專利名稱：用于生物制藥應(yīng)用的塑料壓力容器及其方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了用于生物制藥應(yīng)用的具有大表面積的模制塑料壓力容器。還描述了制備和使用模制塑料壓カ容器的方法。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)上已使用設(shè)置在不銹鋼容器中的垂直堆疊過濾元件來進(jìn)行生物處理過濾。通常，不銹鋼容器用于控制系統(tǒng)壓力。過濾元件可能難以組裝到設(shè)備中以及從設(shè)備中拆卸出， 因?yàn)槠渫ǔＴO(shè)置在與設(shè)備基部連接的長中央軸柄上方。這可能需要特別是在使用該產(chǎn)品后使用架空輔助起重裝置，因?yàn)楫?dāng)其潤濕時(shí)，濾筒往往會變重。此方法通常也比較麻煩，因?yàn)槲磳堄啷ㄋ囈后w進(jìn)行控制，這可導(dǎo)致生物有害液體對使用者的暴露。此外，該設(shè)備需要在使用后進(jìn)行充分清潔以消除交叉污染暴露。這需要時(shí)間、精力、清潔劑(其并不環(huán)保)以及許多材料之間潛在的交叉污染(如果未對設(shè)備進(jìn)行充分清潔)。鑒于至少這些原因，行業(yè)已轉(zhuǎn)向使用完全一次性的產(chǎn)品(如基于聚合物的產(chǎn)品)，其允許排除接觸エ藝流體的任何組分。例如，美國臨時(shí)專利申請61/256643 (Bryan等人)和美國專利申請公開No. 2005/0279695(Straeffer等人)中描述了一次性過濾系統(tǒng)。

發(fā)明內(nèi)容
有必要辨識可用于生物制藥應(yīng)用中的模制塑料壓カ容器，其具有耐化學(xué)性、足夠的結(jié)構(gòu)強(qiáng)度、可焊接、耐高壓加熱、具有合格的分離和浸出特征，以及任選地在美學(xué)上可接受。在ー個(gè)方面，本發(fā)明提供一種用于生物制藥應(yīng)用的模制塑料壓カ容器，其包含 聚苯醚和至少ー種抗氧化劑，其中模制塑料壓カ容器的表面積為至少3226cm2 (500英寸2)。在一些實(shí)施例中，用于生物制藥應(yīng)用的模制塑料壓カ容器還包含白色著色劑。在一些實(shí)施例中，用于生物制藥應(yīng)用的模制塑料壓カ容器還包含聚苯こ烯。在一些實(shí)施例中，公開了ー種過濾生物制藥基質(zhì)的方法，該方法包括提供本文所述的模制壓カ容器，其中模制壓力容器包含過濾介質(zhì)；通過過濾介質(zhì)過濾生物制藥流體。在另一方面，公開了ー種制備用于生物制藥應(yīng)用的模制塑料壓カ容器的方法，該方法包括使包含表面積為至少3226cm2 (500英寸2)的腔體的模具與包含聚苯醚和至少ー種抗氧化劑的熔融混合物接觸；以及冷卻熔融混合物以形成模制塑料壓カ容器。在一些實(shí)施例中，與通過相同方法制備但是其中所述熔融混合物不含任何抗氧化劑而得到的模制制品相比，所述模制塑料壓力容器未表現(xiàn)出發(fā)黃。以上概述并非意圖描述每個(gè)實(shí)施例。本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例的詳細(xì)內(nèi)容也在以下說明中闡述。通過具體實(shí)施方式
和權(quán)利要求書，其他特征、對象和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見。


圖I為用于生物制藥應(yīng)用中的容器的示意圖。
具體實(shí)施例方式如本文所用，術(shù)語“ー個(gè)(ー種)”和“所述”可替換使用并意指ー個(gè)或多個(gè)；并且“和/或”用于表示所說明的情況之ー或兩者均可能發(fā)生，例如，A和/或B包括(A和B)和(A或B)。另外,本文中由端點(diǎn)表述的范圍包括該范圍內(nèi)所包含的所有數(shù)值(如，I到10包括
