優(yōu)化的通用離子-選擇性電極的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于確定有機分子而優(yōu)化的通用離子-選擇性電極。與現(xiàn)有技術相反，僅一種電極組合物可應用于各種有機離子和可電離的分子。因此，本發(fā)明的目的是提供一種為了非常寬范圍的有機離子和可電離的有機分子的通用檢測和確定而優(yōu)化的ISE組合物。與現(xiàn)有技術相反，這種組合物允許非常寬范圍的分子的快速和靈敏的檢測，而不論它們的化學結構、電荷的種類或數(shù)目。這種優(yōu)化的傳感器可用于不同的方法，例如：直接電勢測定、標準添加、在線測量與滴定。
【專利說明】優(yōu)化的通用離子-選擇性電極
[0001] 本發(fā)明涉及用于確定有機分子而優(yōu)化的通用離子-選擇性電極。與現(xiàn)有技術相 反，僅一種電極組合物可應用于各種有機離子和可電離的分子。因此，本發(fā)明的目的是提供 一種為了非常寬范圍的有機離子和可電離的有機分子的通用檢測和確定而優(yōu)化的ISE組 合物。與現(xiàn)有技術相反，這種組合物允許非常寬范圍的分子的快速和靈敏的檢測，而不論它 們的化學結構、電荷的種類或數(shù)目。這種優(yōu)化的傳感器可用于不同的方法，例如：直接電勢 測定、標準添加、在線測量與滴定。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 為了確定溶液內的離子，經(jīng)常使用電勢測定離子-選擇性電極（Cammann，K.，Die Arbeitmit Ionenselektiven Elektroden[Working with ion-selective electrodes], 第 2 版，Springer Verlag:Berlin，Heidelberg，New York，1977)。離子-選擇性電極是電 化學傳感器，可借助電勢差用其確定特定離子的濃度或活性。該離子-選擇性電勢差出現(xiàn) 在活性電極材料/電解質之間的相界處，且根據(jù)Nernst方程式取決于溶液內特定離子的活 性。這類傳感器的一個實例是離子-選擇性場效應晶體管（例如DE 29344005 C2)。
[0004] 離子-選擇性膜是所有電勢測定離子傳感器的關鍵部件。它確立了在來自樣品的 各種干擾離子存在下，傳感器利用它對被分析物做出響應的優(yōu)先性。如果離子可滲透兩相 之間的邊界，則將達到電化學平衡，其中形成兩相內不同的電勢。最初，離子-選擇性電極 使用玻璃或晶態(tài)膜，僅所選擇的離子物質可經(jīng)其遷移或進行交換。后來，引入了基于液體離 子-交換劑的電極，也稱為液體-膜電極。
[0005] 在后者中，離子交換溶液可固定在聚合物或陶瓷膜內。所述電活性膜的主要 組分是中性或帶電荷的化合物，它能夠可逆地絡合離子且通過載流子易位（carrier translocation)將它們轉移經(jīng)過有機膜。這種化合物被稱為離子載體或離子載流子。存 在兩種離子載體：帶電荷的載流子和中性載流子。它們在游離和絡合兩種形式下是可移動 的，因此所有物質的遷移率是選擇性系數(shù)連同離子交換平衡的一部分?？梢苿拥慕Y合位點 溶解在合適的溶劑內且通常被捕獲在有機聚合物（凝膠）的基體中。主要在含水介質中進 行離子活性測量，因此所有膜成分是親脂性的。因此，在水中的離子和含離子載體的親脂性 膜之間的主要相互作用是萃取過程。
[0006] 用于確定有機離子或可電離的有機分子的離子選擇性電極（ISE)通常由離子對 組成，所述離子對由待確定的被分析物和親脂性反離子（例如四苯基硼酸鹽離子）組成。因 此，一般來說，在ISE開發(fā)過程中，對于每種被分析物來說，ISE基體組合物需要通過引入一 定量的對于該待確定的被分析物特定的增塑劑來優(yōu)化。因此，不存在通常的ISE組合物，更 不用說用于寬范圍的有機離子或可電離的有機分子的通?？蛇m用的增塑劑，即于跨過不同 有機離子和可電離的有機分子為可適用的組合物。
