專利名稱：具有增強的測量性能的生物傳感器除濕劑系統(tǒng)的制作方法
具有增強的測量性能的生物傳感器除濕劑系統(tǒng)相關(guān)申請的引用本申請要求2011年7月22日提交的、發(fā)明名稱為“具有增強的測量性能的生物傳感器除濕劑系統(tǒng)(Biosensor Desiccant System Having Enhanced MeasurementPerformance)”的美國臨時申請No. 61/510, 687的優(yōu)先權(quán)，以引用的方式將其內(nèi)容整體引入本文。
背景技術(shù)：
生物傳感器提供了對生物流體(如全血、血清、血漿、尿、唾液、組織間液或細胞內(nèi)液)的分析。通常，生物傳感器具有對位于測試傳感器中的樣品進行分析的測量裝置。所述樣品通常為液體形式，并且可以是生物流體或生物流體的衍生物(如提取物、稀釋物、濾液或復(fù)溶(reconstituted)的沉淀物)。通過生物傳感器進行的分析確定生物流體中的一種或 多種分析物的存在和/或濃度。分析物的實例包括醇、葡萄糖、尿酸、乳酸鹽/酯、膽固醇、膽紅素、游離脂肪酸、甘油三酯、蛋白質(zhì)、酮、苯丙氨酸或酶。所述分析可被應(yīng)用于生理異常的診斷和治療中。例如，可使用生物傳感器來測定糖尿病個體全血中的葡萄糖水平，而這一信息可被用于調(diào)節(jié)該個體的飲食和/或用藥。生物傳感器可被設(shè)計成用來對一種或多種分析物進行分析并可使用不同的樣品體積。某些生物傳感器可分析單滴(如以體積計為O. 25-15微升(μ L))的全血?？墒褂门_式、便攜式以及類似的測量裝置來使用生物傳感器。便攜式測量裝置可以是手提式的、并允許對樣品中的一種或多種分析物進行鑒定和/或定量。便攜式測量裝置的實例包括BayerHealthcare (塔里敦，紐約)的BREEZE 和CONTOUR 測量儀，而臺式測量裝置的實例包括可從CH Instruments(奧斯汀，德克薩斯州)處得到的Electrochemical Workstation。在電化學(xué)生物傳感器中，當將輸入信號施加至樣品時，由分析物的氧化/還原反應(yīng)或氧化還原反應(yīng)生成的電信號或?qū)Ψ治鑫镞M行響應(yīng)的物質(zhì)種類(species)的氧化/還原反應(yīng)或氧化還原反應(yīng)生成的電信號確定分析物濃度。所述輸入信號可作為單電脈沖施加或以多脈沖、序列或循環(huán)方式施加?？蓪⒀趸€原物質(zhì)(如介體(mediator)、酶或類似物質(zhì)種類)添加到所述樣品以增強氧化還原反應(yīng)期間從第一物質(zhì)種類向第二物質(zhì)種類的電子轉(zhuǎn)移。所述氧化還原物質(zhì)可與單一分析物發(fā)生反應(yīng)，由此提供了針對一部分所生成的輸出信號的特異性。電化學(xué)生物傳感器通常包含具有電觸頭(electrical contacts)的測量裝置,所述電觸頭連接測試傳感器中的電導(dǎo)體。所述測試傳感器可適宜于在活生物體的外部、內(nèi)部或部分內(nèi)部使用。當在活生物體外部使用時，將生物流體的樣品引入所述測試傳感器中的樣品儲存器中?？稍谝胗糜诜治龅臉悠非啊⒃谝胗糜诜治龅臉悠泛?、或在引入用于分析的樣品期間將所述測試傳感器放置入測量裝置中。當在活生物體內(nèi)部或部分在活生物體內(nèi)部使用時，可將所述測試傳感器連續(xù)地浸入樣品中或可將樣品間歇地引入至所述測試傳感器。所述測試傳感器可包括部分隔離一定體積樣品的儲存器，或者所述測試傳感器可對樣品開放。類似地，所述樣品可連續(xù)地流過所述測試傳感器或被中斷以進行分析。
通過在絕緣基板上配備或印刷電極(如通過在一個或多個導(dǎo)體上配備一種或多種試劑組合物)可形成所述測試傳感器。例如當工作電極和對電極被同種組合物涂覆時，可利用同種試劑組合物對所述導(dǎo)體中的多個導(dǎo)體進行涂覆。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的多種技術(shù)可用于將所述試劑組合物配備在測試傳感器上。可將所述試劑組合物作為試劑流體配備在導(dǎo)體上，然后進行干燥。當將樣品引入至所述測試傳感器時，所述試劑組合物開始再水化。在每個導(dǎo)體上配備的試劑組合物可以相同或不同。因此，工作電極的試劑組合物可包含酶、介體和粘合劑，而對電極的試劑組合物可僅包含介體和粘合劑，該介體可與所述工作電極的介體相同或不同。試劑組合物可包含離子化劑(促進分析物的氧化或還原，如氧化還原酶)以及任意的介體或其它物質(zhì)(協(xié)助分析物和工作電極之間的電子轉(zhuǎn)移)。在使用所述測試傳感器前，試劑組合物的一種或多種組分可經(jīng)歷化學(xué)轉(zhuǎn)化。尤其是，人們認為，在一定條件下，介體的氧化態(tài)可隨時間發(fā)生變化。在水存在的情況下，如鐵氰化物和有機醌以及氫醌等介體可經(jīng)歷還原。試劑組合物中經(jīng)還原的介體的存在可引起傳感 器的本底電流升高，尤其是對于分析物濃度低的樣品來說，這會產(chǎn)生不準確和不精密的分析結(jié)果。通常，通過將測試傳感器儲存在鄰近于除濕劑處，來抑制試劑組合物中不期望的和/或過早發(fā)生的化學(xué)轉(zhuǎn)化。除濕劑通常應(yīng)用于測試傳感器初級包裝(如瓶或箔袋)中，以防止試劑組合物的降解，從而維持測試傳感器的期望的適用期(Shelf life)。用于測試傳感器儲存系統(tǒng)的傳統(tǒng)除濕劑可很快地吸收可能漏入包含測試傳感器的包裝中的水分。用于保護測試傳感器的除濕劑的實例包括分子篩，如包含多孔結(jié)晶狀鋁硅酸鹽的分子篩，所述分子篩甚至在低濕度環(huán)境下也能迅速地吸收水分。