I.4,1. 9,2. 33,5. 75,9. 98 等)。另外，本文中“至少ー個(gè)”的表述包括ー個(gè)及以上的所有數(shù)目(如至少2個(gè)、至少4個(gè)、至少6個(gè)、至少8個(gè)、至少10個(gè)、至少25個(gè)、至少50個(gè)、至少100個(gè)等等)。在過濾技術(shù)領(lǐng)域，已知堆疊支承和封裝過濾介質(zhì)的外殼形成過濾和/或純化流體的設(shè)備。這些外殼和設(shè)備在設(shè)計(jì)和操作方面有所不同。為定義本文所用的術(shù)語，圖I中示出的為設(shè)備10，其用于過濾流體。設(shè)備10包括分別用于流體進(jìn)入和流體退出的入口 22和出口 24。該設(shè)備包括模制塑料壓カ容器。在一個(gè)實(shí)施例中，多個(gè)模制塑料壓力容器如圖I所示堆疊。設(shè)備10包括容納在任選殼體20中的模制塑料壓カ容器30&、3013、30(3...3011。模制塑料壓力容器包括ー個(gè)用于過濾流體的過濾元件。在一個(gè)實(shí)施例中，模制塑料壓カ容器包括不止ー個(gè)過濾元件。例如，圖I中的模制塑料壓カ容器30b包括三個(gè)過濾元件40、41和42。在一個(gè)實(shí)施例中，過濾元件相同。在另ー個(gè)實(shí)施例中，過濾元件不同。圖I僅為說明目的且不應(yīng)用于不當(dāng)?shù)叵拗票景l(fā)明。例如，雖然未示出，但過濾元件可為透鏡狀過濾器和/或入口和出口可共同設(shè)置在設(shè)備上。過濾元件(例如過濾介質(zhì))不僅具有篩蔽效應(yīng)(粗顆粒據(jù)此保留在過濾元件的表面上)，而且特別具有針對細(xì)顆粒的深度效應(yīng)，所述細(xì)顆粒保留在過濾材料的空隙空間內(nèi)。根據(jù)所用材料的類型，這些過濾元件可例如還具有吸附效應(yīng)或以另ー種超過單純機(jī)械過濾效應(yīng)的方式與未過濾流體相互作用。此外，可隨后針對某些應(yīng)用處理表面以防止干燥和潮濕狀態(tài)的纖維顆粒的分離。過濾活性材料為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所已知并且包括(例如)珍珠巖、硅藻土、纖維材料和吸附物質(zhì)，例如活性炭聚こ烯基吡咯烷和聚こ烯基吡咯烷-碘物質(zhì)。多孔結(jié)構(gòu)的孔隙度介于約50-80體積％的過濾元件可能相對易碎。本發(fā)明涉及用于對過濾介質(zhì)進(jìn)行機(jī)械支承和增強(qiáng)的模制塑料壓カ容器。模制塑料壓カ容器的例子包括可以下列過濾設(shè)備商購獲得的那些“ZETA PLUS ENCAPSULATEDSYSTEM”，3M Purification Inc. (St.Paul, MN) ;“MILLISTAK+POD DISPOSABLE DEPTHFILTER SYSTEM”，Millipore Corp. (Billerica, MA);和 “STAX DISPOSABLE DEPTH FILTERSYSTEM”，Pall Corp. (Port Washington, NY)。本文所公開的模制塑料壓力容器耐腐蝕性材料、有足夠的結(jié)構(gòu)強(qiáng)度、可焊接、耐高壓加熱、具有合格的分離和浸出特征，以及任選地在美學(xué)上可接受。本發(fā)明的模制塑料壓カ容器包含含有聚苯醚(ΡΡ0，也稱作聚亞苯基醚)的聚合物組合物。聚苯醚為線性無定形聚合物。