[0007] 典型的聚合物膜以塑化的聚（氯乙烯）（PVC)為基礎且含有約66%增塑劑和33% PVC。這樣的膜完全類似于液相，因為溶解的低分子量離子載體的擴散系數(shù)的數(shù)量級為 KT 7-l(T8Cm2/S。將合適的增塑劑添加到膜中，以便確保游離和絡合的離子載體的遷移率。 它確定膜極性并提供膜的合適機械性質。離子載體通常以1%的量（約l〇_ 2M)存在，這與 玻璃電極相比是相對低的。離子選擇性膜可含有親脂性陰離子和親水性陽離子的鹽（添加 劑），它改進了膜的性能。盡管其它聚合物如：聚硅氧烷、聚苯乙烯、PMMA、聚酰胺或聚酰亞 胺可用作膜基體，但PVC是最廣泛使用的基體，因為膜的制備簡單。
[0008] 由于在離子-選擇性膜內引入天然以及合成離子載體，設計了用于直接測量各種 陽離子和陰離子的ISE，且ISE已發(fā)現(xiàn)寬泛領域的應用，例如在臨床化學、電生理學中，作為 離子色譜中的探測器，在通過人工膜（也稱為生物膜）的高度選擇性傳輸方法中等等。 [0009] 然而，存在與傳統(tǒng)液體-膜電極有關的許多缺點。例如，已知增塑劑的滲出和已溶 解的離子載體的浸出可最終限制載流子-基電極的壽命。前一方法可導致機械不穩(wěn)定性和 電極失效。在努力解決這一問題中，本發(fā)明人最近開發(fā)了液體_膜電極，它具有朝樣品接觸 表面的離子載體梯度和導電顆粒朝樣品接觸表面降低的梯度（PCT公開W02005/103664)。 具有梯度聚合物的這樣的電極顯示為極其機械堅固和靈敏的，且特別是可用于HPLC、毛細 管電泳和藥物應用例如溶解測試中。
[0010] 然而，所述梯度聚合物膜電極沒有解決目前液體-膜電極的另一個缺點。如上文 已經(jīng)解釋的，液體-膜電極屬性上是親脂性的，并且因此在水中的離子和含有該離子液體 的親脂性膜之間的主要相互作用是通過離子載體的萃取過程。因此，ISE的選擇性主要由 離子載體確定。選擇這些離子載體，以獲得僅僅對于一種離子的高選擇性，且在電極生產 過程中將其納入。這樣的預先限定的基體例如描述于US2002115224中，其中傳感器點包含 聚合物基體和一個或多個（生物）化學識別部分（參見所述US公開的[0021]);以及描述 于EP1965198中，其涉及光-化學二氧化碳傳感器，并且特征在于基體包含pH-敏感的染料 (它可形成陰離子物質）和待分析的樣品內與C0 2相互作用的金屬陽離子物質（參見該歐 洲專利公開的[0016]-[0019])。
[0011] 獲得選擇性的另一方法是在傳感器生產過程中納入含所關注的被分析物的親脂 性鹽，和使用對于所關注的該特定離子進行優(yōu)化的增塑劑。使用這種方法，通過預先限定的 電極僅僅可確定少數(shù)離子，其中每種離子要求特定的電極。出于實際和商業(yè)理由，這種方法 不可應用于大量的有機離子和可電離的化合物。實現(xiàn)通用于寬范圍的有機離子或可電離的 有機分子的ISE的一種方式基于Bohets等人在PCT公開W02011/110517中呈現(xiàn)的ISE的 制造后調節(jié)。
[0012] 然而，當使用這種方法時，人們偏離預定的基體組合物，沒有進一步優(yōu)化用于特定 被分析物的膜的可能性。因此，使用Bohets等人在W02011/110517中呈現(xiàn)的基礎基體組合 物，僅僅受到有限的適用性。
[0013] 根據(jù)Bohets等人構造和調節(jié)的電極對于親脂性化合物例如達泊西汀顯示出良好 的結果。然而，當用于不那么親脂性的化合物例如加蘭他敏時，觀察到差的結果。一般地， 這些電極的性能在高離子背景（0. 1M)和低pH下受到限制，并且對于任何實際的目的來說， 可用的范圍受限于logP 2(辛醇水分配的對數(shù)）化合物。
[0014] 因此，本發(fā)明的目的是開發(fā)在Bohets等人的調節(jié)方法（上文）中使用的基礎基體 電極組合物，它跨越了非常寬范圍的被分析物以支持商業(yè)可行的通用離子選擇性電極。因 此，本發(fā)明的目的是實現(xiàn)基礎聚合物基體，可使用制造后工序將該基體調節(jié)且轉化成對寬 范圍的被分析物敏感的離子_選擇性聚合物基體。
