專利名稱：1-氧-2-甲基-3-(1-羥乙基)-喹噁啉及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸醫(yī)藥理毒理及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種1-氧-2-甲 基-3- (1-羥乙基)喹噁啉及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
乙酰甲喹俗稱“痢菌凈”，化學(xué)名為1，4-二氧-3-甲基-2-乙?；?喹噁啉，為卡 巴氧類似物，是在中國首先上市的治療用抗菌藥，對多種細(xì)菌有較強(qiáng)的抑制作用，特別對革 蘭氏陰性菌，如巴氏桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌、李氏桿菌的抑制作用更強(qiáng)，是治療嚴(yán)重危害 養(yǎng)豬業(yè)的豬密螺旋體性痢疾(豬血痢)的首選藥與特效藥。通過大面積推廣應(yīng)用和臨床觀 察，證明該藥治療豬密螺旋體性痢疾具有用量小、見效快、療效高、安全可靠、成本低廉、使 用方便等特點(diǎn)。治療效果優(yōu)于其他治療藥。該藥內(nèi)服易吸收，分布廣泛，消除迅速。主要用 于腸道感染。主治豬密螺旋體性痢疾、仔豬白痢、犢牛副傷寒、各類家畜的腸炎、腹瀉、禽霍 亂、雛雞白痢、傷寒、大腸桿菌病及兔細(xì)菌性腸炎等病。其抑菌機(jī)理是抑制細(xì)菌脫氧核糖核 酸(DNA)的合成。因該藥療效確切和價(jià)格低廉，已在我國獸醫(yī)臨床廣泛應(yīng)用。1982年以來 大面積推廣應(yīng)用。由于減少了因本病引起的豬只死亡、增重減少、飼料損耗率增加所造成的 損失，1981年至1986年經(jīng)濟(jì)效益累計(jì)已達(dá)6. 4億元。但是對于該藥毒理、食品動物體內(nèi)殘 留等方面研究較少。在動物體內(nèi)的代謝情況鮮有報(bào)道，對該藥很多情況了解甚少。動物源性食品中獸藥殘留可以引起過敏反應(yīng)、細(xì)菌耐藥性、慢性毒性作用等。隨 著1，4-二氧-喹噁啉類藥物研制和推廣以來，其毒副作用也備受關(guān)注。由于本類藥物的特 殊毒性，其使用受到禁止或嚴(yán)格限制。如卡巴氧在微生物和哺乳動物測試系統(tǒng)中均為強(qiáng)誘 變劑，惡性和良性腫瘤發(fā)生率顯著增加；喹乙醇也具有誘變性，良性腫瘤發(fā)生率也顯著增加 等。鑒于卡巴氧和喹乙醇在養(yǎng)殖業(yè)的安全性欠佳，具有潛在的安全隱患。大部分喹噁啉類藥物的藥動學(xué)和殘留的研究已經(jīng)得到了開展，如國內(nèi)外對喹乙 醇、卡巴氧、喹賽多、喹烯酮等喹噁啉類藥物已經(jīng)有不少研究報(bào)道，但對我國擁有自主知識 產(chǎn)權(quán)的獸藥乙酰甲喹的相關(guān)研究尚屬于空白。乙酰甲喹的藥動學(xué)和代謝殘留尚未得到深入 研究，也未有關(guān)于乙酰甲喹殘留標(biāo)示物以及最高殘留限量的報(bào)道。Liu 等在 Rapid Commun. Mass Spectrom. 2010，24，909-918 上根據(jù)對乙酰甲喹 代謝的檢測，公開并推測具有如式(I )所示結(jié)構(gòu)的乙酰甲喹的代謝產(chǎn)物，但該文獻(xiàn)僅是根 據(jù)質(zhì)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)推測，并且沒有公開如何獲得該化合物。因此，人們難以大量獲得該化 合物的純品。
權(quán)利要求
1. 一種喹噁啉類化合物，其化學(xué)名稱為1-氧-2-甲基-3- (1-羥乙基)_喹噁啉，其特 征在于具有如式(I)結(jié)構(gòu)
