專利名稱：假藥判別分析裝置、系統(tǒng)以及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種假藥判別分析裝置、包括該假藥判別分析裝置的假藥分析系統(tǒng)， 以及一種假藥分析方法。
背景技術(shù)：
假藥是世界各國特別是發(fā)展中國家共同面臨的問題之一。目前，制售假藥的現(xiàn)象 時(shí)有發(fā)生，導(dǎo)致藥物的安全性往往無法得到保證，嚴(yán)重危害人民健康，且擾亂了藥品市場(chǎng)的 正當(dāng)有序競(jìng)爭(zhēng)。藥品抽驗(yàn)是藥品監(jiān)督管理工作的必要技術(shù)支撐，在基層監(jiān)督中開展快速鑒 別藥品、提高識(shí)別假藥的能力及工作效率，已是當(dāng)務(wù)之急。當(dāng)然由于造假形式多變，假藥的 現(xiàn)場(chǎng)快速識(shí)別也面臨很嚴(yán)峻的技術(shù)挑戰(zhàn)。假藥主要有四種情況(根據(jù)其化學(xué)本質(zhì)分類)1，藥片中不含主藥；1，藥片中含有 主藥成分，但是主藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同于真藥的主藥；3，藥片中含有主藥成分，且主藥的 化學(xué)結(jié)構(gòu)與真藥的主藥有很大的相似性(如同系物)；4，假藥中含有正確的主藥成分，但是 主藥的含量與真藥中主藥含量不一致。針對(duì)以上四種假藥的情況，假藥識(shí)別通常有化學(xué)反應(yīng)、薄層色譜、液相色譜及聯(lián)用 技術(shù)等多種定性與定量方法，綜合分析測(cè)定結(jié)果，互相補(bǔ)充驗(yàn)證判定。但由于它們耗時(shí)較 長(zhǎng)，樣品需要量較大，多為破壞性鑒別等原因，普及性存在一定問題。出于基層打假經(jīng)常性 的大范圍篩查樣品的需求，需要有一些準(zhǔn)確、快速、簡(jiǎn)便的方法。近年來，隨著化學(xué)計(jì)量學(xué)的 發(fā)展，光譜法受到國內(nèi)外廣泛的重視近紅外光譜重疊嚴(yán)重，對(duì)很多藥品的測(cè)定精度不夠理 想；紅外光譜法對(duì)測(cè)試環(huán)境溫濕度要求相當(dāng)高，樣品制作也較麻煩，檢測(cè)周期較長(zhǎng)，不能滿 足快速檢驗(yàn)的要求；而拉曼光譜法比較適用于假藥的檢測(cè)，尤其是便攜式拉曼光譜儀具有 儀器體積小，輕巧便捷；樣品需要量少，無需前處理；可以快速、無損地獲取藥品光譜等優(yōu) 點(diǎn)o獲取藥品拉曼光譜以后，光譜信息處理手段主要有光譜直接比對(duì)法和模式識(shí)別 方法等。光譜直接比對(duì)的方法主要適用于主藥含量相對(duì)高的藥片，現(xiàn)有的文獻(xiàn)顯示該方法 的檢測(cè)限約為10% ；模式識(shí)別方法需要建立許多模型來鑒別假藥，每個(gè)藥品至少需要建立 一個(gè)模型，并且每個(gè)模型都需要大量的樣本作為訓(xùn)練集，所以這需要非常多的樣品(常用 藥品上千種，每種藥品均需要數(shù)百個(gè)訓(xùn)練集樣品)和極大的工作量作為支撐，使其推廣受 到諸多限制。而且，便攜式光譜儀在應(yīng)用時(shí)還存在一些缺點(diǎn)，例如分辨率較低無法表現(xiàn)光譜 的細(xì)節(jié)特征、噪音較大、峰位偏移、真藥的主藥成分含量必需已知等。因此，如何在人力、試驗(yàn)場(chǎng)地、試驗(yàn)儀器、試驗(yàn)樣品等均有限的條件下，采用環(huán)保、 快速的便攜式拉曼光譜儀，發(fā)展準(zhǔn)確、易用的拉曼光譜信息處理方法，從而有效而準(zhǔn)確地識(shí) 別藥品的真?zhèn)?，已成為眾多科研、藥檢人員關(guān)注的重點(diǎn)之一。為解決上述問題，本申請(qǐng)人曾在前一申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)朇N 2006100288495)中公開了 一種藥物檢測(cè)方法，該方法基于紅外光譜檢驗(yàn)中藥摻雜化學(xué)藥品，但該方法未能解決上述 缺陷，也未能充分考慮到便攜式拉曼光譜儀的一些特殊情況，因此該方法不能簡(jiǎn)單套用于
5假藥的判別。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決本領(lǐng)域的上述問題，作出了本發(fā)明。本發(fā)明的目的在于提供一種新穎的假藥判別分析裝置和包括該假藥判別分析裝 置的假藥分析系統(tǒng)，以及一種新穎的假藥分析方法。在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種假藥判別分析裝置，其包括以下的數(shù)據(jù)處理模 塊⑴控制模塊；(2)數(shù)據(jù)接收模塊該模塊在控制模塊的控制下從拉曼光譜儀接收拉曼光譜圖數(shù) 據(jù)，并將該數(shù)據(jù)傳輸至小波濾噪模塊；(3)小波濾噪模塊該模塊被配置為將從數(shù)據(jù)接收模塊傳輸?shù)睦庾V圖進(jìn)行小 波變換以濾除噪音；(4)插值模塊該模塊被配置為對(duì)經(jīng)小波濾噪的拉曼光譜圖進(jìn)行插值運(yùn)算，將計(jì) 算的函數(shù)值插入光譜圖原有的數(shù)據(jù)點(diǎn)之間，再將所有的數(shù)據(jù)點(diǎn)重新擬合為新的插值后光 譜；(5)選峰模塊該模塊被配置為將待測(cè)藥片主藥成分對(duì)照品的插值后光譜進(jìn)行選 峰處理，選擇強(qiáng)度大于最強(qiáng)峰的 10%，優(yōu)選5%的散射峰作為選定峰位；(6)基線光譜計(jì)算模塊該模塊被配置為分別取各選定峰位對(duì)應(yīng)的待測(cè)藥片拉曼 光譜的峰，減去主藥成分對(duì)照品對(duì)應(yīng)的峰X主藥成分含量P，從而得到理論上的基線光譜;(7)峰數(shù)比較模塊該模塊被配置為對(duì)上述基線光譜中的近直線的原始光譜峰的 個(gè)數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)，并計(jì)算主藥成分對(duì)照品選定峰位的峰個(gè)數(shù)的一半作為主藥成分對(duì)照品半峰 數(shù)，然后將近直線原始譜峰計(jì)數(shù)結(jié)果與主藥成分對(duì)照品半峰數(shù)進(jìn)行比較；以及(8)判斷模塊A 該模塊根據(jù)依照峰數(shù)來判定所述樣品是否為假藥的預(yù)定判定條 件對(duì)峰數(shù)比較模塊的比較結(jié)果進(jìn)行判定，符合條件(在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中為上 述計(jì)數(shù)結(jié)果小于主藥成分對(duì)照品半峰數(shù))的直接判定為假藥，不符合條件(該計(jì)數(shù)結(jié)果不 小于主藥成分對(duì)照品半峰數(shù))的判定為可疑樣品，并將判定結(jié)果輸出至控制模塊。在此要注意的是，步驟(8)中的預(yù)定判定條件可以根據(jù)具體的情況來調(diào)整，本發(fā) 明不限于依照峰數(shù)來判定結(jié)果，還可以是其他的判定條件，只要能夠?qū)ε袛嗄KA所接收 到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析判定并得到結(jié)果，均可以應(yīng)用于本發(fā)明的裝置中。該預(yù)定判定條件可在 作為本發(fā)明的裝置中所帶有的數(shù)據(jù)分析軟件的參數(shù)而預(yù)設(shè)，或嵌入在硬件的處理器中，也 可以由用戶經(jīng)人機(jī)界面通過輸入輸出裝置而輸入。