用除濕劑來保護測試傳感器的缺點是試劑組合物的一種或多種組分可能需要最低水平的水分來保持它們在所述組合物中的功能。例如，F(xiàn)AD依賴性葡萄糖脫氫酶(FAD-GDH)被認為需要一些殘留水分以維持其天然活性構(gòu)型。削減試劑組合物中的水分至低于最低水平，可導(dǎo)致至少部分FAD-GDH的酶構(gòu)象變化和失活。削減試劑組合物中的水分可導(dǎo)致試劑組合物的一種或多種其它組分中的至少部分的失活。通常通過如下方式對由于測試傳感器過度干燥而發(fā)生的試劑組合物中的酶活性損失進行處理在試劑組合物中包含過量的酶、或向試劑組合物中添加被認為使酶穩(wěn)定化的物質(zhì)。能夠使測試傳感器試劑組合物中的酶穩(wěn)定化的物質(zhì)的實例包括糖，如海藻糖或蔗糖；以及糖醇，如甘露醇、麥芽糖醇或山梨醇?？稍趦龈晒に囍惺褂眠@些物質(zhì)來保存酶活性。參見，例如EP1785483A1。然而，試劑組合物中的酶或其它物質(zhì)(如穩(wěn)定劑)的高填裝量可產(chǎn)生其它困難。由于酶組分通常很貴，提高酶填裝量至超出分析所需水平是不合乎需求的。此外，尤其是在較低的溫度下，酶或穩(wěn)定劑可減慢試劑組合物通過樣品進行的再水化，導(dǎo)致分析時間較長。高出與分析物相互作用所需量外的測試傳感器中的過量酶和/或試劑組合物中的過量其它成分(如介體)也能降低所述傳感器的準確度。因此，存在改進生物傳感器系統(tǒng)的持續(xù)需求，尤其是能提供對樣品中的分析物濃度進行更加準確和/或精密測定的生物傳感器系統(tǒng)、和/或能提供縮短的分析時間的生物傳感器系統(tǒng)。此外，存在改進生物傳感器系統(tǒng)的如下需求在提供期望的準確度、精密度和/或分析時間的同時，在較寬范圍的儲藏條件下具有延長的適用期的生物傳感器系統(tǒng)。本發(fā)明的系統(tǒng)、裝置和方法克服了與傳統(tǒng)生物傳感器系統(tǒng)有關(guān)的至少一個缺點。

發(fā)明內(nèi)容
在一方面，本發(fā)明提供了生物傳感器系統(tǒng)，所述生物傳感器系統(tǒng)用于測定樣品中的分析物濃度，所述生物傳感器系統(tǒng)包含多個測試傳感器。各測試傳感器包含至少兩個導(dǎo)體，其中，所述導(dǎo)體中的一個是工作電極；并進一步包含試劑組合物，所述試劑組合物配備在所述工作電極上或鄰近所述工作電極。所述生物傳感器系統(tǒng)進一步包含容器，所述容器包含密封入該容器中的除濕劑和所述多個測試傳感器。當將所述容器在50°C的溫度下儲存兩周，隨后將各測試傳感器從所述容器中移出，通過所述至少兩個導(dǎo)體連接至測量裝置，然后與包含分析物的多個樣品中的一個接觸，其中所述多個樣品含有的分析物濃度跨越50mg/dL-600mg/dL范圍，通過所述測試傳感器和所述測量裝置測定各樣品中的分析物濃度時，各個經(jīng)測定的小于100mg/dL的分析物濃度的偏倚(bias)在±10mg/dL內(nèi)；各個經(jīng)測定的至少為100mg/dL的分析物濃度的偏倚在±10%內(nèi)。 在另一方面，本發(fā)明提供了生物傳感器系統(tǒng)，所述生物傳感器系統(tǒng)用于測定樣品中的分析物濃度，所述生物傳感器系統(tǒng)包含多個測試傳感器。各測試傳感器包含至少兩個導(dǎo)體，其中，所述導(dǎo)體中的一個是工作電極；并進一步包含試劑組合物，所述試劑組合物配備在所述工作電極上或鄰近所述工作電極，其中，所述試劑組合物包含具有活性的氧化還原酶。所述生物傳感器系統(tǒng)進一步包含容器，所述容器包含密封入該容器中的除濕劑和所述多個測試傳感器。當將所述容器在50°C的溫度下儲存兩周，隨后將各測試傳感器從所述容器中移出時，各測試傳感器的試劑組合物保留了所述氧化還原酶活性的至少75%。在另一方面，本發(fā)明提供了生物傳感器系統(tǒng)，所述生物傳感器系統(tǒng)用于測定樣品中的分析物濃度，所述生物傳感器系統(tǒng)包含多個測試傳感器。各測試傳感器包含至少兩個導(dǎo)體，其中，所述導(dǎo)體中的一個是工作電極；并進一步包含試劑組合物，所述試劑組合物配備在所述工作電極上或鄰近所述工作電極。所述生物傳感器系統(tǒng)進一步包含容器，所述容器包含密封入該容器中的除濕劑和所述多個測試傳感器。當將所述容器在50°C的溫度下儲存兩周，隨后將各測試傳感器從所述容器中移出，通過所述至少兩個導(dǎo)體連接至測量裝置，然后與包含分析物的多個樣品中的一個接觸，其中所述多個樣品含有的分析物濃度跨越50mg/dL-600mg/dL范圍，通過所述測試傳感器和所述測量裝置測定各樣品中的分析物濃度時，經(jīng)測定的分析物濃度的變異系數(shù)(coefficient of variation)為至多2. 5%。在另一方面，本發(fā)明提供了增強測試傳感器測量性能的方法，所述方法包括將所述測試傳感器密封入包含除濕劑的容器中。所述測試傳感器包含至少兩個導(dǎo)體，其中，所述導(dǎo)體中的一個是工作電極；以及試劑組合物，所述試劑組合物配備在所述工作電極上或鄰近所述工作電極。當在40°C與10%-20%RH的環(huán)境接觸時，所述除濕劑最多吸收其重量15%的水。在另一方面，本發(fā)明提供了生物傳感器系統(tǒng)，所述生物傳感器系統(tǒng)用于測定樣品中的分析物濃度，所述生物傳感器系統(tǒng)包含多個測試傳感器。各測試傳感器包含至少兩個導(dǎo)體，其中，所述導(dǎo)體中的一個是工作電極；并進一步包含試劑組合物，所述試劑組合物配備在所述工作電極上或鄰近所述工作電極。