專利名稱：一種非布索坦原料的制備方法和檢測方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種非布索坦原料的制備方法和檢測方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
痛風(fēng)為嘌呤代謝紊亂和(或)酸排泄障礙所致血尿酸增高的一組異質(zhì)性疾病。痛風(fēng)自古就是歐美等發(fā)達(dá)國家的常見病。近20年來，亞洲地區(qū)高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率有顯著增多的趨勢。別嘌呤醇是臨床上唯--個(gè)用于抑制尿酸生成的藥物，并作為痛風(fēng)的黃金治療藥
物廣泛用于臨床，但由于別嘌呤醇只對(duì)還原型的XOR有抑制作用，需要重復(fù)大劑量給藥來維持較高的藥物水平，不少患者對(duì)別嘌醇過敏、無效或不能耐受。而非布索坦(febuxostat)則是一種特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑，英文名febuxostat,化學(xué)名2_[3_氰基_4_(2_甲基丙氧基)苯基]_4_甲基噻唑_5_羧酸,分子式C16H16N2O3S,分子量316. 37，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示
權(quán)利要求
1.一種非布索坦原料的制備方法，其特征在于取對(duì)羥基苯甲腈I1、HC1飽和的DMFjt代乙酰胺混合，發(fā)生反應(yīng)得對(duì)羥基硫代苯甲酰胺III ;取中間體II1、無水乙醇、2-氯代乙酰乙酸乙酯混合，發(fā)生反應(yīng)得2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯IV ;取中間體IV、六亞甲基四胺、多聚磷酸混合，發(fā)生反應(yīng)得2- (3-甲酰基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯V ;取中間體V、DMF、無水碳酸鉀、溴代異丁烷混合，發(fā)生反應(yīng)得2- (3-甲?；?4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯VI ;取中間體V1、無水甲酸、鹽酸羥胺、甲酸鈉混合，發(fā)生反應(yīng)得2- (3-氰基-4-異丙氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯VII ;取中間體VI1、無水乙醇、氫氧化鈉混合，發(fā)生反應(yīng)得非布索坦粗品I，對(duì)非布索坦粗品I進(jìn)行精制、轉(zhuǎn)晶即得；其反應(yīng)路線如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種非布索坦原料的制備方法，其特征在于，由對(duì)羥基苯甲腈II制備中間體III的具體過程為在反應(yīng)瓶內(nèi)依次加入500g、4. 2mol的對(duì)羥基苯甲腈II和2000mLHCl飽和的DMF，攪拌下加入565g、7. 5mol的硫代乙酰胺，升溫至100°C，攪拌反應(yīng)5h ;通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，其中，Rf II= 0.7，RfIII = 0.5，展開劑乙酸乙酯石油醚=I LGF254硅膠板；停止加熱，減壓回收DMF，殘留物中加入1. 5L水，乙酸乙酯提取兩次，每次4500mL，合并有機(jī)相，減壓至溶劑盡，得粘稠固體，加入二氯甲烷4000mL，攪拌分散30min，過濾，得棕褐色固體，60°C干燥，稱重得421g中間體III，其TLC檢測為單一斑點(diǎn)；由中間體III制備中間體IV的具體過程為在反應(yīng)瓶中，依次加入420g、2. 74mol的中間體II1、7. 8L無水乙醇和546g、3. 36mol的2-氯代乙酰乙酸乙酯,攪拌成懸浮液,加熱回流反應(yīng)5h ;通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，其中，RfIII = 0.5，RfIV = 0.8，展開劑:乙酸乙酯:石油醚=1:1，GF254硅膠板；停止加熱，稍冷后減壓回收乙醇至盡，殘留物中加入乙酸乙酯2500mL,攪拌20min,過濾，200mL乙酸乙酯洗滌，抽干，得黃褐色固體，50°C減壓干燥過夜，稱重得650g中間體IV，其TLC檢測為單一斑點(diǎn)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種非布索坦原料的制備方法，其特征在于，由中間體IV制備中間體V的具體過程為攪拌下將650g、2. 46mol的中間體IV和357g、2. 55mol的六亞甲基四胺加入到盛有3. 57kg多聚磷酸的反應(yīng)瓶中，加熱至100°C，反應(yīng)2h ;通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，其中，RfIV= 0.4，Rf V= 0. 55，展開劑乙酸乙酯石油醚=1:3，GF254硅膠板；停止加熱，稍冷后加入冰水IlOOmL,攪拌，乙酸乙酯萃取3次，每次1200mL，合并有機(jī)相，飽和鹽水洗滌2次，每次IOOOmL,無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓回收乙酸乙酯至盡，得368g黃色固體，即中間體V，其TLC檢測基本為單一斑點(diǎn)；由中間體V制備中間體VI的具體過程為將368g、l. 26mol的中間體V加入到反應(yīng)瓶中，加入3500mL DMF，再加入260g、l. 9mol的無水碳酸鉀，攪拌15分鐘后加入260g、l. 9mol的溴代異丁烷，升溫至70°C反應(yīng)10小時(shí)；通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，其中，Rf V= 0. 