在第二個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種假藥判別分析裝置，除了上述各模塊以外，還進(jìn) 一步包括(9)峰位校正模塊該模塊被配置為將經(jīng)判斷模塊A判為可疑樣品的待測(cè)藥片 光譜與主藥成分對(duì)照品原光譜上的散射峰根據(jù)預(yù)定匹配閾值，并將匹配成功的峰位根據(jù) 上述基線光譜進(jìn)行相應(yīng)的紅移或藍(lán)移校正，其中所述預(yù)定匹配閾值為士1 士5CHT1，優(yōu)選 士 3CHT1 ；(10)含量區(qū)間計(jì)算模塊該模塊被配置為對(duì)經(jīng)峰位校正獲得的各選定峰作如下計(jì)算待測(cè)藥片峰，減去對(duì)應(yīng)的主藥成分對(duì)照品的峰XP/2，獲得的光譜根據(jù)公式r = corroef(ArzA2)計(jì)算每個(gè)選定峰位處的連續(xù)多個(gè)光譜數(shù)據(jù)點(diǎn)的局部直線的回歸系數(shù)r，其 中corroef函數(shù)表示相關(guān)系數(shù)，含量因子z由-100%至+100%取值，其步長(zhǎng)為0. 01 %，為 待測(cè)藥片光譜，A2為主藥成分對(duì)照品光譜；以及取|r| >N為局部直線的判據(jù)，所對(duì)應(yīng)的含 量因子構(gòu)成的區(qū)間即每個(gè)選定峰位處的含量區(qū)間，其中N選自0. 9 0. 9999，優(yōu)選0. 99 ；(11)含量區(qū)間平移模塊該模塊被配置為將待測(cè)藥片的每個(gè)選定峰位處計(jì)算出 來的含量區(qū)間，根據(jù)基線光譜在每個(gè)選定峰位處對(duì)應(yīng)的凹凸情況，對(duì)上述含量區(qū)間進(jìn)行平 移；(12)含量區(qū)間加權(quán)模塊該模塊被配置為對(duì)待測(cè)藥片的每個(gè)選定峰位處計(jì)算出 來的含量區(qū)間進(jìn)行加權(quán)，根據(jù)主藥成分對(duì)照品光譜的每個(gè)選定峰的絕對(duì)峰強(qiáng)與相對(duì)峰強(qiáng)進(jìn) 行加權(quán)；(13)藥物含量預(yù)測(cè)模塊該模塊被配置為將每個(gè)選定峰位處的含量區(qū)間，經(jīng)平 移、加權(quán)后縱向疊加求取各個(gè)選定峰的含量區(qū)間之和，以計(jì)算的含量區(qū)間和為縱軸，含量因 子值為橫軸做圖，在該圖的縱軸上的最大含量區(qū)間和S_所對(duì)應(yīng)的橫軸上的含量因子值，即 為預(yù)測(cè)得的待測(cè)藥片主藥成分含量zp ；以及(14)判斷模塊B 該模塊根據(jù)預(yù)定判定條件對(duì)經(jīng)藥物含量預(yù)測(cè)模塊預(yù)測(cè)的含量因 子％進(jìn)行判定，符合條件(在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中為％<0)的直接判定為假藥， 不符合條件(Zp > 0)的判定為可疑樣品，并將結(jié)果輸出至控制模塊。在第三個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種假藥分析裝置，其還進(jìn)一步包括以下模塊(15)主成分分析模塊該模塊被配置為從此類藥品的已知真藥與經(jīng)判斷模塊A或 B判為可疑樣品的所有待測(cè)藥片的原始光譜中，選取合適的波段(例如，信號(hào)較豐富的一段 光譜譜段)，進(jìn)行小波濾噪、一階導(dǎo)數(shù)和向量標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)處理，再進(jìn)行主成分分析；以及(16)判斷模塊C 根據(jù)預(yù)定判定條件對(duì)主成分分析后的結(jié)果進(jìn)行判定，符合條件 (在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中為主成分分析圖即PCA圖中的集中點(diǎn))判定為真藥，不符 合條件(PCA圖中的離散點(diǎn))判定為假藥，并將結(jié)果輸出至控制模塊。在第四個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種假藥分析系統(tǒng)，該分析系統(tǒng)包括上述各假藥判 別分析裝置和拉曼光譜儀，其中兩者以任意的連接方式相連接以傳輸數(shù)據(jù)。在第五個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種假藥分析方法，該方法包括以下的步驟(1)通過拉曼光譜儀分別獲取待測(cè)藥片和待測(cè)藥片主藥成分對(duì)照品的拉曼光譜圖 (后者可預(yù)存于分析系統(tǒng)中)；(2)對(duì)待測(cè)藥片和主藥成分對(duì)照品的原始光譜進(jìn)行小波濾噪以濾除高頻噪音；(3)對(duì)經(jīng)步驟(2)濾噪后的拉曼光譜圖上的各原始數(shù)據(jù)點(diǎn)進(jìn)行插值運(yùn)算，將計(jì)算 后的函數(shù)值插入至光譜原有的數(shù)據(jù)點(diǎn)之間，再將所有的數(shù)據(jù)點(diǎn)重新擬合為新的插值后光 譜；(4)對(duì)經(jīng)步驟(3)獲得的光譜曲線進(jìn)行選峰處理，將主藥成分對(duì)照品光譜中強(qiáng)度 大于最強(qiáng)峰的 10%，優(yōu)選5%的散射峰作為選定峰位；(5)取與各選定峰位對(duì)應(yīng)的待測(cè)藥片拉曼光譜的峰，減去主藥成分對(duì)照品對(duì)應(yīng)的 光譜X主藥成分含量P，從而得到理論上的基線光譜；以及(6)對(duì)步驟(5)中獲得的基線光譜中近直線的原始光譜峰的個(gè)數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)，并將其計(jì)數(shù)結(jié)果與主藥成分對(duì)照品半峰數(shù)進(jìn)行比較，如果上述計(jì)數(shù)結(jié)果小于主藥成分對(duì)照品半 峰數(shù)，則直接判定該待測(cè)藥片為假藥，否則判為可疑樣品。在第六個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種假藥分析方法，該方法可進(jìn)一步包括以下的步 驟(7)如果上述計(jì)數(shù)結(jié)果不小于主藥成分對(duì)照品半峰數(shù)，則將步驟(3)獲得的該待 測(cè)藥片光譜與主藥成分對(duì)照品原光譜上的散射峰根據(jù)預(yù)定匹配閾值進(jìn)行匹配，將匹配成功 的峰位根據(jù)上述基線光譜進(jìn)行相應(yīng)的紅移或藍(lán)移校正，其中所述預(yù)定匹配閾值為士 1 士 5CHT1，優(yōu)選 士 3CHT1 ；(8)對(duì)經(jīng)峰位校正獲得的各選定峰作如下計(jì)算待測(cè)藥片峰，減去對(duì)應(yīng)的主藥成 分對(duì)照品峰XP/2，獲得的光譜再根據(jù)公式r = corroef(A1-zA2)計(jì)算每個(gè)選定峰位處的連 續(xù)多個(gè)光譜數(shù)據(jù)點(diǎn)的局部直線的回歸系數(shù)r，其中含量因子z由-100%至+100%取值，其步 長(zhǎng)為0. 01%，其中~為待測(cè)藥片光譜，A2為主藥成分對(duì)照品光譜；(9)取|r| >N為局部直線的判據(jù)，所對(duì)應(yīng)的含量因子構(gòu)成的區(qū)間即每個(gè)選定峰位 處的含量區(qū)間，其中N選自0. 9 0. 9999，優(yōu)選0. 