雙功能熱指示劑和制備方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了監(jiān)測兩種或多種模式的熱暴露的雙功能熱指示劑。還描述了所述雙功能熱指示劑的制造方法。本文所描述的雙功能熱指示劑可以用于監(jiān)測與所述雙功能熱指示劑相連的主體產(chǎn)品暴露于累積的環(huán)境熱暴露和峰環(huán)境熱暴露，并且還可用于其他目的。
【專利說明】雙功能熱指示劑和制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明一般涉及溫度歷史的視覺指示劑（indicator)，包括峰溫度暴露指示劑、累 積時間溫度指示劑以及雙重的峰和累積時間-溫度指示劑。
[0002] 優(yōu)先權(quán)
[0003] 本申請要求享有2012年5月11日提交的標(biāo)題為"Dual-Function Heat Indicator and Method of Manufacture"的美國專利申請No. 61/645, 889的優(yōu)先權(quán),該專利申請的內(nèi) 容通過引用全部包含于本文中。

【背景技術(shù)】
[0004] 許多商業(yè)產(chǎn)品是熱敏感的，如果它們在使用之前經(jīng)歷過多的環(huán)境熱暴露，則會失 效或品質(zhì)降低。熱敏感的商業(yè)產(chǎn)品的實例包括某些藥物、醫(yī)療產(chǎn)品和食品以及一些工業(yè)產(chǎn) 品。因此，已經(jīng)提供了時間-溫度指示劑，其可以監(jiān)測主體產(chǎn)品的累積的環(huán)境熱暴露并且當(dāng) 已經(jīng)達(dá)到與主體產(chǎn)品的狀態(tài)降低相關(guān)聯(lián)的預(yù)定值時發(fā)出信號。信號可以是顏色變化例如指 示劑區(qū)域變暗，并且可以通過熱感試劑（heat-sensing agent)諸如二乙炔化合物來產(chǎn)生， 或者可以通過整合隨時間的熱暴露（通過溫度測得的）的其他技術(shù)來產(chǎn)生。熱感二乙炔化 合物的一些實例以及使用其的時間-溫度指示劑的一些實例描述于Prusik等的美國專利 No. 8067483 ;Baughman等的美國專利申請No. 2009/0131718 ;和Castillo Martinez等的美 國專利申請No. 2011/0086995中。描述各種時間-溫度指示劑技術(shù)的其他專利和專利申請 被引用于本文的其他地方。
[0005] -些主體產(chǎn)品還對短暫的峰或尖峰的熱暴露敏感，這種短暫的峰或尖峰的熱暴 露并不會具有足夠的累積熱值以使所伴隨的時間-溫度指示劑發(fā)出已經(jīng)達(dá)到熱暴露限度 的信號。這種產(chǎn)品的一些實例為疫苗和包含蛋白性活性成分的其他醫(yī)療產(chǎn)品。因此，需 要一種雙功能熱指示劑，其可以有效地監(jiān)測累積環(huán)境熱暴露（cumulative ambient heat exposure)和峰環(huán)境熱暴露（peak ambient heat exposure),并對可能的過多熱暴露提供 明確的信號。
[0006] 對于具有以下特征的指示劑的多種提案是已知的，上述特征為：可以發(fā)出曾經(jīng)暴 露于超過閾值的溫度的信號。例如美國專利US 5709472及其分案專利US 6042264(發(fā)明 人均為Prusik等）描述并要求保護(hù)時間-溫度指示劑標(biāo)記物，其用于測量產(chǎn)品已經(jīng)暴露于 預(yù)定溫度以上的溫度的時長。而且，Smith等的美國專利No. 7517146描述了過量溫度指示 齊U，其可以提供可視性指示曾經(jīng)暴露于超過閾值溫度的高溫的易腐主體產(chǎn)品、老化主體產(chǎn) 品和其他主體產(chǎn)品。
[0007] 此外，Prusik等的美國專利No. 5057434(本文中稱為"Prusik等5057434"）涉及 改進(jìn)的時間-溫度指示劑設(shè)備，其可用于監(jiān)測在產(chǎn)品暴露于其中時會引起逐漸發(fā)生品質(zhì)變 化的產(chǎn)品的環(huán)境暴露。參見例如Prusik等5057434的第1欄第5-8行。如其所述，累積時 間-溫度指示劑和閾值指示劑可以被集成在單個設(shè)備中。而且，該設(shè)備可以逐漸地且不可 逆地顯色作為時間和溫度的函數(shù)，并且可以比單獨的指示劑更密切地監(jiān)測變質(zhì)產(chǎn)品的實際 狀況，參見Prusik等5057434的摘要。該體系的能力可以通過延遲顯色作用的阻擋層來得 到增強(qiáng)。參見例如第9欄第25-33行。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 雖然前面【背景技術(shù)】中所描述的熱暴露指示劑可有效地實現(xiàn)其預(yù)期的目的，但仍然 需要既可以監(jiān)測累積環(huán)境熱暴露又可以監(jiān)測峰環(huán)境熱暴露二者且具有增強(qiáng)的性質(zhì)的雙功 能熱指示劑。
[0009] -些商業(yè)產(chǎn)品對熱特別敏感并且具有很小的熱容，使得即使短暫峰的過熱也會造 成損害。例如，疫苗通常被包裝在含有單個劑量的小瓶中，如果它們的免疫原性蛋白經(jīng)受過 熱，疫苗就很容易失效。
[0010] 因此，可以對累積環(huán)境熱暴露和短暫環(huán)境熱峰暴露發(fā)出信號的雙功能熱指示劑對 于監(jiān)測疫苗和其他產(chǎn)品潛在的破壞性熱暴露來說會是有用的。
[0011] 本發(fā)明的一個示例實施方式是用于監(jiān)測累積環(huán)境熱暴露和峰環(huán)境熱暴露的雙功 能熱指示劑。該雙功能熱指示劑可以包括基材、由基材支撐的累積暴露指示劑和由基材支 撐的峰暴露指示劑。該累積暴露指示劑可以以可視的分層結(jié)構(gòu)來得到支撐，并且在對累積 環(huán)境熱暴露響應(yīng)時是可變色的。峰暴露指示劑也可以由基材以可視的分層結(jié)構(gòu)來得到支 撐。
[0012] 峰暴露指示劑可以包含第一個反應(yīng)物、第二反應(yīng)物和可熔固體。第一反應(yīng)物可以 與第二反應(yīng)物共同進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，來提供顏色變化，并且可熔固體可以使第一反應(yīng)物與第 二反應(yīng)物物理地分離。在對環(huán)境熱暴露峰響應(yīng)時，可以誘發(fā)變色化學(xué)反應(yīng)，其中環(huán)境熱暴露 峰可以是超過可熔固體的熔點的峰。例如，由環(huán)境熱暴露峰引起的可熔固體的熔化會使第 一反應(yīng)物與第二反應(yīng)物接觸。這種雙功能熱指示劑可以通過改變顏色來指示累積環(huán)境熱暴 露和/或峰環(huán)境熱暴露。一些實施方式可以在對任意如下情況響應(yīng)時改變顏色：累積環(huán)境 熱暴露達(dá)到預(yù)定值；峰環(huán)境熱暴露事件；上述兩種事件的組合；以及具有足夠的累加效應(yīng) 的兩種部分事件的組合。使用化學(xué)反應(yīng)物來提供顏色變化可以使峰暴露指示劑能夠快速地 對相對短暫的環(huán)境熱暴露峰做出響應(yīng)，適當(dāng)選擇反應(yīng)物，具有強(qiáng)的顏色改變。
[0013] 雙功能熱指示劑還可以包含可視的活性區(qū)域（active area)，其中累積暴露指示 劑和峰暴露指示劑是可視的，其中所觀察到指示劑的光學(xué)密度是組合在一起。因此，累積暴 露指示劑和峰暴露指示劑的輸出可以被集成到單個顯示中。
[0014] 在一些示例實施方式中，峰暴露指示劑可以包含雙功能熱指示劑的峰指示劑層， 并且第一反應(yīng)物和第二反應(yīng)物可以是顆粒狀的并分散于該峰指示劑層中。在雙功能熱指示 劑的同一層中包含第一反應(yīng)物和第二反應(yīng)和任選地可熔固體，這樣可以通過反應(yīng)物的靠近 來有助于提供快速響應(yīng)。
[0015] 在改變顏色之前，累積暴露指示劑可以是透明的，可以被配置在雙功能熱指示劑 的第一層中，并且峰暴露指示劑可以被配置在雙功能熱指示劑的第二層中。第二層可以被 布置在累積暴露指示劑與基材之間，并且當(dāng)累積暴露指示劑是透明的時峰暴露指示劑可以 是穿過累積暴露指示劑而可視的。
[0016] 在雙功能熱指示劑的另一個示例實施方式中，累積暴露指示劑被配置在一個層 中，并且峰暴露指示劑被布置在與累積暴露指示劑相同的層中。
[0017] 在本發(fā)明的另一個示例實施方式中，可熔的帶顏色的材料可以替代第一反應(yīng)物和 第二反應(yīng)物，其中該可熔的帶顏色的材料具有較小的顆粒尺寸，由于光散射而最初是淺色 的，并且熔化后變暗。或者，該材料可以在熔化之前顯露或遮擋背景色，導(dǎo)致指示劑的視覺 外觀改變。
[0018] 本發(fā)明的另一個示例實施方式是用于監(jiān)測環(huán)境熱暴露超過閾值溫度的熱指示劑， 其采用可聚結(jié)的顆粒狀帶著色材料，該材料具有較小的顆粒尺寸，由于光散射而最初是淺 色的，并且在對超過閾值溫度的環(huán)境熱暴露事件響應(yīng)時變暗。閾值溫度可以是峰溫度、凍結(jié) 溫度或其他合適溫度。
[0019] 本發(fā)明的另一個示例實施方式是制造用于監(jiān)測累積環(huán)境熱暴露和峰環(huán)境熱暴露 的雙功能熱指示劑的方法。任選地，該雙功能熱指示劑可以是本文中之前所描述的示例實 施方式。該方法可以包括，將包含累積熱感試劑的液體組合物涂覆于基材。累積熱感試劑 可以是在對累積環(huán)境熱暴露做出響應(yīng)時可變色的，并且在變色之前可以是透明的。此外，該 方法可以包括，在不改變熱感試劑顏色的情況下將基材上的液體組合物干燥，以提供干燥 的組合物，并將峰暴露指示劑組合物摻入該液體組合物中。峰暴露指示劑組合物可以包含 第一反應(yīng)物、第二反應(yīng)物和可熔固體。
[0020] 干燥可以在相對低的溫度下進(jìn)行，例如小于可熔固體的熔點的溫度，諸如小于約 40°C或小于約30°C的溫度?？梢匀芜x地采用強(qiáng)制對流、控制空氣流或氣流的濕度和/或限 制干燥的持續(xù)時間，來輔助干燥并避免改變熱感試劑的顏色。可以采用并可以在適當(dāng)?shù)牡?溫下進(jìn)行的其他有用的干燥技術(shù)包括輻射固化，例如使用紫外光或電子束能量。
[0021] 作為將峰暴露指示劑摻入液體組合物的替代性方案，本發(fā)明方法可以包括：在涂 覆液體組合物之前使包含第一反應(yīng)物、第二反應(yīng)和可熔固體的峰暴露指示劑支撐在基材 上，并將液體組合物涂覆于在基材上的整個峰暴露指示劑上。
[0022] 在該方法的一些示例實施方式中，第一反應(yīng)物和第二反應(yīng)物可以共同進(jìn)行化學(xué)反 應(yīng)來提供顏色變化，可熔固體可以使第一反應(yīng)物與第二反應(yīng)物在干燥的組合物中或在基材 支撐的峰暴露指示劑中物理地分離，和/或變色化學(xué)反應(yīng)可在對環(huán)境熱暴露峰響應(yīng)時被誘 發(fā)。
[0023] 另一個示例實施方式可以包括，在涂覆液體組合物之前將峰暴露指示劑組合物涂 覆于基材的分離區(qū)域，并且將液體組合物涂覆于峰暴露指示劑的整個區(qū)域?；目梢猿休d 峰暴露指示劑組合物的涂層，并且該涂層可以任選地在基材的整個區(qū)域延伸。
[0024] 另一種制造方法可以使累積和峰指示劑如上文所描述地分別制備，然后通過層壓 使它們結(jié)合。
[0025] 在實施本發(fā)明的一些示例實施方式時，第一反應(yīng)和第二反應(yīng)物可以是顆粒狀的， 并且液體組合物可以包含第一反應(yīng)物、第二反應(yīng)物和可熔固體的水性分散體。
[0026] 在用于監(jiān)測累積環(huán)境熱暴露和峰環(huán)境熱暴露的雙功能熱指不劑的一個不例實施 方式中，雙功能熱指示劑可以包含基材、以可視的層狀構(gòu)造由基材支撐的累積暴露指示劑、 和以可視的層狀構(gòu)造由基材支撐的峰暴露指示劑，該累積暴露指示劑在對累積環(huán)境熱暴露 響應(yīng)時是可變色的，該峰暴露指示劑可以包含第一反應(yīng)物、第二反應(yīng)物和可熔固體，該第一 反應(yīng)物可以與第二反應(yīng)物共同進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來提供顏色變化，該可熔固體使第一反應(yīng)物與 第二反應(yīng)物物理地分離，并且變色化學(xué)反應(yīng)在對超過可熔固體熔點的環(huán)境熱暴露峰溫度響 應(yīng)時被誘發(fā)，其中該雙功能熱指示劑通過改變顏色來指示累積環(huán)境熱暴露和峰環(huán)境熱暴露 中的至少一種。
[0027] 任選地，雙功能熱指示劑的示例實施方式可以包含可視的活性區(qū)域，其中在活性 區(qū)域中累積暴露指示劑和峰暴露指示劑是可視的，其中所觀察到的指示劑的光學(xué)密度是組 合在一起的。此外，在雙功能熱指示劑的示例實施方式中，峰暴露指示劑可以包含峰指示劑 層，在峰指示劑層中第一反應(yīng)物和第二反應(yīng)物是顆粒狀的并且是分散的。
[0028] 或者，雙功能熱指示劑的示例實施方式可以包含累積暴露指示劑，該累積暴露指 示劑在改變顏色之前可以是透明的，并且被配置于第一層中，而峰暴露指示劑被配置于第 二層中，該第二層被布置于累積暴露指示劑與基材之間，并且當(dāng)累積暴露指示劑透明時峰 暴露指示劑可以是穿過該累積暴露指示劑而可視的。此外，任選地，在雙功能熱指示劑的示 例實施方式中，累積暴露指示劑可以被配置在一層中，并且峰暴露指示劑可以被布置在與 累積暴露指示劑相同的層中。
[0029] 任選地，在雙功能熱指示劑的示例實施方式中，基材可以被配置以使其與主體產(chǎn) 品相符，從而可以使得雙功能熱指示劑能夠連接到主體產(chǎn)品上，任選地通過帶有壓敏粘附 劑層。此外，任選地，在雙功能熱指示劑的示例實施方式中，第一反應(yīng)和第二反應(yīng)物可以是 固體,并且可熔固體還可以包含熱敏劑以改性峰可熔固體的熔點。此外,可熔固體可以包含 粘結(jié)劑?；蛘?，在雙功能熱指示劑的示例實施方式中，第一反應(yīng)物可以包含成色劑，且第二 反應(yīng)物可以包含顏色顯現(xiàn)劑，并且其中任選地，成色劑或顏色顯現(xiàn)劑或者成色劑與顏色顯 現(xiàn)劑二者最初是無色的。
[0030] 任選地，在雙功能熱指示劑的示例實施方式中，顏色顯現(xiàn)劑可以選自由如下組成 的組：油溶性還原劑，草酸，亞磷酸酯，輕基苯甲酸酯，氫氫醌（hydrohydroquinone)，氫醌 衍生物諸如二甲基氫醌、二叔丁基氫醌、二烷基氫醌、3-乙氧基苯酚、1，2-二乙基-3-羥基 苯、1，3_二乙基-2-羥基苯、2,2'-亞甲基雙（3,4,6_三氯苯酚）；和具有低水溶性的可熔 的或敏化劑可溶的伯胺和仲胺，例如4- 丁基苯胺，苯酚衍生物，有機(jī)酸，酸性粘土，反應(yīng)性 酸水輝石（hectorite)粘土，酚醛樹脂，苯酚-乙炔樹脂，酚醛樹脂的多價金屬鹽，含鋅改 性的烷基酚醛樹脂，水楊酸鋅，水楊酸鋅樹脂，4,4'-異亞丙基二苯酚（也稱為雙酚A)，l， 7-雙（羥苯硫基）-3，5-二氧雜庚烷，4-羥乙基苯甲酸鹽/酯，4-羥基二甲基鄰苯二甲酸鹽 /酯，鄰苯二甲酸單芐酯，雙-(4-羥基-2-甲基-5-乙基苯基）硫醚，4-羥基-4'-異丙氧 基二苯砜，4-羥基苯基苯磺酸鹽/酯，4-羥基苯甲酰氧基芐基苯甲酸鹽/酯，雙-(3-1- 丁 基-4-羥基-6-甲基苯基）砜，對-叔丁基苯酚，或基于雙酚A的聚合物。
[0031] 此外，或者，在雙功能熱指示劑的示例實施方式中，成色劑可以選自包含如下物 質(zhì)的組：3, 3-雙（對二甲基氨基苯基）苯酞，3, 3-雙（對二甲基氨基苯基）-6-二甲基氨 基苯酞（結(jié)晶紫內(nèi)酯），3, 3-雙（對二甲基氨基苯基）-6-二乙基氨基苯酞，3, 3-雙（對 二甲基氛基苯基）_6_氣苯駄，3, 3_雙（對二丁基氛基苯基）-苯駄，3_(N-N-二乙基氛 基）-5-甲基-7-(N，N-二芐氨基）熒烷，3-二甲基氨基-5,7-二甲基熒烷，3-二乙基氨 基-7-甲基熒烷，3-(2'-羥基-4'-二甲基氨基苯基）-3-(2'[-甲氧基-5'-氯苯基） 苯酞，3_(2'-輕基-4'-二甲基氨基苯基）-3-(2'-甲氧基-5'-硝基苯基-苯酞， 3-(2'-羥基-4'-二乙基氨基苯基）-3-(2'-甲氧基-5'-甲基苯基）苯酞，3-(2'-甲 氧基-4'-二甲基氨基苯基）-3-(2'-羥基-4'-氯-5'-甲基苯基）-苯酞，芐?；?隱色（leuco)亞甲基藍(lán)，孔雀綠內(nèi)酯，N-2,4, 5-三氯苯基隱色金胺，3-二乙基氨基-6-甲 基_7_氯突燒，3,6_雙（二乙基氨基）突燒-Y-(f -硝基）-苯胺基內(nèi)酰胺，3_二乙基氨 基-6-甲基-7-苯胺基熒烷，3-(N-乙基-N-異戊基氨基）-6-甲基-7-苯胺基熒烷，3-環(huán) 己基氨基 _6_氯突燒或3-二乙基氨基-6,8-二甲基突燒。
[0032] 而且，在雙功能熱指示劑的示例實施方式中，累積暴露指示劑可以包含至少一種 熱敏感的可聚合的二乙炔化合物，其包含至少兩個共軛乙炔基團(tuán)。此外，累積熱暴露顏色變 化可以是不可逆的并且在預(yù)定的累積熱暴露后發(fā)生。任選地，雙功能熱指示劑的示例實施 方式可以包含冷凍指示劑，其中冷凍指示劑由基材支撐，并且其中任選地，冷凍指示劑在被 通過暴露于凍結(jié)溫度活化之前是透明的，并且可以支撐于累積暴露指示劑上，并且累積暴 露指示劑或可以是穿過冷凍指示劑而可視的。
[0033] 任選地，在雙功能熱指示劑的示例實施方式中，基材可以包含經(jīng)印刷的參考表面。 基材是合成片材或膜，其可以進(jìn)一步地由聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、 聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、纖維素衍生的材料、鋁箔、紙或涂布紙構(gòu)成?；蛘?，基材可以是透明 或白色的。任選地，在示例實施方式中，基材可以是透明的聚酯膜。在雙功能熱指示劑的 示例實施方式中，峰指示劑可以包含具有大于60°C的正常變色活化溫度的預(yù)制的熱敏紙或 膜。
[0034] 雙功能熱指示劑的示例實施方式可以包含活化劑，其被涂覆于預(yù)制的熱敏紙或 膜，其被配置為用于降低預(yù)制的熱敏紙或膜的變色活化溫度到低于60°C。任選地，活化劑可 以是選自由十七烷醇、4-甲氧基苯酚、十五烷醇、2,4-二-叔丁基苯酚或二苯甲酮組成的有 機(jī)溶劑。
[0035] 或者，在雙功能指示劑的示例實施方式中，可以選擇活化劑，以使其具有與峰暴露 指示劑所指示的期望的預(yù)定峰環(huán)境溫度閾值大約相同的熔點。雙功能熱指示劑的示例實施 方式還可以任選地包含使活化劑與預(yù)制的熱敏紙或膜分離的隔離物，該隔離物被配置成允 許在對大于預(yù)定峰溫度但小于熱敏紙的正常活化溫度的環(huán)境熱暴露峰溫度響應(yīng)時活化劑 與熱敏紙接觸。此外，隔離物可以是可熔固體。
[0036] 任選地，在雙功能熱指示劑的示例實施方式中，峰暴露指示劑可以具有選自由如 下組成的組的響應(yīng)溫度：在約30°C至約50°C范圍內(nèi)、在約40°C至約60°C范圍內(nèi)、在約30°C 至約40°C范圍內(nèi)、在約40°C至約50°C范圍內(nèi)、在約50°C至約60°C范圍內(nèi)、在約30°C至約 35°C范圍內(nèi)、在約35°C至約40°C范圍內(nèi)、在約40°C至約45°C范圍內(nèi)、在約45°C至約50°C范 圍內(nèi)、在約50°C至約55°C范圍內(nèi)、在約55°C至約60°C范圍內(nèi)、約30°C、約35°C、約40°C、約 45°C、約 50°C、約 55°C 以及約 60°C。
[0037] 在用于監(jiān)測累積環(huán)境熱暴露和峰環(huán)境熱暴露的雙功能熱指示劑的另一個示例實 施方式中，雙功能熱指示劑包含基材、在雙功能熱指示劑的一個可視層中由基材支撐的累 積暴露指示劑和在雙功能熱指示劑的另一個可視層中由基材支撐的峰暴露指示劑，該累積 暴露指示劑在對累積環(huán)境熱暴露響應(yīng)時是可變色的，該峰暴露指示劑包含可熔顆粒狀帶 顏色材料，其中可熔顆粒狀帶顏色材料具有使得可熔顆粒狀帶顏色材料具有淺色（light color)的平均顆粒尺寸，該淺色歸因于可熔帶顏色材料顆粒對可見光的散射，其中可熔顆 粒狀帶顏色材料的熔化導(dǎo)致峰暴露指示劑改變其視覺外觀，這種外觀上的改變是由達(dá)到超 過可熔顆粒狀帶顏色材料熔點的溫度的環(huán)境熱暴露峰所誘發(fā)的，并且其中雙功能熱指示劑 通過改變顏色來指示累積環(huán)境熱暴露或峰環(huán)境熱暴露。
