一種晶型手性藥物的固體手性光譜測試方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種晶型手性藥物的固體手性光譜測試方法，其通過將晶型手性藥物樣品與預(yù)定質(zhì)量比例的惰性基質(zhì)混合并充分研磨形成粉末，并在該晶型手性藥物樣品的合適質(zhì)量濃度范圍內(nèi)按一定濃度梯度逐級稀釋，制成質(zhì)量濃度值不同但總質(zhì)量相同的多個片膜，然后分別將各個片膜在相同的測試條件下分別進(jìn)行固體手性光譜測試，并對所得光譜進(jìn)行分析對比，從而確定出所述晶型手性藥物的固體手性光譜測試的合適質(zhì)量濃度，以獲得準(zhǔn)確可靠的固體手性光譜數(shù)據(jù)；本方法特別適用于晶型手性藥物的固態(tài)手性立體化學(xué)結(jié)構(gòu)表征、鑒定，且操作簡單、直觀，所得固體手性光譜數(shù)據(jù)可靠。
【專利說明】一種晶型手性藥物的固體手性光譜測試方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種固體手性光譜測試方法，特別是針對晶型手性藥物的一種固體手性光譜測試方法。

【背景技術(shù)】
[0002]固體手性光譜不僅能表征手性分子立體構(gòu)型以及電子結(jié)構(gòu)上的差異，而且可用于鑒別多晶型手性化合物的不同晶型。自從旋光色散(Optical Rotatory Dispers1n, ORD)光譜儀，以及兼有ORD和ECD檢測功能的第一臺商品化手性光譜儀相繼在1955年和1960年問世以來，ECD光譜已經(jīng)成為分析手性化合物立體結(jié)構(gòu)和電子躍遷的重要譜學(xué)手段，配合X-射線單晶衍射或其他結(jié)構(gòu)分析方法，為人們提供手性分子的絕對構(gòu)型、優(yōu)勢構(gòu)象以及有關(guān)反應(yīng)機(jī)理和手性物質(zhì)光學(xué)純度等方面的信息，同時還是具有特殊用途的、其他譜學(xué)方法難以替代的光譜指紋技術(shù)。此后，基于紅外光譜技術(shù)的商品化VCD光譜儀于1997年被成功研發(fā)及伴隨的VCD譜理論計(jì)算方法的創(chuàng)新發(fā)展，使得VCD譜以能夠準(zhǔn)確地測定手性分子的絕對構(gòu)型及其在溶液中的構(gòu)象分布，以及直接測量手性化合物光學(xué)純度的優(yōu)點(diǎn)而倍受青睞。與E⑶譜相比，V⑶譜的最大優(yōu)勢就是不需要化合物中含有UV-Vis-NIR電子躍遷生色團(tuán)，因此在某些領(lǐng)域應(yīng)用更廣，成為在紅外區(qū)測定分子手性立體化學(xué)的一種新譜學(xué)方法?？傊?，VCD與ECD譜的功能互補(bǔ)以及所得數(shù)據(jù)的相互映證，已經(jīng)成為當(dāng)前集成手性光譜研究的主流儀器。
[0003]雖然已發(fā)展的固體E⑶光譜測試方法有單晶法、KBr (或KCl、CsI)壓片法、固態(tài)漫反射(積分球)法、成膜法或石蠟油糊法等[章慧，顏建新，吳舒婷，李丹，萬仕剛，丁雷，林麗榕.物理化學(xué)學(xué)報，2013，29 (12):2481-2497]，而且非手性振動光譜(紅外和拉曼)技術(shù)主要涉及固體樣品測試，但迄今商品化ECD和VCD光譜儀所依賴的主流測試手段還是溶液法。這就為某些難溶手性化合物、手性包結(jié)絡(luò)合物，具有動力學(xué)活性且只能以手性晶體形式存在(某些手性構(gòu)象可在固態(tài)下被“凍結(jié)”)的手性化合物，以及晶型手性藥物的表征帶來很大困難，對于這些晶型手性藥物的固體手性結(jié)構(gòu)(包括其手性構(gòu)象)表征，除含有重原子效應(yīng)的單晶X-射線衍射晶體結(jié)構(gòu)分析方法外，尚無其他方法可以勝任，因而近年來人們開始研究固體手性光譜方法。