99 ；(10)將待測(cè)藥片的每個(gè)選定峰位處計(jì)算出來的含量區(qū)間，根據(jù)基線光譜在每個(gè)選 定峰位處對(duì)應(yīng)的凹凸情況，對(duì)上述含量區(qū)間進(jìn)行平移；若基線光譜為凸曲線，則含量區(qū)間向 左平移；若基線光譜為近直線，則含量區(qū)間不平移；若基線光譜為凹曲線，則含量區(qū)間向右 平移；(11)對(duì)待測(cè)藥片的每個(gè)選定峰位處計(jì)算出來的含量區(qū)間經(jīng)平移后，根據(jù)主藥 成分對(duì)照品光譜的每個(gè)選定峰的絕對(duì)峰強(qiáng)與相對(duì)峰強(qiáng)，根據(jù)下式進(jìn)行加權(quán)求和S_ = E hXIiXRI丄，其中r,待測(cè)藥片主藥成分第i個(gè)峰的含量因子區(qū)間I,待測(cè)藥片主藥成分第i個(gè)峰的絕對(duì)峰強(qiáng)的權(quán)重因子R 待測(cè)藥片主藥成分第i個(gè)峰的相對(duì)峰強(qiáng)的權(quán)重因子從而獲得這些峰的|r|加權(quán)后以計(jì)算的含量區(qū)間和為縱軸，含量因子值為橫軸做 圖，在該圖的縱軸上的最大含量區(qū)間和S_所對(duì)應(yīng)的橫軸上的含量因子值，即為預(yù)測(cè)得的待 測(cè)藥片主要成分含量zp;以及(12)若藥物含量預(yù)測(cè)模塊所預(yù)測(cè)的含量因子zp < 0，則其對(duì)應(yīng)的待測(cè)藥片直接判 為假藥，否則判為可疑樣品。在第七個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種假藥分析方法，該方法還可進(jìn)一步包括以下步 驟(13)若待測(cè)藥片預(yù)測(cè)的含量因子zp > 0，則從此類藥品的已知真藥與判為可疑樣 品的所有待測(cè)藥片的原始光譜中，選取合適的波段(例如，信號(hào)較豐富的一段光譜譜段)， 進(jìn)行小波濾噪、一階導(dǎo)數(shù)和向量標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)處理，再進(jìn)行主成分分析；以及(14)將主成分分析后對(duì)應(yīng)于PCA圖中離散點(diǎn)對(duì)應(yīng)的待測(cè)藥片判定為假藥，其余則 判為真藥。本發(fā)明的假藥判別分析裝置和假藥分析方法采用無模型分析法的原理，形成一種 新穎的假藥判別系統(tǒng)和體系。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于不需要對(duì)每個(gè)藥品各自建立模型，大大減 少了分析工作量、繁瑣程度和工作實(shí)踐，提高了檢測(cè)效率和速度。本發(fā)明的有益效果綜合如
8下1.本發(fā)明的假藥分析方法在原LSLS (局部直線篩選)方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改 進(jìn)，使其更加穩(wěn)健、合理，并且結(jié)合PCA(主成分分析法)，形成一套完整的假藥判別體系。 其中對(duì)于原LSLS方法的改進(jìn)主要包括以下幾個(gè)方面小波變換和插值的預(yù)處理、將“藥 片_P/2(藥片光譜-主藥成分光譜XP/2) ”光譜作為L(zhǎng)SLS的計(jì)算光譜、峰位校正、含量區(qū) 間的平移和加權(quán)以及藥物含量的預(yù)測(cè)方式等。2.本發(fā)明的假藥判別分析方法只需要一張待檢化合物光譜與極少量的真品藥片 (藥片數(shù)目< 10個(gè))光譜，就可以對(duì)待測(cè)藥片進(jìn)行真?zhèn)舞b別。3.本發(fā)明的假藥分析系統(tǒng)通過將本發(fā)明的假藥判別分析裝置與拉曼光譜儀連接， 可以實(shí)現(xiàn)藥物的在線和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，快速、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確率高。


圖1是根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施方式的配置示意圖；圖2是根據(jù)本發(fā)明的第二實(shí)施方式的配置示意圖；圖3是根據(jù)本發(fā)明的第三實(shí)施方式的配置示意圖；圖4是一段曲線插值前后的比較；圖5是含量因子區(qū)間平移原理圖；圖6是加權(quán)前(左)與加權(quán)后(右)的結(jié)果圖；圖7是實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的假藥分析方法的主例程的計(jì)算機(jī)流程示意圖；圖8是實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的假藥分析方法的子例程1的計(jì)算機(jī)流程示意圖；圖9是實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的假藥分析方法的子例程2的計(jì)算機(jī)流程示意圖；圖10是多種藥片的拉曼光譜圖，其中格列喹酮片為(1)，格列本脲片為(2)，格列 齊特片為(3)，格列吡嗪片為(4)，吡格列酮片為(5)以及格列美脲片為(6)；圖11是多種藥片小波變換后的拉曼光譜圖，其中格列喹酮片為(1)，格列本脲片 為(2)，格列齊特片為(3)，格列吡嗪片為(4)，吡格列酮片為(5)以及格列美脲片為(6)；圖12是本發(fā)明的實(shí)施例的PCA結(jié)果圖，其中左圖中的點(diǎn)6、7是離散點(diǎn)；右圖中的 點(diǎn)6、7、9是離散點(diǎn)，均判定為假藥。
具體實(shí)施例方式術(shù)語定義下面給出本文中所使用的一些術(shù)語的定義。在此應(yīng)注意，為簡(jiǎn)便起見，在下面給出 的定義僅是一般性的定義，如沒有定義或產(chǎn)生歧義，其準(zhǔn)確的含義應(yīng)以本領(lǐng)域普通技術(shù)人 員所知曉的在本領(lǐng)域中所使用的常用定義，或是本領(lǐng)域的工具參考書中的定義為準(zhǔn)。無模型分析常規(guī)的分析方法需要大量的已知樣品建立模型，然后利用該模型對(duì) 未知樣品進(jìn)行分析。但藥品類型太多，每類藥品的生產(chǎn)商眾多、批次眾多，如果每類藥品都 建立模型，工作量極其巨大。無模型分析考慮假藥現(xiàn)場(chǎng)快速分析的實(shí)際需求，不建立每類藥 品的分析模型，依據(jù)主藥成分對(duì)照品與待測(cè)樣品的各一張光譜，直接進(jìn)行分析。小波變換小波變換是一種窗口大小(即窗口面積)固定但其形狀可改變，時(shí)間窗 和頻率窗都可改變的時(shí)頻局域化分析方法，即在低頻部分具有較高的頻率分辨率和較低的時(shí)間分辨率，在高頻部分具有較高的時(shí)間分辨率和較低的頻率分辨率，所以也被稱為數(shù)學(xué) 顯微鏡。插值在離散數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上補(bǔ)插連續(xù)函數(shù)，使得這條連續(xù)曲線通過全部給定的離 散數(shù)據(jù)點(diǎn)。插值是離散函數(shù)逼近的重要方法，利用它可通過函數(shù)在有限個(gè)點(diǎn)處的取值狀況， 估計(jì)出函數(shù)在其它點(diǎn)處的近似值。主藥成分藥品制劑中發(fā)揮藥效的成分?；€光譜基線光譜一般是掃描空白樣品(不含主藥成分)得到的空白光譜。本 文中，基線光譜是含量區(qū)間平移的依據(jù)。近直線任意連續(xù)3點(diǎn)組成的窗口，由最小二乘線性回歸法求得的直線回歸系數(shù) 絕對(duì)值|r| >0.99(或極近1)，那么這三點(diǎn)繪成的線形，被稱為近直線。匹配閾值能夠進(jìn)行匹配的最大權(quán)限范圍，匹配范圍內(nèi)的最大值。紅移光譜向長(zhǎng)波(紅)端的位移。藍(lán)移光譜向短波(藍(lán))端的位移。局部直線全譜中某些連續(xù)數(shù)據(jù)點(diǎn)連成的譜段為直線或近直線，這些直線或近直 線上的點(diǎn)組成的譜段稱為局部直線。含量區(qū)間將藥片譜段對(duì)化合物光譜的選定峰進(jìn)行差減，差減的系數(shù)為含量因子， 含量因子由-100%至+100%取值，其步長(zhǎng)為0.01%。當(dāng)差減到從近直線到直線時(shí)候，會(huì)產(chǎn) 生一組含量因子，這些含量因子組成的范圍稱為每個(gè)選定峰的含量區(qū)間。光譜凹曲線光譜上任意連續(xù)3點(diǎn)組成的窗口，由最小二乘線性回歸法求得的直 線回歸系數(shù)絕對(duì)值|r|小于0.99且該段曲線位于其切線上方，那么這三點(diǎn)繪成的線形，被 稱為光譜凹曲線。