[0015] 附圖簡沭
[0016] 現(xiàn)詳細地具體參考附圖，它強調了所示的細節(jié)是作為實例，且僅僅出于本發(fā)明不 同實施方案的說明性討論的目的，并且為了提供被認為是本發(fā)明原理和概念性方面的最有 用和容易的描述而呈現(xiàn)。關于這一點，與對于本發(fā)明的基本理解所必要的相比，沒有嘗試更 加詳細地顯示本發(fā)明的結構細節(jié)，結合附圖的說明使得本領域技術人員清楚可如何在實踐 中實施本發(fā)明的幾種形式。
[0017] 圖1 :當在不同介質中向藥物偽麻黃堿施加時，基于組合物I、II和III的ISE的 斜率、精度和靈敏度的評價。
[0018] 圖2 :當在不同介質中向藥物雷尼替丁施加時，基于組合物I、II、III、IV和V的 ISE的斜率、精度和靈敏度的評價。
[0019] 圖3 :通過Octens ISE (黑色）滴定lmg苯海拉明，和通過NI0電極（灰色）滴定 2mg苯海拉明。
[0020] 圖4 :320ii g罌粟堿在20mL 0. 01M HC1內的電勢滴定曲線；頂部：使用根據(jù)本發(fā) 明的電極，底部：使用來自Metrohm的離子表面活性劑電極。
[0021] 圖5 :對于Uni-Ti(三角形）和離子表面活性劑電極（圓點）所得的以百分比（％) 計的偏差，包括前三次滴定。由最后6次測量的平均值計算偏差（每種ISE獨立地計算）。
[0022] 圖6 :250 ii g苯海拉明的滴定；DOS和Mesamoll基傳感器的比較。
[0023] 發(fā)明描沭
[0024] 本發(fā)明基于離子-選擇性聚合物基體的開發(fā)，其中離子交換溶液被捕獲在有機聚 合物例如塑化的聚（氯乙烯）（PVC)的基體內，并且特征在于它具有優(yōu)化的組成，以供用作 通用的離子-選擇性電極用于最寬泛可能的范圍的有機離子和有機可電離的分子。如本文 中所使用的，寬范圍離子_選擇性聚合物基體是指基于ISE的制造后調節(jié)，可使得對寬范圍 的有機離子和可電離的有機分子敏感的聚合物基體。換句話說，且不同于典型的離子選擇 性電極，該基體沒有預負載所關注的離子載體，但通過給定的增塑劑的存在，可在制造后步 驟中用所述寬范圍的有機離子和可電離的有機分子調節(jié)該基體組合物。另外，并且本質上， 可在滴定中使用寬范圍離子-選擇性聚合物基體，特別是當包含下文詳述的離子傳導顆粒 時。
[0025] 如下文中的實施例所示，在離子-選擇性聚合物基體內納入mesamoll和/或 2_(辛氧基）苯甲腈作為主要增塑劑將產生一種電極，當確定有機離子和有機可電離的分 子時其比含有常用增塑劑的那些更加精確、靈敏和堅固。因此，基于使用mesamoll和/或 2_(辛氧基）苯甲腈作為離子-選擇性聚合物基體內的主要增塑劑，獲得了具有獨特性質的 寬范圍離子-選擇性聚合物基體。
[0026] 因此，在第一方面，本發(fā)明提供了 mesamoll和/或2_(辛氧基）苯甲腈在寬范圍 離子-選擇性聚合物基體中的用途，和寬范圍離子-選擇性聚合物基體的實現(xiàn)，該寬范圍離 子-選擇性聚合物基體即對logP值高于〇的有機離子和可電離的有機分子敏感的離子-選 擇性聚合物基體；并且特征在于該聚合物材料包括mesamoll和/或2-(辛氧基）苯甲腈； 特別是mesamoll。
[0027] 如本文中所使用的，有機離子和可電離的有機分子是其logP范圍在0以上的分 子；特別是logP范圍為0-7的有機離子。它的范圍是，但不限于，含有選自下述的一個或多 個官能團的任何分子：伯、仲和叔胺、季銨（quaternary ammonia)、和B(R)^型的有機硼酸 鹽。具有這些官能團的化合物可屬于下述類型：芳族化合物、脂族化合物、以及組合脂族和 芳族特征的化合物，因此它的范圍從藥物（pharmaca)到食品添加劑到表面活性劑。應用領 域可以非常寬，例如藥物化合物、界面活性劑和試劑。
