專利名稱：二氯醋酸二異丙胺或其制劑的質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥質(zhì)量檢測技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種二氯醋酸二異丙胺或其制劑的質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
二氯醋酸二異丙胺(DIPA)，別名肝樂，利肝能，DADA，DIPA的主要藥理作用是調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，為膽堿和膜磷脂提供甲基；DIPA對脂肪的影響主要是通過抑制檸檬酸裂解酶活性，抑制胞液中脂肪酸和膽固醇合成原料-乙酰輔酶A(乙酰CoA)的合成，減少脂肪酸和膽固醇合成；DIPA還可抑制膽固醇的合成的關(guān)鍵酶-羥甲基戊二酰CoA還原酶活性，從而抑制膽固醇的合成；DIPA還抑制脂肪組織中激素敏感性甘油三酯脂肪酶活性，減少脂肪動員，降低血液游離脂肪酸和甘油的水平；DIPA通過激活丙酮酸脫氫酶(PDH)復合物活性， 增加葡萄糖氧化、促進三羧酸循環(huán)從而為肝細胞供能；DIPA對肝細胞的作用是促進膜磷脂的序貫甲基化，增強肝細胞膜的流動性，提高膽汁分泌和流動的主要動力為-Na+--K+-ATP 酶活性，促進受損肝細胞生理功能的恢復，促進卵磷脂生成，修復肝細胞膜，促進肝再生。因此，DIPA對脂肪性肝炎患者癥狀和體癥有較好的改善作用；且能有效改善糖脂代謝紊亂， 有快速、顯著降低血清甘油三酯、膽固醇的作用。另外，DIPA可作為機體合成膽堿所需甲基的供體，有解毒、改善肝功能、減少肝臟脂肪沉積等作用；并能舒張血管，增加腦供血量。主要用于急慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝及大腦供血不足的輔助治療。國內(nèi)DIPA用于治療脂肪肝，肝內(nèi)膽汁淤積，一般肝臟機能障礙；用于急慢性肝炎、肝腫大、早期肝硬化。國外DIPA還用于中風后遺癥、腦溢血、腦軟化、 動脈硬化征、高血壓、狹心癥、心肌梗塞、心肌炎及心臟機能不全引起的各種障礙。目前，DIPA的上市劑型為水針和片劑，即二氯醋酸二異丙胺片及注射液，商品名， 甘樂；其中注射液一般為二氯醋酸二異丙胺和葡萄糖酸鈉的復方制劑，處方組成為1ml注射液中含二氯醋酸二異丙胺20mg、葡萄糖酸鈉19mg ；片劑一般為二氯醋酸二異丙胺和葡萄糖酸鈣的復方制劑，處方組成為每片含二氯醋酸二異丙胺20mg，葡萄糖酸鈣19. 5mg。藥物及其制劑的質(zhì)量控制是提供合格藥品的重要保障，二氯醋酸二異丙胺制劑中有關(guān)物質(zhì)和含量測定項的色譜圖中產(chǎn)生的輔料溶劑峰較多，多個倒峰分布于主峰前后，影響制劑有關(guān)物質(zhì)和含量測定。已有文獻報道可用GC法測定二氯醋酸二異丙胺尿藥濃度(國家藥品標準，化學藥品[S].第十四冊.WS10001(HD1319)2003.)，但是二氯醋酸二異丙胺的沸點較高，該方法對氣相色譜柱損害較大，普通實驗室難以普及給實驗帶來一定的難度。再有，采用高效液相色譜測定二氯醋酸二異丙胺制劑中二氯醋酸二異丙胺的含量 (孫毓慶.分析化學(下冊KM].第四版.北京人民衛(wèi)生出版社，1999:27^80.)，色譜條件為以GracesmartRP18柱(4. 6mmX 250mm, 5 μ m)為色譜柱，流動相為緩沖液(磷酸二氫鈉15. 6g，加水900mL使溶解，加乙腈IOOmLjn 10%四丁基氫氧化銨50mL，混勻，用稀磷酸或Imol · L—1氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 5，加四氫呋喃65mL)，流速為1. OmL · mirT1，檢測波長為205nm，該方法得到的色譜圖中產(chǎn)生的輔料溶劑峰較多，多個倒峰分布于主峰前后且保留時間長，主要是因為二氯醋酸二異丙胺未能很好的和流動相互溶，影響觀察及實驗的難度。另外，有采用薄層色譜法檢測二氯醋酸二異丙胺制劑中有關(guān)物質(zhì)，該方法，專屬性差，靈敏度低。因此建立一種適用于二氯醋酸二異丙胺原料藥及其制劑的簡單，專屬性強， 重現(xiàn)性好的質(zhì)量控制方法十分重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種簡單、專屬性強且重現(xiàn)性好的二氯醋酸二異丙胺或其制劑的質(zhì)量控制方法，主要是二氯醋酸二異丙胺或其制劑中有關(guān)物質(zhì)和含量的檢測方法，為二氯醋酸二異丙胺原料藥及其制劑的質(zhì)量可靠提供了保障。