光譜凸曲線光譜上任意連續(xù)3點(diǎn)組成的窗口，由最小二乘線性回歸法求得的直 線回歸系數(shù)絕對(duì)值|r|小于0.99且該段曲線位于其切線下方，那么這三點(diǎn)繪成的線形，被 稱為光譜凸曲線。小波濾噪對(duì)光譜信號(hào)進(jìn)行小波分解，一般地，噪聲信號(hào)多包含在具有較高頻率的 細(xì)節(jié)中，從而，可利用門限閾值等形式對(duì)所分解的小波系數(shù)進(jìn)行處理，然后對(duì)信號(hào)進(jìn)行小波 重構(gòu)即可達(dá)到對(duì)信號(hào)降噪的目的。對(duì)信號(hào)降噪實(shí)質(zhì)上是抑制信號(hào)中的無用部分，恢復(fù)信號(hào) 中有用部分的過程。一階導(dǎo)數(shù)對(duì)樣品掃描時(shí)，由于制樣條件和儀器參數(shù)等對(duì)光譜的影響，譜圖可能發(fā) 生平移、旋轉(zhuǎn)(隨著波數(shù)的變小，差譜值呈現(xiàn)規(guī)律上升)以及圖譜的其它變形。導(dǎo)數(shù)法可消 除信號(hào)中的低頻背景和常數(shù)項(xiàng)，降低高次項(xiàng)的冪次，從而使高頻信號(hào)顯現(xiàn)出來，利用一階求 導(dǎo)可以消除圖譜平移的影響。向量標(biāo)準(zhǔn)化向量標(biāo)準(zhǔn)化(Standard Normal Variate，SNV)主要用于消除固體顆 粒大小、表面散射以及光程變化對(duì)光譜的影響，具有與標(biāo)準(zhǔn)化相同的計(jì)算公式。SNV通過標(biāo) 準(zhǔn)化(Normalization)處理光譜，還可以減小光譜漂移現(xiàn)象。下面結(jié)合

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。圖1為本發(fā)明的第一實(shí)施方式，其中假藥判別分析裝置1包括控制模塊、數(shù)據(jù)接收 模塊、小波濾噪模塊、插值模塊、選峰模塊、基線光譜計(jì)算模塊、峰數(shù)比較模塊、判斷模塊A。圖2為本發(fā)明的第二實(shí)施方式，其中假藥判別分析裝置1除了第一實(shí)施方式中的
10模塊以外，還進(jìn)一步包括峰位校正模塊、含量因子和含量區(qū)間計(jì)算模塊、含量區(qū)間平移模 塊、含量區(qū)間加權(quán)模塊、藥物含量預(yù)測(cè)模塊、判斷模塊B。圖3為本發(fā)明的第三實(shí)施方式，其中假藥判別分析裝置1除了第一和第二實(shí)施方 式中的模塊以外，還進(jìn)一步包括主成分分析模塊和判斷模塊C。本發(fā)明中的各實(shí)施方式只是為了更好地舉例說明本發(fā)明的最佳實(shí)現(xiàn)方式和最佳 效果，應(yīng)該理解的是各實(shí)施方式可以靈活地根據(jù)具體需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)馗淖兒腿我獾亟M合。 例如，第三實(shí)施方式可不包括第二實(shí)施方式中的各模塊；再例如，當(dāng)?shù)谌龑?shí)施方式無法進(jìn)行 時(shí)(連少量幾個(gè)真品藥片都無法獲得的情況下)，第一、第二實(shí)施方式可組合使用而不必進(jìn) 行第三實(shí)施方式。另外，本發(fā)明的假藥分析裝置1還可根據(jù)需要包括用于進(jìn)行數(shù)據(jù)處理、輸入指令、 輸出數(shù)據(jù)的其他必要硬件設(shè)備、模塊或裝置，諸如存儲(chǔ)裝置(諸如內(nèi)部存儲(chǔ)器、硬盤存儲(chǔ)器 等)、顯示裝置、輸入輸出模塊、輸入裝置、打印設(shè)備等，還可包括網(wǎng)絡(luò)通信模塊通過局域網(wǎng)、 互聯(lián)網(wǎng)連接遠(yuǎn)程數(shù)據(jù)庫。下面分別說明各模塊及其功能控制模塊在本發(fā)明中控制模塊的功能是控制數(shù)據(jù)在各模塊之間的傳輸以及各模 塊的數(shù)據(jù)處理例程，因此只要能夠控制數(shù)據(jù)的傳輸和各模塊的數(shù)據(jù)處理例程，可以使用任 意的控制裝置，諸如中央處理器(CPU)、工業(yè)計(jì)算機(jī)用控制芯片等。小波濾噪模塊該模塊被配置為將從數(shù)據(jù)接收模塊接收的拉曼光譜圖進(jìn)行小波變 換以濾除高頻噪音。本發(fā)明利用小波分析方法去噪，小波去噪一般分為3個(gè)步驟(1)信號(hào) 的小波分解；(2)小波分解的高頻系數(shù)的閾值量化，對(duì)各個(gè)分解尺度下的高頻系數(shù)選擇一 個(gè)閾值進(jìn)行軟閾值量化處理；(3) —維小波重構(gòu)，根據(jù)小波分解的底層低頻系數(shù)和各層高 頻系數(shù)進(jìn)行一維小波重構(gòu)。優(yōu)選采用正交小波函數(shù)，在matlab上實(shí)現(xiàn)。插值模塊根據(jù)常規(guī)方法和儀器的實(shí)際情況，便攜式拉曼光譜分辨率都低于 5cm—1。但是在該分辨率下得到的光譜數(shù)據(jù)點(diǎn)間距較寬，不能完全表現(xiàn)光譜的細(xì)節(jié)特征。為了 克服上述問題，采用“插值”的方法，不僅能解決分辨率低的問題，還能避免為提高分辨率而 增加儀器噪音的后果。本文所述的“插值”是根據(jù)原光譜圖中原有數(shù)據(jù)點(diǎn)的分布規(guī)律，擬合 出一條能夠用某一函數(shù)表達(dá)的曲線，這樣可以在函數(shù)上讀出任意點(diǎn)。本發(fā)明在原有的LSLS 的基礎(chǔ)上，優(yōu)選采用三次樣條函數(shù)插值法，利用擬合的多項(xiàng)式計(jì)算函數(shù)值，將計(jì)算的函數(shù)值 插入到原有的實(shí)驗(yàn)點(diǎn)之間，然后再根據(jù)所有實(shí)驗(yàn)點(diǎn)擬合成曲線。圖4的示意圖表示一段曲 線插值前后的變化，從該圖中可以看到，插值后的曲線2更為完整、平滑，找到的光譜峰的 峰尖位置也更為準(zhǔn)確。選峰模塊該模塊被配置為將待測(cè)藥片主藥成分對(duì)照品的光譜進(jìn)行小波濾噪和插 值的預(yù)處理后再進(jìn)行選峰處理，選擇強(qiáng)度大于最強(qiáng)峰的 10%，優(yōu)選5%的散射峰作為 選定峰位?；€光譜計(jì)算模塊該模塊被配置為分別取各選定峰位對(duì)應(yīng)的待測(cè)藥片拉曼光譜 的峰，減去主藥成分對(duì)照品對(duì)應(yīng)的峰X主藥成分的含量P，從而得到理論上的基線光譜。峰數(shù)比較模塊該模塊被配置為對(duì)上述基線光譜中的近直線的原始光譜峰的個(gè)數(shù) 進(jìn)行計(jì)數(shù)，并將計(jì)數(shù)結(jié)果與主藥成分對(duì)照品選定峰位的峰個(gè)數(shù)的一半(即主藥成分對(duì)照品 半峰數(shù))進(jìn)行比較。根據(jù)LSLS的基本原理，先選擇化合物的峰，然后根據(jù)化合物的峰選定藥片的峰。將藥片的峰強(qiáng)度-化合物峰強(qiáng)度XP(P:主藥成分的含量)，得到的峰基本應(yīng)該 為近直線。此處的“近直線”以相關(guān)系數(shù)>N值為條件，N值作為半峰數(shù)比較的參數(shù)，可以在 0. 9 0. 9999的范圍內(nèi)考察選定，優(yōu)選0. 99。如果上述計(jì)數(shù)結(jié)果小于主藥成分對(duì)照品半峰 數(shù)，則直接判定該待測(cè)藥片為假藥；否則判為可疑樣品。峰位校正模塊不同采集儀器，不同操作條件，甚至不同采集時(shí)間都有可能引起峰 位偏移的現(xiàn)象，從而對(duì)算法的準(zhǔn)確判定造成干擾。為了改善這種情況，加入了峰位校正模 塊，即將藥片圖譜同對(duì)照品化合物原譜上的散射峰匹配，匹配窗尺度為士1 士5CHT1，優(yōu)選 士 3cm—1，將匹配成功的峰位進(jìn)行紅移或藍(lán)移校正。