聚苯醚可經(jīng)由酚類化合物(例如2，6-ニ甲基苯酚)的氧化偶聯(lián)形成。此聚合物可與其他聚合物(例如聚酰胺、聚苯こ烯、高抗沖聚苯こ烯、或聚烯烴)共混形成熱塑性樹脂。示例性聚烯烴包括聚丁ニ烯、聚こ烯、聚丙烯、以及它們的組合。一般來講，共混聚合物包含姆100總重量份的所含聚合物至少1、2、4、5、10、20、25、30、40或甚至50重量份的聚苯醚；至多50、60、70、75、80、90、95或甚至99重量份的聚苯醚。市售的共混聚苯醚可例如以商品名“NORYL GFN”或“NORYL PPX”得自SABIC Innovation Plastics Holdings(Brampton, Ontario)；以“XYR0N” 得自 AsahiKasei (Fowlerville, MI);和以 “LURANYL，，得自 BASF Corp. (Florham Park, NJ) 特別可用的是包含聚苯醚聚合物和聚苯こ烯的共混物的聚合物組合物，其形成稱作改性聚苯醚的熱塑性樹脂。已證實(shí)這些改性聚苯醚可焊接且耐高壓加熱。另外，發(fā)現(xiàn)改性聚苯醚可經(jīng)受對諸如苛性堿溶液之類的化學(xué)物質(zhì)的暴露，苛性堿溶液可用于生物制藥應(yīng)用中進(jìn)行過濾前或過濾后衛(wèi)生處理。為了提供對壓カ容器的結(jié)構(gòu)支承，可將增強(qiáng)填料添加到聚合物組合物中?？墒褂米阋再x予增強(qiáng)性的量的增強(qiáng)填料，例如，金屬，如鋁、鐵或鎳；和非金屬，如碳絲、硅酸鹽、鈦酸鉀、鈦酸鹽晶須和玻璃顆粒。示例性玻璃顆粒包括薄片、纖維(或晶須)、囊泡和珠粒。玻 璃可包括石灰-鋁硼硅酸鹽玻璃，其為相對不含蘇打的玻璃(稱為“E”玻璃)或低蘇打玻璃(稱為“C”玻璃)。增強(qiáng)填料可以基于增強(qiáng)填料和聚合物的總重量計(jì)的以下量添加至少5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％或甚至30重量％ ;至多20重量％、25重量％、30重量％、40重量％、50重量％或甚至60重量％。聚合物組合物可包含其他單體或填料以提高成品的可加工性或機(jī)械性質(zhì)或化學(xué)性質(zhì)。填料包括本領(lǐng)域中已知的那些填料；例如，滑石、云母、粘土、氫氧化鎂、鈦酸鉀、碳(纖維或顆粒)、碳酸鈣等。填料可以基于所含聚合物的總重量計(jì)的以下量添加至少I重量％、
2重量％、5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％或甚至50重量％ ;至多10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、40重量％、60重量％、80重量％或甚至100
重量％。在一些實(shí)施例中，組合物不含阻燃劑或包含低于0. 01%的阻燃劑，而在其他實(shí)施例中，組合物包含阻燃劑，例如非鹵化和鹵化化合物。示例性鹵化化合物包括氯化和溴化
磷酸鹽(例如溴化磷酸酷、多溴化磷酸芳基酯等)。通常，商業(yè)改性聚苯醚樹脂可呈天然色(黃褐色)、黒色、藍(lán)色和灰色。因?yàn)楸疚乃_的模制制品用于生物制藥應(yīng)用(例如清潔室、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)設(shè)施等)，所以需要具有符合審美的組分。因此，可將不透明的白色著色劑添加到聚合物組合物中。示例性白色著色劑包括ニ氧化鈦、氧化鋅、硫化鋅、硫酸鋇、碳酸鈣和滑石。這些白色著色劑以基于所含聚合物總重量計(jì)的以下量添加至聚合物組合物中不超過2重量％、4重量％、5重量％、6重量％、8重量％、10重量％或甚至20重量％。據(jù)發(fā)現(xiàn)在用白色著色劑模制改性聚苯醚時(shí)，所得制品表現(xiàn)出黃化。