專利名稱：利用透明質(zhì)酸評(píng)價(jià)腎損傷的方法和組合物的制作方法
利用透明質(zhì)酸評(píng)價(jià)腎損傷的方法和組合物
本發(fā)明要求2010年9月24日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)61/386，421的優(yōu)先權(quán)，上述每個(gè)申請(qǐng)據(jù)此全文并入，包括所有表格、附圖
和權(quán)利要求。
政府支持聲明
本發(fā)明在政府支持下以國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所授予的贈(zèng)與/合同號(hào)5R01DK070910-035R01DK070910-03進(jìn)行。政府對(duì)本發(fā)明具有特定權(quán)利。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的技術(shù)背景的以下論述僅用于幫助讀者理解本發(fā)明且并非認(rèn)同描述或構(gòu)成本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
腎臟負(fù)責(zé)從體內(nèi)排泄水和溶解物。它的功能包括維持酸堿平衡、調(diào)節(jié)電解質(zhì)濃度、控制血容量和調(diào)節(jié)血壓。因此，腎臟功能因損傷和/或疾病的喪失導(dǎo)致大量的發(fā)病及死亡率。腎損傷的詳細(xì)論述提供在Harrison的Principles of Internal Medicine,第17版，McGraw Hill1New York,第1741-1830頁中，該文獻(xiàn)全文以引用的方式并入。腎病和/或腎損傷可為急性的或慢性的。急性和慢性腎病描述如下(來自Current Medical Diagnosis& Treatment2008,第 47 版，McGraw Hill, New York,第 785-815 頁，該文獻(xiàn)全文以引用的方式并入):“急性腎衰竭是腎功能在幾小時(shí)至幾天內(nèi)惡化，導(dǎo)致含氮廢物(如尿素氮)和肌酐滯留在血液中。這些物質(zhì)的滯留被稱為氮質(zhì)血癥。慢性腎衰竭(慢性腎病)因腎功能在幾個(gè)月至幾年內(nèi)的異常喪失而引起?！?br> 急性腎衰竭(ARF，也稱為急性腎損傷，或AKI)是腎小球過濾急劇(一般在約48小時(shí)至I周內(nèi)檢測(cè)出)降低。該過濾能力的喪失導(dǎo)致由腎臟正常排泄的含氮(尿素和肌酐)和不含氮廢物的滯留、排尿量減少，或兩者兼而有之。據(jù)報(bào)道，ARF的惡化導(dǎo)致約5%需入院治療，4-15%需進(jìn)行心肺旁路手術(shù)，多達(dá)30%需進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)治療。ARF按起因可分為腎前性、腎性或腎后性ARF。腎性疾病可進(jìn)一步分為腎小球、腎小管、間質(zhì)和血管異常。ARF的主要原因描述于下表，該 表改自Merck Manual,第17版，第222章,其全文以引用的方式并入。
權(quán)利要求
1.一種評(píng)價(jià)未接受腎替代療法的受試者腎狀態(tài)的方法，其包括: 對(duì)取自受試者的體液樣本進(jìn)行設(shè)定成檢測(cè)一種或多種HA的一種或多種測(cè)定以提供一種或多種測(cè)定結(jié)果；以及 將所述測(cè)定結(jié)果與所述受試者的所述腎狀態(tài)的危險(xiǎn)分級(jí)、預(yù)后、分類和監(jiān)測(cè)中的一種或多種相關(guān)聯(lián)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者并非處于急性腎衰竭。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值的1.5倍或更高。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前的12小時(shí)內(nèi)具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值0.3mg/dL或更高。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者(i)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值的1.5倍或更高，(ii)在獲取所述體液樣本前的12小時(shí)內(nèi)具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量，以及(iii)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值0.3mg/dL或更高。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段O或R。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段O，以及所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在72小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段R、I或F的可能性。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段O或R，以及所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在72小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0，以及所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在72小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段R，以及所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在72小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段O、R或I，以及所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在72小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段I，以及所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在72小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段R、I或F的可能性。
15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段 I或F的可能性。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段R、I或F的可能性。
21.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述測(cè)定結(jié)果包括尿中HA測(cè)定濃度，并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測(cè)定濃度與閾值濃度比較，以及 當(dāng)測(cè)定濃度高于閾值時(shí)，相對(duì)于受試者目前RIFLE階段，確定受試者發(fā)展到惡化的RIFLE階段的可能性增加，或當(dāng)測(cè)定濃度低于閾值時(shí)，相對(duì)于受試者目前RIFLE階段，確定受試者發(fā)展到惡化的RIFLE階段的可能性降低。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述測(cè)定結(jié)果包括尿中HA測(cè)定濃度，并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測(cè)定濃度與閾值濃度比較，以及 當(dāng)測(cè)定濃度高于閾值時(shí)，確定受試者發(fā)展到需要腎替代療法的可能性增加，或當(dāng)測(cè)定濃度低于閾值時(shí)，確定發(fā)展到需要腎替代療法的可能性降低。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述測(cè)定結(jié)果包括尿中HA測(cè)定濃度，并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測(cè)定濃度與閾值濃度比較，以及 當(dāng)測(cè)定濃度高于閾值時(shí)，相對(duì)于受試者目前RIFLE階段，確定受試者發(fā)展到惡化的RIFLE階段的可能性增加，或當(dāng)測(cè)定濃度低于閾值時(shí)，相對(duì)于受試者目前RIFLE階段，確定受試者發(fā)展到惡化的RIFLE階段的可能性降低。