[0028] 在替代性的實施方案中，如本文中描述的寬范圍離子-選擇性聚合物基體可進一 步包含導電顆粒。原則上，可使用在制造離子_選擇性電極中通常使用的任何現(xiàn)有技術已 知的導電顆粒，例如由金、銀、玻璃碳、石墨、銅、碳納米管和納米線制成。所述導電顆?？梢?以最多80wt%的量存在；特別的實施方案是最多10wt%的碳納米管或碳納米線。
[0029] 在另一個實施方案中，如本文中描述的寬范圍離子-選擇性聚合物基體可進一步 包含離子傳導顆粒，例如增加傳導性的鹽；特別是親脂性屬性的增加傳導性的鹽，例如ETH 500、硼酸鹽（BR 4〇、季銨和類似物。所述離子傳導顆粒（鹽）可以以最多30wt%、特別是最 多20wt%的量存在。
[0030] 原則上，可使用在制造液體-膜電極中所使用的任何現(xiàn)有技術已知的聚合物基 體，且包括例如施加聚（丙烯酸正丁酯）、交聯(lián)的聚（丙烯酸丁酯）、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚 甲基丙烯酸甲酯、聚（氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-乙烯醇）、聚硅氧烷、聚氯乙烯、或高 分子量聚氯乙烯中的一種或多種；特別是聚氯乙烯、或高分子量聚氯乙烯。
[0031] 因此，在進一步的實施方案中，本發(fā)明的寬范圍離子-選擇性聚合物基體的特征 還在于所述聚合物基體的聚合物組分由選自下述的聚合物制得：聚（丙烯酸正丁酯）、交聯(lián) 的聚（丙烯酸丁酯）、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚（氯乙烯-共-乙酸乙烯 酯-共-乙烯醇）、聚硅氧烷、聚氯乙烯、高分子量聚氯乙烯或其組合；特別是聚氯乙烯、或 1?分子量聚氯乙烯。
[0032] 如由下文的實施例將變得明顯的，聚合物組分以在離子-選擇性電極中見到的典 型范圍存在，且聚合物基體包含約20-約40%的聚合物。對于產生所需的環(huán)境為重要的增 塑劑mesamoll和/或2-(辛氧基）苯甲腈以約50-約70%的聚合物基體、特別是約60-約 65%的范圍存在。
[0033] 為了避免疑問，并且如由下文的實施例可見的，基體可包含在ISE中通常發(fā)現(xiàn)的 其它組分，例如常見的增塑劑、增加傳導性的鹽、離子傳導顆粒、和離子載體分子。這樣的 其它常見的增塑劑包括但不限于，癸二酸二辛酯（DOS)、雙（2-乙基己基）鄰苯二甲酸酯 (D0P)、三（2-乙基己基）磷酸酯（TOP)或三（2-乙基己基）偏苯三酸酯（T0TM)，但當存在 時，這些其它增塑劑的量僅為最多約20%，特別是僅為最多約15%，更特別是僅為最多約 10%，甚至更特別是僅為最多約5%的在基體內存在的mesamoll和/或2-(辛氧基）苯甲 腈增塑劑。
[0034] 在根據(jù)本發(fā)明的液體-膜電極中，聚合物基體優(yōu)選包含約20-約40%聚合物和約 0. 01-5. 0%的離子載體。增加傳導性的鹽例如ETH 500的添加可以以最多20%的量存在。 如本文中描述的基體內的聚合物組分優(yōu)選由聚氯乙烯、或高分子量聚氯乙烯組成。在本發(fā) 明的基體中所使用的離子載體優(yōu)選由四[3, 5-雙（三氟甲基）苯基]硼酸鉀組成。在本發(fā) 明的基體中所使用的離子傳導顆粒優(yōu)選由ETH 500組成。
[0035] 可在任何類型的電極（包括例如W0 2005/103664中描述的經(jīng)典內部溶液傳感器、 涂覆線材傳感器和梯度基傳感器）中施加根據(jù)本發(fā)明的離子-選擇性聚合物基體。換句話 說，對于含本文中描述的聚合物基體的離子-選擇性電極的構建沒有特別限制。在一個特 別的實施方案中，離子-選擇性電極是根據(jù)WO 2005/103664中描述的方法制作的梯度基體 電極；并且因此特征在于該離子-選擇性聚合物基體包含一定梯度的導電顆粒，離開樣品 接觸表面其濃度增加。