因此，將抗氧化劑在模制之前添加到聚合物組合物中以抑制黃化。示例性抗氧化劑包括受阻酚、亞磷酸鹽、硫酷和胺。示例性受阻酚包括通常稱為BHT的2，6-ニ叔丁基-4-甲基苯酚(由ShellChemical Co.以商品名Ionol出售);4，4_亞甲基雙(2，6_ ニ叔丁基苯酌·)和2，6-ニ叔丁基-4-正丁基苯酚；四[亞甲基-3-(3’，5’-ニ叔丁基-4’-羥苯基)丙酸酷]甲烷；硬脂基-3-3- (3’，5’ - ニ叔丁基-4’ -輕苯基)丙酸酷；N, N’ -己燒-1，6- ニ基雙[3- (3, 5- ニ叔丁基)-4-羥苯基]丙酰胺；N，N’ -雙(3，5- ニ丁基-4-羥基-苯基丙?；?肼；和三(3，5_ ニ叔丁基-4-輕基節(jié)基)異氰脲酸酯(由 Ciba-Geigy Corp. (Dover Township, NJ)分別以商品名“IRGANOX 1010”、“IRGAN0X 1076，，、“IRGANOX 1098”、“IGAN0X MD-1024”和“ IGANOX 3114” 出售);2，4，6_ 三-(3，_5_ ニ叔丁基-4-羥基芐基)-1，3，5-三嗪;2，2_ 亞甲基雙(4-甲基-6-叔丁基苯酚；4，4’ -亞丁基雙(3-甲基-6-叔丁基苯酚)、3_ (3，5-ニ叔丁基-4-羥苯基)丙酸正十八烷基酯；1，1，3-三(2-甲基-4-羥基-5-叔丁基苯基)丁烷；季戊四醇；四[3-(3，5-ニ叔丁基-4-羥苯基)丙酸酷];生育酚(例如維生素E)、以及它們的組合。示例性亞磷酸鹽包括三-(2，4- ニ叔丁基苯基)磷酸酯和雙(2，4- ニ叔丁基苯基)季戊四醇ニ亞磷酸酯(由 Chemtura Corp. (Middlebury, CT)以商品名“ ALKAN0X 240”和“ ULTRAN0X 626”出售)；三(壬基苯基磷酸酯和ニ硬酯基季戊四醇ニ亞磷酸酷)；以及它們的組合。示例性硫酯包括硫代ニ丙酸二月桂酯和硫代ニ丙酸ニ硬脂酯(由Ciba-GeigyCorp分別以商品名“IRGANOX PS800”和“IRGAN0XPS802”出售);ニ肉豆蘧基硫代ニ丙酸酯；硫代ニ丙酸、以及它們的組合。
示例性胺包括丁基化的辛基化ニ苯胺；壬基化ニ苯胺；(由Ciba-Geigy Corp.分別以商品名“IRGANOX L-57”和“ IRGANOX L-67”出售)；4，4’ - ニ辛基ニ苯胺；(由ThermoFisher Scientific (Waltham, MA)以商品名“VAN0X-12”出售);ニ枯基化ニ苯胺；(以商品名“PERMANAX⑶”出售)；以及它們的組合。在一個(gè)實(shí)施例中，可共混抗氧化劑，例如受阻酚也可與磷酸酯(例如兒茶酚-2，6- ニ叔丁基-4-甲基-苯酚-亞磷酸酷)和/或烷基胺(例如ニ甲基十八烷基胺)混
ム
ロ ο將抗氧化劑以足以防止黃化的量添加到包含聚苯醚的聚合物組合物中，黃化根據(jù)ASTM E313-98由CIE色隙和計(jì)算的黃度指數(shù)(YI)測定。在一個(gè)實(shí)施例中，添加的抗氧化劑的量基于聚合物的總重量計(jì)為至少0. 5重量％、I重量％、2重量％、4重量％、5重量％、6重量％或甚至8重量％ ;至多2重量％、4重量％、5重量％、6重量％、8重量％、10重量％或甚至12重量％。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的模制塑料壓カ容器與通過相同方法制備但是其中所述熔融混合物不含任何抗氧化劑而得到的模制制品相比未表現(xiàn)出發(fā)黃。例如，通過相同方法(其中熔融混合物包含至少ー種抗氧化劑而另ー模塑混合物不含抗氧化劑)制備的兩種模制制品之間的YI差值大于0. 3,0. 5、I. O、I. 5、2、2· 5或甚至3。