55，RfVI = 0.7，展開劑乙酸乙酯石油醚=1:3，GF254硅膠板；停止加熱，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到20L反應(yīng)器中，冷卻后加入水8500mL，攪拌析出固體，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾，水洗滌4次，每次800mL，60°C減壓干燥過夜，得黃色固體300g，即中間體VI，其TLC檢測為單一斑點(diǎn)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種非布索坦原料的制備方法，其特征在于，由中間體VI制備中間體Vn的具體過程為將300g、0. 86mol的中間體VI加入反應(yīng)瓶中，加入1800mL無水甲酸，攪拌下加入68g、0. 99mol的鹽酸羥胺和71g、l. 05mol的甲酸鈉，加熱至100°C反應(yīng)10小時(shí)；通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，其中，RfVI = 0. 7，RfVII = 0. 75，展開劑乙酸乙酯石油醚=1:3，GF254硅膠板；停止加熱，冷卻，依次加入水4000mL和乙酸乙酯400mL，攪拌30分鐘，過濾，水洗滌3次，每次1000mL，60°C減壓干燥過夜，將所得固體用8. 5L無水乙醇加熱溶解，趁熱過濾，冷卻析晶，過濾，500mL無水乙醇，60°C減壓干燥4h，稱重得270g中間體VII。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種非布索坦原料的制備方法，其特征在于，由中間體vn制備非布索坦粗品I的具體過程為將270g、0. 78mol的中間體VII加入反應(yīng)瓶中，再加入2750mL無水乙醇和2750mL、0. 3M的氫氧化鈉溶液，加熱回流反應(yīng)1. 5小時(shí)；通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，其中，RfVII = 0.8，RfI = 0，展開劑乙酸乙酯石油醚=1:3，GF254硅膠板；停止加熱，冰水冷卻至室溫，攪拌下滴加鹽酸至PH3，析出固體，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾，水洗滌3次，每次100mL，80°C減壓干燥4小時(shí)，得非布索坦粗品225g。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的一種非布索坦原料的制備方法，其特征在于，對(duì)非布索坦粗品I進(jìn)行精制、轉(zhuǎn)晶的具體過程為稱取非布索坦粗品225g，加入反應(yīng)瓶中，加入無水乙醇4500mL，加熱回流溶解，稍冷卻，加入活性炭10g，繼續(xù)回流30分鐘，趁熱過濾，濾液室溫放置冷卻析晶，冰水浴冷卻至0°C保溫30min，過濾，濾餅用少量冷乙醇洗滌，80°C減壓干燥過夜，稱重195g ;將上述所得固體加入12L 二氯甲烷，加熱至產(chǎn)品全溶，室溫冷卻析晶，降至接近室溫后0°C析晶30min，過濾，IL冷的二氯甲烷洗滌，抽干，60°C減壓干燥3h，稱重180g即得。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的非布索坦原料的檢測方法，其特征在于所述檢測方法包括性狀、鑒別、檢查和含量測定項(xiàng)目；其中，鑒別是對(duì)非布索坦進(jìn)行鑒別；檢查是對(duì)干燥失重、熾灼殘?jiān)⒅亟饘?、有關(guān)物質(zhì)和有機(jī)溶劑殘留量進(jìn)行檢查；含量測定是對(duì)非布索坦含量進(jìn)行測定，對(duì)非布索坦含量進(jìn)行測定的方法為 參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D的高效液相色譜法測定； 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為甲醇一三乙胺調(diào)pH為5. 0的0. 3%乙酸=70 :30，檢測波長為317nm ;理論板數(shù)按非布索坦峰計(jì)算，應(yīng)不低于2000 ； 測定法取本原料藥10mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加甲醇適量，超聲使溶解，加甲醇至刻度，搖勻，精密量取5mL置25mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取10 y L注入液相色譜儀；另取非布索坦對(duì)照品，同法測定；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的非布索坦原料的檢測方法，其特征在于，對(duì)非布索坦的具體鑒別方法為 (1)在含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致； (2)本原料藥的紅外吸收?qǐng)D譜與對(duì)照品的圖譜一致； (3)本原料藥的X射線粉末衍射圖譜在20為5. 7,8. 6、12.1、13. 2、14. 4處有特征吸收峰。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的非布索坦原料的檢測方法，其特征在于，對(duì)非布索坦的具體檢查方法為 (1)有關(guān)物質(zhì)取本原料藥10mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加甲醇適量，超聲使溶解，加甲醇至刻度，作為供試品溶液；精密量取lmL，用甲醇稀釋成每ImL含g的溶液，作為對(duì)照品溶液I ;另取雜質(zhì)A適量，用甲醇稀釋成每ImL含雜質(zhì)A 2 ii g的溶液，作為對(duì)照品溶液II ;參照含量測定項(xiàng)下的色譜條件，取IOy L對(duì)照品溶液I注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10% 20% ;再精密量取供試品溶液和對(duì)照品溶液1、II各10 y L，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍；供試品溶液的色譜圖中如有與對(duì)照品溶液II主峰相對(duì)應(yīng)的峰，則按外標(biāo)法計(jì)算，應(yīng)不得大于0. 