[0036] 對于涂覆線材傳感器來說，典型的組分例如但不限于金、銀、玻璃碳、石墨可用作 傳導基材。要在這樣的涂覆線材傳感器中使用的可能的絕緣體包括但不限于，聚四氟乙烯 (PTFE)、聚丙烯、聚（丙烯酸正丁酯）、交聯(lián)的聚（丙烯酸丁酯）、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚甲 基丙烯酸甲酯、聚（氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-乙烯醇）、聚硅氧烷、聚氯乙烯、或高分 子量聚氯乙烯；特別是可使用聚氯乙烯、或高分子量聚氯乙烯。
[0037] 取決于應用，例如在經(jīng)典的內部溶液傳感器中應用時，聚合物基體可以已經(jīng)包含 用于所關注的有機離子和可電離的有機分子的離子載體分子（例如：四[3, 5-雙（三氟甲 基）苯基]硼酸鉀）。在所述實施方案中，離子載體以聚合物基體的約0.01-5.0重量％的 量存在。在一個特別的實施方案中，在根據(jù)W0 2005/103664中描述的方法制作的梯度基體 電極中使用該基體；并且因此特征在于它包含一定梯度的離子載體分子，朝向樣品接觸表 面其濃度增加。
[0038] 因此，在一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供寬范圍離子-選擇性聚合物基體，其 具有：
[0039] _-定梯度的導電顆粒，離開樣品接觸表面其濃度而增加；
[0040] - 一定梯度的離子載體和增塑劑分子，朝向樣品接觸表面其濃度增加；且特征在 于：
[0041] -聚合物材料包含增塑劑mesamoll和/或2_(辛氧基）苯甲腈；特別是mesamoll。
[0042] 在這種梯度基體中，離子載體以約0. 01-5. 0重量％的量存在；導電顆粒以約 20-80重量％的量存在；和增塑劑mesamoll和/或2-(辛氧基）苯甲腈以約50-約70%的 聚合物基體的范圍存在。
[0043] 在這種梯度基體的一個特定實施方案中，增塑劑mesamoll和/或2-(辛氧基）苯 甲腈以約60-約65重量％的量存在，且由mesamoll組成。在一個更特別的實施方案中，這 種梯度基體的特征還在于該聚合物基體內的聚合物組分以約20-約40重量％的量存在且 由聚氯乙烯、或高分子量聚氯乙烯組成。在一個特別的實施方案中，導電顆粒以在整個基體 中范圍為 80-0%、80-10%、80-20%、60-20%、60-10%(優(yōu)選）、60-0%(最優(yōu)選）、40-0%、 40-5 %、40-10 %、10-0%、10-1 %、10-2%的傳導顆粒的梯度存在，最低濃度在樣品接觸表 面處。
[0044] 顯然，在又一個方面，本發(fā)明提供了如本文中描述的寬范圍離子-選擇性聚合物 基體在制造電勢測定電極中的用途?？紤]到基體對logp值通常高于0的有機離子和可電 離的有機分子的靈敏度，它可用于不同的方法，例如直接電勢測定、標準添加、在線測量和 滴定中。
[0045] 因此，在又一個方面，本發(fā)明提供如本文中描述的寬范圍離子-選擇性聚合物基 體在電勢測定方法中的用途，所述電勢測定方法選自直接電勢測定、標準添加、在線測量、 滴定等。
[0046] 當在滴定中使用時，寬范圍離子-選擇性聚合物基體包含：
[0047] -以約0. 01-5. 0% ;特別是約0. 05-0. 5%的量存在的離子載體；
[0048] -約1. 0-約20. 0%;更特別是約1. 0-約10. 0%;甚至更特別是約5. 0%的量的離 子傳導顆粒，特別是增加傳導性的鹽，例如ETH 500 ;
[0049] -約20-約40% ;特別是約25-35%的量的聚合物，特別是聚氯乙烯、或高分子量 聚氯乙烯；并且特征在于；
[0050] -該聚合物材料包含增塑劑mesamol 1和/或2-(辛氧基）苯甲腈；特別是 mesamoll〇