[0038] 任選地，在雙熱指示劑的示例實施方式中，峰暴露指示劑在外觀上的改變可以由 可熔顆粒狀帶顏色材料在顏色上變暗來引起，或者可以由展示背景的可熔顆粒狀材料的熔 化來引起，或者可以由掩蓋背景的可熔顆粒狀材料的熔化來引起?；蛘撸陔p功能熱指示劑 的示例實施方式中，可熔顆粒狀帶顏色材料包含可熔固體或溶解于可熔固體中的顏料。
[0039] 在另外一個示例實施方式中，用于監(jiān)測對超過閾值溫度的溫度的環(huán)境熱暴露的熱 事件指示劑包含，基材和由基材支撐的可聚結(jié)（coalesceable)顆粒狀帶顏色材料，其中可 聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料具有使得可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料具有淺色的平均顆粒尺寸，該淺 色歸因于可聚結(jié)帶顏色材料顆粒對可見光的散射，其中可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料的聚結(jié)導(dǎo) 致可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料在顏色上變暗，這種變暗是由達(dá)到超過閾值溫度的溫度的環(huán)境 熱暴露事件所誘發(fā)的，并且其中熱事件指示劑通過改變顏色來指示環(huán)境熱暴露事件的發(fā) 生?；蛘咴跓崾录甘緞┑倪@種示例實施方式中，閾值溫度可以是峰溫度，并且可聚結(jié)顆粒 狀帶顏色材料可以是可熔的并在對環(huán)境熱暴露事件響應(yīng)時熔化。任選地，在熱事件指示劑 的示例實施方式中，閾值溫度可以是凍結(jié)溫度，熱事件指示劑包含可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材 料在水性液體介質(zhì)中的分散體，其中在對環(huán)境熱暴露事件響應(yīng)時該分散體瓦解并且可聚結(jié) 顆粒狀帶顏色材料聚結(jié)。
[0040] 此外，在雙功能熱指示劑或熱事件指示劑的另一個示例實施方式中，主體產(chǎn)品可 以與雙功能熱指示劑或熱事件指示劑相關(guān)聯(lián)，來監(jiān)測主體產(chǎn)品的熱暴露；任選地，主體產(chǎn)品 是包含熱敏感蛋白質(zhì)組分的醫(yī)療產(chǎn)品。
[0041] 在雙功能指示劑的另外一個示例實施方式中，制備用于監(jiān)測累積環(huán)境熱暴露和峰 環(huán)境熱暴露的雙功能熱指示劑的方法（即制備雙功能熱指示劑的方法）包括，將包含累積 熱感試劑的液體組合物涂覆于基材，該累積熱感試劑在對累積環(huán)境熱暴露響應(yīng)時是可變色 的并且在變色之前是透明的；并在不改變熱感試劑顏色的情況下將基材上的液體組合物干 燥，以提供干燥的組合物，并將峰暴露指示劑組合物摻入到液體組合物中，該峰暴露指示劑 組合物包含第一反應(yīng)物、第二反應(yīng)物和可熔固體；或者在涂覆液體組合物之前將包含第一 反應(yīng)物、第二反應(yīng)物和可熔固體的峰暴露指示劑支撐于基材上，并將液體組合物涂覆于在 基材上的整個峰暴露指示劑上，其中第一反應(yīng)物可以與第二反應(yīng)物共同進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來提 供顏色變化，可熔固體使干燥的組合物中或基材支撐的峰暴露指示劑中的第一反應(yīng)物與第 二反應(yīng)物物理地分離，并且變色化學(xué)反應(yīng)在對環(huán)境熱暴露峰響應(yīng)時被誘發(fā)。任選地，制備雙 熱指示劑的方法的示例實施方式可以包括，在涂覆液體組合物之前將峰暴露指示劑組合物 涂覆于基材的分離區(qū)域，并將液體組合物涂覆于峰暴露指示劑的整個區(qū)域?；蛘?，制備雙熱 指示劑的方法的示例實施方式可以包括，使基材承載峰暴露指示劑組合物的涂層，該涂層 任選地在基材的整個區(qū)域上延伸。任選地，在制備雙熱指示劑的方法的示例實施方式中，第 一反應(yīng)物與第二反應(yīng)物二者均為顆粒狀的，并且液體組合物包含第一反應(yīng)物、第二反應(yīng)和 可熔固體的水性分散體。
[0042] 在另外一個示例實施方式中，用于處理熱敏基材的方法，所述熱敏基材被配置為 通過改變顏色來對大于第一預(yù)定閾值的環(huán)境溫度響應(yīng)，該方法包括，將活化劑涂覆于熱敏 基材，該活化劑被配置以使熱敏基材在大于第二預(yù)定閾值的環(huán)境溫度時改變顏色，第二預(yù) 定閾值大大（substantially)低于第一預(yù)定閾值。任選地，在示例實施方式中，該方法可以 包括用活化劑涂布熱敏基材的可印刷表面，其中活化劑包含可熔固體。或者，在本方法的示 例實施方式中，熱敏基材可以包含熱敏涂層，該熱敏涂層還包含第一反應(yīng)物和第二反應(yīng)物， 第一反應(yīng)與第二反應(yīng)物可以共同進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來提供顏色變化，其中該顏色變化是在對超 過活化劑熔點的峰溫度響應(yīng)時被誘發(fā)的化學(xué)反應(yīng)。任選地，在本方法的示例實施方式中，第 一反應(yīng)物可以包含成色劑，并且第二反應(yīng)物包含顏色顯現(xiàn)劑，并且其中任選地，成色劑或顏 色顯現(xiàn)劑或者成色劑與顏色顯現(xiàn)劑二者最初是無色的。顏色顯現(xiàn)劑可以選自包含如下物 質(zhì)的組：油溶性還原劑，草酸，亞磷酸酯，輕基苯甲酸酯，氫氫醌（hydrohydroquinone)，氫 醌衍生物諸如二甲基氫醌、二叔丁基氫醌、二烷基氫醌、3-乙氧基苯酚、1，2-二乙基-3-羥 基苯、1，3_二乙基-2-羥基苯、2,2' -亞甲基雙（3,4,6_三氯苯酚）；和具有低水溶性的可 熔的或敏化劑可溶的伯胺和仲胺，例如4- 丁基苯胺，苯酚衍生物，有機(jī)酸，酸性粘土，反應(yīng) 性酸水輝石（hectorite)粘土，酚醛樹脂，苯酚-乙炔樹脂，酚醛樹脂的多價金屬鹽，含鋅改 性的烷基酚醛樹脂，水楊酸鋅，水楊酸鋅樹脂，4,4'-異亞丙基二苯酚（也稱為雙酚A)，l， 7-雙（羥苯硫基）-3，5-二氧雜庚烷，4-羥乙基苯甲酸鹽/酯，4-羥基二甲基鄰苯二甲酸鹽 /酯，鄰苯二甲酸單芐酯，雙-(4-羥基-2-甲基-5-乙基苯基）硫醚，4-羥基-4'-異丙氧 基二苯砜，4-羥基苯基苯磺酸鹽/酯，4-羥基苯甲酰氧基芐基苯甲酸鹽/酯，雙-(3-1- 丁 基-4-羥基-6-甲基苯基）砜，對-叔丁基苯酚，或基于雙酚A的聚合物。成色劑可以選自包 含如下物質(zhì)的組：3, 3-雙（對二甲基氨基苯基）苯酞，3, 3-雙（對二甲基氨基苯基）-6-二 甲基氨基苯酞（結(jié)晶紫內(nèi)酯），3, 3-雙（對二甲基氨基苯基）-6-二乙基氨基苯酞，3, 3-雙 (對二甲基氛基苯基）_6_氣苯駄，3, 3_雙（對二丁基氛基苯基）-苯駄，3_ (N-N-二乙基 氨基）-5_甲基-7-(N，N-二節(jié)氨基）突燒，3-二甲基氨基_5,7_二甲基突燒，3_二乙基氨 基-7-甲基熒烷，3-(2'-羥基-4'-二甲基氨基苯基）-3-(2'[-甲氧基-5'-氯苯 基）苯酞，3-(2'-羥基-4'-二甲基氨基苯基）-3-(2'-甲氧基-5'-硝基苯基-苯 酞，3-(2'-羥基-4'-二乙基氨基苯基）-3-(2'-甲氧基-5'-甲基苯基）苯酞， 3-(2'-甲氧基-4'-二甲基氨基苯基）-3-(2'-羥基-4'-氯-5'-甲基苯基）-苯 酞，芐?；[色亞甲基藍(lán)，孔雀綠內(nèi)酯，N-2,4,5-三氯苯基隱色金胺，3-二乙基氨基-6-甲 基 _7_氯突燒，3,6_雙（二乙基氨基）突燒-Y-(f -硝基）-苯胺基內(nèi)酰胺，3_二乙基氨 基-6-甲基-7-苯胺基熒烷，3-(N-乙基-N-異戊基氨基）-6-甲基-7-苯胺基熒烷，3-環(huán) 己基氨基 _6_氯突燒或3-二乙基氨基-6,8-二甲基突燒。任選地，在本方法的不例實施方 式中，還可以包含隔離物，其可以防止活化劑與熱敏涂層之間的直接接觸，并且隔離物是可 熔固體，其具有大于第二閾值溫度的熔點，其中大于第二預(yù)定閾值的環(huán)境溫度導(dǎo)致隔離物 熔化，引發(fā)第一反應(yīng)物與第二反應(yīng)物之間的反應(yīng)，使其共同進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)并提供顏色變化。 任選地，在本方法的示例實施方式中，選擇可熔固體使其具有與峰暴露指示劑所指示的期 望的預(yù)定峰環(huán)境溫度閾值大約相同的熔點?；蛘撸诒痉椒ǖ氖纠龑嵤┓绞街?，熱敏基材可 以是預(yù)制的熱敏紙或預(yù)制的熱敏膜。任選地，在本方法示例實施方式中，活化劑可以是有機(jī) 溶劑，優(yōu)選地選自包含十七烷醇、4-甲氧基苯酚、十五烷醇、2,4_二-叔丁基苯酚或二苯甲 酮的組的有機(jī)溶劑，并且更優(yōu)選地活化劑是二苯甲酮。或者，在本方法的示例實施方式中， 大于第二預(yù)定閾值的環(huán)境溫度可以導(dǎo)致活化劑的熔化，引發(fā)第一反應(yīng)物與第二反應(yīng)物之間 的反應(yīng)，使其共同進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)并提供顏色變化。
[0043] 在另外一個示例實施方式中，峰熱指示劑包含預(yù)制的熱敏基材和涂覆于熱敏基材 的活化劑，該熱敏基材通常被配置為通過改變顏色來對大于第一預(yù)定閾值的環(huán)境溫度響 應(yīng)，并且活化劑被配置為與預(yù)制的熱敏基材相互作用以使預(yù)制基材通過改變顏色來對大于 第二預(yù)定閾值的環(huán)境溫度響應(yīng)，第二預(yù)定閾值大大低于第一預(yù)定閾值。任選地，在峰熱指示 劑的示例實施方式中，活化劑可以包含具有與第二預(yù)定溫度大約相同的熔點的可熔固體， 其中大于第二預(yù)定閾值的環(huán)境溫度導(dǎo)致活化劑的熔化，引發(fā)第一反應(yīng)物與第二反應(yīng)物之間 的反應(yīng)，使其共同進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)并提供顏色變化。或者，在峰指示劑的示例實施方式中，可 以選擇可熔固體使其具有與峰暴露指示劑所指示的期望的預(yù)定峰環(huán)境溫度閾值大約相同 的烙點。任選地，在峰指示劑的示例實施方式中，熱敏基材可以包含熱敏涂層，該熱敏涂層 還包含第一反應(yīng)物和第二反應(yīng)物，第一反應(yīng)與第二反應(yīng)物可以共同進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來提供顏 色變化，其中該顏色變化是在對超過活化劑熔點的峰溫度響應(yīng)時被誘發(fā)的化學(xué)反應(yīng)?；蛘?， 在峰指示劑的示例實施方式中，第一反應(yīng)物包含成色劑，并且第二反應(yīng)物包含顏色顯現(xiàn)劑， 并且其中任選地，成色劑或顏色顯現(xiàn)劑或者成色劑與顏色顯現(xiàn)劑二者最初是無色的。任選 地，在峰指示劑的示例實施方式中，顏色顯現(xiàn)劑可選自包含如下物質(zhì)的組：油溶性還原劑， 草酸，亞磷酸酯，羥基苯甲酸酯，氫氫醌，氫醌衍生物諸如二甲基氫醌、二叔丁基氫醌、二烷 基氫!醒、3 _乙氧基苯酌·、1，2- _乙基-3-輕基苯、1，3- _乙基-2-輕基苯、2，2 ' -亞甲基雙 (3,4,6-三氯苯酚）；具有低水溶性的可熔的或敏化劑可溶的伯胺和仲胺，例如4-丁基苯 胺，苯酚衍生物，有機(jī)酸，酸性粘土，反應(yīng)性酸水輝石（hectorite)粘土，酚醛樹脂，苯酚-乙 炔樹脂，酚醛樹脂的多價金屬鹽，含鋅改性的烷基酚醛樹脂，水楊酸鋅，水楊酸鋅樹脂，4， f -異亞丙基二苯酚（也稱為雙酚A)，l，7-雙（羥苯硫基）-3, 5-二氧雜庚烷，4-羥乙基 苯甲酸鹽/酯，4-羥基二甲基鄰苯二甲酸鹽/酯，鄰苯二甲酸單芐酯，雙-(4-羥基-2-甲 基-5-乙基苯基）硫醚，4-輕基-異丙氧基二苯砜，4-輕基苯基苯磺酸鹽/酯，4-輕 基苯甲酰氧基芐基苯甲酸鹽/酯，雙-(3-1- 丁基-4-羥基-6-甲基苯基）砜，對-叔丁基 苯酚，或基于雙酚A的聚合物。
[0044] 任選地，在峰指示劑的示例實施方式中，成色劑選自包含如下物質(zhì)的組：3, 3-雙 (對二甲基氨基苯基）苯酞，3,3_雙（對二甲基氨基苯基）-6-二甲基氨基苯酞（結(jié)晶 紫內(nèi)酯），3,3_雙（對二甲基氨基苯基）-6-二乙基氨基苯酞，3,3_雙（對二甲基氨基苯 基） _6_氣苯駄，3, 3_雙（對二丁基氛基苯基）-苯駄，3_ (N-N-二乙基氛基）_5_甲基_7_ (N， N-二芐氨基）熒烷，3-二甲基氨基-5, 7-二甲基熒烷，3-二乙基氨基-7-甲基熒烷， 3-(2'-羥基-4'-二甲基氨基苯基）-3-(2'[-甲氧基-5'-氯苯基）苯酞，3-(2'-羥 基-4，-二甲基氨基苯基）-3-(2，-甲氧基-5，-硝基苯基-苯酞，3-(2'-羥基-4，-二 乙基氨基苯基）-3-(2'-甲氧基-5'-甲基苯基）苯酞，3-(2'-甲氧基-4'-二甲基 氣基苯基）-3 -(2'-輕基-氣-甲基苯基苯駄，節(jié)醜基隱色亞甲基監(jiān)，孔雀 綠內(nèi)醋，N -2,4, 5-二氣苯基隱色金胺，3- _乙基氣基_6-甲基氣突燒，3,6-雙（_.乙 基氨基）突燒-Y _(f -硝基）_苯胺基內(nèi)酰胺，3-二乙基氨基-6-甲基-7-苯胺基突燒， 3- (N-乙基-N-異戊基氨基）-6-甲基-7-苯胺基熒烷，3-環(huán)己基氨基-6-氯熒烷或3-二 乙基氨基-6,8-二甲基熒烷。或者，在峰指示劑的示例實施方式中，峰指示劑還可以包含隔 離物，其被配置以防止活化劑與熱敏涂層之間的直接接觸，并且隔離物是可熔固體。任選 地，在峰指示劑的示例實施方式中，熱敏基材是預(yù)制的熱敏紙或預(yù)制的熱敏膜?；蛘撸诜?指示劑的示例實施方式中，活化劑可以是有機(jī)溶劑，優(yōu)選地選自包含十七烷醇、4-甲氧基苯 酚、十五烷醇、2,4_二-叔丁基苯酚或二苯甲酮的組的有機(jī)溶劑，且更優(yōu)選地是二苯甲酮。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0045] 下面結(jié)合附圖（關(guān)于所示出的任何內(nèi)部或外部結(jié)構(gòu)，附圖并不是按比例繪制的）， 通過實例，詳細(xì)描述了本發(fā)明的一些示例裝置實施方案以及制備和使用本發(fā)明的一些實施 方案，以及制備和使用一個或多個示例實施方式的步驟，并且其中在幾個視圖中相似的參 照字符指相似的元件，其中：
[0046] 圖1是根據(jù)本發(fā)明的一個示例實施方式的兩個示例雙功能熱指示劑的俯視圖，其 并列排布在支撐襯件（liner)上；
[0047] 圖IA是根據(jù)本發(fā)明的示例實施方式的具有可印刷的邊緣（margin)的雙功能熱指 示劑的俯視圖，其并列排布在支撐襯件上；
[0048] 圖2是圖1中所示的其中一個示例雙功能熱指示劑的一個示例實施方式的沿2-2 線的剖視圖；
[0049] 圖2A是圖IA中所示的其中一個具有可印刷的邊緣的示例雙功能熱指示劑的一個 示例實施方式的沿2A-2A線的剖視圖；和
[0050] 圖3是圖1中所示的示例雙功能熱指示劑的另一個示例實施方式的與圖2類似的 視圖；和
[0051] 圖4是圖1中所示的示例雙功能熱指示劑的另一個示例實施方式的與圖2類似的 視圖；和
[0052] 圖5是圖1中所示的示例雙功能熱指示劑的另一個示例實施方式的與圖2類似的 視圖；和
[0053] 圖6是圖1中所示的示例雙功能熱指示劑的另一個示例實施方式的與圖2類似的 視圖；和
[0054] 圖7是圖1中所示的示例雙功能熱指示劑的另一個示例實施方式的與圖2類似的 視圖；和
[0055] 圖8是圖1中所示的示例雙功能熱指示劑的另一個示例實施方式的與圖2類似的 視圖。
[0056] 圖9是本文中實施例1中所討論的示例制造的雙熱指示劑原型的橫截面視圖。
[0057] 圖10是涉及本文中實施例1的表，其示出了以不同的時間間隔在90°C下僅累積指 示劑中、雙指示劑中、僅熱敏紙構(gòu)造中活性區(qū)域的光學(xué)密度測量。
[0058] 圖11是涉及本文中實施例1的表，其示出了以不同的時間間隔在80°C下僅累積指 示劑中、雙指示劑中、僅熱敏紙構(gòu)造中活性區(qū)域的光學(xué)密度測量。
[0059] 圖12是涉及本文中實施例1的表，其示出了以不同的時間間隔在50°C下僅累積指 示劑中、雙指示劑中、僅熱敏紙構(gòu)造中活性區(qū)域的光學(xué)密度測量。
[0060] 圖13是涉及本文中實施例1的表，示出了以不同的時間間隔在37°C下僅累積指示 劑中、雙指示劑中、僅熱敏紙構(gòu)造中活性區(qū)域的光學(xué)密度測量。
[0061] 圖14是涉及本文中實施例2的表，其示出了在25-45°C下累積指示劑（與 HEATmarker VVM14類似）中、雙熱指示劑中、峰指示劑（DEGmarker 40)中活性區(qū)域的光學(xué) 密度測量。
[0062] 圖15是涉及本文中實施例2的測試卡，其示出了在未受熱和加熱到45°C下時累積 指示劑（與HEATmarker VVM14類似）、雙熱指示劑、峰指示劑（DEGmarker 40)的外觀。
[0063] 圖16是涉及本文中實施例2的表，其示出了雙熱指示劑（具有DEGmarker40的 WM14)與雙熱指示劑（具有DEGmarker45的VVM14)之間做比較時區(qū)域的顏色外觀。
[0064] 圖17是涉及實施例4的表，其列出了樣品、供應(yīng)商、產(chǎn)品、類型、初始靜態(tài)靈敏度和 在43°C下40分鐘后樣品活性區(qū)域的外觀。

【具體實施方式】
[0065] 疫苗是可以拯救全球數(shù)百萬生命的經(jīng)濟(jì)有效的健康干預(yù)。然而，在保護(hù)疫苗供應(yīng) 避免儲存和分配時溫度過高方面、尤其但不限于在炎熱氣候區(qū)中低收入和中等收入國家中 儲存和分配時溫度過高方面，存在困難。除采用監(jiān)測設(shè)備外，想要施用疫苗的本領(lǐng)域醫(yī)療技 術(shù)人員無法區(qū)分含仍然有效疫苗劑的小瓶和由于熱暴露已經(jīng)失效的那些小瓶。
[0066] 通常作為疫苗的活性成分的蛋白質(zhì)是可具有復(fù)雜三維構(gòu)象的復(fù)雜分子，它的存在 對于在施用疫苗的人受試者中引起有效的免疫應(yīng)答來說是必不可少的。受熱后，蛋白質(zhì)通 常會變性并快速失去其三維構(gòu)象。少量疫苗劑的變性可足以損害劑型的效力。變性可以 由于低水平熱暴露的逐漸積累而引起緩慢發(fā)生，或者由于更強(qiáng)烈的熱暴露峰而引起快速發(fā) 生。類似的考慮也適用于其他免疫分子、復(fù)雜生物制品，無論是天然的還是合成的。
[0067] 通常已經(jīng)將累積時間-溫度指示劑應(yīng)用于疫苗小瓶，以監(jiān)測疫苗所經(jīng)歷的歷史性 累積熱暴露，并向醫(yī)療技術(shù)人員或其他使用者提供警示信號：疫苗已經(jīng)經(jīng)歷過可對其新鮮 度或效力產(chǎn)生影響的熱暴露。如前文中所提到的，累積時間-溫度指示劑不能對也會影響 新鮮度或效力的相對短暫的熱暴露峰進(jìn)行有效的響應(yīng)。
[0068] 因此，可以在單個設(shè)備中發(fā)出累積環(huán)境熱暴露和峰環(huán)境熱暴露的雙功能熱指示劑 可以有用地用于監(jiān)測熱敏感產(chǎn)品諸如疫苗的熱暴露，或者用于其他目的。此外，小的低成本 指示劑對于典型的單劑量疫苗小瓶的應(yīng)用來說是期望的，這種單劑量疫苗小瓶具有5mL那 么小的容量并且在某些情況下其散裝成本在2012年時可小于每劑0. 25美元。
[0069] 本文中使用時，術(shù)語"雙"是指至少兩個并且可以包括大于兩個。本文中使用時，術(shù) 語"顏色"包括非彩色的視覺外觀諸如黑色、灰色和白色，以及具有原色調(diào)（primary color hues)、二次色調(diào)（secondary color hues)和其他色調(diào)的彩色外觀，諸如但不限于紅色、黃 色、綠色、藍(lán)色、紫色、橙色、棕色和其他色調(diào)。術(shù)語"顏色變化"、"變色"及其語言變體用來 指色調(diào)、強(qiáng)度或亮度（或暗度）上的變化或視覺外觀上的其他變化。