然而不同晶型手性藥物的制樣濃度不可避免的不均勻性及其帶來的測試特殊性制約了測試結(jié)果的準(zhǔn)確性及可靠性，影響了固體手性光譜測試方法的發(fā)展及應(yīng)用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明為解決上述問題，提供了一種準(zhǔn)確可靠的晶型手性藥物的固體手性光譜測試方法，通過濃度梯度壓片的手性固體樣品制樣方法，根據(jù)不同手性樣品自身的立體結(jié)構(gòu)和手性光譜(ECD和VCD)性質(zhì)，有針對性地選擇其合適的濃度測試范圍，從而獲得準(zhǔn)確可靠的手性光譜圖，建立一種有效的晶型手性藥物檢測方法，并且可應(yīng)用于不同晶型手性藥物和固體手性功能材料的表征和鑒定。
[0005]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:
[0006]一種晶型手性藥物的固體手性光譜測試方法，包括以下步驟:
[0007](I)依據(jù)晶型手性藥物的手性結(jié)構(gòu)確定固體手性光譜測試的質(zhì)量濃度范圍；
[0008](2)將所述晶型手性藥物與惰性基質(zhì)混合并充分研磨形成粉末，其中所述晶型手性藥物在所述粉末中的濃度為所述質(zhì)量濃度范圍中的最大濃度值；
[0009](3)將所述粉末的一半質(zhì)量進(jìn)行壓片制成片膜，并在另一半質(zhì)量的粉末加入預(yù)定質(zhì)量比例的惰性基質(zhì)進(jìn)行稀釋，并混合研磨形成粉末；
[0010](4)重復(fù)步驟(3)，逐級稀釋直到所述晶型手性藥物在粉末中的濃度為質(zhì)量濃度范圍中的最小濃度值為止，其中不同濃度值的各個片膜的質(zhì)量相同；
[0011](5)將所述的各個片膜在相同的測試條件下分別進(jìn)行固體手性光譜測試，并對所得光譜進(jìn)行分析對比，從而確定出所述晶型手性藥物的固體手性光譜測試的合適質(zhì)量濃度；其中所述的固體手性光譜測試包括以下的一種或多種:電子圓二色(ECD)光譜測試、振動圓二色(V⑶)光譜測試。
[0012]優(yōu)選的，所述的惰性基質(zhì)采用溴化鉀。
[0013]優(yōu)選的，所述的步驟(2)中首次混合形成的粉末的質(zhì)量為60mg，步驟(3)中稱取其中的30mg質(zhì)量的粉末進(jìn)行壓片制成片膜，并在剩余的30mg質(zhì)量的粉末中加入30mg的惰性基質(zhì)進(jìn)行稀釋，如此重復(fù)步驟(3)進(jìn)行逐級稀釋制成不同濃度值的片膜，且所述的不同濃度值的各個片膜質(zhì)量均為30mg。
[0014]優(yōu)選的，所述步驟(I)中主要是根據(jù)不同晶型手性藥物本身的立體結(jié)構(gòu)和固體手性光譜性質(zhì)來確定該晶型手性藥物的質(zhì)量濃度范圍和梯度以制作質(zhì)量濃度不同的片膜。
[0015]優(yōu)選的，所述的晶型手性藥物為利奈唑胺II型，所述的固體手性光譜測試為電子圓二色(Era)光譜測試，該光譜測試的質(zhì)量濃度范圍為1-100至1-1600，且在逐級稀釋步驟中，所述的晶型手性藥物與惰性基質(zhì)的質(zhì)量比例分別為:1-100、1-200、1-400、1-800、1-1000、1-1600。
[0016]優(yōu)選的，所述的晶型手性藥物為利奈唑胺III型，所述的固體手性光譜測試為電子圓二色(Era)光譜測試，該光譜測試的質(zhì)量濃度范圍為1-200至1-1200，且在逐級稀釋步驟中，所述的晶型手性藥物與惰性基質(zhì)的質(zhì)量比例分別為:1_200、1-400、1-800、1-1000、1-1200。
[0017]優(yōu)選的，所述的晶型手性藥物為尼莫地平A型，所述的固體手性光譜測試為電子圓二色(EOT)光譜測試，該光譜測試的質(zhì)量濃度范圍為1-20至1-320，且在逐級稀釋步驟中，所述的晶型手性藥物與惰性基質(zhì)的質(zhì)量比例分別為:1-20、1-80、1-160、1-320。
