (A組)或磁體B (參見圖5) (B組)放置在PSA的頂上并在腔(3)之上機(jī)械地往復(fù)移動。在磁體A組中，磁場的兩個磁極都被設(shè)置為直接垂直于腔裝置中的液體的流動方向。在磁體B組中，磁場的磁極被設(shè)置為使它們被沿毛細(xì)通道的縱向方向觀察時彼此間隔。 相對于腔的第一角(vl)為0度(圖5A和5B)。磁體的該運(yùn)動持續(xù)約200秒。在該時長期間，BNP分子形成了在抗體KY與專門耦合到順磁顆粒的抗體之間的夾層。清洗緩沖劑(TBS 0. 05重量％的BSA，0. 05體積％的吐溫，以及0. 01重量％的凱松(Kathon)或0. 1重量％ WProClin 300)被置入通過入口(8，25，26)并填充測量區(qū)域、 清洗腔以及約50%的廢物腔。然后，使磁體緩慢地從腔(3)移動到清洗腔(5)，其移動方式使得當(dāng)?shù)竭_(dá)清洗腔(5)時所有懸浮的順磁顆粒與磁體緊密接觸?，F(xiàn)在使磁體在清洗腔(5) 的端部之間往復(fù)(從(4a)到(6)以及從(6)到(4a))移動約20s，其移動方式使得在轉(zhuǎn)折點(diǎn)處最小量的順磁顆粒保持與磁體緊密接觸?，F(xiàn)在將磁體非?？焖俚匾苿舆h(yuǎn)離腔裝置，并且順磁顆粒通過重力而落到腔的底部。重復(fù)該清洗循環(huán)一次。然后，將磁體從毛細(xì)腔(5)移動到腔(6)的檢測部分的測量區(qū)域(14)的中心，其移動方式使得在到達(dá)測量區(qū)域(14)的中心時懸浮的所有顆粒與磁體緊密接觸。當(dāng)與HRP 接觸會產(chǎn)生光子的化學(xué)發(fā)光基板(來自Pierce prod. 37074的Supersignal Elisa Femto Maximum Sensitivity Substrate)被加入，以完全填充測量區(qū)域(6，14)、清洗腔(5)以及約50%的廢物腔(27)。然后使磁體在測量區(qū)域的端部之間((6)的整個長度)往復(fù)移動約 8s，其移動方式使得在轉(zhuǎn)折點(diǎn)處最小量的順磁顆粒保持與磁體緊密接觸。現(xiàn)在將磁體非?？焖俚匾苿舆h(yuǎn)離毛細(xì)腔，并且順磁顆粒通過重力而落到腔的底部。一旦磁體非常快速地移動遠(yuǎn)離測量區(qū)域，位于測量區(qū)域下方的PMT開啟，并執(zhí)行 120s的對通過窗口的光子數(shù)目的測量。在下面的表1中示例出兩種實驗的結(jié)果。表1 在40秒的測量之后的測得的相對光單位(RLU)，其被表達(dá)為RLU的平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差以及CV值
權(quán)利要求
1.一種用于使多個順磁顆粒在腔中的小體積液體中團(tuán)聚并隨后分布的方法，所述腔具有第一壁和相對的第二壁，所述方法包括以下步驟a)提供包含所述多個順磁顆粒的液體；b)通過第一場產(chǎn)生裝置對所述順磁顆粒施加第一磁場，所述第一場產(chǎn)生裝置具有第一和第二彼此間隔的異性磁極并限定了在所述磁極之間延伸的第一極軸，所述場產(chǎn)生裝置被相對于所述第一壁設(shè)置，以便所述第一極軸G1)與所述第一壁形成小于60°的角(V1)；c)使所述磁場沿具有所述第一極軸的方向的移動分量的第一移動方向移動，或者，使所述磁場的極性改變一次或多次；以及d)去除所述磁場。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中重復(fù)步驟a)到d)—次或多次。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，包括在步驟c)之后且在步驟d)之前的步驟C1)，該步驟 )為，使所述磁場沿具有所述第一極軸( )的相反方向的移動分量的相反移動方向移動。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中重復(fù)步驟c)和^)一次或多次。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述第一場產(chǎn)生裝置被設(shè)置為使所述磁顆粒被吸引到所述第一壁并從所述相對的第二壁轉(zhuǎn)移。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述第一移動方向基本上沿所述第一極軸 B1的方向。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求3-6中任一項的方法，其中所述相反移動方向基本上沿所述第一極軸^的相反方向。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，包括在步驟d)之后的步驟e)，該步驟e)為，通過第二場產(chǎn)生裝置對所述順磁顆粒施加第二磁場，所述第二場產(chǎn)生裝置具有第一和第二彼此間隔的異性磁極并限定了在磁極之間延伸的第二極軸％，所述第二場產(chǎn)生裝置被相對于所述第二壁設(shè)置為將所述順磁顆粒吸引到所述第二壁。