[0070] Prusik等5057434中所描述的時間-溫度指示劑可以用于發(fā)出產(chǎn)品壽命實際結(jié)束 而非產(chǎn)品壽命表面上結(jié)束的信號，參見Prusik等5057434的摘要。時間-溫度指示劑設(shè)備 可以采用含二乙炔單體的組合物或者其他已知的時間-溫度指示劑，作為產(chǎn)品長期儲存的 初級指示劑。參見Prusik等5057434的第4欄第23-238行。如所描述，在顏色顯示方面初 級指示劑是由二級指示劑輔助，二級指示劑在預(yù)定的溫度范圍上引發(fā)例如熔化。在大于熔 點的溫度下，材料變得可以流動且會擴(kuò)散穿過各層，并給指示劑添加顏色。參見Prusik等 5057434的第6欄第26-29行。隨著達(dá)到或超過預(yù)定的溫度范圍，其引發(fā)由染料組合物溶解 導(dǎo)致的顏色形成改變。參見Prusik等5057434的第6欄第40-55行。Prusik等5057434 中描述了三種實施的實例，實施例1-111，每個都采用可熔材料和當(dāng)熔化時顯然溶解于可熔 材料中的染料。
[0071] 根據(jù)Prusik等5057434,由所描述的時間-溫度指示劑的二級指示劑提供的二級 標(biāo)記可以使得快速改變。顯然，根據(jù)Prusik等5057434,這種體系可以用來檢測凍結(jié)產(chǎn)品的 解凍或巧克力糖果的熔化。參見第4欄第50-52行。
[0072] 雖然相對于凍結(jié)食品的解凍或巧克力的熔化來說顯然快速地發(fā)生，但是當(dāng)為了指 示疫苗或類似產(chǎn)品所可能的狀態(tài)而需要監(jiān)測蛋白質(zhì)的潛在變性時可熔材料的擴(kuò)散和染料 的溶解會過于耗時。
[0073] 類似的考慮可適用于施用給動物的疫苗、包含蛋白質(zhì)活性組分的其他醫(yī)療產(chǎn)品、 類似的生物制品以及其他類似的熱敏感產(chǎn)品。
[0074] 而且，Prusik等5057434中所描述的可熔材料的擴(kuò)散和染料的溶解需要顯著的環(huán) 境熱能量輸入，這會延遲過度溫度暴露峰發(fā)作后顏色改變的外觀
[0075] 因此，需要雙功能熱指示劑，其可以在單個設(shè)備中監(jiān)測累積環(huán)境熱暴露和峰環(huán)境 熱暴露，并且在熱暴露峰發(fā)作后提供快速響應(yīng)和潛在過量熱暴露的明確信號。如果雙功能 熱指示劑的峰暴露指示劑組分對熱暴露峰響應(yīng)過慢，那么相關(guān)聯(lián)的疫苗或其他熱敏感產(chǎn)品 在展現(xiàn)出顏色變化之前會變性并失效，或者惡化。
[0076] 根據(jù)本發(fā)明的一些示例實施方式的雙功能熱指示劑可以通過采用可熔固體來解 決這種需要，該可熔固體使第一反應(yīng)物與第二反應(yīng)物物理地分離，其中第一反應(yīng)物與第二 反應(yīng)物可以共同進(jìn)行反應(yīng)以提供顏色變化，并且該變色化學(xué)反應(yīng)是對環(huán)境熱暴露峰響應(yīng)而 被誘發(fā)的。隨著其對達(dá)到超過可熔固體熔點的溫度的熱暴露峰響應(yīng)，由可熔固體熔化所誘 發(fā)的變色化學(xué)反應(yīng)會快速進(jìn)行，提供迅速的顏色變化?？梢酝ㄟ^適當(dāng)選擇可熔固體的一種 或多種組分、可熔固體的所獲得的熔點和/或可熔固體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（如果相關(guān)的 話），來預(yù)定溫度，高于該預(yù)定溫度時這種峰暴露指示劑會響應(yīng)。在某些情況下，一種或多種 可熔固體組分可以包含第一反應(yīng)物或第二反應(yīng)物或者第一反應(yīng)物與第二反應(yīng)物二者。
[0077] 迅速的顏色變化諸如變暗至不同的暗終點（dark end point)可幫助確保潛在地 損害預(yù)期的主體產(chǎn)品諸如疫苗的熱暴露峰會被恰當(dāng)?shù)刂甘?，例如通過暗終點，并降低熱暴 露峰具有足夠足以損害主體產(chǎn)品（例如通過使疫苗的蛋白質(zhì)變性）但不會引發(fā)累積暴露指 示劑的熱量的風(fēng)險。
[0078] 本發(fā)明的雙功能熱指示劑示例實施方式的峰暴露指示劑組分可以通過如下與雙 功能熱指示劑要監(jiān)測的主體產(chǎn)品相關(guān)聯(lián)，或者被校準(zhǔn)到雙功能熱指示劑要監(jiān)測的主體產(chǎn) 品：選擇材料來配置峰暴露指示劑的熔點不高于閾值溫度或者對主體產(chǎn)品有害的過高的溫 度。閾值溫度的實例為約40°C至約60°C范圍內(nèi)的溫度，其可以適用于監(jiān)測疫苗或包含活性 蛋白質(zhì)的其他主體產(chǎn)品或其他敏感生物材料或類似物。也可以采用其他閾值溫度，例如約 20°C至約70°C范圍內(nèi)的閾值溫度，來用于這些應(yīng)用或其他應(yīng)用。
[0079] 本發(fā)明的雙功能熱指示劑示例實施方式的累積暴露指示劑組分可以與目標(biāo)主體 產(chǎn)品的熱響應(yīng)特征相關(guān)聯(lián)，以跟蹤所相關(guān)聯(lián)的主體產(chǎn)品經(jīng)受的連續(xù)和/或分散的較低水平 暴露。在合適的預(yù)定累積熱值下，累積暴露指示劑還可以提供不同的（distinct)顏色改 變，例如到暗終點的變暗，來指示主體產(chǎn)品的可能的狀況。在本發(fā)明的一些示例實施方式 中，如果峰暴露指示劑具有暗終點的話，累積暴露指示劑可以具有與峰暴露指示劑相類似 的暗終點。在這種示例實施方式中，兩種指示劑的外觀可以在單個區(qū)域中在視覺上組合，以 提供整合的信號，該整合的信號可以將兩種部分熱暴露報道為潛在地表示組合的不利的熱 暴露。本文中描述時，"累積暴露指示劑"有時也被稱為"時間-溫度指示劑"。
[0080] 可以以本領(lǐng)域中已知的各種方式來選擇預(yù)定的累積熱值，例如使其與主體產(chǎn)品的 效力或品質(zhì)的潛在的即將發(fā)生的損失相一致。通過本領(lǐng)域中已知的適當(dāng)選擇累積暴露指示 劑所包含的熱感試劑或者其他合適方式，累積暴露指示劑可被配置成提供所期望的終點。
[0081] 此外，雙功能熱指示劑的一個示例實施方式中所采用的累積暴露指示劑可以最初 (即受熱活化之前）具有無色外觀或者淺色外觀。在本發(fā)明的一些示例實施方式中，累積暴 露指示劑的外觀是透明或半透明的，至少在最初階段是如此，從而使得峰暴露指示劑的外 觀可以是穿過累積暴露指示劑而被看到的或光學(xué)顯示的。因此，累積暴露指示劑的初始外 觀主要是基材支撐的累積暴露指示劑的初始外觀，例如是白色的。隨著累積暴露指示劑經(jīng) 受熱暴露，活性表面變得逐漸變暗。但是，累積暴露指示劑可以保留一些透明度，可能直至 達(dá)到了累積暴露指示劑終點。
[0082] 本文中使用時，術(shù)語"透明"包括"半透明"并且是指可以透過一些或所有入射光 的材料，使本體例如該材料之外帶顏色的表面是可見的，但其可以在有限的范圍內(nèi)漫散、散 射或阻擋一些入射光。
[0083] 累積熱指示劑可以采用熱感試劑，該熱感試劑提供所描述的初始透明、隨后變暗 的外觀。在本發(fā)明的一些示例實施方式中，熱感試劑可以以顆粒形式存在，以與峰暴露指示 劑組合物的顆粒的混合物存在。在這種示例實施方式中，熱感試劑和峰暴露指示劑二者可 以有助于混合物初始透明外觀并有助于熱暴露后變暗的外觀。
[0084] 除上下文中另有說明外，本發(fā)明的雙功能熱指示劑示例實施方式中或者本方法的 示例實施方式中所采用的顆粒狀材料可以具有各種顆粒尺寸，
[0085] 如根據(jù)本文公開的內(nèi)容對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說已知或顯而易見的顆粒尺寸。 例如，這種顆粒狀材料可以具有不超過約10 μ m、或者約0. 5 μ m至約5 μ m的平均顆粒尺寸。 本發(fā)明的示例實施方式的一些方面采用能夠散射光且可以具有不同的平均顆粒尺寸的材 料
[0086] 峰暴露指示劑所展現(xiàn)的顏色變化可以是不可逆的，并且可以在發(fā)生預(yù)定的環(huán)境熱 暴露峰后發(fā)生。峰暴露指示劑的響應(yīng)還通過如下被進(jìn)一步強(qiáng)化，例如使得變快：采用顆粒狀 第一反應(yīng)物和第二反應(yīng)物并將第一反應(yīng)物和第二反應(yīng)物顆粒分散于雙功能熱指示劑的示 例實施方式的相同層中。可熔固體可以部分或完全包封第一反應(yīng)物的顆?；蛘叩诙磻?yīng)物 的顆粒或者這兩種顆粒，以提供兩種顆粒之間的物理分離并阻止它們過早反應(yīng)。第一反應(yīng) 物的顆?？梢跃o密地與第二反應(yīng)物的顆粒混合，并通過可熔固體薄層來物理地分離。對于 制造或其他目的來說，第一反應(yīng)物、第二反應(yīng)物和/或可熔材料的水不溶性可以是有用的。 [0087] 此外，第一反應(yīng)物和第二反應(yīng)物中的一個或者二者可以溶于可熔固體中。另外，第 一反應(yīng)和第二反應(yīng)物中的一個可以溶解于固體材料、或與固體材料共混。另外，可熔材料可 以是第一可熔材料和第二可熔材料，并且可以部分或完全包封第一反應(yīng)物在第一可熔材料 中的溶液或第二反應(yīng)物在第一可熔材料中的溶液?？梢允褂眠@些措施中的一種或多種以增 強(qiáng)峰暴露指示劑的響應(yīng)或用于其他目的。這些措施可以使峰暴露指示劑能夠在被環(huán)境熱暴 露峰活化后快速響應(yīng)，極少（如果存在的話）延遲一種或多種活性材料的擴(kuò)散。
[0088] 在根據(jù)本發(fā)明的示例實施方式的雙功能熱指示劑的一些示例實施方式中，第一反 應(yīng)物和第二反應(yīng)物可以是固體。可熔固體可以包含熱敏劑，以改性峰暴露指示劑的熔點。無 論可熔固體是否包含熱敏劑，可熔固體可以包含粘結(jié)劑。
[0089] 為了與包含活性蛋白質(zhì)的主體產(chǎn)品一起使用，以及為了其他目的，峰暴露指示劑 可以具有約40°C至約60°C范圍內(nèi)的響應(yīng)溫度。出于此目的，峰暴露指示劑在其響應(yīng)溫度下 或接近其響應(yīng)溫度的溫度下或者更低的溫度下例如至多2°C或者更低可以是可熔的。因此 可以選擇峰暴露指示劑的可烙成分的烙點或者烙點范圍。
[0090] 在雙功能熱指示劑的示例實施方式中所采用的第一反應(yīng)物可以是成色劑或者可 以包含成色劑。第二反應(yīng)物可以是顏色顯現(xiàn)劑或者可以包含顏色顯現(xiàn)劑。任選地，成色劑 或顏色顯現(xiàn)劑或者成色劑與顏色顯現(xiàn)劑二者可以是最初無色的。成色劑可以通過與顏色顯 現(xiàn)劑反應(yīng)來顯色。
[0091] 在雙功能熱指示劑的示例實施方式中所采用的累積暴露指示劑可以包含至少一 種熱敏感的、可聚合的二乙炔化合物，其包含至少兩個共軛的乙炔基團(tuán)，例如己二炔雙（烷 基脲）化合物。
[0092] 由累積暴露指示劑所展現(xiàn)的顏色變化可以是不可逆的，并且可以在發(fā)生預(yù)定的累 積環(huán)境熱暴露之后發(fā)生。累積暴露指示劑可以采用各種熱感試劑，例如各種可聚合二乙炔 化合物或其他熱感試劑，以改變引起顏色變化的熱暴露的量。
[0093] 本發(fā)明的雙功能熱指示劑示例實施方式可以展現(xiàn)出活化后不同的顏色變化，這提 供與活化前雙功能熱指示劑的外觀良好的對照，并提供已經(jīng)發(fā)生不利的熱暴露的明確、不 可逆的信號，例如指示劑顯著變暗。
[0094] 顏色變化可以根據(jù)光學(xué)密度變化來描述。本文中使用時。光學(xué)密度" OD "是樣品 所反射的入射光的倒數(shù)（inverse)以10為基底的對數(shù)。OD可以由下式表示：
[0095] ODa = Iog10 (1〇/1)
[0096] 其中I是被樣品反射的特定波長λ處光的強(qiáng)度，并且Ici是進(jìn)入樣品前的光的強(qiáng) 度。雙功能熱指示劑的一些示例實施方式可以在指示劑的活化前和活化后外觀之間展現(xiàn)出 0.40D的光學(xué)密度差，這提供可不同的顏色變化和良好的對照。也可以展現(xiàn)出較高的光學(xué)差 異，例如0. 50D或0. 60D或者更高。雙功能熱指示劑的一些示例實施方式也可以在指示劑 的活化前和活化后外觀之間展現(xiàn)出〇. 20D或0. 30D的光學(xué)密度差異，同樣提供了不同的顏 色變化。顏色變化可以由累積暴露指示劑的顏色變化來提供，或者由峰暴露指示劑的顏色 變化來提供，或者由兩種指示劑的顏色變化的組合來提供。
[0097] 雙功能熱指示劑的一個示例實施方式可以包含用于查看累積暴露指示劑和/或 峰暴露指示劑的可視的活性區(qū)域，并且還可以包含與活性區(qū)域相鄰的帶顏色的參考區(qū)域， 該參考區(qū)域可被著色來表示出活性區(qū)域的終點外觀。終點外觀可以是指示相關(guān)的主體產(chǎn)品 的可能狀況例如主體產(chǎn)品已經(jīng)失效或品質(zhì)受損且不應(yīng)當(dāng)被使用的外觀諸如暗外觀。
[0098] 本發(fā)明的雙功能熱指示劑示例實施方式可以提供對一個或多個歷史性環(huán)境熱暴 露事件的不可逆的、基本上永久的、非短暫的記錄。
[0099] -種或多種其他指示劑例如冷凍指示劑可以與本發(fā)明的雙功能熱指示劑示例實 施方式組合?？梢詫⒗鋬鲋甘緞┲卧诰哂须p功能熱指示劑的普通基材上。例如，冷凍指 示劑可以在暴露于凍結(jié)溫度之前是透明的，并且可以被支撐于雙功能熱指示劑上，并且雙 功能熱指示劑可以是穿過冷凍指示劑而可視的。為了方便理解，這種構(gòu)造可以提供簡單、緊 湊的指示劑，該指示劑可以將對三種不同環(huán)境輸入的響應(yīng)：冷凍、累積熱、熱峰，整合到單個 信號中。合適的冷凍指示劑以及在具有一個或多個其他環(huán)境條件指示劑的基材上支撐冷凍 指示劑的方式描述于Taylor等的美國專利No. 7490575中。其他合適的冷凍指示劑描述于 Taylor等的美國專利Nos. 7891310和Smith等的8122844中。
[0100] 雙功能熱指示劑示例實施方式中所采用的基材可被配置成與主體產(chǎn)品相符，或者 與主體產(chǎn)品的包裝相符，例如含疫苗的疫苗小瓶?；目梢允瞧降?，以符合主體產(chǎn)品（或者 含主體產(chǎn)品的包裝）的平表面?；蛘撸目梢栽谝粋€維度上或者在兩個維度上是曲線的， 以符合主體產(chǎn)品（或者含主體產(chǎn)品的包裝）的曲線表面，例如圓柱形疫苗小瓶的曲線表面。 同樣，基材還可以使雙功能熱指示劑能夠附到主體產(chǎn)品上，例如通過承載壓敏粘附劑層。粘 附劑連接是雙功能熱指示劑與主體產(chǎn)品連接的用于監(jiān)測主體產(chǎn)品熱暴露的多種方式中的 一種。連接的不同方式包括，例如粘合、捆綁、套環(huán)和裝訂到直接主體產(chǎn)品上或到包含主體 產(chǎn)品的包裝上或包含多個主體產(chǎn)品物品的包裝體、紙盒、箱或其他容器。此外，包含雙功能 熱指示劑的標(biāo)簽或標(biāo)記可以被插入主體產(chǎn)品包裝體、紙盒或用于一個或多個主體產(chǎn)品物品 的其他容器中。
[0101] 雙功能熱指示劑的一些示例實施方式可以采用熱敏紙，即帶有熱敏涂層的紙，其 中紙起到基材的作用，并且熱敏涂層起到峰暴露指示劑的作用?？梢赃x擇、改性熱敏涂層的 特性，以提供具有峰暴露指示劑特性的熱敏紙，這些特性使得熱敏紙適合用于雙功能熱指 示劑的示例實施方式中與累積暴露指示劑組合使用。
[0102] 可以采用的熱敏紙的一個示例是重量輕、結(jié)構(gòu)良好、光滑的紙，其經(jīng)過熱響應(yīng)性表 面處理或者具有包含形成顏色的反應(yīng)物的涂層。合適的顏色形成反應(yīng)物的一些實例是作為 第一反應(yīng)物的隱色染料前體和作為第二反應(yīng)物的隱色染料的顯影劑。隱色染料前體和顯影 劑可以是固體顆粒。顏色形成反應(yīng)物可以被包含于構(gòu)成可熔固體的基質(zhì)中。所獲得的基 質(zhì)可以被涂覆于紙片材或者連續(xù)的紙幅（paper web)或其他合適基材。例如,基質(zhì)可以分 散于液體介質(zhì)中，并且所得到的液體分散休可以被涂布到基材上并干燥。干燥可以在比基 質(zhì)材料熔點低至少2°C的溫度下進(jìn)行，從而避免基質(zhì)材料熔化，其中干燥可以在采用強(qiáng)制對 流、低濕度例如相對濕度小于約50%或小于約40%和/或延長干燥時間下進(jìn)行。熔化后， 基質(zhì)可以使隱色染料前體和顯影劑合并而且顯色。
[0103] 熱響應(yīng)性涂層還可以包含熱敏劑。熱敏劑可以具有相對低的熔點，以使熱響應(yīng)性 涂層的熔點不超過主體產(chǎn)品的所期望的閾值溫度。同樣，熱敏劑可以是顏色形成反應(yīng)物的 其中一種或者二者的溶劑，以使熱暴露后在熱敏劑熔化后顏色形成反應(yīng)物的其中一種或者 二者溶解于熱敏劑。在某些情況下，熱敏劑和反應(yīng)物所獲得的溶液的熔點可以小于熱敏劑 的熔點，從而降低了峰暴露指示劑的響應(yīng)溫度。
[0104] 在本發(fā)明的示例實施方式的實踐中所采用的熱敏紙的任選的額外成分包括：用于 增強(qiáng)圖像耐久性（指由熱暴露所產(chǎn)生的顏色圖像）的穩(wěn)定劑，;用于使涂層延展和/或不透 明的填料或顏料；用于將涂料組分保持在一起且用于使反應(yīng)性組分分離或幫助分離的粘結(jié) 齊IJ ;幫助紙在印刷機(jī)或其他制造裝置上更穩(wěn)定地且更流暢地移動的潤滑劑；分散劑；消泡 齊IJ ;粘度控制劑；和/或抗靜電劑?？梢愿鶕?jù)具體應(yīng)用的要求，使用這些任選的額外成分中 的一種或多種。如果期望的話，可以在整個熱敏涂層上涂覆一薄層涂料諸如聚氨酯或其他 合適的合成聚合物的涂料，來增加耐久性并改變可寫性（writability)。
[0105] 在制造合適的熱敏紙的一個示例性方法中，隱性染料前體或其他顏色形成反應(yīng)物 可以與熱敏劑混合，并研磨成合適的顆粒尺寸。任選地，所得到的顆?？梢杂镁哂泻线m的熔 點的可熔包封材料包封，例如縮聚的聚合物諸如交聯(lián)的氨基-甲醛樹脂，得到具有顏色形 成反應(yīng)物的膠囊或微膠囊。另外，顏色顯現(xiàn)劑也可以與熱敏劑混合并且可以被添加到其他 同樣在室溫下為固體涂層成分中。根據(jù)峰暴露指示劑的預(yù)期的響應(yīng)溫度，可以選擇一種或 多種熱敏劑和可熔膠囊材料的熔點。如果期望顏色反應(yīng)物更加分離，可以將顏色顯現(xiàn)劑包 封在熱敏劑中。如果有的話，顏色顯現(xiàn)劑所采用的熱敏劑材料可以與顏色形成反應(yīng)物所采 用的熱敏劑材料相同，或者可以是不同的但相容的熱敏劑材料。
[0106] 在暴露于高于閾值的溫度時，包封材料可以變軟并變得可滲透。如果熱敏劑已經(jīng) 變軟或熔化，則顏色形成反應(yīng)物可以混合并反應(yīng)，以形成顏色變化。在本發(fā)明的這種示例 實施方式中，熱敏劑和/或包封材料可以提供顏色形成反應(yīng)物與顏色顯現(xiàn)劑之間的物理分 離，以防止兩種顏色反應(yīng)物之間的接觸。通?？梢砸恢北３治锢矸蛛x，只要熱敏紙沒有暴露 在高于閾值溫度的溫度下例如在熱敏紙的制造中、雙功能熱指示劑的制造中、儲存、運輸、 顯示和/或使用中即可。
[0107] 本發(fā)明的雙功能熱指示劑示例實施方式可以以各種方式制造。合適的制造方法 的一個實例包括，制備用于合并到雙功能熱指示劑中的峰暴露指示劑組合物?？梢酝ㄟ^將 室溫下固體的隱性染料前體與室溫下同樣為固體的熱敏劑混合，來制備峰暴露指示劑組合 物。將混合的成分研磨，然后用合適的可熔包封材料包封，例如縮聚的聚合物諸如交聯(lián)的氨 基-甲醛樹脂。隱性染料顯影劑可以通過如下步驟包含于峰暴露指示劑組合物中：將隱性 染料顯影劑與熱敏劑材料混合，隱性染料顯影劑與熱敏劑這兩種材料任選地在室溫下為固 體顆粒，并向峰暴露指示劑組合物中添加顯影劑混合物。