5% ；除雜質(zhì)A外，最大單一雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照品溶液I峰面積的0. 2倍，即0. 2% ;所有雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照品溶液I峰面積的1. 0倍，即1. 0% ； (2)有機(jī)溶劑殘留量 ①乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷取本原料藥0.4g置2mL量瓶中，加入二甲基亞砜微熱溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取乙醇125mg、二氯甲烷15mg、乙酸乙酯125mg置于25mL量瓶中，加二甲基亞砜溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液，從中精密量取5mL置25mL量瓶中，加二甲基亞砜稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄珊P的殘留溶劑測定法進(jìn)行測定，色譜柱為14%氰丙基苯基-甲基聚硅氧烷，30mX0. 32mmX0. 25 y m毛細(xì)管柱，柱溫起始溫度為33°C，保持3分鐘，然后以200C /分鐘的速率升至80°C，保持2分鐘，再以60°C /分鐘的速率升至200°C，保持3分鐘；檢測器為氫火焰離子化檢測器，檢測器溫度為220°C;氣化室溫度為220°C;載氣為氮?dú)?；精密量取供試品溶液和?duì)照品溶液各I U L，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含二氯甲烷的量不得超過0. 06%，含乙酸乙酯的量不得超過0. 5%，乙醇的量不得超過0. 5% ； ②N，N-二甲基甲酰胺取本原料藥0. 4g置2mL量瓶中，加入二甲基亞砜微熱溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取N，N- 二甲基甲酰胺22mg，置于25mL量瓶中，加二甲基亞砜溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液，從中精密量取5mL置25mL量瓶中，加二甲基亞砜稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄珊？的殘留溶劑測定法進(jìn)行測定，色譜柱為01^^乂，3011^0. 32mmX0. 25 毛細(xì)管柱；柱溫起始溫度為1700C，保持3分鐘，然后以20°C /分鐘的速率升至200°C，保持2分鐘；檢測器為氫火焰離子化檢測器，檢測器溫度為220°C ;氣化室溫度為220°C ;載氣為氮?dú)猓痪芰咳」┰嚻啡芤汉蛯?duì)照品溶液各I U L，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含N，N- 二甲基甲酰胺的量不得超過0. 088% ； (3)干燥失重取本原料藥，參照《中國藥典》2010年版二部附錄VDIL進(jìn)行檢查，在105°C干燥至恒重，減失重量應(yīng)不得超過1. 0% ； (4)熾灼殘?jiān)”驹纤?.5g，參照《中國藥典》2010年版二部附錄VDI N進(jìn)行檢查，遺留殘?jiān)坏贸^0.2% ； (5)重金屬取熾灼殘?jiān)?xiàng)下殘留的殘?jiān)?，參照《中國藥典?010年版二部附錄VDIH第二法進(jìn)行檢查，含重應(yīng)不得超過10%。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的非布索坦原料的檢測方法，其特征在于，所述的檢測方法包括 (1)性狀本原料藥為白色至類白色粉末； (2)含量測定參照《中國藥典》2010年版二部附錄VD的高效液相色譜法測定； 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為甲醇一三乙胺調(diào)pH為5. 0的0. 3%乙酸=70 :30，檢測波長為317nm ;理論板數(shù)按非布索坦峰計(jì)算，應(yīng)不低于2000 ； 測定法取本原料藥10mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加甲醇適量，超聲使溶解，加甲醇至刻度，搖勻，精密量取5mL置25mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取10 y L注入液相色譜儀；另取非布索坦對(duì)照品，同法測定；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得； (3)鑒別 ①在含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致； ②本原料藥的紅外吸收?qǐng)D譜與對(duì)照品的圖譜一致； ③本原料藥的X射線粉末衍射圖譜在20為5. 7,8. 6、12.1、13. 2、14. 