一種二氯醋酸二異丙胺或其制劑的質(zhì)量控制方法，包括步驟采用高效液相色譜法檢測二氯醋酸二異丙胺或其制劑中有關(guān)物質(zhì)和/或二氯醋酸二異丙胺含量，所述的高效液相色譜法的條件為采用以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，以高氯酸溶液和乙腈為流動相，檢測波長為200nm-400nm ；所述的高氯酸溶液的配制方法為將0. 8ml高氯酸加水至1000ml，再加入三乙胺 anl，用磷酸調(diào)節(jié)PH值至3-4. 5，制得高氯酸溶液。為了達到更好的發(fā)明效果，優(yōu)選所述的流動相中高氯酸溶液與乙腈的體積比為100 1-3，進一步優(yōu)選為 100 1。所述的流動相的流速為0. 8mL/min-l. 2mL/min ；流速進一步優(yōu)選為lmL/min。所述的檢測波長為225nm。所述的高氯酸溶液的pH值為4. 2。所述的色譜柱的柱溫為20°C 48°C，優(yōu)選為25°C。所述的色譜柱的理論板數(shù)以二氯醋酸二異丙胺峰計不低于2500。所述的二氯醋酸二異丙胺制劑的劑型為片劑或注射劑。選用片劑等固體劑型時可預先用流動相溶解后配制供試品溶液。本發(fā)明具有如下優(yōu)點本發(fā)明方法可以準確地對二氯醋酸二異丙胺原料藥及其制劑中有關(guān)物質(zhì)和/或二氯醋酸二異丙胺含量進行定性和定量分析，且分離度好、靈敏度高、簡單，專屬性強，重現(xiàn)性好，操作簡便、快速，適于廣泛應用，提高了二氯醋酸二異丙胺或其制劑質(zhì)量控制方法的實用性。


圖1為實施例1中注射用復方二氯醋酸二異丙胺制劑的色譜圖；圖2為實施例2中注射用復方二氯醋酸二異丙胺制劑的色譜圖；圖3為實施例3中注射用復方二氯醋酸二異丙胺制劑的色譜圖。
具體實施方式
以下通過實施例進一步解釋或是說明本發(fā)明內(nèi)容，但是所提供的實施例不應被理解為對本發(fā)明保護范圍構(gòu)成限制。儀器及試藥島津高效液相色譜儀LC_20AT，流動相輸送泵，SPD-20A紫外檢測器，LCsolution工作站；所用乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純，溶液均用用0. 45 μ m濾膜濾過。實施例1有關(guān)物質(zhì)測定采用高效液相色譜主成分自身稀釋對照法。色譜條件BDS_C18色譜柱用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，粒徑為5 μ m，規(guī)格為250mmX4. 6mm(Hypersil)；柱溫25°C，以高氯酸溶液-乙腈(高氯酸溶液與乙腈體積比為100 1)為流動相，流速為lmL/min ；檢測波長為225nm。高氯酸溶液的配制方法為將0. 8ml高氯酸加水至1000ml，再加入三乙胺^iil，用
磷酸調(diào)節(jié)PH值至4. 2，制得高氯酸溶液。供試品溶液配制取供試品注射用復方二氯醋酸二異丙胺(每瓶含二氯醋酸二異丙胺40mg，葡萄糖酸鈉38mg，甘露醇160mg，由海南新中正制藥有限公司生產(chǎn))適量，加流動相溶解并稀釋制成每Iml中含二氯醋酸二異丙胺5mg (以處方量計)的溶液，作為供試品溶液。對照溶液配制精密量取供試品溶液lmL，置IOOml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液?？瞻兹芤号渲屏戆垂┰嚻诽幏奖壤∑咸烟撬徕c和甘露醇適量，加流動相溶解并稀釋制成每Iml中含葡萄糖酸鈉4. 7mg(相當于二氯醋酸二異丙胺5mg)和含甘露醇 20mg(相當于二氯醋酸二異丙胺5mg)的溶液，作為空白溶液。測定法精密量取對照溶液20 μ 1注入高效液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰(二氯醋酸二異丙胺的色譜峰)的峰高為滿量程的20%，再精密量取供試品溶液、 對照溶液和輔料空白溶液各20 μ 1，分別注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰(二氯醋酸二異丙胺的色譜峰)保留時間的2. 5倍，供試品溶液色譜圖如圖1。供試品溶液色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，扣除空白溶液色譜圖中出現(xiàn)的相應保留時間的色譜峰外，其他各雜質(zhì)峰面積之和與對照溶液主峰(二氯醋酸二異丙胺的色譜峰)面積之比的百分數(shù)即為有關(guān)物質(zhì)的含量，不得大于對照溶液主峰(二氯醋酸二異丙胺的色譜峰)面積(1.0% )。