[0018]優(yōu)選的，所述的晶型手性藥物為利奈唑胺III型，所述的固體手性光譜測試為振動圓二色(V⑶)光譜測試，該光譜測試的質(zhì)量濃度范圍為1-10至1-200，且在逐級稀釋步驟中，所述的晶型手性藥物與惰性基質(zhì)的質(zhì)量比例分別為:1-10、1-30、1-200。
[0019]優(yōu)選的，所述的晶型手性藥物為尼莫地平A型，所述的固體手性光譜測試為振動圓二色(V⑶)光譜測試，該光譜測試的質(zhì)量濃度范圍為1-20至1-80，且在逐級稀釋步驟中，所述的晶型手性藥物與惰性基質(zhì)的質(zhì)量比例分別為:1-20、1-40、1-80。
[0020]本發(fā)明的有益效果是:
[0021]通過將晶型手性藥物樣品與預(yù)定質(zhì)量比例的惰性基質(zhì)混合并充分研磨形成粉末，并在該晶型手性藥物樣品的合適質(zhì)量濃度范圍內(nèi)按一定濃度梯度逐級稀釋，制成質(zhì)量濃度值不同但總質(zhì)量相同的多個片膜，然后分別將各個片膜在相同的測試條件下分別進(jìn)行固體手性光譜測試，并對所得光譜進(jìn)行分析對比，可確定出晶型手性藥物光譜測試的合適質(zhì)量濃度，以獲得準(zhǔn)確可靠的固體手性光譜數(shù)據(jù)；本方法特別適用于晶型手性藥物的固態(tài)手性立體化學(xué)結(jié)構(gòu)表征、鑒定，且操作簡單、直觀，所得固體手性光譜數(shù)據(jù)可靠。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0022]此處所說明的附圖用來提供對本發(fā)明的進(jìn)一步理解，構(gòu)成本發(fā)明的一部分，本發(fā)明的示意性實(shí)施例及其說明用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對本發(fā)明的不當(dāng)限定。在附圖中:
[0023]圖1為本發(fā)明實(shí)施例一的LNZA-1I在不同質(zhì)量濃度下的固體E⑶光譜圖；
[0024]圖2為本發(fā)明實(shí)施例二的LNZA-1II在不同質(zhì)量濃度下的固體E⑶光譜圖；
[0025]圖3為本發(fā)明實(shí)施例三的NMDP-Al和NMDP-A2在不同質(zhì)量濃度下的固體E⑶光譜圖；
[0026]圖4為本發(fā)明實(shí)施例三的NMDP-A2在不同質(zhì)量濃度下的固體ECD光譜圖；
[0027]圖5為本發(fā)明實(shí)施例三的NMDP-Al和NMDP-A2在1-320的質(zhì)量濃度下的固體E⑶光譜圖；
[0028]圖6為本發(fā)明實(shí)施例四的LNZA-1II在不同質(zhì)量濃度下的固體VCD光譜圖；
[0029]圖7為本發(fā)明實(shí)施例五的NMDP-A2在不同質(zhì)量濃度下的固體V⑶光譜圖；
[0030]圖8為本發(fā)明實(shí)施例五的NMDP-Al和NMDP-A2在1_20質(zhì)量濃度下的固體V⑶光譜圖；
[0031]圖中，橫軸λ表不波長；縱軸HT表不光電倍增管電壓；縱軸Θ表不橢圓度；橫軸wavenumber表示波數(shù)；縱軸A表示紅外吸收；縱軸Δ A表示樣品對左右圓偏振紅外光的吸收差值。

【具體實(shí)施方式】
[0032]為了使本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題、技術(shù)方案及有益效果更加清楚、明白，以下結(jié)合附圖及實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0033]本發(fā)明的一種晶型手性藥物的固體手性光譜測試方法，其包括以下步驟:
[0034](I)依據(jù)不同晶型手性藥物的手性結(jié)構(gòu)確定固體手性光譜測試的質(zhì)量濃度范圍，具體是根據(jù)不同晶型手性藥物本身的立體結(jié)構(gòu)和固體手性光譜性質(zhì)來確定該晶型手性藥物的質(zhì)量濃度范圍和梯度以制作質(zhì)量濃度不同的片膜。例如，對于ECD光譜測試而言，其經(jīng)驗(yàn)規(guī)律是，對于阻轉(zhuǎn)異構(gòu)化合物，通常情況下可選取1-100至1-1600的濃度范圍，1-800和1-1600可能是較合適的測試濃度，而對于非阻轉(zhuǎn)異構(gòu)化合物，濃度范圍可選取在1-100至1-400，1-300通常是較為合適的測試濃度。對于其他具有特殊手性立體構(gòu)型的化合物，則要根據(jù)情況具體分析，可以先嘗試一個較寬的濃度范圍，再根據(jù)測試結(jié)果(HT曲線和相應(yīng)的固體紫外可見吸收光譜)找到其合適的濃度梯度范圍。
[0035](2)將晶型手性藥物與惰性基質(zhì)混合并充分研磨形成粉末，其中晶型手性藥物在粉末中的濃度為質(zhì)量濃度范圍中的最大濃度值。
[0036](3)將粉末的一半質(zhì)量進(jìn)行壓片制成片膜，并在另一半質(zhì)量的粉末加入預(yù)定質(zhì)量比例的惰性基質(zhì)進(jìn)行稀釋，并混合研磨形成粉末。例如，首次混合形成的粉末的質(zhì)量為60mg，稱取其中的30mg質(zhì)量的粉末進(jìn)行壓片制成片膜，并在剩余的30mg質(zhì)量的粉末中加入30mg的惰性基質(zhì)進(jìn)行稀釋。
[0037](4)重復(fù)步驟(3)，逐級稀釋直到所述晶型手性藥物在粉末中的濃度為質(zhì)量濃度范圍中的最小濃度值為止，其中不同濃度值的各個片膜的質(zhì)量相同。例如，各個片膜質(zhì)量均為 30mg。
[0038](5)將各個片膜在相同的測試條件下分別進(jìn)行固體手性光譜測試，并對所得光譜進(jìn)行分析對比，從而確定出晶型手性藥物的固體手性光譜測試的合適質(zhì)量濃度。
[0039]其中，惰性基質(zhì)采用溴化鉀；固體手性光譜測試包括以下的一種或多種:電子圓二色(Era)光譜測試、振動圓二色(V⑶)光譜測試，同時也適用于其他固體手性光譜測試。本發(fā)明所采用的手性光譜儀器具體是日本JASCO公司J-810型圓二色光譜儀和美國B1-Tools公司ChiralIR-2X型振動圓二色光譜儀。
[0040]晶型手性藥物利奈唑胺(linezolid,(S) -N-[ [3- (3-fluoro-4-morpholinophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methyl]-acetamide,簡寫為 LNZA)是人工合成的惡唑燒酮類抗菌藥物，2000年獲美國FDA批準(zhǔn)。LNZA可用于治療革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌引起的感染，抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，是腸球菌和葡萄球菌的抑菌劑，也是大多數(shù)鏈球菌菌株的殺菌劑。已知LNZA存在著兩種確定的同質(zhì)多晶型，分別記為LNZA-1I和LNZA-1II，其中，LNZA在晶型II中的結(jié)構(gòu)為:
[0041]
FO
[0042]LNZA在晶型III中的一種結(jié)構(gòu)為:
[0043]


O
Γ~^\ /=\人
0WNi^>V^ H F〇
[0044]實(shí)施例一中，所述的晶型手性藥物為利奈唑胺II型(晶體空間群P2PA)，所述的固體手性光譜測試為ECD光譜測試，該光譜測試的質(zhì)量濃度范圍為1-100至1-1600，且在逐級稀釋步驟中，所述的晶型手性藥物與惰性基質(zhì)的質(zhì)量比例分別為:1-100、1-200、1-400、1-800、1-1000、1-1600。