[0108] 現(xiàn)參照所附的圖1和2,圖1和2中標(biāo)號10所示的雙功能熱指示劑的兩個示例實 施方式可以在單個設(shè)備中監(jiān)測累積環(huán)境熱暴露和峰環(huán)境熱暴露。多個雙功能熱指示劑10 可以表現(xiàn)為標(biāo)簽，并且為了大量生產(chǎn)可以支撐于襯件12上。雙功能熱指示劑10的各種其 他構(gòu)造也是可以的。圖1示出了襯件12的一部分，使用印刷行業(yè)技術(shù)或包裝行業(yè)技術(shù)或者 其他技術(shù)可以在襯件12上連續(xù)地并列放置許多雙功能熱指示劑10,用于大量生產(chǎn)雙功能 熱指示劑。這種標(biāo)簽示例實施方式可以以低成本以自身粘附的構(gòu)造來生產(chǎn)，并且可以適用 于附到大量生產(chǎn)的主體產(chǎn)品的外表面，或者附到主體產(chǎn)品的包裝或容器。
[0109] 圖2是沿圖1中2-2虛線的橫截面視圖，其表明了，雙功能熱指示劑10可以包含 帶有粘附劑層16的基材14,粘附劑層16可以是壓敏的并且以可拆卸方式（removably)將 基材14粘附于襯件12,使得雙功能熱指示劑可以應(yīng)用于主體產(chǎn)品或包裝或紙盒。出于該 目的，襯件12可以是離型襯件（release liner),其被合適的低表面能材料涂布，以促進(jìn)粘 附劑涂布的基材14的去除?；?4具有中央活性區(qū)域，其帶有變色組合物18。變色組合 物18相對于基材14顯示出向上的活性表面20,用于在外部光學(xué)讀取雙功能熱指示劑10。 活性表面20顯示變色組合物18的峰組分和累積組分的累加響應(yīng)。透明或不透明參考材料 22可以被配置為變色組合物18周圍延伸的環(huán)或者在變色組合物18旁邊或者靠近變色組合 物18以其他合適的構(gòu)造（未示出）。參考材料22顯示了相對于基材14的向上的靜態(tài)表面 24,用于外部光學(xué)讀取雙功能熱指示劑10?；钚员砻?0和靜態(tài)表面24可以被任選地被人 類觀察者讀取或者通過合適的圖像處理設(shè)備諸如攝像機(jī)讀取。
[0110] 透明膜26可以覆蓋變色組合物18和參考材料22,以提供保護(hù)防止物理磨損或腐 蝕。可以通過一層粘附劑（未示出）或者以任何合適方式，將透明膜26固定于變色組合物 18和參考材料22。透明膜26可以帶有提供識別或指導(dǎo)或其他與雙功能熱指示劑和/或相 關(guān)主體產(chǎn)品有關(guān)的信息的印刷的標(biāo)記。透明膜26可以是帶顏色的，以濾除對變色組合物18 產(chǎn)生不利影響的波長的入射環(huán)境光，并且可以是基本上惰性的。例如透明膜26可以帶橙色 或紅色。任選地，透明膜26可以包含紫外過濾材料，以過濾或阻擋入射的紫外輻射。透明 膜26可以基本上是透明的，以使活性表面20和靜態(tài)表面24可以被觀察到，并且使得活性 表面20和靜態(tài)表面24上的顏色或至少光學(xué)密度以及活性表面20和靜態(tài)表面24上的顏色 或光學(xué)密度的變化可以被觀察到和/或被光學(xué)讀取。
[0111] 雙功能熱指示劑10、變色組合物18和參考材料22可以具有任意期望的形狀。其 形狀獨立地為圓形、方形、矩形、三角形、六角形、多角形、長圓形、卵形、橢圓形、帶形、其他 規(guī)則形狀、不規(guī)則形狀、表示可識別圖像（諸如復(fù)選標(biāo)記）的形狀或者其他合適的形狀。如 圖1中所示，以示例的方式，雙功能熱指示劑10是圓形的，參考材料22占據(jù)較小環(huán)，并且變 色組合物18被配置為參考材料22的環(huán)內(nèi)的正方形。
[0112] 在圖2中所示的橫斷維度中，雙功能熱指示劑10具有多層結(jié)構(gòu)。各種層的形狀和 相對尺寸可以顯著地改變。雙功能熱指示劑10的一個示例實施方式具有薄的、層狀的多個 層，以提供低剖面（low-profile)的設(shè)備，其可以具有緊湊的構(gòu)造并且可以被應(yīng)用于小主體 廣品諸如疫苗小瓶等。
[0113] 根據(jù)預(yù)期的應(yīng)用或者其他目的，可以改變雙功能熱指示劑諸如雙功能熱指示劑10 的尺寸。這種雙功能熱指示劑的一些示例實施方式可以具有約5mm至約30_、例如約10_ 至約15_范圍內(nèi)的最大橫斷尺寸，其可以是圖IA的面中的尺寸。在這種實施方式中，活性 表面20可以具有約Imm至約10mm、例如約2mm至約6mm的最大橫斷尺寸。
[0114] 變色組合物18可以包含起到累積熱指示劑作用的熱感試劑和起到峰暴露指示劑 作用的峰暴露指示劑組合物。合適的熱感試劑和峰暴露指示劑組合物描述于本文的其他地 方。因此，變色組合物18可以在對累積熱暴露響應(yīng)時改變顏色，也可以在對峰熱暴露響應(yīng) 時改變顏色。以這種方式，累積暴露指示劑和峰暴露指示劑可以被整合到單層的雙功能熱 指不劑10中。
[0115] 熱感試劑和峰暴露指示劑組合物可以被配置在基材14上，以使它們在活性表面 20上的單個顏色響應(yīng)的外觀累加混合，即使得累積暴露指示劑的任何變暗與峰暴露指示劑 的任何變暗相加，以在活性表面20上提供更暗的外觀。根據(jù)光學(xué)密度，考慮單個外觀的單 個光學(xué)密度?？梢酝ㄟ^以各種方式混合或共混顆粒，來配置熱感試劑和峰暴露指示劑組合 物。例如，熱感試劑的顆粒和峰暴露指示劑組合物的顆?？梢员环稚⒂谕灰后w載劑中，所 得到的分散體分散于基材14上，然后可以將液體載劑蒸發(fā)，或者可以將顆粒以可輻射固化 涂層涂覆于基材14,然后可以用合適的輻射使其固化。
[0116] 參考材料22通過具有與變色組合物18外觀相似的外觀可以幫助觀察者或觀察設(shè) 備判斷變色組合物18的狀態(tài)，其中變色組合物18的外觀在指示終點的預(yù)定累積熱暴露之 后發(fā)生變化。
[0117] 在圖IA中所表不的另一個不例實施方式中，雙功能熱指不劑10可以具有帶基材 可印刷的邊緣14A的基材14,在基材可印刷的邊緣上可印有印刷的標(biāo)記。圖2A示出了沿 圖IA中2A-2A虛線的橫截面視圖。圖2A表示，基材可印刷的邊緣14A以外部環(huán)的方式圍 繞/位于變色組合物18和參考材料22周圍。除此之外，圖IA和2A中所示的雙功能熱指 示劑10與圖1和2中所示的非常相似，其中圖IA和2A中的雙功能熱指示劑還可以包含襯 件12、基材14、粘附劑層16、活性表面20、參考材料22、靜態(tài)表面24和任選地透明膜26。同 樣，這些給分均以相同的標(biāo)號數(shù)字給出于圖IA和2A中，并且此處不再描述。
[0118] 參考圖3,圖3中標(biāo)號30所示出的雙功能熱指示劑一般性地與雙功能熱指示劑10 相似，區(qū)別在于累積暴露指示劑和峰暴露指示劑被配置在分離、單層中，而不是雙功能熱指 示劑10中所示的整合在設(shè)備的單個層中。累積暴露指示劑和峰暴露指示劑分別制備并印 刷。在平面圖中，雙功能熱指示劑30與雙功能熱指示劑10相似，因此，未示出雙功能熱指 示劑30的平面圖。
[0119] 與雙功能熱指示劑10類似，雙功能熱指示劑30可以包含襯件12、基材14、粘附劑 層16、活性層20、參考材料22、靜態(tài)表面24、任選地透明膜26和任選地印刷的標(biāo)記28 (橫 截面中未求出）。因此，在圖3中這些組分以相同的標(biāo)號數(shù)字給出，在此不再描述。
[0120] 雙功能熱指示劑30還包含支撐于基材的中央?yún)^(qū)域的峰暴露指示劑32和覆蓋峰暴 露指示劑32的累積暴露指示劑34。累積暴露指示劑34可以在熱暴露之前最初是透明的， 以使峰暴露指示劑32的外觀是穿過累積暴露指示劑34而光學(xué)可讀的或可見的。因此，雙 功能熱指示劑30組合了累積暴露指示劑和峰暴露指示劑的外觀。采用這種配置，終點可以 單獨地由累積暴露指示劑指示、由峰暴露指示劑指示或者由每個指示劑的部分暴露的組合 來指示。
[0121] 在雙功能熱指示劑30的用途的一個示例實施方式中，在對大于預(yù)定峰溫度的溫 度的短暫暴露響應(yīng)時，累積暴露指示劑34保持本質(zhì)上是透明的，并且在顏色上比參考表面 22更淺。同時，組合的累積暴露指示劑34與峰暴露指示劑32的活性表面20快速變暗，達(dá) 到了雙功能熱指示劑30的終點。變暗是由如下造成的：蠟基質(zhì)或其他可熔固體的熔化，并 且染料前體與染料顯影劑的化學(xué)反應(yīng)或者其他變色反應(yīng)物的化學(xué)反應(yīng)。
[0122] 雙功能熱指示劑30可以提供由如下引起的制造或生產(chǎn)益處：將累積暴露指示劑 34中所采用的熱感試劑（如果采用熱感試劑）分離成一個層，而峰暴露指示劑32中所采用 的顏色形成反應(yīng)物在另一個層中。
[0123] 在雙功能熱指示劑30的改性的示例實施方式（未求出）中，峰暴露指示劑32被 布置于累積暴露指示劑34的頂部。在這種情況下，峰暴露指示劑32可以是透明的，以允許 在活性表面20上累積暴露指示劑34的外觀被看到或光學(xué)讀取，而此時累積暴露指示劑34 可以是透明的或者不透明的?；钚员砻?0顯示出對峰和累積組分的累加響應(yīng)。
[0124] 參考圖4,圖4中標(biāo)號40的所示雙功能熱指示劑也與雙功能熱指示劑10 -般性 地相似。與圖3示例實施方式中雙功能熱指示劑30相似，雙功能熱指示劑40與雙功能熱 指示劑10區(qū)別在于，具有被配置在分離的單個層中的累積暴露指示劑和峰暴露指示劑。然 而，與圖3示例相反，在雙功能熱指示劑40中，峰暴露指示劑與基材被整合成單個層中。
[0125] 再次，雙功能熱指示劑40具有與雙功能熱指示劑10相似的平面圖，因此未示出雙 功能熱指示劑40的額外的平面圖。
[0126] 與雙功能熱指示劑10相似，雙功能熱指示劑40可以包含襯件12、粘附劑層、粘 附劑層16、活性表面20、參考材料22、靜態(tài)表面24、任選地透明膜26和任選地印刷的標(biāo)記 28 (在橫斷面中未求出）。因此，這些組分以圖4中相同的標(biāo)號數(shù)字給出，并且此處不再描 述。
[0127] 雙功能熱指示劑40還包含活性基材42和由活性基材42支撐的累積暴露指示劑 44。活性基材42提供與雙功能熱指不劑10的基材相似的基材功能，并且可以由相似的基 材材料制成，例如紙或合成聚合材料。此外，活性基材42包含峰暴露指示劑。所提供的峰 暴露指示劑可以作為峰暴露指示劑組合物的沉積物，位于活性基材42的上表面上。這種沉 積物或涂層未在圖4中分別引用。如本文中其他地方詳細(xì)描述，峰暴露指示劑組合物可以 包含第一反應(yīng)物和第二反應(yīng)物。第二反應(yīng)物可以與第一反應(yīng)物共同進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，以提供 顏色改變，并且峰暴露指示劑組合物可以是可熔的，以誘發(fā)顏色變化。在雙功能熱指示劑的 這個示例實施方式中，活性基材42中所包含的峰暴露指示劑延伸到參考材料22下面。因 此，參考材料22可以是不透明的，并且可以缺乏透明度，以使活性基材42的上表面是不能 穿過參考材料22觀察到的，因為當(dāng)活性基材42由于熱暴露峰而變暗時這種觀察會令人困 惑。
[0128] 累積暴露指示劑44可以與已經(jīng)描述的雙功能熱指示劑的圖3示例實施方式中的 累積暴露指示劑34相似。因此，累積暴露指示劑44可以是最初透明的，并且被應(yīng)用于活性 基材42的上表面的峰暴露指示劑的外觀可以是穿過累積暴露指示劑44光學(xué)可讀的或可見 的。與雙功能熱指示劑30相似，雙功能熱指示劑40組合了累積暴露指示劑和峰暴露指示 劑的外觀。采用圖4中所示的雙功能熱指示劑40的配置，也可以由累積暴露指示劑或峰暴 露指示劑或每種指示的部分暴露的組合，來單獨地指示終點。
[0129] 雙功能熱指示劑40表示本發(fā)明的一個示例實施方式，其中活性基材42在被組裝 到雙功能指示劑40之前是可以自身支撐的，并且可以是由散存料（諸如片材、帶材或連續(xù) 材料板）供應(yīng)到制造點。這種能力可有助于制造過程。而且，峰暴露指示劑組合物在合適 的基材材料上的沉積可以在制造雙功能熱指示劑40之前進(jìn)行，這可以簡化制造過程。
[0130] 在雙功能熱指示劑40的一個改性示例實施方式（未示出）中，活性基材42被布 置于累積暴露指示劑44的頂層。在這種情況下，活性基材42可以是透明的，以允許的活性 表面20上累積暴露指示劑44的外觀被觀察到或光學(xué)讀取，而累積暴露指示劑44可以是透 明的或不透明的。在該改性的示例實施方式中，與圖2和3中所示的基材14相似，活性基 材層也可以用于粘附劑層16與累積暴露指示劑44之間，如圖4中所示，來提供支撐。
[0131] 參考圖5,圖5中標(biāo)號50所示雙功能熱指示劑一般性地與雙功能熱指示劑10相 似。與圖4示例實施方式中的雙功能熱指示劑40相似，雙功能熱指示劑50與雙功能熱指 示劑10的區(qū)別在于：具有被配置在分離的單個層中的累積暴露指示劑和峰暴露指示劑。累 積暴露指示劑44和峰暴露指示劑52被配置在分離的各層中。然而，與圖4示例實施方式 相反，在雙功能熱指示劑50中，峰暴露指示劑可以包含三個層，即活化劑54、變色組合物56 和隔離層58。活化劑54可以是可熔固體，當(dāng)其為液體時為兩種共反應(yīng)物中的一種或二者的 溶劑或者其可以是反應(yīng)物。篩查（screened)活化劑，并且發(fā)現(xiàn)可以選擇具有不同有效溫度 的可熔活化劑，以使具有正常高熱響應(yīng)溫度和溫度相關(guān)的顏色顯示的熱敏涂層可以用于本 文中具有合適用于雙指示劑的較低活化溫度的峰指示劑的家族中。一些活化劑包括但不限 于十七烷醇、4-甲氧基苯酚、十五烷醇、2,4_二-叔丁基苯酚或二苯甲酮。可以對現(xiàn)成的商 品或預(yù)制的紙進(jìn)行各種處理，來降低它們的活化溫度。變色組合物56可以包含第一反應(yīng)物 和第二反應(yīng)物，它們可以共同進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，以提供顏色變化。變色組合物56可以是基材 14上的層或涂層。隔離物58可以是在變色組合物56的表面上的薄的透明涂層，以防止固 態(tài)的活化劑54與變色組合物56直接接觸，并提供耐久性。
[0132] 與雙功能熱指示劑10相似，雙功能熱指示劑50可以包含襯件12、基材14、粘附劑 層16、活性表面20、參考材料22、靜態(tài)表面24、任選地透明膜26和任選地印刷的標(biāo)記（未 求出），如圖5中所示。因此，這些組分以圖4中相同的標(biāo)號數(shù)字給出，并且此處不再描述。
[0133] 在雙功能熱指示劑50的另一個示例實施方式中，雙功能熱指示劑50可以省略累 積暴露指示劑44,使得包含活化劑54、變色組合物56和隔離物58的峰暴露指示劑52被用 作獨立的峰指不劑（standalone peak indicator)。
[0134] 參考圖6,圖6中標(biāo)號60所示的雙功能熱指示劑也一般性地與雙功能熱指示劑10 相似。與圖4示例實施方式中的雙功能熱指示劑40相似，雙功能熱指示劑60與雙功能熱 指示劑10的區(qū)別在于：具有被配置在分離的單個層中的累積暴露指示劑和峰暴露指示劑。 累積暴露指示劑44和峰暴露指示劑62可以被配置在分離的層中。然而，與圖4示例實施 方式相反，在雙功能熱指示劑60中，峰暴露指示劑可以包含三個層，即反應(yīng)物B 64、反應(yīng)物 A 66和可熔隔離物68。反應(yīng)物B 64可以是包含之前描述的共同反應(yīng)物中的一個的層，或 者其可以是基材14上的涂層。此外，反應(yīng)物B 64可以是包含粘結(jié)劑的混合物。反應(yīng)物A 66可以包含與反應(yīng)物B 64互補的顏色產(chǎn)生共同反應(yīng)物的層。此外，反應(yīng)物A 66可以是包 含粘結(jié)劑的混合物?？扇鄹綦x物68可以是可熔固體的連續(xù)層，其使反應(yīng)物A 66與反應(yīng)物 B 64分離。當(dāng)隔離物68是固體時，反應(yīng)物A 66與反應(yīng)物B 64均不能穿過隔離物68。一 旦可熔隔離物68熔化成液體形式，反應(yīng)物A 66與反應(yīng)物B64可以共同進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，以提 供顏色變化。
[0135] 與雙功能熱指示劑10相似，雙功能熱指示劑60可以包含襯件12、基材14、粘附劑 層16、活性表面20、參考材料22、靜態(tài)表面24、任選地透明膜26和任選地印刷的標(biāo)記（未 示出），如圖6中所示。因此，這些組分以圖4中相同的標(biāo)號數(shù)字給出，并且此處不再描述。
[0136] 在雙功能熱指示劑60的另一個示例實施方式中，雙功能熱指示劑60可以省略累 積暴露指示劑44,使得包含反應(yīng)物B 64、反應(yīng)物A 66和可熔隔離物68的峰暴露指示劑62 被用作獨立的峰指示劑。
[0137] 參考圖7,圖7中標(biāo)號70所示雙功能熱指示劑也一般性地與雙功能熱指示劑10相 似。與圖4示例實施方式中的雙功能熱指示劑40相似，雙功能熱指示劑70與雙功能熱指示 劑10的區(qū)別在于：具有被配置在分離的單個層中的累積暴露指示劑與峰暴露指示劑。累積 暴露指示劑44與峰暴露指示劑72被配置在分離的層中。然而，與圖4示例實施方式相反， 在雙功能熱指示劑70中，峰暴露指示劑可以包含兩個層，即顏色層74和不透明層76。顏色 層74可以具有強(qiáng)烈的顏色，例如黑色或紅色，并且可以被配置為基材14的頂部上的層。不 透明層76可以是被涂布于顏色層74上作為涂層或墨的可熔固體，或者可以是散射光使得 該層不透明的小顆粒。熔化后，不透明層76變得透明，并且穿過其可以看到顏色層74。不 透明層76可以是蠟。
[0138] 與雙功能熱指示劑10相似，雙功能熱指示劑70可以包含襯件12、基材14、粘附劑 層16、活性表面20、參考材料22、靜態(tài)表面24、任選地透明膜26和任選地印刷的標(biāo)記（未 示出），如圖7中所示。因此，這些組分以圖4中相同的標(biāo)號數(shù)字給出，并且此處不再描述。
[0139] 在另外一個不例實施方式中，用于監(jiān)測累積環(huán)境熱暴露和峰環(huán)境熱暴露的雙功能 熱指示劑80包含基材14、由基材支持的在一個可見的層44中累積暴露指示劑和由基材14 支持的在另一個可見的層中的峰暴露指示劑82,其可以包含可熔顆粒狀帶顏色材料84,如 圖8中所示。雙功能熱指示劑80還可以包含襯件12、粘附劑層16、活性表面20、參考材料 22、靜態(tài)表面24、任選地透明膜26和任選地印刷的標(biāo)記（未示出）。累積暴露指示劑44是 在對累積環(huán)境熱暴露響應(yīng)時可以變色的，并且峰暴露指示劑82可以包含可熔顆粒狀帶顏 色材料84。在這種示例實施方式，可熔顆粒狀帶顏色材料84可以具有使可熔顆粒狀帶顏 色材料84具有淺顏色的平均顆粒尺寸，該淺顏色歸因于可熔顆粒狀帶顏色材料84對可見 光的散射。任選地，可熔顆粒狀帶顏色材料84可以包含可熔固體和溶解于可熔固體中的染 料。
[0140] 可熔顆粒狀帶顏色材料84的熔化會導(dǎo)致可熔顆粒狀帶顏色材料84在顏色上變 暗，并且該變暗可以是不可逆的，使得峰暴露指示劑82提供不可逆的信號。該變暗可以由 達(dá)到了超過可熔顆粒狀帶顏色材料84熔點的溫度的環(huán)境熱暴露峰誘發(fā)。因此，雙功能熱指 示劑80可以通過改變顏色指示累積環(huán)境熱暴露或峰環(huán)境熱暴露。
[0141] 在活化之前，由于光散射，可熔顆粒狀帶顏色材料84可以賦予峰暴露指示劑82淺 的顏色。當(dāng)可熔顆粒狀帶顏色材料84對環(huán)境熱暴露峰響應(yīng)而變軟或熔化時，小的帶顏色顆 ?？梢跃劢Y(jié)、混合和/或融合，以提供可以展現(xiàn)出帶顏色材料的固有顏色的一個或多個較 大的聚結(jié)的物質(zhì)或團(tuán)塊。固有顏色可以是帶顏色的材料成塊（諸如連續(xù)膜）時所展現(xiàn)的暗 色或深色外觀。固有顏色也可以是不透明的。可熔顆粒狀帶顏色材料84可以使可熔顆粒 狀帶顏色材料84后的任何背景變得模糊，以使不能穿過可熔顆粒狀帶顏色材料84精確地 觀察到該背景。采用染料或其他著色劑或者通過使用具有固有顏色的可熔固體，可以顯示 暗色或深色，諸如強(qiáng)烈的紅色或黑色，從而使峰暴露指示劑82展現(xiàn)出活化前和活化后其外 觀之間良好的對比，例如本文中其他地方所描述。
[0142] 可熔顆粒狀帶顏色材料84可以提供顏色改變，而沒有顯著的可熔顆粒狀帶顏色 材料84或其可熔組分的遷移。例如，可熔顆粒狀帶顏色材料84可以在雙功能熱指示劑80 的一層內(nèi)保持不動。然而，隨著顆粒熔化并與相鄰顆粒聚結(jié)或混合，可以發(fā)生可熔顆粒狀帶 顏色材料84的小尺寸遷移，從而可以形成膜或帶顏色材料的一個或多個相干區(qū)域或者僅 僅形成可見的較大顆粒。此外，可熔顆粒狀帶顏色材料84可以提供非化學(xué)性的顏色變化， 而不與顏色顯現(xiàn)劑反應(yīng)或者不進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)。