[0051] 在這種滴定實施方案中，增塑劑mesamoll和/或2-(辛氧基）苯甲腈通常以約 60-約65 %的量；更特別是以約61 %的量存在。如本文中所使用的百分比為固體的重量％。
[0052] 參考下述實施例進一步表征本發(fā)明特征。然而，應當注意如本文中描述和要求保 護的發(fā)明的范圍不受特定實施方案限制。實施例的呈現(xiàn)因此僅僅旨在作為本發(fā)明的可能應 用的闡述，并且任何類似或等效的實施方案被視為落在本發(fā)明的范圍內?；诒景l(fā)明的前 述說明，在實施例中所顯示和限定的那些以外的本發(fā)明的改變對于本領域技術人員來說將 是顯而易見的。這樣的改變同樣被視為包括在本發(fā)明的范圍內。
[0053] 本發(fā)明的示例性實施方案
[0054] 某體開發(fā)
[0055] 如已經(jīng)在上文中提及的，本發(fā)明的目的是嘗試并開發(fā)在有機分子和特別是低logP 的有機分子的確定中允許通用應用的基體組分。使用目前可獲得的基體，這樣的化合物的 電勢確定是有問題的且對于所關注的每種離子要求優(yōu)化基體。
[0056] 為了對于具有低logP的寬范圍的有機離子或可電離的有機分子選擇優(yōu)化的離 子選擇性混合物（cocktail)，評價了增塑劑：2_硝基苯基辛基醚、二丁基丁烷膦酸酯、鄰 苯二甲酸二戊酯、辛基-(2-(三氟甲基）苯基）醚、2_(十二烷氧基）苯甲腈、雙（1-丁 基戊基）己二酸酯、鄰苯二甲酸二辛酯、二辛基苯基膦酸酯、三（2-乙基己基）磷酸酯、 Mesamoll (mesamoll是不含鄰苯二甲酸酯的通用增塑劑，主要由烷基磺酸酯與酚類組成，特 別是具有CAS-注冊號：091082-17-6的ASE)、三（2-乙基己基）偏苯三酸酯、磷酸三甲苯 酯、2-(辛氧基）苯甲腈和雙（2-乙基己基）癸二酸酯、2_。
[0057] 用于這種研究的具有低logP的有機離子或可電離的有機分子的代表性實例包括 丙卡特羅、依替福林、偽麻黃堿、雷尼替丁、阿托品、利托君、麻黃堿、加蘭他敏。還可添加兩 種更高logP的化合物：帕利哌酮和達泊西汀到該研究中。
[0058] 我們預期的是發(fā)現(xiàn)在增塑劑的結構和ISE的響應之間的結構活性關系，但事實上 沒有發(fā)現(xiàn)這樣的關聯(lián)。相反且令我們驚奇的是，當與大多數(shù)增塑劑相比時，對于所有被分析 物來說，少數(shù)增塑劑得到顯著更好的結果。從這種研究中出現(xiàn)了兩種明顯通用可適用的增 塑劑：2_(辛氧基）苯甲腈和mesamoll。這種通用適用性與大多數(shù)增塑劑的行為相反且與 每種有機離子需要專用（選擇）的增塑劑的常見概念相反。
[0059] 選擇如此鑒定的通用增塑劑和磷酸三甲苯酯用于供進一步調查。將這些與現(xiàn)有 技術電極（例如在 H. Bohets，K. Vanhoutte，R. De Maesschalck，P. Cockaerts，B. Vissers， L.J. Nagels Development of in situ selective sensors for dissolution Anal. Chim. Acta，581 (2007)，第181 - 191頁中描述的）進行比較。
[0060] 使用下述四種組合物：
[0061] I 32wt% PVC、2wt%四（4-氯苯基）硼酸鉀、65wt%Mesamoll (烷基磺酸苯基酯）
[0062] I I 32wt% PVC、2wt%四（4-氯苯基）硼酸鉀、65wt%三（2-乙基己基）偏苯三酸 酯
[0063] III Bohets等人的電極組合物。
[0064] IV 32wt% PVC、2wt%四（4-氯苯基）硼酸鉀、65wt%磷酸三甲苯酯
[0065] V 32wt% PVC、2wt%四（4-氯苯基）硼酸鉀、65wt% 2_(辛氧基）苯甲腈
[0066] 在梯度基電極中施加這些組合物并且如專利申請W02011/110517中描述的進行 構造。在室溫下在至少1天內進行調節(jié)。