如圖1所示，從LNZA-1I的固體E⑶光譜可以發(fā)現(xiàn)，對于前三個制樣濃度1-100、1-200、1-400，ECD曲線在250nm處所對應(yīng)的HT值均超過400V，甚至在1-100的濃度下，不論在ECD或是對應(yīng)的紫外光譜(以HT曲線的形式呈現(xiàn))都出現(xiàn)了吸收峰的“扁平”和變形現(xiàn)象，而在常規(guī)的ECD光譜測試中，HT值超過400V所對應(yīng)的ECD光譜是不可信的，同時還可以發(fā)現(xiàn)當(dāng)片膜濃度從1-100降低至1-400，吸收峰的位置有藍(lán)移趨勢，直到濃度為1-800時，在250nm處主要吸收峰的HT值小于400V，且對應(yīng)的吸收峰不再發(fā)生顯著藍(lán)移，因此可認(rèn)為1-800是測試LNZA-1I固體E⑶光譜的合適濃度，對應(yīng)的固體E⑶信號也是可信的。
[0045]實(shí)施例二中，所述的晶型手性藥物為利奈唑胺III型(晶體空間群Pl)，所述的固體手性光譜測試為ECD光譜測試，該光譜測試的質(zhì)量濃度范圍為1-200至1-1200，且在逐級稀釋步驟中，所述的晶型手性藥物與惰性基質(zhì)的質(zhì)量比例分別為:1-200、1-400、1-800、1-1000、1-1200。如圖2所示，從LNZA-1II的固體ECD光譜可以發(fā)現(xiàn):1-200、1-400所對應(yīng)的HT值都超過400V，而且從1-200到1-400，220nm處吸收峰位置有一定藍(lán)移，直到1_800，250nm處的HT值小于400V，當(dāng)濃度從1-800降到1-1200時，吸收峰不再發(fā)生顯著藍(lán)移，并且1-800與之后的1-1000和1-1200濃度遞減所對應(yīng)的吸收光譜強(qiáng)度呈合理的線性關(guān)系，因此可以確定1-800是測試LNZA-1II固體E⑶光譜的合適濃度，對應(yīng)的E⑶信號也是可信的。
[0046]尼莫地平(Nimodipine,Isopropyl 2-methoxyethyl I, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-4- (3-nitro phenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate,簡寫為 NMDP)為 1.4-二氫批P定類鈣通道拮抗劑，主要作用于細(xì)胞膜上的鈣通道蛋白阻止鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的水平，使其保持正常的生理功能，對腦血管作用突出。臨床用于治療高血壓、心絞痛、中風(fēng)、腦血管痙攣、腦血管供皿不足等；其結(jié)構(gòu)式為:
[0047]

【權(quán)利要求】
1.一種晶型手性藥物的固體手性光譜測試方法，其特征在于包括以下步驟: (1)依據(jù)晶型手性藥物的手性結(jié)構(gòu)確定固體手性光譜測試的質(zhì)量濃度范圍； (2)將所述晶型手性藥物與惰性基質(zhì)混合并充分研磨形成粉末，其中所述晶型手性藥物在所述粉末中的濃度為所述質(zhì)量濃度范圍中的最大濃度值； (3)將所述粉末的一半質(zhì)量進(jìn)行壓片制成片膜，并在另一半質(zhì)量的粉末加入預(yù)定質(zhì)量比例的惰性基質(zhì)進(jìn)行稀釋，并混合研磨形成粉末； (4)重復(fù)步驟(3)，逐級稀釋直到所述晶型手性藥物在粉末中的濃度為質(zhì)量濃度范圍中的最小濃度值為止，其中不同濃度值的各個片膜的質(zhì)量相同； (5)將所述的各個片膜在相同的測試條件下分別進(jìn)行固體手性光譜測試，并對所得光譜進(jìn)行分析對比，從而確定出所述晶型手性藥物的固體手性光譜測試的合適質(zhì)量濃度；其中所述的固體手性光譜測試包括以下的一種或多種:電子圓二色(ECD)光譜測試、振動圓二色(VCD)光譜測試。。