[0143] 各種可熔固體可以被用作可熔顆粒狀帶顏色材料84的一個組分，鑒于該公開內(nèi) 容，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知或根據(jù)本發(fā)明而顯而易見的，或者在未來會變得已知或 顯而易見的。合適的可熔固體的一些實例包括烷烴，烷基酯，十一烷，十二烷，十三烷，十四 燒，十五燒，十TK燒，十七燒，十八燒，十九燒，-十燒，-十一燒，己酸，十TK燒和乳酸乙醋， 錯，蠟材料諸如石錯、微晶錯、巴西棕櫚錯、蜂錯、中國蠟、紫膠錯、鯨錯、牛脂、棕櫚錯、大豆 蠟，羊毛酯，羊毛脂，蠟質(zhì)聚合物，蠟狀共聚物，聚烯烴，聚乙烯，聚丙烯，乙烯-乙酸乙烯酯 共聚物，乙烯丙烯酸共聚物，以及上述蠟材料中任意兩個或多個的混合物。在本發(fā)明的示例 實施方式的這個方面中可用作可熔固體的一些其他材料包括本文中所描述的熱敏劑。可以 選擇熔點相當(dāng)于峰暴露指示劑的期望的閾值溫度的可熔固體。如果期望的話，可熔顆粒狀 帶顏色材料84可以在不采用固體可側(cè)鏈結(jié)晶的聚合物的情況下配制。如果適當(dāng)?shù)脑挘梢?根據(jù)可熔固體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度如何與所期望的閾值溫度有關(guān)，來選擇一些可熔固體。因 此，如果有的話，適當(dāng)?shù)乜紤]染料對可熔固體熔點的影響，可以通過適當(dāng)選擇可熔固體來改 變峰暴露指示劑的閾值溫度。
[0144] 如果期望的話，本發(fā)明的其他示例實施方式可以包括，對紫外輻射的防護(hù)。在某些 情況下，紫外輻射可以與雙功能熱指示劑的響應(yīng)產(chǎn)生干擾，并且可以使多種材料降解。在各 種方式中的任意一種或多種中提供紫外防護(hù)。例如，可以將一種或多種紫外過濾材料包含 于透明膜26中。在另一個示例實施方式中，可以將明顯透明的紫外過濾層諸如印刷的吸收 紫外的墨直接布置于整個活性表面20上。這種構(gòu)造描述于Prusik等的美國專利7682830。 提供對紫外輻射防護(hù)的另一種方式是，如果采用透明膜和粘附劑的話，對于用于附到外部 保護(hù)性透明膜諸如透明膜26的粘附劑來說，可以包含一種或多種紫外過濾物。這種構(gòu)造描 述于Smith等的美國臨時專利申請61/611319。在雙功能熱指示劑的一個示例實施方式中， 可以采用專利7682830和申請61/611319中所描述的紫外保護(hù)描述，其對本領(lǐng)域普通技術(shù) 人員來說將是顯而易見的。
[0145] 可以將各種染料或其他著色劑或光學(xué)區(qū)別性（distinctive)材料溶解于或者以 其它方式包含于本發(fā)明的示例實施方式的實際中采用的可熔固體中，以給可熔固體提供區(qū) 別性固有外觀，根據(jù)本發(fā)明其對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是已知的或顯而易見的，或者 在未來會變得已知或顯而易見的。合適的染料的實例包括Oil Black BS (與硬脂酸混合的 C.I.Solvent Black 7,Orient Corporation of America,Kenilworth,New Jersey)和Oil Red 0染料（Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri)。任選地，染料或其他著色劑或者光學(xué) 區(qū)別性材料和/或可熔固體可以是不透明的，以使峰暴露指示劑在活化后具有不透明的外 觀?？梢圆捎玫囊恍┢渌鈱W(xué)區(qū)別性材料包括顏料、熒光材料、珠光材料、虹彩材料以及前 面光學(xué)區(qū)別性材料中的兩種或多種的混合物。
[0146] 現(xiàn)將描述包含于雙功能熱指示劑的一個示例實施方式中的峰暴露指示劑的制 備方法的示例實施方式，其中采用被配置成光散射顆粒的可熔顆粒狀帶顏色材料84。該 方法包括將相對少量染料溶解于由有機(jī)材料諸如蠟形成的可熔固體中，例如基于所得到 的可熔的帶顏色材料的重量的約〇. 001重量％至約1重量％的染料?？扇酃腆w在顏色 上是淺的，例如白色或淺黃色，并且任選地可以是透明或半透明的?？梢圆捎米銐虻娜?料來使可熔固體帶顏色，同時避免過量例如0.02重量％的Oil Black BS(與硬脂酸混合 的C. I. Solvent Black 7)，其是一種深黑色粉末，可溶解于二^ 燒中。二i--燒是可從 Sigma-Aldrich(St. Louis,Missouri)獲得的具有約4011C的烙點的直鏈C21淺色或白色的燒 烴。
[0147] 該方法還可以包括，制備具有給染色的蠟提供淺色外觀的平均顆粒尺寸的可熔的 帶顏色材料的精細(xì)顆粒，其可以通過任何合適的尺寸減小程序來制備。合適的尺寸減小程 序的一些實例包括，當(dāng)材料熔融時在大于其熔點的溫度下使可熔的帶顏色材料乳化，然后 使所得到的乳液冷卻或者使熔融的帶顏色的材料沉淀在冷水中或者其他非溶劑中，同時劇 烈混合。根據(jù)本發(fā)明的，其他合適的尺寸減小程序?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的或顯 而易見的，或者在未來會變得已知或顯而易見?？梢赃M(jìn)行分選程序（sizing procedure)來 獲得約50nm至約5 μ m范圍內(nèi)、約IOOnm至約2tm范圍內(nèi)、約200nm至約700nh范圍內(nèi)或者 約200nm至約350nm范圍內(nèi)的平均顆粒尺寸。可以改變分選程序的參數(shù)，以提供所期望的 光散射，其可以任選地由所制備的可熔顆粒狀帶顏色材料的所期望的亮度來確定。所得到 的顆?？梢跃哂兄辽偌s50nm、IOnh或200nm的平均顆粒尺寸且不超過約350nm、700nm、2 μ m 或5μπι的平均顆粒尺寸。
[0148] 本方法還可以包含配制包含可熔顆粒狀帶顏色材料的涂料組合物，并且將涂料組 合物涂覆于基材。任選地在涂料組合物中也可以使用其他成分，諸如熱敏劑、粘結(jié)劑、顏料、 潤滑劑、分散劑、消泡劑等，包括本文中所描述的材料。如果使用的話，這種其他成分應(yīng)當(dāng)具 有與峰暴露指示器的目標(biāo)光學(xué)性能相容的光學(xué)性質(zhì)。
[0149] 可以通過例如本文中所描述的制備峰指示劑組合物的方法，來制備涂料組合物， 除了不含第一反應(yīng)物和第二反應(yīng)物。因此，第一反應(yīng)物和第二反應(yīng)物的顏色形成功能可以 被可熔顆粒狀帶顏色材料所替代。使用之前描述的黑色染色的二十一烷蠟的示例時，在峰 暴露指示劑活化之前，染色的蠟顆?？梢杂捎诠馍⑸涠哂袦\色例如白色。然而，在對暴露 于約40°C或大于40°C (二十一烷蠟的熔點）的環(huán)境溫度響應(yīng)時二十一烷蠟熔化后，染色的 蠟顆粒的固有的黑色快速變得顯而易見。熔化后，小的染色的蠟顆粒聚結(jié)并終止散射光，從 而顯示出它們的固有顏色。
[0150] 在另一個方面，本發(fā)明的示例實施方式提供了用于監(jiān)測環(huán)境熱暴露于超過閾值溫 度的溫度的熱事件指示劑。熱事件指示劑可以包含基材和由基材支撐的可聚結(jié)顆粒狀帶顏 色材料?？删劢Y(jié)顆粒狀帶顏色材料可以具有使得可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料具有淺的顏色的 顆粒尺寸，該淺顏色歸因于可聚結(jié)帶顏色材料顆粒對可見光的散射。可聚結(jié)顆粒狀帶顏色 材料的聚結(jié)可以導(dǎo)致該材料在顏色上變暗，并且該變暗可以由達(dá)到超過閾值溫度的溫度的 環(huán)境熱暴露事件誘發(fā)。因此，熱事件指示劑可以通過改變顏色來指示環(huán)境熱暴露事件的發(fā) 生。
[0151] 在這種熱事件指示劑中，閾值溫度可以是峰溫度并且可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料可 以是可熔的，并且在對環(huán)境熱暴露事件響應(yīng)時可以熔化。熱事件指示劑的這種實施方式與 本文中所描述的雙功能熱指示劑相類似，其中雙功能熱指示劑的峰暴露指示劑采用光散射 的可熔顆粒狀帶顏色材料并且不存在累積暴露指示劑。可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料可以與 可熔顆粒狀帶顏色材料相似，并且可以具有對可熔顆粒狀帶顏色材料所描述的平均顆粒尺 寸。此外，在對合適的熱事件響應(yīng)時，可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料可以提供顏色變化，而不與 顏色顯現(xiàn)劑或其他化學(xué)反應(yīng)物反應(yīng)，并且熔化后沒有顯著的遷移。這種熱事件指示劑可以 起到峰暴露指示劑的作用。
[0152] 或者，對于峰溫度，閾值溫度可以是凍結(jié)溫度，熱事件指示劑可以包含可聚結(jié)顆粒 狀帶顏色材料在水性液體介質(zhì)中的分散體，其中在對環(huán)境熱暴露事件響應(yīng)時該分散體瓦解 并且可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料聚結(jié)。這種熱事件指示劑可以包含透明層、基材、粘附劑層和 襯件，均作為本文中所描述的一種或多種任選組件。
[0153] 最初，可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料的固有顏色可以通過歸因于可聚結(jié)顆粒狀帶顏色 材料的平均顆粒尺寸的光散射來掩蓋，從而給分散的材料提供較淺色外觀，例如白、發(fā)白 的，或者在固有黑色可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料的情況下可以是淺灰色。而且，光散射引起的 外觀可以是不透明的。水性液體介質(zhì)的凍結(jié)和/或解凍可以誘發(fā)聚結(jié)，導(dǎo)致帶顏色材料的 顆粒展現(xiàn)出它們的固有顏色，該顏色可以比初始顏色更暗或更深。凍結(jié)后，帶顏色的材料還 可以使帶顏色的材料后的任何背景變得模糊，以使不能穿過帶顏色的材料精確地被觀察到 背景。如對可熔顆粒狀帶顏色材料所描述，可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料可以在不采用顏色顯 現(xiàn)劑或可側(cè)鏈結(jié)晶的聚合物或參加化學(xué)反應(yīng)的情況下改變顏色。這種熱事件指示劑可以起 到冷凍指示劑的作用。
[0154] 分散的可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料可以具有各種組分，如根據(jù)本發(fā)明，本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員已知或顯而易的，或者在未來會變得已知或顯而易見的。在一個示例性實施方式 中，帶顏色的材料可以包含染料或由染料組成，例如本文中所描述的，所述染料溶解于合適 的疏水性液體諸如油中，并且油可以以適當(dāng)尺寸的液滴而被分散在水性液體介質(zhì)中，從而 提供乳液。合適的油以及本文中所描述的熱事件指示劑的這種凍結(jié)指示實施方式的其他有 用特性描述于Taylor等的美國專利US8430053B2中。
[0155] 在另一個示例實施方式中，帶顏色的材料可以包含分散于油滴中的精細(xì)分散的顏 料，以替代溶解的染料或者與溶解的染料一起使用的。在另一個示例中，具有引起光散射的 合適尺寸的顏料顆?？梢蕴峁ь伾牟牧?，并且不需要采用油或染料。
[0156] 材料
[0157] 現(xiàn)將描述在上文詳細(xì)描述的本發(fā)明的示例實施方式實施中可以采用的各種材料。 根據(jù)本申請，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來已知或顯而易見的其他材料也可以是適合的。
[0158] 襯件。用于本發(fā)明的示例實施方式的雙功能熱指示劑實施方式的合適的襯件材料 包括各種紙和合成的聚合材料，其中任意一種可以被涂布來促進(jìn)從襯件移除具有粘附劑涂 布基材的雙功能熱指示劑。其他合適的襯件材料對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說將是已知的或 顯而易見的。一些合適的紙包括牛皮紙、壓延牛皮紙、機(jī)器蠟光紙和粘土涂布紙。一些合適 的合成聚合材料包括對苯二甲酸聚乙二醇酯、雙軸取向的聚丙烯和聚烯烴。一些合適的涂 布材料包括聚乙烯醇、硅酮和具有低表面能的其他材料。
[0159] 基材。雙功能熱指示劑的示例實施方式中所采用基材可以由各種材料制造，包括 可壓印或可涂布的材料，例如合成的塑料片或膜。其他合適的基材材料對本領(lǐng)域普通技術(shù) 人員來說將是已知的或顯而易見的。合適的基材可以是柔性的或剛性的、透明的或不透明 的，任選地可以是帶顏色的，并且可以是片材（lamina)形式或者片狀的。如果累積熱指示 劑和峰暴露指示劑最初為透明的話，白色基材可以有助于為終點外觀提供對比度。而且，當(dāng) 指示劑最初是透明的時，區(qū)別性標(biāo)記或圖形例如復(fù)選標(biāo)記或其他合適的人可讀或機(jī)器可讀 的標(biāo)記可以被包含于基材上，并且在雙功能熱指示劑轉(zhuǎn)變到終點外觀后可以是模糊的。對 于大規(guī)模生產(chǎn)來說，用于單個指示劑的基材可以由片材料、帶材或連續(xù)板材切割而成。有用 的基材材料的一些實例包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚 氯乙烯、聚偏氯乙烯、纖維素衍生的材料、鋁箔、紙、涂布紙和包含前述材料的任意一個或多 個的一層或多層的層狀結(jié)構(gòu)。
[0160] 合適的基材材料的另一個實例是經(jīng)電暈處理的尺寸穩(wěn)定的柔性白色不黎 明聚烯煙膜，例如由 Avery Dennison Corporation，Pasadena，California 在商標(biāo) FASSON? PmM.AX?下產(chǎn)品編號250供應(yīng)的。
[0161] 任選地，在本發(fā)明的基材與粘附劑材料接觸的示例實施方式中，基材表面可以是 被密封的或者可以被處理以抑制粘附劑穿過基材材料遷移或粘附劑組分穿過基材材料遷 移。替換性地或者補充性的，可以采用阻止這種遷移的基材材料或額外的材料層。
[0162] 累積暴露指示劑。雙功能熱指示劑的一個示例實施方式中所采用的累積暴露指示 劑可以是或者可以包含熱感試劑，其可以在對熱響應(yīng)時改變外觀。熱感試劑可以隨著連續(xù) 的熱暴露而在顏色上變暗，并且變暗的程序可以提供累積熱暴露的量度。或者，熱感試劑可 以展現(xiàn)出另一種外觀變化，例如變亮或色調(diào)變化或者其他可光學(xué)讀取的指示。熱感試劑可 以包含一個或多個熱敏感化合物，其中的一些在本文的其他地方描述。
[0163] 累積暴露指示劑可以通過如下來制造：將包含熱感試劑的合適的指示劑墨涂覆于 基材，然后使指示劑墨在基材上干燥，如本文中其他地方所描述。累積暴露指示劑可以包含 墨的干燥殘留部分和支撐該墨殘留部分的基材。指示劑墨可以包含液體載劑、溶解于液體 載劑中的成膜試劑、分散于液體載劑中的不溶性熱感試劑和各種任選成分，例如一種或多 種分散劑、抗光化學(xué)試劑、著色劑、防腐劑、香料或其他添加劑。合適的液體載劑的實例為有 機(jī)溶劑，例如異丙醇或3-乙氧基丙酸乙酯。合適的成膜劑的實例是硝化纖維素。可用于本 發(fā)明的示例實施方式的雙功能熱指示劑實施方式中的合適的指示劑墨的一些實例以及它 們制造方法描述于美國專利8067483和本文中所引用的專利文件中。
[0164] 一些有用的熱感試劑可以提供累積熱暴露隨時間的不可逆的指示，并且可以提供 對熱暴露的持續(xù)長時間的記錄。熱感試劑的累積熱響應(yīng)可以使得熱感試劑可以監(jiān)測熱暴露 作為溫度隨時間的積分。此外，熱感試劑可以是熱敏感的，并且在很可能由被監(jiān)測的主體產(chǎn) 品遇到的環(huán)境溫度例如在約〇°C至約60°C范圍內(nèi)的溫度下可具有有用的指示劑反應(yīng)性。
[0165] 熱感試劑可以包含各種化學(xué)組分中任意組分或者由各種化學(xué)組分中任意組分組 成。熱感試劑的一個有用的示例實施方式包括一個或多個熱敏感的二乙炔化合物，例如單 個的二乙炔化合物或兩個二乙炔化合物的共結(jié)晶的混合物。
[0166] 一種或多種乙炔化合物可以聚合，以提供顏色變化或另一種可光學(xué)讀取的指示。 在本發(fā)明的示例實施方式的實施中可用的二乙炔化合物包括可聚合的二乙炔化合物，其具 有至少兩個共軛乙炔基團(tuán)，即具有式-C = C-的基團(tuán)?？梢圆捎玫囊恍┦纠钥删酆隙胰?化合物包括取代的2,4-己二炔-1，6-雙（烷基脲）化合物，其中烷基具有1至20個碳原 子；前述二乙炔雙（烷基脲）化合物，其中烷基取代基是直鏈；以及前述雙（烷基脲）化合 物的任意兩個或多個的共結(jié)晶混合物。在前述二乙炔雙（烷基脲）化合物的任意一個中兩 個烷基基團(tuán)可以是相同的，并且雙（烷基脲）化合物可以是對稱取代的。前述二乙炔雙（烷 基脲）化合物的一些具體實例包括乙基、丙基、丁基、辛基、十二烷基和辛基十二烷基-取代 的2,4-己二炔-1，6-雙（烷基脲）化合物，這些化合物直鏈異構(gòu)體和兩種或多種直鏈異構(gòu) 體的共結(jié)晶的混合物。
[0167] 在雙功能熱指示劑的示例實施方式中可以采用的有用的二乙炔化合物的一些其 他示例實施方式公開于Patel的美國專利3999946、4189399和4384980 ;Preziosi等的美 國專利 4789637 和 4788151 ;Prusik 等或 Prusik 的美國專利 6924148、7019171、7161023 和 8067483 ;Baughman等的美國專利申請2009/0131718和Castillo Martinez等的美國專利 申請2011/0086995,這些幾篇文件中，后三篇在上文中已經(jīng)引用。一些有用的熱感試劑可以 包含一個或多個二乙炔化合物和反應(yīng)性增強(qiáng)助劑，例如US 8067483中所描述的?？捎玫亩?乙炔化合物也描述于2012年3月15日提交的臨時專利申請61/611319第36頁第10行到 第39頁第4行。
[0168] 可以用作雙功能熱指示劑的示例實施方式的累積暴露指示劑組分的熱感試劑或 用于雙功能熱指示劑的示例實施方式的累積暴露指示劑組分的熱感試劑中的其他化學(xué)品 和技術(shù)包括：
[0169] 熱敏感染料，其可通過暴露于紫外輻射而活化或去活化，從而提供或去除顏色；
[0170] 染料，其通過pH改變來觸發(fā)展現(xiàn)顏色或者改變顏色，例如Bhattacharjee的美國 專利 4917503 ;
[0171] 可逆的光致變色化合物，例如可以通過使用光或紫外輻射照射進(jìn)行光致變色， 隨后進(jìn)行時間相關(guān)或溫度相關(guān)脫色的化合物，例如螺環(huán)芳族化合物，其一些實例描述于 Tenetov 等的美國專利申請 2010/0034961 ( "US 2010/0034961"）中；和
[0172] 酶基傳感器，諸如Sjoholm等美國專利6642016或Agerhem等的美國專利4284719 中所描述的。
[0173] 可以在本發(fā)明的示例實施方式的實施中采用的有用的累積暴露指示劑的一些其 他示例實施方式描述于Lupton等的美國專利5622137、Yanagi等的美國專利5756356、 Manico等的美國專利6043021和Haarer等的國際申請WO 99/39197中。根據(jù)本發(fā)明，可以 在本發(fā)明的示例實施方式的實施中采用的另外一些合適的累積暴露指示劑對于本領(lǐng)域普 通技術(shù)人員來說將是已知的或顯而易見的，或者在未來將變得已知或顯而易見。
