專利名稱：一種用液相色譜法分離測定依折麥布原料及其制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于分析化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及ー種用液相色譜法分離測定依折麥布及其有關(guān)物質(zhì)的方法。
2.
背景技術(shù)：
依折麥布是治療原發(fā)性高膽固醇血癥的藥物，作為飲食控制以為的輔助治療，可単獨(dú)或與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥，可降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白。依折麥布化學(xué)名為l-(4-Fluoro-phenyl)-3-[3-(4-fluoro-phenyl)-J-hydroxy-propyl」_4_(4-hydroxy-phenyl)-azetidin-2-one,分子式為C24H21F2N03O依折麥布結(jié)構(gòu)式為
OH/、fOH
ii"j ノF〇く在合成該化合物的過程中，有幾步重要的中間體可能會(huì)由于去除不完全而影響藥物的純度和質(zhì)量，這幾個(gè)中間體即藥物質(zhì)量控制中的有關(guān)物質(zhì)，對(duì)于依折麥布的合成主要控制的有關(guān)物質(zhì)有三個(gè)，分別是中間體I (3-[2-(4_Benzyloxy-phenyl) _1_ (4_f luoro-pheny_u_4-oxo-azetidin-3-yl]-propionic acid)、中 |、司體 2 (4- (4-Benzyloxy-phenyl) -I-(4_fluoro_phenyl)_3_[3_(4_fluoro_phenyl)_3_oxo_prolyl」_azetidin_2_one)、中 I日」體3 (,4- (4_Benzy_Loxy-phenyl) -I- (4-f luoro-phenyl) _3_ [3_ (4-f luoro-phenyl) -3-hydroxy-propyl] -azetidin-2-one)，結(jié)構(gòu)式分別為
o丨I]伽9丨スY,OBnohド丫0Bn
HO '。.「イ 'I,-.廠ぺ.ノ，'、I——^ぐ，)
。しN'n 「'ダ1 パn f.1j み o
に'-人F、くクkF、ノ、下
中間體I中間體2中間體3對(duì)于合成依折麥布中引入的有關(guān)物質(zhì)，不論是在原料藥還是制劑中都是需要進(jìn)行質(zhì)量控制的，因此，實(shí)現(xiàn)依折麥布及其有關(guān)物質(zhì)的分離，在依折麥布的合成和制劑過程的質(zhì)量控制方面具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
3.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供ー種分析依折麥布的純度以及分離其有關(guān)物質(zhì)的方法，從而實(shí)現(xiàn)依折麥布與其有關(guān)物質(zhì)的分離和測定，保證依折麥布及含依折麥布制劑的質(zhì)量控制。
本發(fā)明所述的用液相色譜法分析依折麥布的純度以及分離其有關(guān)物質(zhì)的方法，是采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱，以ー定比例的酸水溶液-有機(jī)相為流動(dòng)相。上述所說的色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料，選自Kromasil-C18。上述所說的有機(jī)相選自以下溶劑中的ー種甲醇、こ腈、丙醇、異丙醇，優(yōu)選為甲醇或こ腈。上述所說的方法，其流動(dòng)相酸水溶液-有機(jī)相采用梯度洗脫。上述所說的方法中，酸水溶液中包含的酸選自磷酸、碳酸、甲酸、こ酸中的ー種，優(yōu)選為磷酸。其中酸水溶液中包含的酸的濃度為0. 01 0. 5%，優(yōu)選濃度為0. 1%。本發(fā)明所述的分離測定方法，可按照以下方法實(shí)現(xiàn)I)取依折麥布或含依折麥布的制劑樣品適量，用甲醇或流動(dòng)相溶解樣品，配制成含依折麥布0. I I. 5mg的樣品溶液。2)設(shè)置流動(dòng)相流速為0. 5 I. 5mL/min,流動(dòng)相流速優(yōu)選為I. OmL/min,檢測波長為210 250nm，最佳檢測波長為240nm，色譜柱柱箱溫度為20 40°C，柱箱柱溫最佳為30。。。3)取I)的樣品溶液10 50 ii L，注入液相色譜儀，完成依折麥布與有關(guān)物質(zhì)的分離測定。其中高效液相色譜儀的型號(hào)，無特別要求，本發(fā)明采用的色譜儀為島津島津LC-IOATvp, SPD-MlOAvp色譜柱C18(Merck, 250 X 4. 6mm, 5 u m)流動(dòng)相A 0. 1%磷酸水溶液；B :こ腈，按以下梯度進(jìn)行洗脫
權(quán)利要求
1.一種液相色譜法分離測定依折麥布有關(guān)物質(zhì)的方法，其特征在于用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱，以ー定比例的酸性水溶液-有機(jī)相為流動(dòng)相。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的分離測定方法，色譜柱選自品牌為Kromasil和Merck的色譜柱。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的分離測定方法，所說的有機(jī)相選自以下溶劑中的ー種甲醇、こ腈、丙醇、異丙醇，并進(jìn)一步優(yōu)選為甲醇或こ臆。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的分離測定方法，所說的酸性水溶液中包含的酸選自以下無機(jī)鹽磷酸、碳酸、甲酸、こ酸中的ー種，并進(jìn)ー步優(yōu)選為磷酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4方法中，所說的酸性水溶液中所含酸的濃度優(yōu)選為O.1%。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的分離測定方法，所說的酸性水溶液的PH值為1-7。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的分離測定方法，其特征在于，包括以下幾個(gè)步驟 1)取依折麥布或含依折麥布的制劑樣品適量，分別用甲醇或流動(dòng)相溶解樣品，配制成每ImL含依折麥布及其中間體O. I I. 5mg的樣品溶液； 2)設(shè)置流動(dòng)相流速為O.5 I. 5mL/min，檢測波長為210 250nm，色譜柱柱箱溫度為20 40°C。
3)取I)的樣品溶液10 50μ L，注入液相色譜儀，完成依折麥布及其有關(guān)物質(zhì)的分離測定。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的分離測定方法，緩沖液的pH值優(yōu)選為2.2。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的分析分離方法，步驟2)所說的流動(dòng)相流速優(yōu)選為LOmL/min0
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的分析分離方法，步驟2)所說的檢測波長為240nm。
全文摘要
本發(fā)明屬分析化學(xué)領(lǐng)域，具體公開了一種用液相色譜法分離測定依折麥布有關(guān)物質(zhì)的方法，該方法以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱，以一定比例的酸性水溶液-有機(jī)相為流動(dòng)相，可以定量測定依折麥布及其有關(guān)物質(zhì)的含量，從而有效控制依折麥布及含依折麥布制劑產(chǎn)品的質(zhì)量。本發(fā)明方法專屬性強(qiáng)，準(zhǔn)確度高，操作簡便。
文檔編號(hào)G01N30/26GK102854274SQ20121033702
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2012年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月13日
發(fā)明者李倩, 陳東, 郭夏, 宋雪梅 申請(qǐng)人:北京萬全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司