含量區(qū)間計(jì)算模塊該模塊被配置為對(duì)經(jīng)峰位校正獲得的各選定峰作如下 計(jì)算待測(cè)藥片峰，減去對(duì)應(yīng)的主藥成分對(duì)照品的峰XP/2，獲得的光譜根據(jù)公式r = corroef(ArzA2)計(jì)算每個(gè)選定峰位處的連續(xù)多個(gè)光譜數(shù)據(jù)點(diǎn)的局部直線的回歸系數(shù)r，其 中corroef函數(shù)表示相關(guān)系數(shù)，含量因子z由-100%至+100%取值，其步長(zhǎng)為0. 01 %，為 待測(cè)藥片光譜，A2為主藥成分對(duì)照品光譜；以及取|r| >N為局部直線的判據(jù)，所對(duì)應(yīng)的含 量因子構(gòu)成的區(qū)間即每個(gè)選定峰位處的含量區(qū)間，其中N選自0. 9 0. 9999，優(yōu)選0. 99。上述連續(xù)多個(gè)光譜數(shù)據(jù)點(diǎn)作為直線擬合的參數(shù)，可以在3 11個(gè)點(diǎn)的范圍內(nèi)考察 選定，優(yōu)選7個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。以11個(gè)點(diǎn)為例，取點(diǎn)方式為以峰尖一點(diǎn)為中心，左右各取1、2、3、4、 5點(diǎn)，從而組成3、5、7、9、11個(gè)連續(xù)的光譜數(shù)據(jù)點(diǎn)。含量區(qū)間平移模塊該模塊被配置為將待測(cè)藥片的每個(gè)選定峰位處計(jì)算出來的含 量區(qū)間，根據(jù)基線光譜在每個(gè)選定峰位處對(duì)應(yīng)的凹凸情況，對(duì)上述含量區(qū)間進(jìn)行平移。在本 發(fā)明中如下進(jìn)行平移若基線光譜為凸曲線，則含量區(qū)間向左平移；若基線光譜為近直線， 則含量區(qū)間不平移；若基線光譜為凹曲線，則含量區(qū)間向右平移。另外，根據(jù)基線光譜的凹 凸程度，含量區(qū)間平移的程度也不一樣。本發(fā)明采用r來衡量基線光譜的凹凸情況，當(dāng)0. 98 < r ^ 0. 99，含量區(qū)間平移的程度選自0. 5. 0%，優(yōu)選3% ；當(dāng)0. 99 < r < 0. 999，含 量區(qū)間平移程度選自0. 1 % 5. 0 %，優(yōu)選1 % ；當(dāng)r彡0. 999，則基線光譜被認(rèn)定為近直線， 含量區(qū)間不平移。本發(fā)明對(duì)含量區(qū)間平移的原理解釋如下。由于當(dāng)化合物峰疊加在凸曲線/近直線/凹曲線的三種基線線型上時(shí)，計(jì)算出來 的含量因子的結(jié)果分別為大于真值/接近真值/小于真值?？梢娀€光譜對(duì)結(jié)果影響較大 (基線光譜=待測(cè)藥片光譜-化合物光譜XP)，所以根據(jù)基線的不同情況，進(jìn)行區(qū)間平移， 如圖5。圖中i、ii、iii、iv、v代表5種情況的光譜曲線，其中“_”或“ + ”分別表示區(qū)間分 別向左或者向右平移，參數(shù)一欄表示平移的程度?！八幤?P/2”代表藥片光譜-化合物光 譜XP/2。同系物之間的藥片光譜較為相近，或者一些輔料的光譜也存在一些較相似的峰， 在這樣的情況下，如果直接用藥片的圖譜作為計(jì)算光譜，經(jīng)過區(qū)間平移后會(huì)出現(xiàn)許多假陽 性(如表1)。引進(jìn)“藥片-P/2”光譜作為計(jì)算光譜，可以降低他們的相似度，從而降低假陽 性率。表1原始光譜和“藥片-P/2”光譜作為計(jì)算光譜的計(jì)算結(jié)果 注上述數(shù)據(jù)中> 0表示被判別為真藥，^ 0表示被判別為假藥。含量區(qū)間加權(quán)模塊該模塊被配置為對(duì)待測(cè)藥片的每個(gè)選定峰位處計(jì)算出來的 含量區(qū)間進(jìn)行加權(quán)，根據(jù)主藥成分對(duì)照品光譜的每個(gè)選定峰的絕對(duì)峰強(qiáng)與相對(duì)峰強(qiáng)進(jìn)行加 權(quán)。拉曼光譜中的峰，峰強(qiáng)都各不相同，因此加和在藥片基線上，拉曼光譜上引起的變 化也不相同，因此各個(gè)峰及其差減后得到的含量因子區(qū)間，所起的作用也應(yīng)該有所區(qū)別。原 始的LSLS方法計(jì)算中，對(duì)每一個(gè)峰求得的含量區(qū)間都一視同仁，沒有進(jìn)行區(qū)別對(duì)待，這在 統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯然是不合理的，應(yīng)賦予它們不同的具有權(quán)衡輕重作用的權(quán)數(shù)，這個(gè)權(quán)數(shù)就是加 權(quán)因子。理論上認(rèn)為，光譜強(qiáng)度越大的峰，加和在藥片的基線圖譜上時(shí)，引起的變化越明顯， 其特征性越強(qiáng)，對(duì)應(yīng)求得的含量因子區(qū)間也更具代表性。在原始的LSLS方法中，并沒有體 現(xiàn)出峰強(qiáng)大小的區(qū)分作用。為了改善上述情況，本發(fā)明的改進(jìn)引進(jìn)了峰強(qiáng)加權(quán)的思想，將峰 的絕對(duì)峰強(qiáng)和相對(duì)峰強(qiáng)作為加權(quán)的依據(jù)。絕對(duì)峰強(qiáng)指的是在圖譜中峰的實(shí)際強(qiáng)度，它可能 受到基線、峰的本身響應(yīng)信號(hào)的影響。相對(duì)峰強(qiáng)與峰的起點(diǎn)、頂點(diǎn)、終點(diǎn)有關(guān)，該指標(biāo)可以扣 除光譜采集過程中散射和反射的能量損失以及基線漂移和其它組分譜帶的干擾，一般有較 好的重復(fù)性，能夠較好地反映真實(shí)情況。為了使得權(quán)重合理，最大的權(quán)重因子和最小的權(quán)重 因子被控制在5 1。加權(quán)前后的結(jié)果如圖6，左邊一列是沒有經(jīng)過加權(quán)的結(jié)果圖，右邊一 列是經(jīng)過加權(quán)的結(jié)果。結(jié)果顯示，對(duì)于真藥而言，加權(quán)可以減少誤判。藥物含量預(yù)測(cè)模塊該模塊被配置為計(jì)算每個(gè)選定峰位處的含量區(qū)間，經(jīng)平移、經(jīng) 平移、加權(quán)后縱向疊加求取各個(gè)選定峰的含量區(qū)間之和，以計(jì)算的含量區(qū)間和為縱軸，含量 因子值為橫軸做圖(類似于圖6)，在該圖的縱軸上的最大含量區(qū)間和S_所對(duì)應(yīng)的橫軸上 的含量因子值，即為預(yù)測(cè)得的待測(cè)藥片主藥成分含量zp。主成分分析模塊該模塊被配置為從此類藥品的已知真藥與從經(jīng)上述假藥分析裝置被判定為可疑樣品的所有待測(cè)藥片的原始光譜中，選取合適的波段(例如，信號(hào)較豐富 的一段光譜譜段，選取的方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的，可根據(jù)各種分析軟件的具 體設(shè)定參數(shù)或根據(jù)光譜的具體情況由技術(shù)人員來確定)，進(jìn)行小波濾噪、一階導(dǎo)數(shù)和向量標(biāo) 準(zhǔn)化的預(yù)處理，再進(jìn)行主成分分析。主成分分析法是一種降維的統(tǒng)計(jì)方法，它借助于一個(gè)正交變換，將其分量相關(guān)的 原隨機(jī)向量轉(zhuǎn)化成其分量不相關(guān)的新隨機(jī)向量，這在代數(shù)上表現(xiàn)為將原隨機(jī)向量的協(xié)方差 陣變換成對(duì)角形陣，在幾何上表現(xiàn)為將原坐標(biāo)系變換成新的正交坐標(biāo)系，使之指向樣本點(diǎn) 散布最開的P個(gè)正交方向，然后對(duì)多維變量系統(tǒng)進(jìn)行降維處理，使之能以一個(gè)較高的精度 轉(zhuǎn)換成低維變量系統(tǒng)，再通過構(gòu)造適當(dāng)?shù)膬r(jià)值函數(shù)，進(jìn)一步把低維系統(tǒng)轉(zhuǎn)化成一維系統(tǒng)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種假藥分析系統(tǒng)，該分析系統(tǒng)包括拉曼光譜儀和 本發(fā)明的假藥判別分析裝置。