[0067] 對于難以通過現(xiàn)有技術電極測量的三種藥物（雷尼替丁、偽麻黃堿、加蘭他敏）進 行不同傳感器的廣泛比較。對于寬泛的各種介質來說，這例如：l、l〇、l〇〇mM HCl，10mM乙酸 鹽緩沖液pH5,10mM磷酸鹽pH7。
[0068] 對于這些介質來說，基于精度、靈敏度、充足的速度和斜率（作為選擇性的量度） 評價了電極。
[0069] 在圖1A-C中總結了對于偽麻黃堿的典型發(fā)現(xiàn)，并且顯示對于所有方面來說，組合 物I優(yōu)于其它。
[0070] 在圖2A-C中總結了對于雷尼替丁的典型發(fā)現(xiàn)，并且顯示對于所有方面來說，組合 物I優(yōu)于其它。
[0071] 對于所有方面來說，組合物I優(yōu)于其它。
[0072] 在這些試驗之后，將組合物I歸于用于通用離子選擇性電極的優(yōu)化組合物。這 種組合物在藥物：達泊西汀、洛哌丁胺、苯海拉明、桂利嗪、美克洛嗪、賽克力嗪和維拉帕米 (verampil)上的進一步測試顯示優(yōu)良的結果（沒有示出數(shù)據(jù)）。因此我們可以得出結論： 這種傳感器具有用于寬泛的應用范圍的優(yōu)化組成。令人驚奇地，對于低logP的藥物（〈2) 來說，最好的增塑劑的表現(xiàn)還優(yōu)于高logP的化合物，因此我們可以將2_(辛氧基）苯甲腈 和Mesamoll歸于用于有機離子和有機可電離的化合物的通用離子選擇性增塑劑。
[0073] 令人驚奇地，對于含有mesamoll的ISE來說，有機離子對ISE配制劑的響應的影 響最不突出。更令人驚奇的是，與標準增塑劑相比，在含有界面活性劑的介質內mesamoll 傳感器的改進行為。
[0074] 傳感器優(yōu)化
[0075] 傳感器組合物 I 的進一步優(yōu)化為：5wt% ETH 500、31wt% PVC、61wt% mesamoll、 0? lwt%四[3, 5-雙（三氟甲基）苯基]硼酸鉀。如圖3所示，這種配制劑（組合物VI)對 于在滴定中使用來說是優(yōu)良的且極大地優(yōu)于目前現(xiàn)有技術中Metrhom的NI0。
[0076] 當我們的電極與作為滴定劑的四（4-氯苯基）硼酸鉀組合使用時，這種效果特別 突出。
[0077] 由于mesamoll對阜化（samponification)的高電阻率，因此可在最多14的pH范 圍內使用該傳感器。
[0078] 表1進一步闡述了當例如用作用于滴定的終點指示劑時基于本發(fā)明的寬范圍離 子-選擇性聚合物基體的傳感器的真實的通用能力。用基于傳感器組合物VI的電極滴定 的組分，范圍為寬泛的具有各種物理化學參數(shù)的各種有機離子（logP 0-5,陰離子/陽離 子，單價/二價，…），范圍從藥物到食品添加劑到表面活性劑。
[0079] 通過使用這種傳感器CTween 20?)以及陽離子（zn〇2+，Zn2+)的絡合物，滴 定甚至不帶電荷的有機物質。在目前的現(xiàn)有技術中，存在專用于每種應用的一種ISE: Tween 2(f_,藥物，表面活性劑，…。我們可使用一種ise進行所有這些不同的滴定的事 實證明對于滴定應用來說，本發(fā)明的真正通用的特征。
[0080] 表1 :用組合物VI的電極滴定的組分的實例
【權利要求】
1. 選自mesamoll和/或2-(辛氧基）苯甲腈的增塑劑在寬范圍離子-選擇性聚合物 基體，即對logP值高于0的有機離子和可電離的有機分子敏感的離子-選擇性聚合物基體 中的用途。
2. 根據(jù)權利要求1的用途，其中所述聚合物基體的聚合物組分由選自下述的聚合物制 得：聚（丙烯酸正丁酯）、交聯(lián)的聚（丙烯酸丁酯）、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲 酯、聚（氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-乙烯醇）、聚硅氧烷、聚氯乙烯、高分子量聚氯乙烯 或其組合；特別是聚氯乙烯、或高分子量聚氯乙烯。