所述生物傳感器系統(tǒng)進一步包含容器，所述容器包含密封入該容器中的除濕劑和所述多個測試傳感器。當在40°C與10%-20%RH的環(huán)境接觸時，所述除濕劑最多吸收其重量15%的水。在另一方面，本發(fā)明提供了生物傳感器系統(tǒng)，所述生物傳感器系統(tǒng)用于測定樣品中的分析物濃度，所述生物傳感器系統(tǒng)包含多個測試傳感器。各測試傳感器包含至少兩個導(dǎo)體，其中，所述導(dǎo)體中的一個是工作電極；并進一步包含試劑組合物，所述試劑組合物配備在所述工作電極上或鄰近所述工作電極。所述生物傳感器系統(tǒng)進一步包含容器，所述容器包含密封入該容器中的除濕劑和所述多個測試傳感器。當將所述容器在50°C的溫度下儲存兩周，隨后將各測試傳感器從所述容器中移出，通過所述至少兩個導(dǎo)體連接至測量裝置，然后與包含分析物的多個樣品中的一個接觸，其中，所述多個樣品含有的分析物濃度跨越50mg/dL-600mg/dL范圍，通過所述測試傳感器和所述測量裝置測定各樣品中的分析物濃度時，各個經(jīng)測定的小于100mg/dL的分析物濃度的偏倚在±10mg/dL內(nèi)，各個經(jīng)測定的至少為100mg/dL的分析物濃度的偏倚在土 10%內(nèi)，并且所述經(jīng)測定的分析物濃度的變異系數(shù)為至多2. 5%ο在另一方面，本發(fā)明提供了生物傳感器系統(tǒng)，所述生物傳感器系統(tǒng)用于測定樣品 中的分析物濃度，所述生物傳感器系統(tǒng)包含多個測試傳感器。各測試傳感器包含至少兩個導(dǎo)體，其中，所述導(dǎo)體中的一個是工作電極；并進一步包含試劑組合物，所述試劑組合物配備在所述工作電極上或鄰近所述工作電極。所述試劑組合物包含具有活性的氧化還原酶，并且所述試劑組合物大體上不含糖或糖醇。所述生物傳感器系統(tǒng)進一步包含容器，所述容器包含密封入該容器中的所述多個測試傳感器。當將所述容器在50°C的溫度下儲存兩周，隨后將各測試傳感器從所述容器中移出時，各測試傳感器的試劑組合物保留了所述氧化還原酶活性的至少75%。所述試劑組合物可進一步包含介體，當將所述容器在50°C的溫度下儲存兩周，隨后將各測試傳感器從該容器中移出，通過所述至少兩個導(dǎo)體連接至測量裝置，然后與不包含分析物的多個樣品中的一個接觸時，經(jīng)測定的本底電流可為在_20°C儲存兩周的相同的多個測試傳感器的經(jīng)測定的本底電流的土 20%內(nèi)。本發(fā)明的范圍僅由所附的權(quán)利要求書限定，而不受該發(fā)明內(nèi)容中的陳述的影響。


參考以下附圖和描述可更好地理解本發(fā)明。圖中各構(gòu)成要素并不必然是按比例的，重點在于闡釋本發(fā)明的原理。圖IA-圖IC表示對于葡萄糖濃度為400毫克/分升(mg/dL)的全血樣品的來自測試傳感器的輸出信號。所述測試傳感器與分子篩除濕劑(圖1A)、硅膠除濕劑(圖1B)或不與除濕劑(圖1C) 一起密封。圖ID描述了門控脈沖序列，其中，輸入信號包括多脈沖。圖2A 和圖 2B 表不對于葡萄糖濃度為 50mg/dL、100mg/dL、400mg/dL 或 600mg/dL的全血樣品進行葡萄糖分析的分析偏倚的圖。所述測試傳感器與多種水平的分子篩除濕劑(圖2A)或硅膠除濕劑(圖2B) —起密封。圖3A和圖3B表示對于密封入包含多種水平的分子篩除濕劑(圖3A)或硅膠除濕齊IJ (圖3B)的容器中并在不同溫度下儲存2周的測試傳感器，不包含葡萄糖的全血樣品的葡萄糖分析的本底電流的圖。圖4表示對于密封入包含多種類型和水平的除濕劑的容器中并在-20°C、5(TC或室溫(25 °C )儲存兩周的測試傳感器的傳感器內(nèi)酶活性的圖。圖5表示相對于密封入容器中并在_20°C儲存兩周的測試傳感器的R5/4比率參數(shù)而言，密封入容器中并在50°C儲存兩周的測試傳感器的R5/4比率參數(shù)變化的圖，其中，所述測試傳感器在所述測試傳感器的工作電極上具有各種水平的酶密度。圖6描述了表示使用測試傳感器測定生物流體樣品中的分析物濃度的生物傳感器的示意圖。圖7描述了包含除濕劑和多個測試傳感器的密封容器。圖8A是經(jīng)組裝的測試傳感器的透視圖。圖SB是圖8A的測試傳感器(已移除蓋)的俯視圖。圖9是圖SB的測試傳感器的端視圖?！?br> 具體實施例方式一種生物傳感器系統(tǒng)，所述生物傳感器系統(tǒng)包含密封入容器中的測試傳感器，所述容器具有保持該容器中的殘留水分水平的除濕劑。在低濕度環(huán)境中，所述除濕劑不會迅速地吸收水分，這可使得測試傳感器的試劑組合物將水分維持在有助于使酶維持其活性構(gòu)型的水平。與儲存于包含傳統(tǒng)除濕劑或無除濕劑的容器中的可比的測試傳感器相比，儲存于包含這類除濕劑的容器中的測試傳感器可提供對分析物濃度更準確和/或更精密的測定。因此，甚至在將所述測試傳感器在非最佳條件下長時間儲存時，所述生物傳感器系統(tǒng)的測試傳感器也可提供具有快速分析時間的始終如一地準確的分析。一種生物傳感器系統(tǒng)，所述生物傳感器系統(tǒng)包含多個測試傳感器，各測試傳感器包含至少兩個導(dǎo)體，其中，所述導(dǎo)體中的一個是工作電極；以及試劑組合物，所述試劑組合物配備在所述工作電極上或鄰近所述工作電極。所述生物傳感器系統(tǒng)進一步包含容器，所述容器包含除濕劑。將所述多個測試傳感器密封入所述容器中。當在40°C與10%_20%相對濕度(RH)的環(huán)境接觸時，所述生物傳感器系統(tǒng)的容器中的除濕劑優(yōu)選最多吸收其重量15%的水。當在40°C與10%-20%RH的環(huán)境接觸時，更優(yōu)選所述除濕劑最多吸收其重量10%的水。