在本發(fā)明中，拉曼光譜儀用來獲取待測(cè)樣品和藥物標(biāo)準(zhǔn)品 的拉曼光譜圖，因此只要能夠獲得樣品的拉曼光譜圖，在本發(fā)明的分析系統(tǒng)中可以使用任 意型號(hào)的拉曼光譜儀，例如B&WTek公司的i-Raman、Ahura Scientific公司的Truscan、 OceanOptics 公司的 RSL-1 等。在本發(fā)明的假藥分析系統(tǒng)中，本發(fā)明的假藥判別分析裝置和拉曼光譜儀可通過各 種連接方式連接以傳輸數(shù)據(jù)，包括但不限于電纜直接連接、通過有線或無線局域網(wǎng)連接、有 線或無線互聯(lián)網(wǎng)遠(yuǎn)程連接、藍(lán)牙、紅外線等數(shù)據(jù)傳輸方式。本發(fā)明的方法可通過編程的計(jì)算機(jī)程序并借助于計(jì)算軟件來實(shí)現(xiàn)，也可通過硬件 來實(shí)現(xiàn)。用來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法的計(jì)算軟件的例子包括matlab(用于主例程和子例程1的 計(jì)算)、0PUS(用于子例程2的計(jì)算)，它們可以單獨(dú)使用或組合使用。另外，本發(fā)明的方法 還可以用VB、VC、C++等語言進(jìn)行編寫。下面依照?qǐng)D7-9的計(jì)算機(jī)程序流程來說明實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的假藥分析方法的計(jì)算機(jī) 流程圖7為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的假藥分析方法的主例程的計(jì)算機(jī)流程圖。在步驟S1，從拉曼光譜儀接收光譜數(shù)據(jù)。在步驟S2，對(duì)接收到的光譜進(jìn)行小波濾噪。在步驟S3，將步驟S2中經(jīng)小波變換的光譜圖進(jìn)行插值運(yùn)算，獲得新的插值后光在步驟S4，將對(duì)步驟S3獲得的光譜進(jìn)行選峰處理，獲得選定峰位。在步驟S5，取與步驟S4中獲得的各選定峰位對(duì)應(yīng)的待測(cè)藥片的拉曼光譜峰，減去 主藥成分對(duì)照品對(duì)應(yīng)的光譜X主藥成分含量P，從而得到理論上的基線光譜。在步驟S6，對(duì)步驟S5中獲得的基線光譜中的近直線的原始光譜峰的個(gè)數(shù)進(jìn)行計(jì) 數(shù)。在步驟S7，將步驟S6中獲得的計(jì)數(shù)結(jié)果與主藥成分對(duì)照品半峰數(shù)進(jìn)行比較，如小 于主藥成分對(duì)照品半峰數(shù)，則判定該待測(cè)藥片為假藥，本例程結(jié)束，否則轉(zhuǎn)到子例程1。圖8為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的假藥分析方法的子例程1的計(jì)算機(jī)流程圖。在步驟S8，將步驟S3獲得的待測(cè)藥片光譜與主藥成分對(duì)照品原光譜上的散射峰 根據(jù)峰位校正進(jìn)行相應(yīng)的紅移或藍(lán)移校正。在步驟S9，對(duì)經(jīng)校正后的各選定峰作如下計(jì)算待測(cè)藥片峰，減去對(duì)應(yīng)的主藥成
14分對(duì)照品峰XP/2，獲得的光譜再根據(jù)公式r = C0rr0ef(Al-zA2)計(jì)算每個(gè)選定峰位處的連 續(xù)多個(gè)光譜數(shù)據(jù)點(diǎn)的局部直線的回歸系數(shù)r。在步驟S10，取|r| >0.99為局部直線的判據(jù)，所對(duì)應(yīng)的含量因子構(gòu)成的區(qū)間即每 個(gè)選定峰位處的含量區(qū)間。在步驟S11，將待測(cè)藥片的每個(gè)選定峰位處計(jì)算出來的含量區(qū)間，根據(jù)步驟S5中 獲得的基線光譜的情況進(jìn)行平移。在步驟S12，對(duì)平移后的含量區(qū)間，根據(jù)主藥成分對(duì)照品光譜的每個(gè)選定峰的絕對(duì) 峰強(qiáng)與相對(duì)峰強(qiáng)進(jìn)行加權(quán)求和后，以計(jì)算的含量區(qū)間和的最大含量區(qū)間和S_所對(duì)應(yīng)的含 量因子值，即為預(yù)測(cè)得的待測(cè)藥片主藥成分含量zp。在步驟S13，若藥物含量預(yù)測(cè)模塊所預(yù)測(cè)的含量因子zp ^ 0，則其對(duì)應(yīng)的待測(cè)藥片 判為假藥，本例程結(jié)束。圖9為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的假藥分析方法的子例程2的計(jì)算機(jī)流程圖。若在子例程1中預(yù)測(cè)的含量因子zp > 0，如果樣品量足夠大，則可轉(zhuǎn)到子例程2繼 續(xù)進(jìn)行子例程2的處理。在步驟S14，將此類的已知真藥與從前述步驟中被判定為可疑樣品的所有待測(cè)藥 片的原始光譜中選取合適的波段，進(jìn)行小波濾噪、一階導(dǎo)數(shù)和向量標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)處理。在步驟S15，對(duì)步驟S14中預(yù)處理的波段進(jìn)行主成分分析。在步驟S16，將步驟S15中經(jīng)主成分分析后對(duì)應(yīng)于離散點(diǎn)的待測(cè)藥片判定為假藥， 其余則判為真藥。下面結(jié)合具體實(shí)施例來說明本發(fā)明的假藥分析方法。實(shí)施例一、材料和設(shè)備1、藥片和化合物樣品5個(gè)格列美脲藥片樣品，5個(gè)格列本脲藥片樣品，陰性樣品 分別為4個(gè)二甲雙胍藥片，蔗糖，糊精，淀粉，PVPK30,滑石粉，硬脂酸鎂，預(yù)膠化淀粉，羧甲
基淀粉，羥丙纖維素，乳糖，微晶纖維素，羥丙基甲基纖維素。2、假藥分析系統(tǒng)計(jì)算機(jī)硬件系統(tǒng)采用Intel Pentium Dual E218002. 00GHz芯 片，計(jì)算軟件為matlab7. 0 (數(shù)據(jù)預(yù)處理軟件為OPUS 5. 0)，以及B&WTek i-Raman-785型拉 曼光譜儀。
二、實(shí)驗(yàn)步驟1.將上述藥片和陰性樣品進(jìn)行刮除表面包膜的處理，采集藥片和化合物的拉曼光 譜圖；2.對(duì)藥片和化合物的原始光譜進(jìn)行小波去噪(小波變換前后的拉曼光譜圖見圖 10和圖11)和插值的預(yù)處理。計(jì)算基線光譜(藥片光譜-主藥成分光譜XP)，并計(jì)算“藥 片-P/2”光譜(藥片光譜-主藥成分光譜XP/2)；3.對(duì)各樣品的拉曼散射光譜進(jìn)行標(biāo)峰處理，選擇強(qiáng)度大于最強(qiáng)峰5%的光譜峰；4.差減后的峰的線性個(gè)數(shù)(n’ )與化合物峰的峰個(gè)數(shù)的一半(n)進(jìn)行比較；如果 n’ < n，則直接將待測(cè)藥片判定為假藥；否則為可疑樣品，則需要進(jìn)行下一步進(jìn)行判定；5.對(duì)“藥片-P/2”光譜進(jìn)行后續(xù)計(jì)算r = corroef (A「zA2)