[0174] 峰暴露指示劑。峰暴露指示劑可以是可焙固體,并且可以包含第一反應(yīng)物和第二 反應(yīng)物，第一反應(yīng)物與第二反應(yīng)可以共同進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，以提供顏色變化。此外，峰暴露指 示劑可以是反應(yīng)物，其可以包含一個或多個反應(yīng)物，其可以使反應(yīng)物分離，或者其可以是在 熔化后使得反應(yīng)物能夠反應(yīng)的試劑。任選地，也可以包含熱敏劑。第一反應(yīng)物和第二反應(yīng) 物可以存在于雙功能熱指示劑的示例實施方式的相同的層中?；蛘?，第一反應(yīng)物和第二反 應(yīng)物可以存在于雙功能熱指示劑的示例實施方式的不同的層中。變色化學(xué)反應(yīng)可以在對環(huán) 境熱暴露峰響應(yīng)時被誘發(fā)并且可以是不可逆的。任選地，單個反應(yīng)物可以提供合適的峰暴 露指示功能。
[0175] 峰暴露指示劑可以包含有助于雙功能熱指示劑的示例實施方式的有用功能的額 外成分。可單獨使用或組合使用的可能的額外成分的一些實例包括顏料、粘結(jié)劑、潤滑劑、 分散劑、消泡劑和可以改性峰暴露指示劑的一個或多個特性而不損害其性能的其他添加 齊U，根據(jù)本發(fā)明對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說將是已知的或顯而易見的，或者在未來將變 得已知或顯而易見。如果存在的話，這種額外成分也可以包含于具有第一反應(yīng)物和第二反 應(yīng)物的單層中。
[0176] 通過示例的方式，第一反應(yīng)物可以是顏色前體或成色劑，并且第二反應(yīng)物可以是 顏色顯現(xiàn)劑。許多合適的顏色前體和顏色顯現(xiàn)劑是已知的，它們可以單獨使用或以兩種多 種相容化合物的組合使用。一些合適的顏色形成反應(yīng)物（包括顏色前體和顏色顯現(xiàn)劑）描 述于Taylor等的美國專利8430053,例如第[0199]至[0248]段。合適的顏色形成反應(yīng)物 也描述于Lewis等的美國專利5741592和Ward-Askey等的美國專利申請2008/0233290。
[0177] 有用的顏色前體的一些具體實例包括：專業(yè)紅（specialty magenta) 20、0DB-1和 0DB_2(可從 Emerald Hilton Davis，Cincinnati，Ohio 購得）和 PERGASCRIPT ? Red 16B (可從 BASF，Charlotte，N. C.購得）。顯影后，專業(yè)紅 20 和 PERGASCRIPT ? Red 16B產(chǎn)生深紫紅色，顏色前體0DB-1和0DB-2變黑。
[0178] 有用的顏色前體的一些其他實例包括：芐酰基隱色亞甲基藍(lán)；孔雀綠內(nèi)酯；N-2， 4,5_三氯苯基隱色金胺；當(dāng)顯影時為紅色的額外化合物，其包括3-二乙基氨基-6-甲 基_7_氯突燒，和3,6-雙（二乙基氨基）突燒-γ-(f -硝基）-苯胺基內(nèi)酰胺；當(dāng)顯影時 為黑色的額外化合物，其包括3-二乙基氨基-6-甲基-7-苯胺基熒烷和3-(N-乙基-N-異 戊基氨基）-6-甲基-7-苯胺基熒烷；以及當(dāng)顯影時為橙色的化合物，其包括3-環(huán)己基氨 基 _6_氯突燒或3-二乙基氨基-6,8-二甲基突燒。
[0179] 有用的顏色前體的另外一些實例包括：3, 3-雙（對二甲基氨基苯基）苯酞，3， 3_雙（對二甲基氨基苯基）-6_二甲基氨基苯酞（結(jié)晶紫內(nèi)酯），3, 3-雙（對二甲基氨 基苯基）-6-二乙基氨基苯酞，3,3_雙（對二甲基氨基苯基）-6-氯苯酞，3,3_雙（對二 丁基氨基苯基） _苯酞，3-(N-N-二乙基氨基）_5_甲基_7_(N，N-二節(jié)氨基）突燒，3-二 甲基氨基-5,7-二甲基熒烷，3-二乙基氨基-7-甲基熒烷，3-(2'-羥基-4，-二甲 基氨基苯基）-3-(2'[-甲氧基-5'-氯苯基）苯酞，3-(2'-輕基-4'-二甲基氨 基苯基）_3 -(2 '-甲氧基-5 '-硝基苯基-苯駄，3-(2 '-輕基-4 ' - _乙基氣基苯 基）-3-(2'-甲氧基-5'-甲基苯基）苯酞和3-(2'-甲氧基-4'-二甲基氨基苯 基）-3-(2'-羥基-4'-氯-5'-甲基苯基）-苯酞。
[0180] 有用的顏色顯現(xiàn)劑的一些具體實例包括油溶性還原劑；草酸；亞磷酸酯；羥基苯 甲酸酯；氫氫醌（hydrohydroquinone)，氫醌衍生物諸如二甲基氫醌、二叔丁基氫醌，其它 二燒基氫!醒以及類似物，3_乙氧基苯酌·； 1，2_二乙基_3_輕基苯；1，3_二乙基_2_輕基苯； 2,2'_亞甲基雙（3,4,6_三氯苯酚）；具有低水溶性的可熔的或敏化劑可溶的伯胺和仲胺， 例如4- 丁基苯胺；苯酚衍生物；有機(jī)酸；酸性粘土，F(xiàn)ULAC0L0R? XW反應(yīng)性酸水輝石粘土 (可從Rockwood Additives, Widnes，UK獲得）；酚醒樹脂；苯酚-乙炔樹脂；酚醒樹脂的多 價金屬鹽；HRJ 2053含鋅改性的烷基酚醛樹脂（可從SI Gr〇up，SChenectady，NY獲得）；水 楊酸鋅，水楊酸鋅樹脂；4,4'-異亞丙基二苯酚（也稱為雙酚A) ;1，7_雙（羥苯硫基）-3， 5-二氧雜庚烷，4-羥乙基苯甲酸鹽/酯；4-羥基二甲基鄰苯二甲酸鹽/酯；鄰苯二甲酸單 芐酯；雙-(4-羥基-2-甲基-5-乙基苯基）硫醚，4-羥基-4'-異丙氧基二苯砜；4-羥基 苯基苯磺酸鹽/酯；4-羥基苯甲酰氧基芐基苯甲酸鹽/酯；雙-(3-1- 丁基-4-羥基-6-甲 基苯基）砜；對-叔丁基苯酚；或基于雙酚A的聚合物。
[0181] 熱敏劑。熱敏劑可以仟詵地用于峰暴露指示劑的一個示例實施方式中?？梢赃x擇 熱敏劑，來使其具有引起峰暴露指示劑在期望的響應(yīng)溫度下至少開始熔化從而引發(fā)變色反 應(yīng)的熔點。
[0182] 熱敏劑可以與第一反應(yīng)物和第二反應(yīng)物混合，并且所得到混合物可以具有與所期 望的響應(yīng)溫度相同的熔點或者在峰暴露指示劑的所期望的響應(yīng)溫度的約2°C或約5°C內(nèi)的 熔點。混合物可以是以顆粒形式的成分的緊密混合物。或者，熱敏劑的熔點可以與所期望 的響應(yīng)溫度相同或者可以在所期望的響應(yīng)溫度的約2°C或約5°C內(nèi)。當(dāng)不使用熱敏劑時，第 一反應(yīng)物和第二反應(yīng)物中至少一個可以具有與所期望的響應(yīng)溫度相同的熔點或者在所期 望的響應(yīng)溫度的約2°C或約5°C內(nèi)的熔點。
[0183] 如果使用的話，熱敏劑可以幫助控制峰暴露指示劑的熔點，例如通過降低熔點，并 且可以引發(fā)或加速顏色形成反應(yīng)。
[0184] 在本發(fā)明的示例實施方式的實施中可用作熱敏劑的一些材料可以包括脂肪酸酰 胺化合物、乙酰胺、硬脂酰胺、亞麻酸酰胺、月桂酸酰胺、肉豆蘧酰胺、羥甲基化合物、亞甲 基-雙（硬脂酰胺）、亞乙基-雙（硬脂酰胺）、對羥基苯甲酸酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥 基苯甲酸正丙酯、對羥基苯甲酸異丙酯、對羥基苯甲酸芐基酯、二苯氧基乙烷、芳基取代的 聯(lián)苯、燒基取代的聯(lián)苯、對節(jié)基聯(lián)苯、甲苯胺苯基（toluidide phenyl)、十七燒醇、4-甲氧 基苯酚、十五烷醇、2,4_二叔丁基苯酚、二苯甲酮、對苯二甲酸二乙酯羥萘酸酯（diethyl terephthalate hydroxynaphthoate)、燒基醇和草酸二節(jié)酯，其中任何材料可以單獨或組 合使用。有用的熱敏劑任選地可以包含蠟和/或脂肪酸。
[0185] 在本發(fā)明的示例實施方式的實施中可用作粘結(jié)劑的一些材料包括淀粉、纖維素、 天然和合成的明膠、甲氧基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷 酮、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、氯乙烯與乙酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸丁酯和聚苯乙烯 的水乳液。可以使用兩種或多種粘結(jié)劑材料。如果使用的話，粘結(jié)劑可以是水不溶的、水溶 的或者一種或多種水不溶的粘結(jié)劑材料與一種或多種水溶性粘結(jié)劑材料的混合物。
[0186] 在本發(fā)明的示例實施方式的實施中可用作顏料的一些材料包括碳酸鈣、二氧化 硅、二氧化鈦、氧化鋁、氧化鎂、滑石、硫酸鋇和硬脂酸鋁。
[0187] 在本發(fā)明的示例實施方式的實施中可用作潤滑劑的一些材料包括亞麻子油、桐 油、蠟、石蠟和聚乙烯蠟。
[0188] 根據(jù)本發(fā)明，其他合適的材料對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說將是已知的或顯而易 見的，或者在未來將變得已知或顯而易見的。
[0189] 根據(jù)本發(fā)明的示例實施方式的雙功能暴露指示劑通?？梢杂糜诒O(jiān)測寬范圍的任 意熱敏感主體產(chǎn)品的狀態(tài)。除了疫苗外，可以被監(jiān)測的主體產(chǎn)品包括：溫度敏感的健康護(hù) 理產(chǎn)品，例如藥品，藥劑，醫(yī)藥用品，包含多肽、核酸或細(xì)胞材料的醫(yī)藥用品，溫度敏感的醫(yī) 療設(shè)備，溫度敏感的預(yù)防等；用于工業(yè)用途或治療用途的生物材料，例如培養(yǎng)基、器官和其 他人或動物體部位、血液和易腐血液制品；診斷設(shè)備，含易腐廣品的診斷試劑盒和含易腐診 斷成分的診斷試劑盒；電池，含電池設(shè)備，含電池器械；新鮮食品或新制備的食品，包括魚、 內(nèi)、乳制品、水果、蔬菜、烘焙物品、點心等；食物服務(wù)產(chǎn)品，包括餐飲服務(wù)食品；美味食品； 易腐動物食品；切花或未切的花；植物；化妝品，例如包含生物制劑或其他不穩(wěn)定或易腐成 分的化妝品；美容用品；易腐工業(yè)產(chǎn)品；漆料；焊料；易腐軍需品和軍用品；以及易腐的凈 化包裝和產(chǎn)品。
[0190] 根據(jù)本發(fā)明的示例實施方式的雙功能暴露指示劑可以以各種方式與主體產(chǎn)品相 連，例如通過將雙功能暴露指示劑或包含雙功能暴露指示劑的標(biāo)簽或標(biāo)記粘合、捆綁、套 環(huán)、裝訂或其他方式粘貼到所期望的主體產(chǎn)品，與主體產(chǎn)品直接連接或與包含主體產(chǎn)品的 包裝連接或者與包含多個主體產(chǎn)品物品的包裝體、紙盒、箱或其他容器連接。而且，雙功能 熱指示劑、標(biāo)簽或標(biāo)記可以被插入主體產(chǎn)品包裝體、紙盒或用于一個或多個主體產(chǎn)品物品 的其他容器中。
[0191] 實施例
[0192] 實施例1 :制造雙熱指示劑原型
[0193] 通過將印在透明膜上的VVM14-類累積熱指示劑層壓到市售熱敏紙或預(yù)制的熱敏 紙，來制造原型指示劑。VVM14-類累積熱指示劑是被配制來對大約14天37°C響應(yīng)的原型 累積熱指示劑，并且預(yù)期與市售HEATmarker VVM14(可從Temptime Corporation獲得）類 似。VVM14具有良好的溫度特征響應(yīng)特征，并且被制造以滿足2011年7月26日的在PQS Performance Specification，Vaccine Vial Monitor WH0/PQS/E06/IN05. 2 中的世界衛(wèi)生 組織要求。其在37°C下14天響應(yīng)、25°C下90天響應(yīng)并且5°C下超過3年響應(yīng)。在Gallus 2501印刷機(jī)上制造原型指示劑。進(jìn)行兩次試驗，后一次用來評價作為改善的較簿的透明聚 酯膜。兩組原型在Gallus印刷機(jī)均未進(jìn)行裁切（die-cut)，以避免獲得獲得裁切工具（die tool)的成本，但是它們都被手動裁切來生產(chǎn)用于演示的樣品。試驗表示該方法和該原型構(gòu) 造是可行的。這些原型能夠檢測過量熱暴露且仍然能夠監(jiān)測小于閾值限度的熱和時間的累 積影響。
[0194] 第一次試驗使用 DuPont Teijin Films? Mclinex? 561，一種 0. 005 英寸厚的透 明聚酯膜。這種膜在兩側(cè)被化學(xué)處理，以接受溶劑基的墨，并在裁切時提供整齊的切口。第 二原型試驗采用Transilwrap Company通用取向聚酯，一種0. 00092英寸厚的透明聚酯膜， 其在一側(cè)被處理用于溶劑基的印刷。使用Gotham InV s" Gotham baseline lavender〃作 為參考環(huán)形墨，其是一種通過添加合適量的Gotham系列不透明白、Gotham系列紅和Gotham 系列青色的墨來調(diào)節(jié)以獲得與指示劑墨相吻合的精確顏色匹配的溶劑基的柔性墨。根據(jù) 美國專利8067483的程序，指示劑"活性〃墨是通過將"KE"（2,4-己二炔-1，6-雙（乙基 脲））粉末分散于溶劑基硝化纖維素墨中來內(nèi)部制造的。選擇KE在墨中的量和應(yīng)用于聚酯 膜的墨的量，從而實現(xiàn)在37°C下約14天后溫度敏感活性墨與溫度不敏感參考墨之間的顏 色匹配。
[0195] 使用 FLEXcon' s FLX055158FLEXmount DFM-IOOClear V-224 150Poly H-9V-224 150Poly H-9層壓板。該層壓板由兩側(cè)涂布有水基永久性壓敏粘附劑的透明聚酯載體膜構(gòu) 成。其用于將熱敏紙層壓到印刷的透明聚酯膜。提供的層壓板在兩側(cè)具有離型襯，離型襯在 原型制造中被去除。早期篩查表明，溶劑基粘附劑可以影響熱敏紙本身變暗的能力，因此選 擇這種水基粘附劑是因為它沒有表現(xiàn)出這種影響。然而，可以存在不表現(xiàn)出這種影響的溶 劑基粘附劑與熱敏紙的合適組合。聚酯載體膜和兩層粘附劑使層壓結(jié)構(gòu)厚度增加〇. 〇〇3mm。 在0.001mm PET載體膜上，每個粘附劑層為0.001mm厚。如果在產(chǎn)品中需要進(jìn)一步降低剛 度和厚度，那么該層壓膜可以被用作轉(zhuǎn)移膠帶產(chǎn)品的未支撐的粘附劑層替代。
[0196] 所采用的熱敏紙是Mactac DTR 9902熱敏標(biāo)簽紙，其由具有高粘性永久丙烯酸乳 液粘附劑的高敏感度面涂IR可掃描的直接熱敏紙組成，其與半漂白的壓延牛皮紙襯件一 起供應(yīng)。熱敏紙厚度描述為典型地〇. 0034英寸，并且粘附劑將其厚度再增加0. 0007英寸。 粘附劑被設(shè)計用于在醫(yī)療小瓶上使用，并且具有2. 41bs/in的平均剝離強(qiáng)度。粘附劑被設(shè) 計為可粘附金屬、
[0197] 塑料和玻璃。
[0198] 制各方法由如下鉬成:首先第一次通過Gallus印刷機(jī)以在熱敏紙和兩側(cè)涂布粘 附劑的層壓膜之間形成層壓結(jié)構(gòu)。將熱敏紙放置于具有朝上的活性表面的展開的滾筒上。 關(guān)閉電暈處理器和干燥器，并為了該步驟冷卻（cold)。如果其中一個處理打開狀態(tài)，就會使 得熱敏紙變暗。在層壓站，固定Flexmount DFM，以使一個襯件被去除，并放置新露出的粘附 劑使其與熱敏紙的活性表面的接觸。所得到的層壓產(chǎn)品重新繞一次（rewound)，以使其可以 在第二次通過時在層壓站上使用。
[0199] 在印刷機(jī)h第二次通討由如下鉬成：以展開狀杰放置誘明聚酯臘。在第一次試驗 中，不需要特別小心哪一側(cè)會被印刷，因為兩側(cè)均被化學(xué)處理用于接受溶劑墨。然而，在第 二次試驗中，透明聚酯膜僅在輥的外表面上一次受到化學(xué)處理，因此需要小心地安裝輥，以 使外側(cè)被印刷。
[0200] 為了制造雙指示劑的累積指示劑部分，先將參考環(huán)印刷到透明聚酯上，然后是兩 個印刷的活性墨層。
[0201] 將在第一次通過印刷機(jī)中所制造的輥安裝在層壓站上，以使從雙側(cè)粘附劑涂布的 層壓膜的另一個粘附劑表面去除離型襯。新露出的粘附劑與透明聚酯膜上的印刷的累積指 示劑接觸。整個層壓結(jié)構(gòu)翻轉(zhuǎn)，以使透明聚酯膜在上部。然后使這種構(gòu)造準(zhǔn)備被裁切穿過 透明聚酯往下穿過熱敏紙的離型襯。在這些試驗中沒有進(jìn)行裁切。
[0202] 圖 10-13 中可以看出使用 DuPont Teijin Films? Melinex? 561 的來自第一原 型試驗的樣品的結(jié)果。獲得了三種類型的樣品：雙指示劑構(gòu)造，僅具有層壓膜和頂部透明膜 的熱敏紙，和僅雙指示劑的累積指示劑部分（即透明膜上所印的活性墨和參考墨）。使用 X-Rite 504光密度計進(jìn)行光學(xué)密度測量，并且記錄青色、紅色、黃色和黑色測量。只有青色 光學(xué)密度測量被記錄并用于進(jìn)行與累積指示劑的活性墨部分的評估可比較的性能分析。參 考環(huán)具有約〇. 50的青色OD值，其未受環(huán)境暴露影響。三個樣品類型受到溫度影響，并且在 每種情況下，對于任意給定溫度的指示劑"終點"可以由指示劑達(dá)到約〇. 50的OD的時間的 量來表示。
[0203] 在能夠控制溫度至±0. 1°C的等溫水浴中測試每個階段的10個樣品。將樣品安裝 在白色卡片上并用鋁和塑料小袋雙重密封，并保持在各種溫度下一系列的特定時間，周期 性地將它們從水浴移除來測量OD隨時間的變化。在較高的溫度下，樣品被雙重包裝在透明 塑料中，使得可以直接觀察到響應(yīng)。
[0204] 在90°C下，通過熱敏紙控制指示劑響應(yīng)，該熱敏紙在浸入水浴1秒內(nèi)變黑。在該時 間范圍內(nèi)，指示劑中的VVM14-類部分沒有變化。終點被定義為當(dāng)青色絕對OD達(dá)到0. 50的 時間點，而累積指示劑直到至多40分鐘才達(dá)到終點。
[0205] 在80°C下，結(jié)果與90°C下所呈現(xiàn)的結(jié)果類似，除了熱敏紙變黑花費稍長的時間， 10秒，并且最大OD稍微變低。累積指示劑直到接近3個小時才達(dá)到0.50D。通常，在50°C 或更小的溫度下，熱敏紙表現(xiàn)出非常少的響應(yīng)，因此，雙熱指示劑本質(zhì)上是作為累積指示劑 響應(yīng)的。
[0206] 實施例2 :用于說明圖7中所示示例實施方式的雙熱指示劑原型
[0207] 手工制作的原型雙熱指示劑是通過將印于透明膜上的VVM14-類累積熱指示劑層 壓到市售的或可預(yù)制得到的閾值指示劑。累積指示劑組分是通過使用Gallus 2501印刷機(jī) 將變色"活性"二乙炔墨和靜態(tài)"參考墨"印到DuPont Teijin Films? Melinex_? 561上 來制得的，DuPont Tei jin Films? Melinex? 561是一種0. 005英寸厚的透明聚酯膜。根 據(jù)美國專利8067483的程序，"活性"墨是通過將"KE"（2,4-己二炔-1，6-雙（乙基脲）） 粉末分散于溶劑基硝化纖維素墨中來內(nèi)部制造的。選擇KE在墨中的量和應(yīng)用于聚酯膜的 墨的量，從而實現(xiàn)在37°C下約14天后溫度敏感活性墨與溫度不敏感參考墨之間的顏色匹 配。"參考"墨是Gotham InV s " Gotham baseline lavender"，一種通過添加合適量的 Gotham系列不透明白、紅和青色的墨來調(diào)節(jié)以獲得與指示劑墨相吻合的精確的顏色匹配的 溶劑基的柔性墨。預(yù)期這種累積熱指示劑具有與Temptime' s HIlATmarker? VVM14指 示劑相類似的外觀和時間/溫度響應(yīng)。
[0208] 將被印于透明膜上的VVM14-類指示劑放置于整個Temptime' S DEGmarker? 40指示劑的樣品上，并捆綁在白色卡片（176g/m2,8.5X1英寸Staples White Card Stock acid free code#733350)的邊緣上。由于當(dāng)印于透明膜上時活性墨幾乎透明，因此可以容 易地穿過WM14-類指示劑的活性墨方形區(qū)域看到DEGmarker 40指示劑的灰色中心點。為 了比較，也將WM14-類指示劑和DEGmarker指示劑包含于卡上。
[0209] 將帶有指示劑的測試卡放置于烘箱（Boekel Scientific CCC I. 4d熱恒溫箱）內(nèi)， 在25°C、35°C、45°C下每個溫度下保持5分鐘。每5分鐘時間后使用X-rite 504光密度計 測量每個指示劑的活性部分的光學(xué)密度（OD)，并記錄青色光學(xué)密度。在25°C和35°C下指示 劑沒有變化。在45°C下，雙熱指示劑和DEGmarker指示劑的顏色變化非?？焖俨⑶铱梢允?觀察到的，在2分鐘內(nèi)發(fā)生。圖14中可以看出測得的光學(xué)密度。圖15示出了在未加熱和 加熱至45 °C時具有指示劑的測試卡。