2.權(quán)利要求1所述喹噁啉類化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)在反應(yīng)器中分別加入乙酰甲喹、溶劑、還原劑，在6(T10(TC下進(jìn)行反應(yīng)，得3-甲 基-2-(乙?；?_喹噁啉；(2)將步驟(1)中所得產(chǎn)物與還原劑、溶劑在(T60°C下混合反應(yīng)，柱層析純化后得2-(1-羥乙基)-3-甲基-喹噁啉；(3)將步驟(2)中所得的產(chǎn)物與氧化劑、溶劑在-20°C 60°C下混合反應(yīng)得 1-氧-2-(1-羥乙基)-3-甲基-喹噁啉；步驟(1)中所述還原劑為連二亞硫酸鈉、鐵粉和鹽酸、鋅粉和鹽酸、氫氣； 步驟(2)中所述還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、或氰基硼氫化鈉； 步驟(3)中所述氧化劑為過氧苯甲酸、間氯過氧苯甲酸、過氧醋酸、雙氧水、或氧氣中的 一種或幾種。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述溶劑為醇或醇與水的混 合物；反應(yīng)時(shí)間為0. 5^10小時(shí)；所述乙酰甲喹、還原劑、溶劑的比例為Ig:廣IOg:廣100mL。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述溶劑為60體積％乙醇溶 液；反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)；所述還原劑為連二亞硫酸鈉；所述乙酰甲喹、還原劑、溶劑的比例為 0. 7^jg:20mL。
5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述反應(yīng)時(shí)間為0.514小 時(shí)，反應(yīng)溫度為(T40°C ；溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃中的一種或幾種的混合物，所述3-甲基-2-(乙酰基)_喹噁啉、還原劑的摩爾比為1:廣10。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)，反應(yīng) 溫度為25°C ；所述還原劑為氰基硼氫化鈉；溶劑為95體積％乙醇溶液，所述3-甲基-2-(乙 ?；?-喹噁啉、還原劑的摩爾比為1 1. 3。
7.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述反應(yīng)溫度為(T40°C；反 應(yīng)時(shí)間為0. 5^24小時(shí)；溶劑為二氯甲烷、氯仿或1，2- 二氯乙烷中的一種或幾種的混合物， 所述3-甲基-2-(1-羥乙基)-喹噁啉、氧化劑的摩爾比為1 廣3。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述反應(yīng)溫度為25°C;反應(yīng)時(shí) 間為3小時(shí)；溶劑為二氯甲烷；氧化劑為間氯過氧苯甲酸，所述3-甲基-2-(1-羥乙基)-喹 噁啉、氧化劑的摩爾比為1:1. 1。
9.權(quán)利要求1所述喹噁啉類化合物在乙酰甲喹在靶動物體內(nèi)代謝殘留檢測中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1所述喹噁啉類化合物在動物源性食品中乙酰甲喹殘留檢測的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種1-氧-2-甲基-3-(1-羥乙基)-喹噁啉及其制備方法和應(yīng)用。所述1-氧-2-甲基-3-(1-羥乙基)-喹噁啉具有如式(Ⅰ)所示結(jié)構(gòu)。所述產(chǎn)物(Ⅰ)的制備方法是以乙酰甲喹為原料，通過還原反應(yīng)得到3-甲基-2-(乙酰基)-喹噁啉；然后再通過一步還原反應(yīng)，得到2-(1-羥乙基)-3-甲基-喹噁啉；最后所得產(chǎn)物與氧化劑在反應(yīng)，得到產(chǎn)物(Ⅰ)。所述的產(chǎn)物(Ⅰ)可以作為乙酰甲喹在靶動物體內(nèi)代謝的殘留標(biāo)示物或是作為在動物源性食品中檢測乙酰甲喹殘留的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌贰?Ⅰ)
文檔編號G01N30/02GK102070539SQ20101061669
公開日2011年5月25日 申請日期2010年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月31日
發(fā)明者丁煥中, 劉迎春, 操基元, 方炳虎, 曾東平, 曾振靈, 王永東, 祝詩發(fā) 申請人:華南農(nóng)業(yè)大學(xué), 廣州自遠(yuǎn)生物科技有限公司