4處有特征吸收峰； (4)檢查 ①有關(guān)物質(zhì)取本原料藥10mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加甲醇適量，超聲使溶解，加甲醇至刻度，作為供試品溶液；精密量取lmL，用甲醇稀釋成每ImL含2 ii g的溶液，作為對(duì)照品溶液I ;另取雜質(zhì)A適量，用甲醇稀釋成每ImL含雜質(zhì)A 2 ii g的溶液，作為對(duì)照品溶液II;參照含量測定項(xiàng)下的色譜條件，取IOy L對(duì)照品溶液I注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10% 20% ;再精密量取供試品溶液和對(duì)照品溶液1、II各IOu L，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍；供試品溶液的色譜圖中如有與對(duì)照品溶液II主峰相對(duì)應(yīng)的峰，則按外標(biāo)法計(jì)算，應(yīng)不得大于0. 5% ;除雜質(zhì)A外，最大單一雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照品溶液I峰面積的0. 2倍，即0. 2% ;所有雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照品溶液I峰面積的1. O倍，即1. 0% ； ②有機(jī)溶劑殘留量 乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷取本原料藥0. 4g置2mL量瓶中，加入二甲基亞砜微熱溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取乙醇125mg、二氯甲烷15mg、乙酸乙酯125mg置于25mL量瓶中，加二甲基亞砜溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液，從中精密量取5mL置25mL量瓶中，加二甲基亞砜稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄VDIP的殘留溶劑測定法進(jìn)行測定，色譜柱為14%氰丙基苯基-甲基聚硅氧烷，30mX0. 32mmX0. 25 y m毛細(xì)管柱，柱溫起始溫度為33°C，保持3分鐘，然后以200C /分鐘的速率升至80°C，保持2分鐘，再以60°C /分鐘的速率升至200°C，保持3分鐘；檢測器為氫火焰離子化檢測器，檢測器溫度為220°C;氣化室溫度為220°C;載氣為氮?dú)?；精密量取供試品溶液和?duì)照品溶液各I U L，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含二氯甲烷的量不得超過0. 06%，含乙酸乙酯的量不得超過0. 5%，乙醇的量不得超過0. 5% ； N，N- 二甲基甲酰胺取本原料藥0. 4g置2mL量瓶中，加入二甲基亞砜微熱溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取N，N- 二甲基甲酰胺22mg，置于25mL量瓶中，加二甲基亞砜溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液，從中精密量取5mL置25mL量瓶中，加二甲基亞砜稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄VDIP的殘留溶劑測定法進(jìn)行測定，色譜柱為DM-WAX，30m X0. 32mmX0. 25iim毛細(xì)管柱；柱溫起始溫度為1700C，保持3分鐘，然后以20°C /分鐘的速率升至200°C，保持2分鐘；檢測器為氫火焰離子·化檢測器，檢測器溫度為220°C ;氣化室溫度為220°C ;載氣為氮?dú)?；精密量取供試品溶液和?duì)照品溶液各I U L，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含N，N- 二甲基甲酰胺的量不得超過0. 088% ； ③干燥失重取本原料藥，參照《中國藥典》2010年版二部附錄VDIL進(jìn)行檢查，在105°C干燥至恒重，減失重量應(yīng)不得超過1. 0% ； ④熾灼殘?jiān)”驹纤?.5g，參照《中國藥典》2010年版二部附錄珊N進(jìn)行檢查，遺留殘?jiān)坏贸^0.2% ； ⑤重金屬取熾灼殘?jiān)?xiàng)下殘留的殘?jiān)?，參照《中國藥典?010年版二部附錄VDIH第二法進(jìn)行檢查，含重應(yīng)不得超過10%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種非布索坦原料的制備方法和檢測方法，所述制備方法包括取對(duì)羥基苯甲腈Ⅱ、HCl飽和的DMF、硫代乙酰胺混合，發(fā)生反應(yīng)得中間體Ⅲ；取中間體Ⅲ、無水乙醇、2-氯代乙酰乙酸乙酯混合，發(fā)生反應(yīng)得中間體Ⅳ；取中間體Ⅳ、六亞甲基四胺、多聚磷酸混合，發(fā)生反應(yīng)得中間體Ⅴ；取中間體Ⅴ、DMF、無水碳酸鉀、溴代異丁烷混合，發(fā)生反應(yīng)得中間體Ⅵ；取中間體Ⅵ、無水甲酸、鹽酸羥胺、甲酸鈉混合，發(fā)生反應(yīng)得中間體Ⅶ；取中間體Ⅶ、無水乙醇、氫氧化鈉混合，發(fā)生反應(yīng)得非布索坦粗品Ⅰ；對(duì)非布索坦粗品進(jìn)行精制、轉(zhuǎn)晶即得。針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，對(duì)非布索坦原料的制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，并建立系統(tǒng)、完整、有效的成分鑒別和含量測定方法。
文檔編號(hào)G01N30/02GK103030605SQ201210545350
公開日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2012年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月14日
發(fā)明者張觀福 申請(qǐng)人:貴州信邦制藥股份有限公司