當在40°C與10%-20%RH的環(huán)境接觸時，更優(yōu)選所述除濕劑吸收其重量5%-10%的水。當在40°C與10%_20%RH的環(huán)境接觸時，吸收其重量5%_10%的水的除濕劑的實例包括硅膠。對于0%至大約60%的RH值，硅膠能夠以大致與周圍環(huán)境的相對濕度成比例的水平吸收水分。因此，比起干燥硅膠樣品從具有較高相對濕度的周圍環(huán)境中吸收的水分，相同的干燥硅膠樣品將從具有低相對濕度的周圍環(huán)境中吸收較少水分。相比之下，傳統(tǒng)上用于測試傳感器容器中的分子篩除濕劑可迅速地從具有10%-20%RH的環(huán)境中吸收大量水分。當在40°C與5%RH的環(huán)境接觸時，分子篩(如包含多孔結(jié)晶狀鋁硅酸鹽的分子篩)可吸收其重量15%-20%以上的水，然后，隨著相對濕度增高，可吸收的額外水分極少。因此，只要所吸收的水的量小于干燥分子篩樣品的持水量(moisturecapacity)，干燥分子篩樣品從具有低相對濕度的周圍環(huán)境中吸收的水的量將與相同的干燥分子篩樣品從具有較高相對濕度的周圍環(huán)境中吸收的水的量相同。當在40°C與10%_20%RH的環(huán)境接觸時，可最多吸收其重量15%的水的除濕劑的實例包括共混有聚合物的分子篩的組合物。可通過將除濕劑與聚合物共混來降低除濕劑的吸水能力。由于處于聚合物中的除濕劑僅部分地暴露至環(huán)境，水分吸收能夠以比純除濕劑的吸收速度要慢的速度發(fā)生。當在40°C與10%-20%RH的環(huán)境接觸時，可最多吸收其重量15%的水的除濕劑的另一實例包括分子篩與硅膠的共混物。對所述共混物中的分子篩和硅膠的類型及相對量進行選擇，使得能夠設(shè)計該共混組合物在低相對濕度下所吸收的總水分。圖IA-圖IC示出了來自葡萄糖濃度為400毫克/分升(mg/dL)且血細胞比容量為40%的全血樣品的測試傳感器輸出信號。所述測試傳感器以50個測試傳感器的組被密封在容器中，所述容器具有22. 5mg/測試傳感器的傳統(tǒng)除濕劑“分子篩13x”(圖lA)、30mg/測試傳感器的硅膠(圖1B)或無除濕劑(圖1C)。所述“分子篩13x”除濕劑包含具有“X型”晶體結(jié)構(gòu)(包含大約9埃的有效孔開口)的娃酸招鈉(sodium alumino-silicate)。對于各類型的除濕劑，將半數(shù)的所述容器在50°C儲存兩周，同時將另外半數(shù)的所述容器在_20°C儲存兩周。在50°C兩周的熱應(yīng)激環(huán)境是通常被用來評價生物傳感器適用期末期性能的加速應(yīng)激條件。在所述儲存期后，將測試傳感器從它們的容器中移出，通過它們的導(dǎo)體連接至測量裝置，與包含葡萄糖作為分析物的全血樣品接觸，并用于進行所述全血樣品的電化學(xué)分析。 如Wu等在發(fā)明名稱為“Gated Amperometry”的美國專利公開2008/0173552中和Wu在發(fā)明名稱為“Rapid-Read Gated Amperometry”的美國專利公開2009/0145779中所述的，通過測量裝置輸入至測試傳感器的信號為門控安培脈沖序列，并且一個或多個輸出電流值與樣品的分析物濃度相關(guān)。以引用的方式將這些專利申請關(guān)于門控安培脈沖序列和輸出電流值與分析物濃度的相關(guān)性的公開內(nèi)容并入本文。圖ID描述了門控脈沖序列，其中，輸入信號包含多脈沖。將從所述脈沖得到的輸出信號電流值繪制在各脈沖上方。將所記錄的中間信號電流值繪制為圓圈。各i值為響應(yīng)所述輸入信號的輸出信號電流值。i值下標中的第一個數(shù)字表示脈沖數(shù)，下標中的第二個數(shù)字表示記錄電流值時的輸出信號的次序。例如，i2，3表示對于第二脈沖所記錄的第三電流值。用于生成圖IA-圖IC的圖的脈沖包含由7次弛豫分隔開的8次激發(fā)。第二次激發(fā)到第八次激發(fā)的持續(xù)時間為約O. 4s，第二次弛豫到第七次弛豫的持續(xù)時間為約Is。在第二次激發(fā)到第八次激發(fā)期間記錄了三個輸出電流值。輸出電流值(如圖IA-圖ID中所表示的值)可通過相關(guān)性(correlation)與樣品中的分析物濃度相關(guān)聯(lián)。通過繪制針對包含分析物的一系列儲液中的已知濃度分析物在分析中的特定時間下的輸出電流，可得到輸出電流值與樣品的分析物濃度的相關(guān)性。為使來自輸出信號的輸出電流值與樣品的分析物濃度相關(guān)，來自所述激發(fā)的起始電流值優(yōu)選比在隨后的衰減(decay)中的電流值更高。優(yōu)選地，與樣品的分析物濃度相關(guān)的輸出電流值來自如下衰減所述衰減包含反映測試傳感器最大動力學(xué)性能的電流數(shù)據(jù)。構(gòu)成輸出電流基礎(chǔ)的氧化還原反應(yīng)動力學(xué)受多個因素的影響。這些因素可包括試劑組合物再水化速度、酶系統(tǒng)與分析物反應(yīng)速度、酶系統(tǒng)將電子轉(zhuǎn)移至介體的速度以及介體將電子轉(zhuǎn)移至電極的速度。當具有衰減電流值的激發(fā)的起始電流值是多次激發(fā)中的最大值時，在門控安培脈沖序列激發(fā)期間可達到測試傳感器的最大動力學(xué)性能。優(yōu)選地，當具有衰減電流值的激發(fā)所得到的電流終值(last in time current value)是多次激發(fā)所得到的最大電流終值時，達到測試傳感器的最大動力學(xué)性能。更優(yōu)選地，當具有衰減電流值的激發(fā)的起始電流值是多次激發(fā)中的最大值，并且同一激發(fā)所得到的電流終值是多次激發(fā)所得到的最大電流終值時，達到測試傳感器的最大動力學(xué)性能?？