其中z為含量因子，r為該散射峰位處每個(gè)選定峰位的連續(xù)7個(gè)光譜數(shù)據(jù)點(diǎn)的直 線擬合回歸系數(shù)；6.設(shè)置z取值范圍為-100%% 100%，按0.01%的間隔逐步遞增，計(jì)算所有含 量因子下每個(gè)光譜峰的r值；7.取所有Abs(r) >0.99的各拉曼峰的含量區(qū)間，經(jīng)平移、加權(quán)后縱向疊加求取各 個(gè)選定峰的含量區(qū)間之和，以計(jì)算的含量區(qū)間和為縱軸，含量因子值為橫軸做圖，在該圖的 縱軸上的最大含量區(qū)間和S_所對(duì)應(yīng)的橫軸上的含量因子值，即為預(yù)測(cè)得的待測(cè)藥片主藥 成分含量zp ；8.如果zp ( 0，則直接將待測(cè)藥片判定為假藥；如果zp > 0，則可判定待測(cè)藥片為 可疑樣品，則需要進(jìn)行下一步進(jìn)行判定；9.對(duì)被判定為真藥的藥片和所有的可疑樣品的原始光譜選取合適的波段，進(jìn)行小 波濾噪、一階導(dǎo)數(shù)(窗口點(diǎn)數(shù)為9)和向量標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)處理，再進(jìn)行主成分分析。將PCA結(jié) 果圖(見圖12)中離散點(diǎn)對(duì)應(yīng)的樣品判定為假藥，其余樣品則都認(rèn)為是真藥。三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果表 2表 4 圖12中顯示點(diǎn)6和點(diǎn)7 (二甲雙胍片)相對(duì)于其他集中點(diǎn)(格列美脲片)是離散 點(diǎn)，所以樣品6和樣品7被判定為假藥。同樣地，樣品6(蔗糖)、7(PVPK30)、9(乳糖)被判 定為冒充格列本脲片的假藥。表2顯示5個(gè)格列美脲片(真藥)和12個(gè)輔料(假藥)的判定結(jié)果，正的結(jié)果顯 示該樣品被判定為真藥，負(fù)的結(jié)果表示該樣品被判別為假藥，全部判別正確；表3顯示5個(gè) 格列本脲片(真藥)和12個(gè)輔料(假藥)的判定結(jié)果，正的結(jié)果顯示該樣品被判定為真藥， 負(fù)的結(jié)果表示該樣品被判別為假藥，其中有一個(gè)判別錯(cuò)誤(微晶纖維素)；表4顯示5個(gè)格 列美脲片(真藥)和4個(gè)二甲雙胍片(假藥)的判定結(jié)果，正的結(jié)果顯示該樣品被判定為 真藥，負(fù)的結(jié)果表示該樣品被判別為假藥，全部判別正確。表2、表3為輔料冒充假藥的結(jié)果 表，表4為低價(jià)藥冒充高價(jià)藥的結(jié)果表。結(jié)果顯示，只有一個(gè)輔料被錯(cuò)誤判別，證明了該方 法有較高的準(zhǔn)確度。盡管通過引述實(shí)際分析中的特定細(xì)節(jié)和參數(shù)說明了本發(fā)明，應(yīng)該理解，這只是按 示例的方式而不是限制的方式來描述，這些設(shè)定和數(shù)值可以有變化，這些變化仍然在本發(fā) 明的范圍之內(nèi)。對(duì)于受本發(fā)明啟示的本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，許多替換、改型、改變和變化都 是顯而易見的。因此，本發(fā)明旨在包含這些本發(fā)明范圍的替換、改型、改變和變化。
權(quán)利要求
一種假藥判別分析裝置，包括以下的處理模塊(1)控制模塊；(2)數(shù)據(jù)接收模塊該模塊在所述控制模塊的控制下從拉曼光譜儀接收對(duì)待測(cè)藥片和主藥成分對(duì)照品檢測(cè)的拉曼光譜圖數(shù)據(jù)，并將該數(shù)據(jù)傳輸至小波濾噪模塊；(3)小波濾噪模塊該模塊被配置為將從數(shù)據(jù)接收模塊接收的拉曼光譜圖進(jìn)行小波變換以濾除噪音；(4)插值模塊該模塊被配置為對(duì)經(jīng)小波濾噪的拉曼光譜圖進(jìn)行插值運(yùn)算，將計(jì)算的函數(shù)值插入光譜圖原有的數(shù)據(jù)點(diǎn)之間，再將所有的數(shù)據(jù)點(diǎn)重新擬合為新的插值后光譜；(5)選峰模塊該模塊被配置為將待測(cè)藥片主藥成分對(duì)照品的插值后光譜進(jìn)行選峰處理，選擇強(qiáng)度大于最強(qiáng)峰的1％～10％，優(yōu)選5％的散射峰作為選定峰位；(6)基線光譜計(jì)算模塊該模塊被配置為分別取各選定峰位對(duì)應(yīng)的待測(cè)藥片的拉曼光譜峰，減去主藥成分對(duì)照品對(duì)應(yīng)的峰×主藥成分含量P，從而得到理論上的基線光譜；(7)峰數(shù)比較模塊該模塊被配置為對(duì)上述基線光譜中近直線的原始光譜峰的個(gè)數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)，并計(jì)算主藥成分對(duì)照品選定峰位的峰個(gè)數(shù)的一半作為主藥成分對(duì)照品半峰數(shù)，然后將近直線原始譜峰計(jì)數(shù)結(jié)果與主藥成分對(duì)照品半峰數(shù)進(jìn)行比較；以及(8)判斷模塊A該模塊根據(jù)預(yù)定判定條件對(duì)峰數(shù)比較模塊的比較結(jié)果進(jìn)行判定，符合條件的直接判定為假藥，不符合條件的判定為可疑樣品，并將判定結(jié)果輸出至控制模塊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的假藥判別分析裝置，其中所述預(yù)定判定條件為若所述峰數(shù) 比較模塊所計(jì)數(shù)的基線光譜中近直線的原始光譜峰的個(gè)數(shù)小于主藥成分對(duì)照品半峰數(shù)，則 直接判定該待測(cè)藥片為假藥；否則判為可疑樣品。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的假藥判別分析裝置，進(jìn)一步包括(9)峰位校正模塊該模塊被配置為將經(jīng)判斷模塊A判為可疑樣品的待測(cè)藥片光譜與 主藥成分對(duì)照品原光譜上的散射峰根據(jù)預(yù)定的匹配閾值進(jìn)行匹配，并將匹配成功的峰位根 據(jù)上述基線光譜進(jìn)行相應(yīng)的紅移或藍(lán)移校正，其中所述預(yù)定匹配閾值為士 1 士ScnT1Jt 選 士 3cm—1 ；(10)含量區(qū)間計(jì)算模塊該模塊被配置為對(duì)經(jīng)峰位校正獲得的各選定峰作如下 計(jì)算待測(cè)藥片峰減去對(duì)應(yīng)的主藥成分對(duì)照品的峰XP/2，獲得的光譜根據(jù)公式r = Corroef(A1-ZA2)計(jì)算每個(gè)選定峰位處的連續(xù)多個(gè)光譜數(shù)據(jù)點(diǎn)的局部直線的回歸系數(shù)r，其 中corroef函數(shù)表示相關(guān)系數(shù)，含量因子ζ由-100%至+100%取值，其步長(zhǎng)為0. 01 %，A1為 待測(cè)藥片光譜，A2為主藥成分對(duì)照品光譜；以及取|r| > N為局部直線的判據(jù)，所對(duì)應(yīng)的含 量因子構(gòu)成的區(qū)間即每個(gè)選定峰位處的含量區(qū)間，其中N選自0. 9 0. 9999，優(yōu)選0. 99 ；(11)含量區(qū)間平移模塊該模塊被配置為將待測(cè)藥片的每個(gè)選定峰位處計(jì)算出來的 含量區(qū)間，根據(jù)基線光譜在每個(gè)選定峰位處對(duì)應(yīng)的光譜曲線的凹、凸情況，對(duì)上述含量區(qū)間 進(jìn)行平移；(12)含量區(qū)間加權(quán)模塊該模塊被配置為對(duì)待測(cè)藥片的每個(gè)選定峰位處計(jì)算出來的 含量區(qū)間進(jìn)行加權(quán)，根據(jù)主藥成分對(duì)照品光譜的每個(gè)選定峰的絕對(duì)峰強(qiáng)與相對(duì)峰強(qiáng)進(jìn)行加 權(quán)；(13)藥物含量預(yù)測(cè)模塊該模塊被配置為將每個(gè)選定峰位處的含量區(qū)間，經(jīng)平移、力口 權(quán)后縱向疊加求取各個(gè)選定峰的含量區(qū)間之和，以計(jì)算的含量區(qū)間和為縱軸，含量因子值為橫軸做圖，在該圖的縱軸上的最大含量區(qū)間和Smax所對(duì)應(yīng)的橫軸上的含量因子值，即為預(yù) 測(cè)得的待測(cè)藥片主藥成分含量Zp ；(14)判斷模塊B該模塊根據(jù)預(yù)定判定條件對(duì)經(jīng)藥物含量預(yù)測(cè)模塊預(yù)測(cè)的所述含量因 子Zp進(jìn)行判定，符合條件的直接判定為假藥，不符合條件的判定為可疑樣品，并將結(jié)果輸出 至控制模塊。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的假藥判別分析裝置，其中所述預(yù)定判定條件為若待測(cè)樣品 計(jì)算的Zp ^ O直接判定為假藥，若Zp > O則判定為真藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的假藥判別分析裝置，進(jìn)一步包括以下模塊(15)主成分分析模塊該模塊被配置為從此類藥品的已知真藥與經(jīng)判斷模塊A或B判 為可疑樣品的所有待測(cè)藥片的原始光譜中選取包含了特征峰的光譜波段，進(jìn)行小波濾噪、 一階導(dǎo)數(shù)和向量標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)處理，再進(jìn)行主成分分析；以及(16)判斷模塊C根據(jù)預(yù)定判定條件對(duì)主成分分析后的結(jié)果進(jìn)行判定，在主成分分析 圖中，集中點(diǎn)對(duì)應(yīng)的樣品判定為真藥，離散點(diǎn)對(duì)應(yīng)的樣品判定為假藥，并將結(jié)果輸出至控制 模塊。