圖1的計算結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種二氯醋酸二異丙胺或其制劑的質(zhì)量控制方法，包括步驟采用高效液相色譜法檢測二氯醋酸二異丙胺或其制劑中有關(guān)物質(zhì)和/或二氯醋酸二異丙胺含量，所述的高效液相色譜法的條件為采用以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，以高氯酸溶液和乙腈為流動相，檢測波長為200nm-400nm ；所述的高氯酸溶液的配制方法為將0. 8ml高氯酸加水至1000ml，再加入三乙胺^il, 用磷酸調(diào)節(jié)PH值至3-4. 5，制得高氯酸溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯醋酸二異丙胺或其制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于， 所述的流動相中高氯酸溶液與乙腈的體積比為100 1-3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯醋酸二異丙胺或其制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于， 所述的流動相的流速為0. 8mL/min-l. 2mL/min。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的二氯醋酸二異丙胺或其制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于， 所述的流動相的流速為lmL/min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯醋酸二異丙胺或其制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于， 所述的檢測波長為225nm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯醋酸二異丙胺或其制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于， 所述的高氯酸溶液的PH值為4. 2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯醋酸二異丙胺或其制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于， 所述的色譜柱的理論板數(shù)以二氯醋酸二異丙胺峰計不低于2500。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯醋酸二異丙胺或其制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于， 所述的二氯醋酸二異丙胺制劑的劑型為片劑或注射劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種二氯醋酸二異丙胺或其制劑的質(zhì)量控制方法，包括步驟采用高效液相色譜法檢測二氯醋酸二異丙胺或其制劑中有關(guān)物質(zhì)和/或二氯醋酸二異丙胺含量，所述的高效液相色譜法的條件為采用以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，以高氯酸溶液和乙腈為流動相，檢測波長為200nm-400nm；所述的高氯酸溶液的配制方法為將0.8ml高氯酸加水至1000ml，再加入三乙胺2ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3-4.5，制得高氯酸溶液。該方法分離度好、靈敏度高、簡單，專屬性強，重現(xiàn)性好，提高了二氯醋酸二異丙胺或其制劑質(zhì)量控制方法的實用性。
文檔編號G01N30/02GK102297909SQ20111013432
公開日2011年12月28日 申請日期2011年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月23日
發(fā)明者劉全國, 陳克領(lǐng) 申請人:海南新中正制藥有限公司