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種晶型手性藥物的固體手性光譜測試方法，其特征在于:所述的惰性基質(zhì)采用溴化鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種晶型手性藥物的固體手性光譜測試方法，其特征在于:所述的步驟⑵中首次混合形成的粉末的質(zhì)量為60mg，步驟(3)中稱取其中的30mg質(zhì)量的粉末進(jìn)行壓片制成片膜，并在剩余的30mg質(zhì)量的粉末中加入30mg的惰性基質(zhì)進(jìn)行稀釋，如此重復(fù)步驟(3)進(jìn)行逐級稀釋制成不同濃度值的片膜，且所述的不同濃度值的各個片膜質(zhì)量均為30mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種晶型手性藥物的固體手性光譜測試方法，其特征在于:所述步驟(I)中是根據(jù)不同晶型手性藥物本身的立體結(jié)構(gòu)和固體手性光譜性質(zhì)來確定該晶型手性藥物的質(zhì)量濃度范圍和梯度以制作質(zhì)量濃度不同的片膜。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的一種晶型手性藥物的固體手性光譜測試方法，其特征在于:所述的晶型手性藥物為利奈唑胺II型，所述的固體手性光譜測試為電子圓二色(Era)光譜測試，所述光譜測試的質(zhì)量濃度范圍為1-100至1-1600，且在逐級稀釋步驟中，所述的晶型手性藥物與惰性基質(zhì)的質(zhì)量比例分別為:1-100、1-200、1-400、1-800、1-1000、1-1600。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的一種晶型手性藥物的固體手性光譜測試方法，其特征在于:所述的晶型手性藥物為利奈唑胺III型，所述的固體手性光譜測試為電子圓二色(Era)光譜測試，所述光譜測試的質(zhì)量濃度范圍為1-200至1-1200，且在逐級稀釋步驟中，所述的晶型手性藥物與惰性基質(zhì)的質(zhì)量比例分別為:1_200、1-400、1-800、1-1000、1-1200。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的一種晶型手性藥物的固體手性光譜測試方法，其特征在于:所述的晶型手性藥物為尼莫地平A型，所述的固體手性光譜測試為電子圓二色(Era)光譜測試，所述光譜測試的質(zhì)量濃度范圍為1-20至1-320，且在逐級稀釋步驟中，所述的晶型手性藥物與惰性基質(zhì)的質(zhì)量比例分別為:1_20、1-80、1-160、1-320。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的一種晶型手性藥物的固體手性光譜測試方法，其特征在于:所述的晶型手性藥物為利奈唑胺III型，所述的固體手性光譜測試為振動圓二色(V⑶)光譜測試，所述光譜測試的質(zhì)量濃度范圍為1-10至1-200，且在逐級稀釋步驟中，所述的晶型手性藥物與惰性基質(zhì)的質(zhì)量比例分別為:1-10、1-30、1-200。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的一種晶型手性藥物的固體手性光譜測試方法，其特征在于:所述的晶型手性藥物為尼莫地平A型，所述的固體手性光譜測試為振動圓二色(VCD)光譜測試，所述光譜測試的質(zhì)量濃度范圍為1-20至1-80，且在逐級稀釋步驟中，所述的晶型手性藥物與惰性基質(zhì)的質(zhì)量比例分別為:1-20、1-40、1-80。
【文檔編號】G01N21/31GK104132900SQ201410388930
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年8月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月8日
【發(fā)明者】李丹, 章慧, 郭棟, 方雪明, 林登志, 丁雷, 林麗榕 申請人:廈門大學(xué)