6.一種假藥分析系統(tǒng)，包括根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的假藥判別分析裝置和拉 曼光譜儀。
7.一種假藥分析方法，包括以下的步驟(1)通過拉曼光譜儀分別獲取待測(cè)藥片和待測(cè)藥片主藥成分對(duì)照品的拉曼光譜；(2)對(duì)待測(cè)藥片和主藥成分對(duì)照品的原始拉曼光譜進(jìn)行小波濾噪以濾除高頻噪音；(3)對(duì)經(jīng)步驟(2)濾噪后的拉曼光譜上的各原始數(shù)據(jù)點(diǎn)進(jìn)行插值運(yùn)算，將計(jì)算后的函 數(shù)值插入至光譜原有的數(shù)據(jù)點(diǎn)之間，再將所有的數(shù)據(jù)點(diǎn)重新擬合為新的插值后光譜；(4)對(duì)經(jīng)步驟(3)獲得的光譜曲線進(jìn)行選峰處理，將主藥成分對(duì)照品光譜中強(qiáng)度大于 最強(qiáng)峰的 10%，優(yōu)選5%的散射峰作為選定峰位；(5)取與各選定峰位對(duì)應(yīng)的待測(cè)藥片拉曼光譜的峰，減去主藥成分對(duì)照品對(duì)應(yīng)的光 譜X主藥成分含量P，從而得到理論上的基線光譜；以及(6)對(duì)步驟(5)中獲得的基線光譜中近直線的原始光譜峰的個(gè)數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)，并將其計(jì) 數(shù)結(jié)果與主藥成分對(duì)照品半峰數(shù)進(jìn)行比較，如果上述計(jì)數(shù)結(jié)果小于主藥成分對(duì)照品半峰 數(shù)，則直接判定該待測(cè)藥片為假藥；否則判為可疑樣品。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的假藥分析方法，進(jìn)一步包括以下的步驟(7)若在步驟(6)中待測(cè)藥片被判為可疑樣品，則將步驟(3)獲得的該待測(cè)藥片光譜 與主藥成分對(duì)照品原光譜上的散射峰根據(jù)預(yù)定匹配閾值進(jìn)行匹配，將匹配成功的峰位根據(jù) 上述基線光譜進(jìn)行相應(yīng)的紅移或藍(lán)移校正，其中所述預(yù)定匹配閾值為士1 士5CHT1，優(yōu)選 士 3CHT1 ；(8)對(duì)經(jīng)峰位校正獲得的各選定峰作如下計(jì)算待測(cè)藥片峰，減去對(duì)應(yīng)的主藥成分 對(duì)照品峰XP/2，獲得的光譜根據(jù)公式r = Corroef(A1-ZA2)計(jì)算每個(gè)選定峰位處的連續(xù) 多個(gè)光譜數(shù)據(jù)點(diǎn)的局部直線的回歸系數(shù)r，其中corroef函數(shù)表示相關(guān)系數(shù)，含量因子ζ 由-100%至+100%取值，其步長(zhǎng)為0. 01% ,A1為待測(cè)藥片光譜，A2為主藥成分對(duì)照品光譜；(9)取|r|局部直線的判據(jù)，所對(duì)應(yīng)的含量因子構(gòu)成的區(qū)間即每個(gè)選定峰位處的 含量區(qū)間，其中N選自0. 9 0. 9999，優(yōu)選0. 99;(10)將待測(cè)藥片的每個(gè)選定峰位處計(jì)算出來的含量區(qū)間，根據(jù)基線光譜在每個(gè)選定峰 位處對(duì)應(yīng)的光譜曲線的凹、凸情況，對(duì)上述含量區(qū)間進(jìn)行平移；若基線光譜為凸曲線，則含 量區(qū)間向左平移；若基線光譜為近直線，則含量區(qū)間不平移；若基線光譜為凹曲線，則含量 區(qū)間向右平移；(11)對(duì)待測(cè)藥片的每個(gè)選定峰位處計(jì)算出來的含量區(qū)間經(jīng)平移后，根據(jù)主藥成 分對(duì)照品光譜的每個(gè)選定峰的絕對(duì)峰強(qiáng)與相對(duì)峰強(qiáng)，根據(jù)下式進(jìn)行加權(quán)求和=Smax = Σ IriXIiXRI丄，其中待測(cè)藥片主藥成分第i個(gè)峰的含量因子區(qū)間； Ii 待測(cè)藥片主藥成分第i個(gè)峰的絕對(duì)峰強(qiáng)的權(quán)重因子；R 待測(cè)藥片主藥成分第i個(gè)峰的相對(duì)峰強(qiáng)的權(quán)重因子；ζ與步驟(8)中的定義相同；從而獲得這些峰的|r|加權(quán)求和后，以計(jì)算的含量區(qū)間和為縱軸，含量因子值為橫軸 做圖，在該圖的縱軸上的最大含量區(qū)間和Smax所對(duì)應(yīng)的橫軸上的含量因子值，即為預(yù)測(cè)得的 待測(cè)藥片主要成分含量Zp ；以及(12)若所述預(yù)測(cè)的含量因子Zp( 0，則其對(duì)應(yīng)的待測(cè)藥片直接判為假藥；否則判為可 疑樣品。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的假藥分析方法，進(jìn)一步包括以下步驟(13)若待測(cè)藥片被判為可疑樣品，則從此類藥品的已知真藥與判為可疑樣品的所有待 測(cè)藥片的原始光譜中，選取合適的波段，進(jìn)行小波濾噪、一階導(dǎo)數(shù)和向量標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)處理， 再進(jìn)行主成分分析；以及(14)將主成分分析后對(duì)應(yīng)于主成分分析圖中離散點(diǎn)對(duì)應(yīng)的待測(cè)藥片判定為假藥，其余 則判為真藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種假藥判別分析裝置、包括該假藥判別分析裝置的假藥分析系統(tǒng)，以及一種假藥分析方法。本發(fā)明的假藥分析方法采用無模型分析法，在原有的局部直線篩選法的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，使其更加穩(wěn)健、合理，并且結(jié)合主成分分析法，形成一套完整的假藥判別體系。本發(fā)明的假藥判別分析裝置、假藥分析系統(tǒng)和假藥分析方法僅需要待檢化合物光譜和極少量的真品藥片，就可以實(shí)現(xiàn)對(duì)待測(cè)藥片的快速簡(jiǎn)便的真?zhèn)舞b別。
文檔編號(hào)G01N21/65GK101852734SQ20101019244
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2010年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月1日
發(fā)明者尹利輝, 張中湖, 張學(xué)博, 柴逸峰, 翁欣欣, 陸峰 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué);中國藥品生物制品檢定所