使用本領(lǐng)域已知的模制方法(例如注模方法)模制聚合物組合物。其他示例性模制方法包括熱成形、傳遞模塑、旋轉(zhuǎn)模塑、反應(yīng)注模、壓縮模制、擠出、液體澆注、選擇性激光燒結(jié)和立體光照型技術(shù)。在另ー個(gè)實(shí)施例中，作為對抗氧化劑的補(bǔ)充或替代，可通過在模制聚苯醚之前用惰性氣體吹掃模來形成符合審美的模制塑料壓カ容器?？墒褂弥T如氬、氦或氮的惰性氣體。使用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的技術(shù)將惰性氣體引入模具中，以排空模室中的空氣和氧。例如，可通過模室中的通風(fēng)孔提供惰性氣體，以在對模具預(yù)熱時(shí)排空空氣?？蓪⒍栊詺怏w通過壓カ推入模具中或通過真空牽拉到模具中。惰性氣體以預(yù)定的時(shí)間流經(jīng)模具以排空來自模室的基本上全部的空氣和氧。排空后，將熔融聚苯醚樹脂引入排空的模室中，隨后硬化。
如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所已知，模室可包括通風(fēng)孔，這些通風(fēng)孔使得排出的空氣和/或氧排放，并且隨后在填充模室時(shí)允許惰性氣體隨著熔融樹脂填充模室而排放。如果使用壓力，可在介于6. 8kPa和1380kPaIpsi和2000psi (磅/平方英寸)之間的壓力下引入惰性氣體，介于6. 8kPa和138kPa (lpsi和20psi)之間的低壓是優(yōu)選的，因?yàn)槭褂幂^少的氣體。如果使用真空，則在50. 8kPa [15inHg (英寸汞)至約98. 2kPa (29inHg)范圍內(nèi)的真空可足以從模室排空空氣和氧。這些模制塑料壓力容器可用于生物制藥應(yīng)用中，以移除雜質(zhì)或分離特定的被分析物或多種被分析物。示例性應(yīng)用包括澄清哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)收獲物；澄清細(xì)菌、酵母和雜交細(xì)胞裂解物；移除宿主細(xì)胞蛋白；減少病毒和DNA ;移除蛋白質(zhì)聚集體以及移除內(nèi)毒素。如上所述，模制塑料壓力容器用于對過濾介質(zhì)提供機(jī)械支承和增強(qiáng)。一般來講，模制塑料壓カ容器包括多個(gè)以輪輻狀方式從中心轂向外徑向延伸的肋，例如美國專利No. 4，783，262 (Ostreicher等人)中公開的那些，然而，任何肋的幾何形狀可用于有效支承 過濾介質(zhì)并且不會妨礙流體流經(jīng)容器。模制塑料壓カ容器的模制聚合物基本上是無孔的(即，流體通常不會滲透模制塑料壓カ容器的改性聚苯醚)。在一個(gè)實(shí)施例中，模制塑料壓カ容器用于過濾大量的生物制藥流體。因?yàn)檫@些流體可能包含大體積的固體，所以過濾介質(zhì)通常具有大表面積。本發(fā)明的模制塑料壓カ容器的表面積為至少 2581、3226、3871、4839 或甚至 6452cm2 (400、500、600、750 或甚至 1000 英寸 2);至多 6452、12903、25807、38710 或甚至 51613cm2 (1000,2000,4000,6000 或甚至 8000