3. 根據(jù)權利要求1的用途，其中聚合物基體包含約20-約40%的聚合物。
4. 根據(jù)權利要求1的用途，其中聚合物基體包含約50-約70%、特別是約60-約65% 的所述增塑劑。
5. 根據(jù)權利要求1的用途，其中聚合物基體進一步包含一種或多種增加傳導性的鹽， 例如 ETH 500。
6. 根據(jù)權利要求5的用途，其中所述增加傳導性的鹽可以以最多20%的量存在。
7. 根據(jù)權利要求1的用途，其中聚合物基體進一步包含導電顆粒；特別是一定梯度的 導電顆粒，離開樣品接觸表面其濃度增加。
8. 根據(jù)權利要求1的用途，其中導電顆粒選自金、銀、玻璃碳、石墨、碳納米管和類似 物。
9. 根據(jù)權利要求1的用途，其中聚合物基體進一步包含離子載體分子，特別是一定梯 度的離子載體分子，朝向樣品接觸表面其濃度增加。
10. 根據(jù)權利要求9的用途，其中所述離子載體以約0. 01-5. 0%的量存在。
11. 寬范圍離子-選擇性聚合物基體，即對logP值高于〇的有機離子和可電離的有機 分子敏感的離子-選擇性聚合物基體；其特征在于該聚合物材料包含增塑劑mesamoll和/ 或2-(辛氧基）苯甲腈；特別是mesamoll。
12. 根據(jù)權利要求11的寬范圍離子-選擇性聚合物基體，其中所述聚合物基體的聚合 物組分由選自下述的聚合物制得：聚（丙烯酸正丁酯）、交聯(lián)的聚（丙烯酸丁酯）、聚碳酸 酯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚（氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-乙烯醇）、聚硅氧烷、 聚氯乙烯、高分子量聚氯乙烯或其組合；特別是聚氯乙烯、或高分子量聚氯乙烯。
13. 根據(jù)權利要求11的寬范圍離子-選擇性聚合物基體，其中聚合物基體包含約 20-約40 %的聚合物。
14. 根據(jù)權利要求11的寬范圍離子-選擇性聚合物基體，其中聚合物基體包含約 60-約70%、特別是約60-約65%的所述（一種或多種）增塑劑。
15. 根據(jù)權利要求11的寬范圍離子-選擇性聚合物基體，其中聚合物基體進一步包含 一種或多種增加傳導性的鹽，例如ETH 500。
16. 根據(jù)權利要求11的寬范圍離子-選擇性聚合物基體，其中所述增加傳導性的鹽可 以以最多20 %的量存在。
17. 根據(jù)權利要求11的寬范圍離子-選擇性聚合物基體，其中聚合物基體進一步包含 導電顆粒；特別是一定梯度的導電顆粒，離開樣品接觸表面其濃度增加。
18. 根據(jù)權利要求17的寬范圍離子-選擇性聚合物基體，其中導電顆粒選自金、銀、玻 璃碳、石墨、碳納米管和類似物。
19. 根據(jù)權利要求11的寬范圍離子-選擇性聚合物基體，其中聚合物基體進一步包含 離子載體分子，特別是一定梯度的離子載體分子，朝向樣品接觸表面其濃度增加。
20. 根據(jù)權利要求19的寬范圍離子-選擇性聚合物基體，其中所述離子載體以約 0? 01-5. 0%的量存在。
21. 根據(jù)權利要求19或20的寬范圍離子-選擇性聚合物基體，其中所述離子載體是四 [3, 5-雙（三氟甲基）苯基]硼酸鉀。
21. -種電勢測定電極，其包括根據(jù)權利要求11-20中任一項的寬范圍離子-選擇性聚 合物基體。
22. 根據(jù)權利要求21的電勢測定電極作為用于電勢滴定的指示劑電極的用途，特別是 在與試劑四（4-氯苯基）硼酸鉀一起使用時。
23. 根據(jù)權利要求21的電勢測定電極作為通過與所關注的離子進行離子交換而調節(jié) 的通用離子選擇性電極的用途。
【文檔編號】G01N27/333GK104395744SQ201380031006
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年6月14日 優(yōu)先權日:2012年6月14日
【發(fā)明者】H·博赫茨 申請人:奧克滕斯私人有限公司