稍诰哂兴p電流值的第一次激發(fā)時達到最大動力學(xué)性能，或者可在隨后的激發(fā)(如具有衰減電流值的第二次激發(fā)、第三次激發(fā)或更后面的激發(fā))時達到最大動力學(xué)性能?？删蛥?shù)“峰值時間”描述最大動力學(xué)性能，所述“峰值時間”為在包含分析物的樣品與測試傳感器接觸后，電化學(xué)測試傳感器獲得其最大輸出電流值的時間。最大輸出電流值優(yōu)選用于與樣品的分析物濃度的相關(guān)性。測試傳感器的峰值時間優(yōu)選為在向所述測試傳感器中引入樣品后小于約7s、更優(yōu)選小于約5s。優(yōu)選地，所述峰值時間為在向所述測試傳感器中引入樣品后約O. 4s至約7s內(nèi)、更優(yōu)選為約O. 6s至約6. 4s內(nèi)、更優(yōu)選為約Is至約5s內(nèi)、并且更優(yōu)選為約I. Is至約3. 5s內(nèi)。
參照圖1A，對于已密封入具有傳統(tǒng)除濕劑的容器中的測試傳感器，在50°C儲存兩周后(峰值時間= 3. 5s)比起在-20°C儲存兩周后(峰值時間？2s)具有更長的峰值時間。相比之下，對于與硅膠除濕劑密封的傳感器(圖1B)或者未與除濕劑密封的傳感器(圖1C)，在50°C儲存兩周后的峰值時間比起在_20°C儲存兩周后(峰值時間= 2s)的峰值時間沒有增加。因此，當儲存溫度從_20°C增高至50°C時，用傳統(tǒng)除濕劑儲存的測試傳感器獲得最大輸出電流值所需的時間增加了 75% (75%=100%X [(3. 5s_2s)/2s]);而當儲存溫度從_20°C增高至50°C時，用硅膠除濕劑儲存的測試傳感器或者未用除濕劑儲存的測試傳感器獲得最大輸出電流值所需的時間顯示出0%的增加。由于測試傳感器的葡萄糖結(jié)果通常源自于在固定時間點測定的輸出電流，測試傳感器電流曲線(current profile)的任何變化可產(chǎn)生不一致的葡萄糖分析結(jié)果。對于在較短時間(如IOs以下)下進行的分析而言，不準確度增高尤其明顯。對于用于圖IA-圖IC檢測的測試傳感器，與傳統(tǒng)除濕劑密封的測試傳感器的電流曲線的變化導(dǎo)致了在所述生物傳感器的偏倚方面不期望的增高。在準確度和/或精密度方面對生物傳感器系統(tǒng)的測量性能進行了限定。準確度反映了隨機誤差分量和系統(tǒng)誤差分量的聯(lián)合效應(yīng)。系統(tǒng)誤差(或真實度)是生物傳感器系統(tǒng)測定的樣品分析物濃度的平均值與樣品分析物濃度的一個或多個采納的參考值(acceptedreference values)之間的差異。真實度可表示為平均偏倚,較大的平均偏倚值代表著較低的真實度，并由此得到較低的準確度。精密度反映了對于平均值來說的多次分析物讀數(shù)之間的一致性程度。分析中的一個或多個誤差導(dǎo)致了由生物傳感器系統(tǒng)測定的分析物濃度的偏倚和/或不精密。因此，生物傳感器系統(tǒng)的分析誤差降低使得準確度增高，并因此在測量性能方面得以改進。根據(jù)樣品中的分析物濃度，可將偏倚表示為“絕對偏倚”或“百分比偏倚”。絕對偏倚可用測量單位如mg/dL來表示，并可用于分析物濃度小于100mg/dL的情況。百分比偏倚可表示為絕對偏倚值相對于參考值的百分比，并可用于分析物濃度至少為lOOmg/dL的情況。采納的參考值可由校準用儀器(如可從YSI公司(Yellow Springs，俄亥俄州)得到的YSI2300STAT PLUS 葡萄糖分析儀)獲得。落入所選偏倚邊界的“偏倚限”的分析的百分比表示接近于參考濃度的經(jīng)測定的分析物濃度的百分比。因此，所述偏倚限限定了經(jīng)測定的分析物濃度與參考濃度的接近程度。對于小于100mg/dL的分析物濃度，該偏倚限可表示為絕對偏倚限；或?qū)τ谥辽贋閘OOmg/dL的分析物濃度而言，該偏倚限可表示為百分比偏倚限。例如，比起在所進行的100次分析中有80次(80%)落入±10%的偏倚限來說，在所進行的100次分析中有95次(95%)落入±10%的偏倚限為更準確的結(jié)果。類似地，比起在所進行的100次分析中有95次落入±10%的偏倚限來說，在所進行的100次分析中有95次落入±5%的偏倚限為更準確的結(jié)果。因此，落入所選偏倚限的分析的百分比的增高、或落入更窄偏倚限內(nèi)的分析的百分比的增高表示生物傳感器系統(tǒng)測量性能的增高。圖2A和圖2B描述了血細胞比容量為40%且葡萄糖濃度為50mg/dL、100mg/dL、400mg/dL或600mg/dL的全血樣品的葡萄糖分析的偏倚(絕對偏倚或百分比偏倚)的圖。將分析中所使用的測試傳感器以50個測試傳感器的組密封入包含0-22. 5mg/測試傳感器的傳統(tǒng)除濕劑分子篩13x的容器中(圖2A)、或包含0-30mg/測試傳感器的硅膠的容器中(圖2B)，并在50°C儲存兩周。在所述儲存期后，將測試傳感器從它們的容器中移出，通過它們的導(dǎo)體連接至測量裝置，然后與全血樣品中的一個接觸。在無除濕劑時(Omg除濕劑/測試傳感器)，對于包含低濃度葡萄糖(50mg/dL)的樣品而言，測試傳感器熱應(yīng)激后的血糖分析具有15mg/dL的正偏倚；對于具有100mg/d L和400mg/dL葡萄糖濃度的樣品而言，所述血糖分析具有7%-10%的偏倚；對于包含高濃度葡萄糖(600mg/dL)的樣品而言，所述血糖分析幾乎無偏倚。將測試傳感器與傳統(tǒng)分子篩除濕劑一起密封，校正了具有低濃度葡萄糖和正常濃度葡萄糖的樣品的正偏倚；然而，隨著除濕劑水平增高，具有600mg/dL葡萄糖的樣品的偏倚增高至-10%和-15% (圖2A)。