[0210] 進(jìn)行第二組實驗，其中制備雙熱指示劑原型，并將其置于熱封的透明塑料袋中，以 使可以在循環(huán)水浴中（含60/40的水/丙二醇的Thermo Scientific AC 150)以1°C變化的 增量觀察它們。在指示的溫度下將每個樣品放置于該浴中5分鐘。通過查看浴中透明塑料 袋中的樣品，以約2分鐘的時間間隔進(jìn)行觀察。未進(jìn)行OD測量。一組樣品使用DEGmarker 40閾值指示劑制得，并且另一組以相同方式使用VVM14制得。使用VVM14和DEGmarker 40 或DEGmarker 45制得的雙熱指示劑原型在40°C和45°C中的一個溫度或兩個溫度分別給出 響應(yīng)。當(dāng)看到顏色變化時，它們都在2分鐘的暴露時間內(nèi)。當(dāng)制成雙熱指示劑構(gòu)造時，由于 DEGmarker的響應(yīng)是穿過在透明膜上印的VVM的活性墨"窗口"看到的，所以這種構(gòu)造可以 用作根據(jù)圖7的雙熱指示劑。圖16中可以看出，在多種溫度下用VVM 14與DEGmarker 40 或DEGmarker 45制造的雙指示劑原型之間活性區(qū)域的顏色外觀的比較。結(jié)果表明了，在較 低的溫度下與僅累積指示劑或僅峰指示劑相比，雙熱指示劑原型多么有效。
[0211] 實施例3 :演示在大于活化劑熔點的溫度下圖5中所表明的具有可熔活化劑的峰 指示劑
[0212] Ultratherm產(chǎn)品編號004188是來自Wausau Paper，Wausau WI的白色熱敏標(biāo)簽 紙，其具有75°C的初始靜態(tài)熱敏感度。靜態(tài)敏感度是溫度的量度，在該溫度下其中所設(shè)置的 熱敏層反應(yīng)。初始靜態(tài)熱溫度是當(dāng)熱敏涂層顯示出0.20D單位的光學(xué)密度時的溫度。如果 使用熱敏紙來提供雙指示劑的峰指示劑組件，那么初始靜態(tài)敏感度溫度表示峰指示劑響應(yīng) 溫度范圍的下限。
[0213] 為了說明雙功能熱指示劑構(gòu)造中使用的峰指示劑，將少量碎的結(jié)晶二苯甲酮（來 自 Sigma-Aldrich，St. Louis MO 的產(chǎn)品 B9300)薄薄地輔展在 Ultratherm 004188 的可印 刷表面上。供應(yīng)商所報的二苯甲酮的熔點為48-49°C。將其放置于約50°C下的烘箱中。在 晶體置于烘箱中小于90秒的時間，涂層顯出黑色。紙的剩余部分依然白色。二苯甲酮看起 來已經(jīng)熔化并滲透黑色區(qū)域中的熱敏涂層。由活化劑使紙顯影發(fā)生的溫度比紙自身的顯影 溫度低得多，而且比可熔活化劑的熔點高。
[0214] 實施例4 :在低于活化劑熔點的溫度下具有可熔活化劑和基材的峰指示劑
[0215] 將四個熱敏基材用于在雙功能熱指示劑構(gòu)造中使用的峰指示劑的接下來的樣品。 熱敏基材成對地具有類似構(gòu)造，除了每對中的一個是使用額外的薄透明保護(hù)性涂層供應(yīng)來 改善耐久性和耐擦傷性。以實施例3中類似的方式制備具有基材的活化劑的樣品。溫度 暴露實驗通過如下進(jìn)行：將測試樣品放置于塑料袋中，排除空氣以使基材的每側(cè)與袋的每 側(cè)相緊靠，然后將其浸入恒溫控制在43°C的水?。∟eslab RTE 17from ThermoElectron Corp.)中。使用水銀溫度計測量溫度，偏差（accuracy)小于0. 1°C。周其性觀察樣品的顏 色變化并在40分鐘后結(jié)束試驗。圖17列出了多個樣品、制造商所說明的它們的熱敏感度、 對與活化劑的接觸的響應(yīng)。
[0216] 在所有情況下，二苯甲酮晶體是可見的，并且沒有發(fā)現(xiàn)熔化的證據(jù)。然而，當(dāng)二苯 甲酮與構(gòu)成熱敏涂層的材料的混合物直接接觸時，在接觸點附近存在顏色顯影。經(jīng)涂布的 樣品示出了極少顯影或者沒有顯影。通過使用顯微鏡檢查，可以看出，經(jīng)涂布的樣品的顯影 斑點通常與熱敏涂層中的人工制品有關(guān)，例如突出的纖維，本領(lǐng)域公知其是隔離物涂層的 薄弱的點且被極少的涂層覆蓋或者沒有涂層覆蓋。當(dāng)它是完整時，涂層表現(xiàn)出作到活化劑 與熱敏涂層之間的隔離物的作用。
[0217] 實施例5 :在小于和大于熔點的溫度下具有可熔活化劑和帶保護(hù)性涂層的基材的 峰指示劑
[0218] 在本實施例中使用實施例4中樣品113和115所使用的具有保護(hù)性涂層的兩個熱 敏基材。
[0219] 以實施例3中相同的方式制備具有基材的活化劑的樣品，并且以實施例4相同的 方式進(jìn)行溫度暴露實驗，除了初始溫度為35°C。在幾個小時的過程中溫度以非常小的步長 升高。10分鐘后在44. (TC下在這些實施例中沒有顯影。第一個顯影信號是樣品113A在10 分鐘后在44. 5°C下觀察到的單個點。20分鐘后在45. (TC下，樣品115A也示出了單個顯影 的點。兩個樣品的顯影在45. 5°C下持續(xù)10分鐘時間。停留在46. (TC下10分鐘后觀察到 樣品113A大范圍顯影，樣品115A在46. 5°C下再進(jìn)行10分鐘后觀察到大范圍顯影。在該溫 度下，觀察到二苯甲酮晶體已經(jīng)熔化并在相鄰區(qū)域中使樣品顯影。同樣，發(fā)生顯影的溫度比 熱敏基材物靜態(tài)敏感度低得多。
[0220] 用于上述實施例的二苯甲酮的熔點是在裝置中單獨確定的，但使晶體在兩個顯微 鏡載玻片之間，而不是聚乙烯袋內(nèi)部。起始溫度為45. (TC，溫度步長為大約3分鐘間隔中 0. 1°C。二苯甲酮在46. 1°C下熔化。
[0221] 在該實施例中，熱敏組合物發(fā)生顯影的溫度比熱敏基材的靜態(tài)敏感度溫度低得 多，但又與可熔活化劑的熔點類似地靠近，即使熱敏基材上具有不同的熱敏感度。通過透明 隔離物涂層防止顯影時的溫度與其快速進(jìn)行時的溫度之間的差別不超過2度。經(jīng)涂布的熱 敏基材和可熔活化劑的該示例實施方式已經(jīng)證明了特定的響應(yīng)溫度，在比響應(yīng)溫度低但非 常接近響應(yīng)溫度的溫度下穩(wěn)定，并且超出響應(yīng)溫度很小的溫度轉(zhuǎn)變時快速的高視覺響應(yīng)。
[0222] 所包含的內(nèi)容。出于所有目的，本說明書中指明的每篇美國專利、每篇美國專利申 請、每篇國際專利、每篇外國專利、任何其他出版物以及每個未公開的專利申請全部公開內(nèi) 容均以其全文通過引用并入本文。如果在本發(fā)明的示例實施方式的說明中所包含的術(shù)語的 含義與由其他文件通過引用包含的材料中該術(shù)語的使用之間出現(xiàn)沖突，應(yīng)當(dāng)采用本文中使 用的術(shù)語的含義。在任何包含的內(nèi)容中對"本發(fā)明的示例實施方式"的任何引用應(yīng)當(dāng)理角 為指的是在所包含的內(nèi)容中所描述或要求保護(hù)的本發(fā)明的示例實施方式。
[0223] 關(guān)于說明書。上文的詳述應(yīng)依據(jù)和結(jié)合本發(fā)明的示例實施方式的背景和
【發(fā)明內(nèi)容】
的描述來解讀，其中也可以如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的那樣闡明或暗示與本發(fā)明的示例 實施方式、實施本發(fā)明的最佳實施模式或本發(fā)明的示例實施方式的修改、變動或其他可用 的實施方式相關(guān)的信息。
[0224] 術(shù)語"包括"、"具有"、"含有"以及"包含"和它們的各種語法形式，被理解為開放 式的，并且不排除其他的、未列舉的元素或方法步驟。
[0225] 在整個說明書中，當(dāng)組合物工具、設(shè)備、裝置、系統(tǒng)或方法被描述為具有、包括、包 含具體組分或元件，或在方法的情況下具體的步驟時，可以設(shè)想根據(jù)本發(fā)明的組合物儀器、 設(shè)備、裝置、系統(tǒng)、或方法也可以本質(zhì)上由以下組成、或由以下組成：所引述組分、元件或步 驟。
[0226] 在本申請中，當(dāng)元件或組分被認(rèn)為是包含于和/或被選擇自所引述的元件或組分 的表或列時，可理解元件或組分可以是任意一種所述元件或組分，或可以被選自所述元件 或組分的兩種或多種組成的組。
[0227] 除本文中另有說明外，本文中單數(shù)形式的使用意為包括復(fù)數(shù)形式（反之亦然）。
[0228] 此外，除本文中另有說明外，當(dāng)術(shù)語"約"、"大約"或類似術(shù)語被用于定量的值前 時，該具體的定量的值本身被理解為包括在內(nèi)并且被明確公開。
[0229] 關(guān)于方法，可理解為，步驟的順序或進(jìn)行某些操作的順序是無關(guān)緊要的，只要所述 方法保持可操作性即可。此外，除本文中另有說明外，可以同時進(jìn)行兩個或多個步驟或操 作。此外，除本文中另有說明外，本文中所述任何比例可理解為基于相關(guān)組合物的重量比 例。而且，除上下文中另有說明外或另有教導(dǎo)外，本文中所描述的根據(jù)本發(fā)明的示例實施 方式的任意方法或者該方法的一個或多個步驟可以在約20°C至約25°C范圍內(nèi)的室溫下實 施。
[0230] 本發(fā)明的示例實施方式的背景部分的描述可以包含本發(fā)明的目前示例實施方式 之前在相關(guān)領(lǐng)域中未知但本發(fā)明的示例實施方式提供并被認(rèn)為是本發(fā)明示例實施方式的 元件/素的見解、發(fā)現(xiàn)、理解或或與公開內(nèi)容相關(guān)的內(nèi)容。本發(fā)明的示例實施方式的一些這 樣的貢獻(xiàn)已經(jīng)被具體地指出，作為歸屬于本發(fā)明的示例實施方式，并且本發(fā)明的示例實施 方式的其他這樣的貢獻(xiàn)從其上下文中是顯而易見的。不能僅僅因為本申請中已經(jīng)引用某篇 文獻(xiàn)，而認(rèn)為承認(rèn)該文獻(xiàn)的【技術(shù)領(lǐng)域】與本發(fā)明目前示例實施方式的一個或多個【技術(shù)領(lǐng)域】相 類，該文獻(xiàn)的【技術(shù)領(lǐng)域】可以與本申請的示例實施方式的【技術(shù)領(lǐng)域】完全不同。
[0231] 除了與本發(fā)明的示例實施方式的目的不相容或者相沖突外，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人 員會或變得顯而易見的，本文中本發(fā)明的示例實施方式的描述理解為包括本發(fā)明的示例實 施方式的各種元素的組合、它們的公開或教導(dǎo)的替換形式的組合，包括說明書和附圖中所 描述的在各種方法、產(chǎn)品、組合物、體系、裝置、儀器、方法、實施方式、實施例（如果有的話） 的組合，并且包括本發(fā)明的示例實施方式的各元素的任何其他書寫或闡述組合或組或者可 以實施本發(fā)明的示例實施方式的任何其他書寫或闡述組合或組。此外，本發(fā)明的示例實施 方式的各種實施方式可以具有根據(jù)本文中所描述的、或在任何附圖中所示的本發(fā)明的示例 實施方式的任意配置，并且可以采用本文中所描述的可用材料或結(jié)構(gòu)中任意可相容的元 素。
[0232] 本發(fā)明示例實施方式的范圍。本發(fā)明目前的示例實施方式包括本文中所描述的示 例和實施方式以及包含本發(fā)明的示例實施方式或者分別描述的示例或?qū)嵤┓绞降木窕?本質(zhì)特征的本發(fā)明的示例實施方式的其他特定形式。前述示例和實施方式在所有方面均僅 用來說明本文中所描述的本發(fā)明的示例實施方式。應(yīng)當(dāng)理解，依據(jù)前述說明，本發(fā)明的示例 實施方式的許多和各種變型或本文中所描述的本發(fā)明的示例實施方式的一個示例或?qū)嵤?方式的許多和各種變形對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，或者隨著技術(shù)的發(fā)展會變 得顯而易見。這些變形包含于本發(fā)明的示例實施方式的精神和范圍內(nèi)或者本文中所公開的 本發(fā)明的示例實施方式的精神和范圍內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1. 用于監(jiān)測累積環(huán)境熱暴露和峰環(huán)境熱暴露的雙功能熱指示劑，所述雙功能熱指示劑 包含： 基材； 以可見的層狀構(gòu)造由所述基材支撐的累積暴露指示劑，所述累積暴露指示劑在對累積 環(huán)境熱暴露響應(yīng)時是可變色的；和 以可見的層狀構(gòu)造由所述基材支撐的峰暴露指示劑，所述峰暴露指示劑包含第一反應(yīng) 物、第二反應(yīng)物和可熔固體，所述第一反應(yīng)物與所述第二反應(yīng)物共同進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來提供 顏色變化，所述可熔固體使所述第一反應(yīng)物與所述第二反應(yīng)物物理地分離，并且變色化學(xué) 反應(yīng)在對超過所述可熔固體熔點的環(huán)境熱暴露峰溫度響應(yīng)時被誘發(fā)； 其中所述雙功能熱指示劑通過改變顏色來指示累積環(huán)境熱暴露和峰環(huán)境熱暴露中的 至少一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙功能熱指示劑，其包含可見的活性區(qū)域，其中所述累積暴 露指示劑和所述峰暴露指示劑在所述活性區(qū)域中是可見的，所觀察到的指示劑的光學(xué)密度 是組合的。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雙功能熱指示劑，其中所述峰暴露指示劑包含所述雙功 能熱指示劑的峰指示劑層，并且所述第一反應(yīng)物和所述第二反應(yīng)物是顆粒狀的并且分散于 所述峰指示劑層中。
4. 根據(jù)前面權(quán)利要求中任意一項所述的雙功能熱指示劑，其中所述累積暴露指示劑在 改變顏色之前是透明的并且被配置于第一層中，所述峰暴露指示劑被配置于第二層中，所 述第二層被布置于所述累積暴露指示劑與所述基材之間，并且當(dāng)所述累積暴露指示劑透明 時，所述峰暴露指示劑是穿過所述累積暴露指示劑而可見的。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項所述的雙功能熱指示劑，其中所述累積暴露指示劑 被配置于一個層中，所述峰暴露指示劑被布置于與所述累積暴露指示劑相同的層中。
6. 根據(jù)前面權(quán)利要求中任意一項所述的雙功能熱指示劑，其中所述基材被配置以與主 體產(chǎn)品相符，并且使所述雙功能熱指示劑能夠可選通過攜帶壓敏粘附劑層而可與所述主體 產(chǎn)品相連。
7. 根據(jù)前面權(quán)利要求中任意一項所述的雙功能熱指示劑，其中所述第一反應(yīng)物和所述 第二反應(yīng)物是固體，并且其中所述可熔固體還包含熱感試劑來改性峰可熔固體的熔點。
8. 根據(jù)前面權(quán)利要求中任意一項所述的雙功能熱指示劑，其中所述可熔固體包含粘結(jié) 劑。
9. 根據(jù)前面權(quán)利要求中任意一項所述的雙功能熱指示劑，其中所述第一反應(yīng)物包含成 色劑，并且所述第二反應(yīng)物包含顏色顯現(xiàn)劑，并且其中任選地，所述成色劑或所述顏色顯現(xiàn) 劑或者所述成色劑與所述顏色顯現(xiàn)劑二者最初是無色的。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的雙功能熱指示劑，其中所述顏色顯現(xiàn)劑選自由以下組成的 組：油溶性還原劑，草酸，亞磷酸酯，羥基苯甲酸酯，氫氫醌，氫醌衍生物諸如二甲基氫醌、二 叔丁基氧醒、_燒基氧醒、3-乙氧基苯酌\1，2- _乙基-3-輕基苯、1，3- _乙基-2-輕基 苯、2,2'_亞甲基雙（3,4,6_三氯苯酚）；和具有低水溶性的可熔的或敏化劑可溶的伯胺和 仲胺，例如4- 丁基苯胺，苯酚衍生物，有機(jī)酸，酸性粘土，反應(yīng)性酸水輝石粘土，酚醛樹脂， 苯酚-乙炔樹脂，酚醛樹脂的多價金屬鹽，含鋅改性的烷基酚醛樹脂，水楊酸鋅，水楊酸鋅 樹脂，4,4'-異亞丙基二苯酚（也稱為雙酚A)，1，7-雙（羥苯硫基）-3, 5-二氧雜庚烷， 4-羥乙基苯甲酸鹽/酯，4-羥基二甲基鄰苯二甲酸鹽/酯，鄰苯二甲酸單芐酯，雙-(4-羥 基-2-甲基-5-乙基苯基）硫醚，4-輕基-4 '-異丙氧基二苯砜，4-輕基苯基苯磺酸鹽 /酯，4-羥基苯甲酰氧基芐基苯甲酸鹽/酯，雙-(3-1- 丁基-4-羥基-6-甲基苯基）砜， 對-叔丁基苯酚，或基于雙酚A的聚合物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的雙功能熱指示劑，其中所述成色劑選自以下組成的組：3， 3_雙（對二甲基氨基苯基）苯酞，3, 3-雙（對二甲基氨基苯基）-6-二甲基氨基苯酞（結(jié) 晶紫內(nèi)酯），3,3_雙（對二甲基氨基苯基）-6-二乙基氨基苯酞，3,3_雙（對二甲基氨基苯 基）_6_氣苯駄，3, 3_雙（對二丁基氛基苯基）-苯駄，3_ (N_N_二乙基氛基）_5_甲基_7_ (N， N-二芐氨基）熒烷，3-二甲基氨基-5,7-二甲基熒烷，3-二乙基氨基-7-甲基熒烷， 3-(2'-羥基-4'-二甲基氨基苯基）-3-(2'[-甲氧基-5'-氯苯基）苯酞，3-(2'-羥 基-4，-二甲基氨基苯基）-3-(2，-甲氧基-5，-硝基苯基-苯酞，3-(2'-羥基-4，-二 乙基氨基苯基）-3-(2'-甲氧基-5'-甲基苯基）苯酞，3-(2'-甲氧基-4'-二甲基 氣基苯基）-3-(2'-輕基-氣-甲基苯基苯駄，節(jié)醜基隱色亞甲基監(jiān)，孔雀 綠內(nèi)醋，N-2,4, 5-二氣苯基隱色金胺，3- _乙基氣基_6-甲基氣突燒，3,6-雙（_.乙 基氨基）突燒-Y _(4'-硝基）_苯胺基內(nèi)酰胺，3-二乙基氨基-6-甲基-7-苯胺基突燒， 3- (N-乙基-N-異戊基氨基）-6-甲基-7-苯胺基熒烷，3-環(huán)己基氨基-6-氯熒烷或3-二 乙基氨基-6,8-二甲基熒烷。
12. 根據(jù)前面權(quán)利要求中任意一項所述的雙功能熱指示劑，其中所述累積暴露指示劑 包含至少一個具有至少兩個共軛乙炔基團(tuán)的熱敏性可聚合二乙炔化合物。
13. 根據(jù)前面權(quán)利要求中任意一項所述的雙功能熱指示劑，其中累積熱暴露顏色變化 是不可逆的，并且在預(yù)定的累積熱暴露后發(fā)生。
14. 根據(jù)前面權(quán)利要求中任意一項所述的雙功能熱指示劑，其包含冷凍指示劑，其中所 述冷凍指示劑是由所述基材支撐的，并且其中任選地，所述冷凍指示劑在通過暴露于凍結(jié) 溫度活化之前是透明的，支撐于所述累積暴露指示劑上，并且所述累積暴露指示劑穿過所 述冷凍指示劑而可見的。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1-14所述的雙功能熱指示劑，其還包含印于所述基材上的參考表 面。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1-14所述的雙功能熱指示劑，其中所述基材是合成片材或膜，所述 合成片材或膜進(jìn)一步地由聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏 氯乙烯、纖維素衍生的材料、鋁箔、紙或涂布紙構(gòu)成。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的雙功能熱指示劑，其中所述基材是透明的或白色的。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的雙功能熱指示劑，其中所述基材是透明聚酯膜。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1-14所述的雙功能熱指示劑，其中所述峰指示劑包含預(yù)制的熱敏紙 或膜，所述熱敏紙或膜具有大于60°C的正常變色活化溫度。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的雙功能熱指示劑，其還包含涂覆于所述預(yù)制的熱敏紙或膜 的活化劑，其被配置以降低所述預(yù)制的熱敏紙或膜的變色活化溫度至小于60°C。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的雙功能熱指示劑，其中所述活化劑是有機(jī)溶劑。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的雙功能熱指示劑，其中選擇所述活化劑，以具有與所 述峰暴露指示劑所指示的期望的預(yù)定峰環(huán)境溫度閾值大約相同的熔點。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的雙功能熱指示劑，其中所述活化劑選自以下組成的組： 十七烷醇、4-甲氧基苯酚、十五烷醇、2,4_二-叔丁基苯酚或二苯甲酮。
24. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的雙功能熱指示劑，其還包含使所述活化劑與所述預(yù)制的熱 敏紙或膜分離的隔離物，所述隔離物被配置以使得所述活化劑在對大于預(yù)定峰溫度但小于 所述熱敏紙的正?；罨瘻囟鹊沫h(huán)境熱暴露峰溫度響應(yīng)時能夠與所述熱敏紙接觸。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的雙功能熱指示劑，其中所述隔離物是可熔固體。
26. 根據(jù)前面權(quán)利要求中任意一項所述的雙功能熱指示劑，其中所述峰暴露指示劑具 有選自由如下組成的組的響應(yīng)溫度：在約30°C至約50°C范圍內(nèi)、在約40°C至約60°C范圍 內(nèi)、在約30°C至約40°C范圍內(nèi)、在約40°C至約50°C范圍內(nèi)、在約50°C至約60°C范圍內(nèi)、在 約30°C至約35°C范圍內(nèi)、在約35°C至約40°C范圍內(nèi)、在約40°C至約45°C范圍內(nèi)、在約45°C 至約50°C范圍內(nèi)、在約50°C至約55°C范圍內(nèi)、在約55°C至約60°C范圍內(nèi)、約30°C、約35°C、 約 40°C、約 45°C、約 50°C、約 55°C 以及約 60°C。
27. 用于監(jiān)測累積環(huán)境熱暴露和峰環(huán)境熱暴露的雙功能熱指示劑，所述雙功能熱指示 劑包含： 基材； 在所述雙功能熱指示劑的一個可見層中由所述基材支撐的累積暴露指示劑，所述累積 暴露指示劑在對累積環(huán)境熱暴露響應(yīng)時是可變色的；和 在所述雙功能熱指示劑的另一個可見層中由所述基材支撐的峰暴露指示劑，所述峰暴 露指示劑包含可熔顆粒狀帶顏色材料； 其中所述可熔顆粒狀帶顏色材料具有使得所述可熔顆粒狀帶顏色材料具有淺顏色的 平均顆粒尺寸，所述淺顏色歸因于所述可熔帶顏色材料顆粒對可見光的散射； 其中所述可熔顆粒狀帶顏色材料的熔化導(dǎo)致所述峰暴露指示劑改變其視覺外觀，外觀 上的改變是由達(dá)到超過所述可熔顆粒狀帶顏色材料熔點的溫度的環(huán)境熱暴露峰誘發(fā)的；并 且 其中所述雙功能熱指示劑通過改變顏色來指示累積環(huán)境熱暴露或峰環(huán)境熱暴露。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的雙功能熱指示劑，其中所述峰暴露指示劑的所述外觀上的 改變是由所述可熔顆粒狀帶顏色材料在顏色上變暗而引起的。
29. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的雙功能熱指示劑，其中所述峰暴露指示劑的所述外觀上的 改變是由顯示背景的所述可熔顆粒狀材料的熔化而引起的。
30. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的雙功能熱指示劑，其中所述峰暴露指示劑的所述外觀上的 改變是由遮擋背景的所述可熔顆粒狀材料的熔化而引起的。
31. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的雙功能熱指示劑，其中所述可熔顆粒狀帶顏色材料包含可 熔固體和溶解于所述可熔固體中的染料。
32. 用于監(jiān)測超過閾值溫度的溫度的環(huán)境熱暴露的熱事件指示劑，所述熱事件指示劑 包含： 基材；和 由所述基材支撐的可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料； 其中所述可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料具有使得所述可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料具有淺顏 色的平均顆粒尺寸，所述淺顏色歸因于所述可聚結(jié)帶顏色材料顆粒對可見光的散射； 其中所述可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料的聚結(jié)導(dǎo)致所述可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料在顏色 上變暗，所述變暗是由達(dá)到超過所述閾值溫度的的溫度的環(huán)境熱暴露事件誘發(fā)的；并且 其中所述熱事件指示劑通過改變顏色來指示所述環(huán)境熱暴露事件的發(fā)生。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的熱事件指示劑，其中所述閾值溫度是峰溫度，并且所述可 聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料是可熔的并在對所述環(huán)境熱暴露事件響應(yīng)時熔化。
34. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的熱事件指示劑，其中所述閾值溫度是凍結(jié)溫度，所述熱事 件指示劑包含所述可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料在水性液體介質(zhì)中的分散體，其中在對所述環(huán) 境熱暴露事件響應(yīng)時所述分散體瓦解并且所述可聚結(jié)顆粒狀帶顏色材料聚結(jié)。
35. 主體產(chǎn)品和根據(jù)權(quán)利要求1至31中任意一項所述的雙功能熱指示劑或根據(jù)權(quán)利要 求32至34中任意一項所述的熱事件指示劑，所述雙功能熱指示劑或所述熱事件指示劑與 所述主體產(chǎn)品相關(guān)聯(lián)，來監(jiān)測所述主體產(chǎn)品的熱暴露；任選地，所述主體產(chǎn)品是包含熱敏感 蛋白質(zhì)組分的醫(yī)療產(chǎn)品。
36. 制造用于監(jiān)測累積環(huán)境熱暴露和峰環(huán)境熱暴露的雙功能熱指示劑的方法，任選地， 所述雙功能熱指示劑是根據(jù)權(quán)利要求1至31中任意一項所述的雙功能熱指示劑，所述方法 包括： 將包含累積熱感試劑的液體組合物涂覆于基材，所述累積熱感試劑是在對累積環(huán)境熱 暴露做出響應(yīng)時可變色的，并且在變色之前是透明的；并且 在不改變所述熱感試劑顏色的情況下將所述基材上的所述液體組合物干燥，以提供干 燥的組合物； 將峰暴露指示劑組合物摻入所述液體組合物中，所述峰暴露指示劑組合物包含第一反 應(yīng)物、第二反應(yīng)物和可熔固體；或者 在涂覆所述液體組合物之前使包含第一反應(yīng)物、第二反應(yīng)和可熔固體的峰暴露指示劑 支撐在所述基材上，然后將所述液體組合物涂覆于在所述基材上的整個所述峰暴露指示劑 上； 其中所述第一反應(yīng)物和所述第二反應(yīng)物能夠共同進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來提供顏色變化，所述 可熔固體使所述第一反應(yīng)物與所述第二反應(yīng)物在所述干燥的組合物中或在基材支撐的峰 暴露指示劑中物理地分離，并且變色化學(xué)反應(yīng)在對環(huán)境熱暴露峰響應(yīng)時被誘發(fā)。
37. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其包括在涂覆所述液體組合物之前將所述峰暴露指 示劑組合物涂覆于所述基材的分離區(qū)域，并且將所述液體組合物涂覆于所述峰暴露指示劑 的整個區(qū)域。
38. 根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述基材承載所述峰暴露指示劑組合物的涂 層，所述涂層任選地在所述基材的整個區(qū)域延伸。
39. 根據(jù)權(quán)利要求36至38中任意一項所述的方法，其中所述第一反應(yīng)物和所述第二反 應(yīng)物均是顆粒狀的，并且所述液體組合物包含所述第一反應(yīng)物、所述第二反應(yīng)物和所述可 熔固體的水性分散體。
40. 用于處理熱敏基材的方法，所述熱敏基材被配置以通過改變顏色來對大于第一預(yù) 定閾值的環(huán)境溫度響應(yīng)，所述方法包括： 將活化劑涂覆于所述熱敏基材，所述活化劑被配置以使所述熱敏基材在大于第二預(yù)定 閾值的環(huán)境溫度時改變顏色，所述第二預(yù)定閾值大大低于所述第一預(yù)定閾值。
41. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其還包括用所述活化劑涂布所述熱敏基材的可印刷 表面。
42. 根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的方法，其中所述活化劑包含可熔固體。
43. 根據(jù)權(quán)利要求40-42中任意一項所述的方法，其中所述熱敏基材包含熱敏涂層，所 述熱敏涂層還包含第一反應(yīng)物和第二反應(yīng)物，所述第一反應(yīng)物與所述第二反應(yīng)物能夠共同 進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來提供顏色變化，其中所述顏色變化是在對超過所述活化劑的熔點的峰溫度 響應(yīng)時被誘發(fā)的化學(xué)反應(yīng)。
44. 根據(jù)權(quán)利要求40-43中任意一項所述的方法，其中所述第一反應(yīng)物包含成色劑，并 且所述第二反應(yīng)物包含顏色顯現(xiàn)劑，并且其中任選地，所述成色劑或所述顏色顯現(xiàn)劑或者 所述成色劑與所述顏色顯現(xiàn)劑二者最初是無色的。
45. 根據(jù)權(quán)利要求40-44中任意一項所述的方法，其中所述顏色顯現(xiàn)劑選自包含如 下物質(zhì)的組：油溶性還原劑，草酸，亞磷酸酯，羥基苯甲酸酯，氫氫醌，氫醌衍生物諸如二甲 基氫醌、二叔丁基氫醌、二烷基氫醌、3-乙氧基苯酚、1，2-二乙基-3-羥基苯、1，3-二乙 基-2-羥基苯、2,2'_亞甲基雙（3,4,6_三氯苯酚）；和具有低水溶性的可熔的或可溶于敏 化劑的伯胺和仲胺，例如4- 丁基苯胺，苯酚衍生物，有機(jī)酸，酸性粘土，反應(yīng)性酸水輝石粘 土，酚醛樹脂，苯酚-乙炔樹脂，酚醛樹脂的多價金屬鹽，含鋅改性的烷基酚醛樹脂，水楊酸 鋅，水楊酸鋅樹脂，4,4'-異亞丙基二苯酚（也稱為雙酚A)，l，7-雙（羥苯硫基）-3, 5-二 氧雜庚烷，4-羥乙基苯甲酸鹽/酯，4-羥基二甲基鄰苯二甲酸鹽/酯，鄰苯二甲酸單芐酯， 雙-(4-輕基-2-甲基-5-乙基苯基）硫醚，4-輕基-4'-異丙氧基二苯砜，4-輕基苯基 苯磺酸鹽/酯，4-羥基苯甲酰氧基芐基苯甲酸鹽/酯，雙-(3-1- 丁基-4-羥基-6-甲基苯 基）砜，對-叔丁基苯酚，或基于雙酚A的聚合物。
46. 根據(jù)權(quán)利要求40-45中任意一項所述的方法，其中所述成色劑選自由包含如下物 質(zhì)的組：3, 3-雙（對二甲基氨基苯基）苯酞，3, 3-雙（對二甲基氨基苯基）-6-二甲基氨 基苯酞（結(jié)晶紫內(nèi)酯），3,3_雙（對二甲基氨基苯基）-6-二乙基氨基苯酞，3,3_雙（對 二甲基氛基苯基）_6_氣苯駄，3, 3_雙（對二丁基氛基苯基）-苯駄，3_(N_N_二乙基氛 基）-5-甲基-7-(N，N-二芐氨基）熒烷，3-二甲基氨基-5,7-二甲基熒烷，3-二乙基氨 基-7-甲基熒烷，3-(2'-羥基-4'-二甲基氨基苯基）-3-(2'[-甲氧基-5'-氯苯基） 苯酞，3_(2'-輕基-4'-二甲基氨基苯基）_3_(2'-甲氧基-5'-硝基苯基-苯酞， 3-(2'-羥基-4'-二乙基氨基苯基）-3-(2'-甲氧基-5'-甲基苯基）苯酞，3-(2'-甲 氧基-4'-二甲基氨基苯基）-3-(2'-羥基-4'-氯-5'-甲基苯基）-苯酞，芐?；[ 色亞甲基監(jiān)，孔雀綠內(nèi)醋，N-2,4, 5-二氣苯基隱色金胺，3- _乙基氣基_6-甲基氣突 燒，3,6-雙（二乙基氨基）突燒-Y - (4'-硝基）-苯胺基內(nèi)酰胺，3-二乙基氨基-6-甲 基-7-苯胺基熒烷，3- (N-乙基-N-異戊基氨基）-6-甲基-7-苯胺基熒烷，3-環(huán)己基氨 基_6_氯突燒或3-二乙基氨基-6,8-二甲基突燒。
47. 根據(jù)權(quán)利要求40-46中任意一項所述的方法，其還包含隔離物，所述隔離物防止所 述活化劑與所述熱敏涂層之間的直接接觸。
48. 根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述隔離物是可熔固體，所述隔離物具有大約 第二閾值溫度的熔點，其中所述大于第二預(yù)定閾值的環(huán)境溫度導(dǎo)致所述隔離物熔化，引發(fā) 所述第一反應(yīng)物與所述第二反應(yīng)物之間的反應(yīng)，使其共同進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)并提供顏色變化。
49. 根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中選擇所述可熔固體使其具有與所述峰暴露指示 劑所指示的期望的預(yù)定峰環(huán)境溫度閾值大約相同的熔點。
50. 根據(jù)權(quán)利要求40-49中任意一項所述的方法，其中所述熱敏基材是預(yù)制的熱敏紙 或預(yù)制的熱敏膜。
51. 根據(jù)權(quán)利要求40-50中任意一項所述的方法，其中所述活化劑是有機(jī)溶劑，優(yōu)選地 選自包含十七烷醇、4-甲氧基苯酚、十五烷醇、2,4-二-叔丁基苯酚或二苯甲酮組成的有機(jī) 溶劑，并且更優(yōu)選地所述活化劑是二苯甲酮。
52. 根據(jù)權(quán)利要求40-51中任意一項所述的方法，其中大于第二預(yù)定閾值的環(huán)境溫度 導(dǎo)致活化劑的熔化，引發(fā)所述第一反應(yīng)物與所述第二反應(yīng)物之間的反應(yīng)，使其共同進(jìn)行化 學(xué)反應(yīng)并提供顏色變化。
53. 峰熱指示劑，其包含預(yù)制的熱敏基材和涂覆于所述熱敏基材的活化劑，所述熱敏基 材通常被配置為通過改變顏色來對大于第一預(yù)定閾值的環(huán)境溫度響應(yīng)，并且所述活化劑被 配置為與所述預(yù)制的熱敏基材相互作用，以使所述預(yù)制基材改變顏色來對大于第二預(yù)定閾 值的環(huán)境溫度響應(yīng)，所述第二預(yù)定閾值大大低于所述第一預(yù)定閾值。
54. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的峰熱指示劑，其中所述活化劑包含具有與所述第二預(yù)定溫 度大約相同的熔點的可熔固體，其中大于所述第二預(yù)定閾值的環(huán)境溫度導(dǎo)致所述活化劑的 熔化，引發(fā)所述第一反應(yīng)物與所述第二反應(yīng)物之間的反應(yīng)，使其共同進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)并提供 顏色變化。
55. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的峰熱指示劑，其中選擇所述可熔固體使其具有與所述峰暴 露指示劑所指示的期望的預(yù)定峰環(huán)境溫度閾值大約相同的熔點。
56. 根據(jù)權(quán)利要求53-55中任意一項所述的峰熱指示劑，其中所述熱敏基材包含熱敏 涂層，所述熱敏涂層還包含第一反應(yīng)物和第二反應(yīng)物，所述第一反應(yīng)物與所述第二反應(yīng)物 能夠共同進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來提供顏色變化，其中所述顏色變化是在對超過所述活化劑的熔點 的峰溫度響應(yīng)時被誘發(fā)的化學(xué)反應(yīng)。
57. 根據(jù)權(quán)利要求53-56中任意一項所述的峰熱指示劑，其中所述第一反應(yīng)物包含成 色劑，并且所述第二反應(yīng)物包含顏色顯現(xiàn)劑，并且其中任選地，所述成色劑或所述顏色顯現(xiàn) 劑或者所述成色劑與所述顏色顯現(xiàn)劑二者最初是無色的。
58. 根據(jù)權(quán)利要求53-57中任意一項所述的峰熱指示劑，其中所述顏色顯現(xiàn)劑可選自 以下組成的組：油溶性還原劑，草酸，亞磷酸酯，羥基苯甲酸酯，氫氫醌，氫醌衍生物諸如二 甲基氫醌、二叔丁基氫醌、二烷基氫醌、3-乙氧基苯酚、1，2-二乙基-3-羥基苯、1，3-二乙 基-2-羥基苯、2,2'-亞甲基雙（3,4,6_三氯苯酚）；具有低水溶性的可熔的或可溶于敏 化劑的伯胺和仲胺，例如4- 丁基苯胺，苯酚衍生物，有機(jī)酸，酸性粘土，反應(yīng)性酸水輝石粘 土，酚醛樹脂，苯酚-乙炔樹脂，酚醛樹脂的多價金屬鹽，含鋅改性的烷基酚醛樹脂，水楊酸 鋅，水楊酸鋅樹脂，4,4'-異亞丙基二苯酚（也稱為雙酚A)，l，7-雙（羥苯硫基）-3, 5-二 氧雜庚烷，4-羥乙基苯甲酸鹽/酯，4-羥基二甲基鄰苯二甲酸鹽/酯，鄰苯二甲酸單芐酯， 雙-(4-輕基-2-甲基-5-乙基苯基）硫醚，4-輕基-4'-異丙氧基二苯砜，4-輕基苯基 苯磺酸鹽/酯，4-羥基苯甲酰氧基芐基苯甲酸鹽/酯，雙-(3-1- 丁基-4-羥基-6-甲基苯 基）砜，對-叔丁基苯酚，或基于雙酚A的聚合物。
59. 根據(jù)權(quán)利要求53-58中任意一項所述的峰熱指示劑，其中所述成色劑選自由包含 如下物質(zhì)的組：3, 3-雙（對二甲基氨基苯基）苯酞，3, 3-雙（對二甲基氨基苯基）-6-二 甲基氨基苯酞（結(jié)晶紫內(nèi)酯），3,3_雙（對二甲基氨基苯基）-6-二乙基氨基苯酞，3,3_雙 (對二甲基氛基苯基）_6_氣苯駄，3, 3_雙（對二丁基氛基苯基）-苯駄，3_ (N_N二乙基氛 基）-5-甲基-7-(N，N-二芐氨基）熒烷，3-二甲基氨基-5,7-二甲基熒烷，3-二乙基氨 基-7-甲基熒烷，3-(2'-羥基-4'-二甲基氨基苯基）-3-(2'[-甲氧基-5'-氯苯基） 苯酞，3_(2'-輕基-4'-二甲基氨基苯基）_3_(2'-甲氧基-5'-硝基苯基-苯酞， 3-(2'-羥基-4'-二乙基氨基苯基）-3-(2'-甲氧基-5'-甲基苯基）苯酞，3-(2'-甲 氧基-4'-二甲基氨基苯基）-3-(2'-羥基-4'-氯-5'-甲基苯基）-苯酞，芐?；[ 色亞甲基監(jiān)，孔雀綠內(nèi)醋，N-2,4, 5-二氣苯基隱色金胺，3- _乙基氣基_6-甲基氣突 燒，3,6-雙（二乙基氨基）突燒-Y - (4'-硝基）-苯胺基內(nèi)酰胺，3-二乙基氨基-6-甲 基-7-苯胺基熒烷，3- (N-乙基-N-異戊基氨基）-6-甲基-7-苯胺基熒烷，3-環(huán)己基氨 基_6_氯突燒或3-二乙基氨基-6,8-二甲基突燒。
60. 根據(jù)權(quán)利要求53-59中任意一項所述的峰熱指示劑，其還包含隔離物，所述隔離物 被配置以防止活化劑與熱敏涂層之間的直接接觸。
61. 根據(jù)權(quán)利要求60中任意一項所述的峰熱指示劑，其中所述隔離物是可熔固體。
62. 根據(jù)權(quán)利要求53-61中任意一項所述的峰熱指示劑，其中所述熱敏基材是預(yù)制的 熱敏紙或預(yù)制的熱敏膜。
63. 根據(jù)權(quán)利要求53-62中任意一項所述的峰熱指示劑，其中所述活化劑是有機(jī)溶劑， 優(yōu)選地選自包含十七烷醇、4-甲氧基苯酚、十五烷醇、2,4_二-叔丁基苯酚或二苯甲酮組成 的有機(jī)溶劑，且更優(yōu)選地是二苯甲酮。
【文檔編號】G01K11/12GK104428644SQ201380024757
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年5月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月11日
【發(fā)明者】泰德奧斯·普斯基, 道恩·E·史密斯, 迪恩·H·泰勒, 拉奎拔·豪可·阿諾德 申請人:泰坦公司