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述小體積液體包含能夠接合到所述順磁顆粒的分析物，并具有以下體積0-500 μ 1、特別地0-400 μ 1，更特別地0-300 μ 1，更特別地0-200 μ 1，更特別地0-150 μ 1，更特別地0-100 μ 1，更特別地0-50 μ 1，更特別地 0-30 μ 1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述方法僅包括步驟a)到d)。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述第一場產(chǎn)生裝置包括單磁體。
12.一種用于使多個順磁顆粒在腔中團(tuán)聚并隨后分布的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括腔裝置以及磁裝置，所述腔裝置包括第一壁和相對的第二壁，所述第一壁和所述第二壁限定被設(shè)置用于接收并容納所述多個順磁顆粒的腔，并且所述磁裝置包括a)接收裝置，其用于接收所述腔裝置，并包括用于產(chǎn)生第一磁場的第一磁場產(chǎn)生裝置，所述第一磁場產(chǎn)生裝置具有第一和第二彼此間隔的異性磁極并限定了在所述磁極之間延伸的第一極軸％，所述第一場產(chǎn)生裝置被相對于在所述接收裝置中接收的所述腔裝置的所述第一壁設(shè)置，以便對所述腔中的順磁顆粒施加所述場并且所述第一極軸與在所述接收裝置中接收的所述腔裝置的所述第一壁形成小于60°的角(V1),并且還包括用于改變所述磁場的裝置。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的系統(tǒng)，其中所述用于改變所述磁場的裝置包括用于施加和去除所述磁場的裝置。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的系統(tǒng)，其中所述用于改變所述磁場的裝置包括用于使所述第一場產(chǎn)生裝置沿具有所述第一極軸的方向的移動分量的第一移動方向移動的裝置，或者，用于使所述磁場的極性反轉(zhuǎn)一次或多次的裝置。
15.根據(jù)權(quán)利要求12-14中任一項的系統(tǒng)，其中所述磁裝置包括用于產(chǎn)生第二磁場的第二磁場產(chǎn)生裝置，所述第二磁場產(chǎn)生裝置具有第一和第二彼此間隔的異性磁極并限定了在所述磁極之間延伸的第二極軸(a2)，所述第二場產(chǎn)生裝置被相對于在所述接收裝置中接收的所述腔裝置的第二壁設(shè)置，以便對所述腔中的順磁顆粒施加所述第二場，從而將所述顆粒吸引到所述第二壁。
16.根據(jù)權(quán)利要求12-15中任一項的系統(tǒng)，其中所述腔為這樣的毛細(xì)通道，該毛細(xì)通道容納所述順磁顆粒并具有連接到樣品入口的第一端部和連接到溶液入口的第二端部。
17.一種用于檢測在包括小于200μ 1液體的樣品中是否存在目標(biāo)分析物的方法，包括以下步驟(a)提供這樣的液體，該液體包含分析物和能夠接合并固定所述分析物的多個順磁顆粒；(b)通過第一場產(chǎn)生裝置對包含被固定的分析物的所述順磁顆粒施加第一磁場，所述第一場產(chǎn)生裝置具有第一和第二彼此間隔的異性磁極并限定了在所述磁極之間延伸的第一極軸，所述場產(chǎn)生裝置被相對于所述第一壁設(shè)置，以便所述第一極軸G1)與所述第一壁形成小于60°的角(V1)；(c)使所述磁場沿具有所述第一極軸的方向的移動分量的第一移動方向移動，或者，使所述磁場的極性反轉(zhuǎn)；以及(d)可選地，將所述順磁顆粒移動到包括清洗和/或檢測液體的分離腔，或者，用清洗和/或檢測液體置換所述腔中的殘留液體；(e)去除所述磁場；以及(f)檢測所述分析物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于使多個順磁顆粒(7)在腔中的小體積液體中團(tuán)聚并隨后分布的方法，所述腔具有第一壁(12)和相對的第二壁(13)，所述方法包括以下步驟a)提供包含所述多個順磁顆粒的流體；b)通過第一場產(chǎn)生裝置(25)對所述順磁顆粒施加第一磁場，所述第一場產(chǎn)生裝置具有第一和第二彼此間隔的異性磁極并限定了在所述磁極之間延伸的第一極軸(26)，所述場產(chǎn)生裝置相對于所述第一壁設(shè)置，以便所述第一極軸(a1)與所述第一壁形成小于60°的角(v1)；c)使所述磁場沿具有所述第一極軸的方向的移動分量的第一移動方向移動，或者，使所述磁場的極性改變一次或多次，以及d)去除所述磁場。
文檔編號G01N33/543GK102333595SQ200980157588
公開日2012年1月25日 申請日期2009年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日
發(fā)明者I·S·索倫森, J·米克爾森, P·瓦爾圖, S·門采爾 申請人:阿托諾米克斯有限公司