相比之下，對于具有小于100mg/dL葡萄糖的樣品而言,用30mg/傳感器的娃膠進行儲存的傳感器的偏倚在5mg/dL偏倚內(nèi)，對于具有100mg/dL-600mg/dL葡萄糖的樣品而言，所述偏倚在±5%偏倚內(nèi)(圖2B)。相比于未與除濕劑(圖1C)或與較弱的硅膠除濕劑(圖1B、圖2B)密封的進行了類似處理的測試傳感器的結(jié)果，在傳統(tǒng)除濕劑存在的情況下，對于在50°C密封兩周的測試傳感器而言，在分析峰值時間(圖1A)和分析偏倚(圖2A)方面的增高令人驚訝。通常，除濕劑已被用于防止試劑組合物的組分(包括介體)在測試傳感器使用前的轉(zhuǎn)化。因此，出乎意料的是，相對于未用除濕劑或用較弱的除濕劑儲存的可比的測試傳感器，尤其是當分析樣品具有高的分析物濃度時，用傳統(tǒng)除濕劑儲存的測試傳感器將削弱所述測試傳感器的準確度和/或其適用期。對于包含密封入具有除濕劑的容器中的多個測試傳感器的生物傳感器系統(tǒng)而言，可通過以下方式對該系統(tǒng)的準確度進行評價使用測試傳感器測定具有已知濃度(跨越一定的濃度范圍)分析物的樣品中分析物含量，然后計算測定值相對于實際濃度的偏倚。在這一評價中，將多個測試傳感器在50°C的溫度下密封入包含除濕劑的容器中兩周，其中，各測試傳感器包含至少兩個導(dǎo)體，所述導(dǎo)體中的一個是工作電極；以及試劑組合物，所述試劑組合物配備在所述工作電極上或鄰近所述工作電極。然后，將各測試傳感器從容器中移出，通過所述至少兩個導(dǎo)體連接至測量裝置，與具有已知分析物含量的樣品中的一個接觸，并用于測定樣品中的分析物濃度。在這一實例中，對于分析物濃度跨越50mg/dL-600mg/dL范圍的樣品而言,優(yōu)選經(jīng)測定的小于100mg/dL的分析物濃度中的95%在± 10mg/dL偏倚限內(nèi)，經(jīng)測定的至少為100mg/dL的分析物濃度中的95%在土 10%百分比偏倚限內(nèi)。短語“分析物濃度跨越50mg/dL-600mg/dL范圍”的意思是樣品中的至少一個的分析物濃度為50mg/dL，其它樣品中的至少一個的分析物濃度為600mg/dL。如果有的話,剩余樣品可具有50mg/dL和600mg/dL之間的分析物濃度。更優(yōu)選經(jīng)測定的小于100mg/dL的分析物濃度中的97%、99%或100%在±10mg/dL偏倚限內(nèi)，經(jīng)測定的至少為100mg/dL的分析物濃度中的97%、99%或100%在±10%百分比偏倚限內(nèi)。在上述實例中，優(yōu)選經(jīng)測定的小于lOOmg/dL的分析物濃度中的95%、97%、99%或100%在±7mg/dL偏倚限內(nèi)，經(jīng)測定的至少為100mg/dL的分析物濃度中的95%、97%、99%或100%在±7%百分比偏倚限內(nèi)。更優(yōu)選經(jīng)測定的小于lOOmg/dL的分析物濃度中的95%、97%、99%或100%在±5mg/dL偏倚限內(nèi)，經(jīng)測定的至少為100mg/dL的分析物濃度中的95%、97%、99%或100%在±5%百分比偏倚限內(nèi)。優(yōu)選地,在這一實例中，密封入容器中的測試傳感器的數(shù)量為至少5個，優(yōu)選為至少10個、至少25個、至少50個或至少100個。優(yōu)選地，在這一實例中，所述樣品具有跨越10mg/dL-600mg/dL范圍的分析物濃度。生物傳感器系統(tǒng)的精密度可表示為多個經(jīng)測定的分析物濃度的偏倚相對于平均 值和標準差，其中，標準差描述了多次分析相互間的分散度?？捎善骄岛蜆藴什钣嬎阕儺愊禂?shù)(CV%)，其中，CV%被定義為(標準差/平均值)*100%。經(jīng)測定的分析物濃度的較低分散度反映為較小的標準差，該較小的標準差又得到較小的CV%。因此，CV%可被認為是多次分析的精密度的指標，CV%的降低表示生物傳感器系統(tǒng)測量性能的增高。對于包含密封入具有除濕劑的容器中的多個測試傳感器的生物傳感器系統(tǒng)而言，可通過如下方式評價該系統(tǒng)的精密度使用測試傳感器測定具有已知濃度分析物的樣品的分析物含量，然后計算該測定值的cv%。在這一評價中，將多個測試傳感器在50°C的溫度下密封入包含除濕劑的容器中兩周，其中，各測試傳感器包含至少兩個導(dǎo)體，所述導(dǎo)體中的一個為工作電極；以及試劑組合物，所述試劑組合物配備在所述工作電極上或鄰近所述工作電極。然后，將各測試傳感器從所述容器中移出，通過所述至少兩個導(dǎo)體連接至測量裝置，與具有已知分析物含量的樣品中的一個接觸，并用于測定樣品中的分析物濃度。然后計算經(jīng)測定的分析物濃度的cv%。在這一實例中，經(jīng)測定的分析物濃度的cv%優(yōu)選為至多
2.5%。經(jīng)測定的分析物濃度的CV%更優(yōu)選為至多2%。表I列出了血細胞比容量為42%且葡萄糖濃度為50mg/dL、100mg/dL、400mg/dL或600mg/dL的全血樣品的葡萄糖分析的CV%。將該分析中使用的測試傳感器以50個測試傳感器的組密封入容器中，所述容器不含除濕劑、具有7. 5mg/測試傳感器的傳統(tǒng)除濕劑分子篩13x或22. 5mg/測試傳感器的傳統(tǒng)除濕劑分子篩13x、或者具有IOmg/測試傳感器的硅膠除濕劑或30mg/測試傳感器的硅膠除濕劑。將所述容器在50°C儲存兩周。在所述儲存期后，將測試傳感器從它們的容器中移出，通過它們的導(dǎo)體連接至測量裝置，與全血樣品中的一個接觸，并用于測定樣品中的葡萄糖濃度。所列出的各結(jié)果是基于使用10個測試傳感器的測定值。表I在50°C熱應(yīng)激2周的測試傳感器的分析精密度