英寸2)。本文所公開的模制塑料壓力容器可封裝過濾介質(zhì)，該過濾介質(zhì)由扁平材料，例如過濾紙板、紙材、貼磚或織物制成。模制塑料壓カ容器可用于深度過濾系統(tǒng)中。深度過濾系統(tǒng)包括深度過濾器(包含有機(jī)和/或無機(jī)纖維和/或顆粒狀物質(zhì))，其為將顆粒保持在整個(gè)介質(zhì)上而不是僅在介質(zhì)表面上的過濾介質(zhì)。因?yàn)樯疃冗^濾系統(tǒng)能夠過濾包含高顆粒負(fù)載的液體而不阻塞，所以其通常用于生物制藥應(yīng)用中。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，深度過濾器設(shè)置在本文所公開的模制壓カ容器的內(nèi)部，形成深度過濾系統(tǒng)。然后使用本領(lǐng)域中已知的技術(shù)(例如反壓、重力、離心カ等)使生物制藥流體(如以上所公開的那些)通過深度過濾系統(tǒng)，從而過濾(或純化)生物制藥流體。實(shí)M本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和實(shí)施例通過下面的實(shí)例來進(jìn)ー步說明，但這些實(shí)例中所述具體材料及其量，以及其他條件和細(xì)節(jié)不應(yīng)被解釋為不當(dāng)?shù)叵拗票景l(fā)明。在這些實(shí)例中，除非另外指明，否則所有百分比、比例和比率都按重量計(jì)。材料表
權(quán)利要求
1.一種用于生物制藥應(yīng)用的模制塑料壓カ容器，包含 聚苯醚；和 至少ー種抗氧化劑， 其中所述模制塑料壓力容器的表面積為至少500平方英寸。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的模制塑料壓力容器，還包含聚苯こ烯。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的模制塑料壓カ容器，還包含白色著色劑。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的模制塑料壓カ容器，還包含玻璃顆粒。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的模制塑料壓カ容器，其中所述至少ー種抗氧化劑的添加量足夠防止由根據(jù)ASTM E313-98的黃度指數(shù)確定的發(fā)黃。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的模制塑料壓カ容器，其中所述至少ー種抗氧化劑選自以下之一四[亞甲基-3_(3’，5’-ニ叔丁基-4’-羥苯基)丙酸酷]甲烷、硫代ニ丙酸ニ硬脂酷、硫代ニ丙酸二月桂酷、硫代ニ丙酸、以及它們的組合。
7.一種過濾生物制藥基質(zhì)的方法，包括 提供根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的模制壓力容器，其中所述模制壓カ容器包含過濾元件；以及 通過所述過濾元件過濾生物制藥流體。
8.ー種制備用于生物制藥應(yīng)用的模制塑料壓カ容器的方法，包括 使包含表面積為至少500平方英寸的腔體的模具與包含聚苯醚和至少ー種抗氧化劑的熔融混合物接觸；以及 冷卻所述熔融混合物以形成所述模制塑料壓力容器。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，與通過相同方法制備但是其中所述熔融混合物不含任何抗氧化劑而得到的模制制品相比，所述模制塑料壓力容器未表現(xiàn)出發(fā)黃。
全文摘要
本文描述了一種用于生物制藥應(yīng)用的模制塑料壓力容器及其方法。所述模制塑料壓力容器具有至少為3226cm2(500英寸2)的表面積并且包含聚苯醚聚合物；和至少一種抗氧化劑。
文檔編號G01N1/28GK102665641SQ201080056534
公開日2012年9月12日 申請日期2010年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者理查德·D·塞爾, 詹姆斯·J·內(nèi)森, 讓-皮埃爾·R·卡拉姆 申請人:3M創(chuàng)新有限公司