29.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述測(cè)定結(jié)果包括尿中HA測(cè)定濃度，并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測(cè)定濃度與`閾值濃度比較，以及 當(dāng)測(cè)定濃度高于閾值時(shí)，確定發(fā)展到急性腎衰竭的可能性增加，或當(dāng)測(cè)定濃度低于閾值時(shí)，確定受試者發(fā)展到急性腎衰竭的可能性降低。
30.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述測(cè)定結(jié)果包括尿中HA測(cè)定濃度，并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測(cè)定濃度與閾值濃度比較，以及 當(dāng)測(cè)定濃度高于閾值時(shí)，確定受試者發(fā)展到RIFLE階段R、I或F的可能性增加，或當(dāng)測(cè)定濃度低于閾值時(shí)，確定受試者發(fā)展到RIFLE階段R、I或F的可能性降低。
31.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述測(cè)定結(jié)果包括尿中HA測(cè)定濃度，并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測(cè)定濃度與閾值濃度比較，以及 當(dāng)測(cè)定濃度高于閾值時(shí)，確定受試者發(fā)展到RIFLE階段I或F的可能性增加，或當(dāng)測(cè)定濃度低于閾值時(shí)，確定受試者發(fā)展到RIFLE階段I或F的可能性降低。
32.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述測(cè)定結(jié)果包括尿中HA測(cè)定濃度，并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測(cè)定濃度與閾值濃度比較，以及 當(dāng)測(cè)定濃度高于閾值時(shí)，確定受試者發(fā)展到RIFLE階段F的可能性增加，或當(dāng)測(cè)定濃度低于閾值時(shí)，確定受試者發(fā)展到RIFLE階段F的可能性降低。
33.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述測(cè)定結(jié)果包括尿中HA測(cè)定濃度，并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測(cè)定濃度與閾值濃度比較，以及 當(dāng)測(cè)定濃度高于閾值時(shí)，確定受試者發(fā)展到RIFLE階段F的可能性增加，或當(dāng)測(cè)定濃度低于閾值時(shí)，確定受試者發(fā)展到RIFLE階段I或F的可能性降低。
34.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述測(cè)定結(jié)果包括尿中HA測(cè)定濃度，并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測(cè)定濃度與閾值濃度比較，以及 當(dāng)測(cè)定濃度高于閾值時(shí)，確定受試者發(fā)展到RIFLE階段F的可能性增加，或當(dāng)測(cè)定濃度低于閾值時(shí)，確定受試者發(fā)展到RIFLE階段F的可能性降低。
35.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述測(cè)定結(jié)果包括尿中HA測(cè)定濃度，并且所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測(cè)定濃度與閾值濃度比較，以及 當(dāng)測(cè)定濃度高于閾值時(shí)，確定受試者發(fā)展到RIFLE階段F的可能性增加，或當(dāng)測(cè)定濃度低于閾值時(shí)，確定受試者發(fā)展到RIFLE階段F的可能性降低。
36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中根據(jù)所述受試者預(yù)先存在的腎前性、腎性或腎后性ARF的一種或多種已知的危險(xiǎn)因素選擇所述受試者進(jìn)行腎狀態(tài)評(píng)價(jià)。
37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中根據(jù)充血性心力衰竭、子癇前期、子癇、糖尿病、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、蛋白尿、腎功能不全、腎小球過濾低于正常范圍、肝硬化、血清肌酐高于正常范圍、敗血癥、腎功能損傷、腎功能衰弱或ARF中一種或多種的現(xiàn)有診斷，或根據(jù)正在經(jīng)歷或經(jīng)歷過大血管手術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋或其它心臟手術(shù)，或根據(jù)接觸NSAID、環(huán)孢菌素、他克莫司、氨基糖苷類、膦甲酸、乙二醇、血紅蛋白、肌紅蛋白、異環(huán)磷酰胺、重金屬、甲氨蝶呤、不透射線的造影劑或鏈脲佐菌素選擇所述受試者進(jìn)行腎狀態(tài)評(píng)價(jià)。
38.一種用來對(duì)未接受腎替代療法的受試者的腎狀態(tài)進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)、預(yù)后、分類和監(jiān)測(cè)的尿HA的測(cè)定。
38.一種用來對(duì)未處 于急性腎衰竭的受試者的腎狀態(tài)進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)、預(yù)后、分類和監(jiān)測(cè)的尿HA的測(cè)定。
39.一種用來確定相對(duì)于受試者目前RIFLE階段，對(duì)受試者發(fā)展到惡化的RIFLE階段的可能性增加的尿HA的測(cè)定。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)罹患或疑患有腎損傷的受試者進(jìn)行監(jiān)測(cè)、診斷、預(yù)后和確定治療方案的方法和組合物。具體地說，本發(fā)明涉及采用檢測(cè)一種或多種透明質(zhì)酸(HA)的測(cè)定在腎損傷中作為診斷和預(yù)后生物標(biāo)記物測(cè)定。
文檔編號(hào)G01N33/50GK103189394SQ201180047897
公開日2013年7月3日 申請(qǐng)日期2011年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月24日
發(fā)明者J·安德伯格, J·格雷, P·麥克弗森, K·中村, J·P·坎普夫, K·辛巴提, J·A·小凱勒姆 申請(qǐng)人:阿斯圖特醫(yī)藥公司, 匹茲堡大學(xué)-聯(lián)邦高等教育系統(tǒng)