權(quán)利要求
1.一種生物傳感器系統(tǒng)，所述生物傳感器系統(tǒng)用于測定樣品中的分析物濃度，所述生物傳感器系統(tǒng)包含 多個測試傳感器，各測試傳感器包含 至少兩個導(dǎo)體，其中，所述導(dǎo)體中的一個為工作電極；和 試劑組合物，所述試劑組合物配備在所述工作電極上或鄰近所述工作電極；以及 容器，所述容器含有密封入該容器中的除濕劑和所述多個測試傳感器； 其中，當將所述容器在50°c的溫度下儲存兩周，隨后將所述各測試傳感器從所述容器中移出，通過所述至少兩個導(dǎo)體連接至測量裝置，然后與包含分析物的多個樣品中的一個接觸，通過所述測試傳感器和所述測量裝置測定所述各樣品中的分析物濃度，所述多個樣品的分析物濃度跨越50mg/dL-600mg/dL范圍時， 所述經(jīng)測定的分析物濃度的變異系數(shù)為至多2. 5%。
2.如權(quán)利要求I所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述經(jīng)測定的分析物濃度的變異系數(shù)為至多2%。
3.如權(quán)利要求I所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述多個樣品的分析物濃度跨越IOmg/dL_600mg/dL 范圍。
4.如權(quán)利要求I所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，當在40°C與10%-20%RH的環(huán)境接觸時，所述除濕劑最多吸收其重量15%的水。
5.如權(quán)利要求4所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述除濕劑包括共混有聚合物的分子篩或分子篩與硅膠的共混物。
6.如權(quán)利要求I所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，當在40°C與10%-20%RH的環(huán)境接觸時，所述除濕劑最多吸收其重量10%的水。
7.如權(quán)利要求I所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，當在40°C與10%-20%RH的環(huán)境接觸時，所述除濕劑吸收其重量5%-10%的水。
8.如權(quán)利要求7所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述除濕劑包括硅膠。
9.如權(quán)利要求8所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述容器包含至多30mg硅膠/測試傳感器。
10.如權(quán)利要求8所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述容器包含至多IOmg硅膠/測試傳感器。
11.如權(quán)利要求I所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述多個測試傳感器包含至少50個測試傳感器。
12.如權(quán)利要求I所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述多個測試傳感器包含至少100個測試傳感器。
13.—種生物傳感器系統(tǒng)，所述生物傳感器系統(tǒng)用于測定樣品中的分析物濃度，所述生物傳感器系統(tǒng)包含 多個測試傳感器，各測試傳感器包含 至少兩個導(dǎo)體，其中，所述導(dǎo)體中的一個為工作電極；和 試劑組合物，所述試劑組合物配備在所述工作電極上或鄰近所述工作電極；以及 容器，所述容器含有密封入該容器中的除濕劑和所述多個測試傳感器； 其中，當將所述容器在50°C的溫度下儲存兩周，隨后將所述各測試傳感器從所述容器中移出，通過所述至少兩個導(dǎo)體連接至測量裝置，然后與包含分析物的多個樣品中的一個接觸，通過所述測試傳感器和所述測量裝置測定所述各樣品中的分析物濃度，所述多個樣品的分析物濃度跨越50mg/dL-600mg/dL范圍時， 各個經(jīng)測定的小于IOOmg/dL的分析物濃度的偏倚在土 IOmg/dL內(nèi)，各個經(jīng)測定的至少為100mg/dL的分析物濃度的偏倚在±10%內(nèi)，并且 所述經(jīng)測定的分析物濃度的變異系數(shù)為至多2. 5%。
14.如權(quán)利要求13所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，各個經(jīng)測定的小于100mg/dL的分析物濃度的偏倚在±7mg/dL內(nèi)，各個經(jīng)測定的至少為100mg/dL的分析物濃度的偏倚在±7%內(nèi)；并且 其中，所述經(jīng)測定的分析物濃度的變異系數(shù)為至多2%。
15.如權(quán)利要求13所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，各個經(jīng)測定的小于100mg/dL的分析物濃度的偏倚在±5mg/dL內(nèi)，各個經(jīng)測定的至少為100mg/dL的分析物濃度的偏倚在±5%內(nèi)；并且 其中，所述經(jīng)測定的分析物濃度的變異系數(shù)為至多2%。
16.如權(quán)利要求13所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述多個樣品的分析物濃度跨越IOmg/dL-600mg/dL 范圍。
17.如權(quán)利要求13所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，當在40°C與10%-20%RH的環(huán)境接觸時，所述除濕劑最多吸收其重量15%的水。
18.如權(quán)利要求17所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述除濕劑包括共混有聚合物的分子篩或分子篩與硅膠的共混物。
19.如權(quán)利要求13所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，當在40°C與10%-20%RH的環(huán)境接觸時，所述除濕劑最多吸收其重量10%的水。
20.如權(quán)利要求13所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，當在40°C與10%-20%RH的環(huán)境接觸時，所述除濕劑吸收其重量5%-10%的水。
21.如權(quán)利要求20所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述除濕劑包括硅膠。
22.如權(quán)利要求21所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述容器包含至多30mg硅膠/測試傳感器。
23.如權(quán)利要求21所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述容器包含至多IOmg硅膠/測試傳感器。
24.如權(quán)利要求13所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述多個測試傳感器包含至少50個測試傳感器。
25.如權(quán)利要求13所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述多個測試傳感器包含至少100個測試傳感器。
26.—種生物傳感器系統(tǒng)，所述生物傳感器系統(tǒng)用于測定樣品中的分析物濃度，所述生物傳感器系統(tǒng)包含 多個測試傳感器，各測試傳感器包含 至少兩個導(dǎo)體，其中，所述導(dǎo)體中的一個為工作電極；和 試劑組合物，所述試劑組合物配備在所述工作電極上或鄰近所述工作電極，其中，所述試劑組合物包含具有活性的氧化還原酶，并且所述試劑組合物大體上不含糖或糖醇；以及容器，所述容器包含密封入該容器中的多個測試傳感器； 其中，當將所述容器在50°C的溫度下儲存兩周，隨后將所述各測試傳感器從所述容器中移出時，所述各測試傳感器的試劑組合物保留了所述氧化還原酶活性的至少75%。
27.如權(quán)利要求26所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中， 所述試劑組合物進一步包含介體； 其中，當將所述容器在50°C的溫度下儲存兩周，隨后將所述各測試傳感器從所述容器中移出，通過所述至少兩個導(dǎo)體連接到測量裝置，然后與不包含分析物的多個樣品中的一個接觸時，經(jīng)測量的本底電流是在-20°C儲存兩周的相同的多個測試傳感器的經(jīng)測量的本底電流的±20%內(nèi)。
28.如權(quán)利要求27所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述經(jīng)測量的本底電流是在_20°C儲存兩周的相同的多個測試傳感器的經(jīng)測量的本底電流的±10%內(nèi)。
29.如權(quán)利要求26所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述各測試傳感器的試劑組合物保留了所述氧化還原酶活性的至少80%。
30.如權(quán)利要求26所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述各測試傳感器的試劑組合物保留了所述氧化還原酶活性的至少85%。
31.如權(quán)利要求26所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述多個測試傳感器包含至少50個測試傳感器。
32.如權(quán)利要求26所述的生物傳感器系統(tǒng)，其中，所述多個測試傳感器包含至少100個測試傳感器。
全文摘要
一種生物傳感器系統(tǒng)，所述生物傳感器系統(tǒng)用于測定樣品中的分析物濃度，所述生物傳感器系統(tǒng)包含容器和多個測試傳感器，所述容器包含密封入該容器中的除濕劑和所述多個測試傳感器。當將所述容器在50℃的溫度下儲存兩周，隨后將各測試傳感器從所述容器中移出，通過所述至少兩個導(dǎo)體連接至測量裝置，然后與包含分析物的多個樣品中的一個接觸，其中，所述多個樣品含有的分析物濃度跨越50mg/dL-600mg/dL范圍，通過所述測試傳感器和所述測量裝置測定各樣品中的分析物濃度時，各個經(jīng)測定的分析物濃度的偏倚可在±10mg/dL或±10%內(nèi)，并且所述經(jīng)測定的分析物濃度的變異系數(shù)可為至多2.5%。
文檔編號G01N27/416GK102890110SQ20121025701
公開日2013年1月23日 申請日期2012年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月22日
發(fā)明者埃米·H·楚, 瑪麗·埃倫·瓦哈-溫德姆 申請人:拜爾健康護理有限責(zé)任公司