本發(fā)明屬于藥物檢測，具體涉及一種采用頂空毛細(xì)管氣相色譜法測定西尼莫德有機溶劑殘留量的方法。

背景技術(shù)：

1、西尼莫德是新一代的選擇性鞘氨醇-1-磷酸受體調(diào)節(jié)劑，用于治療多發(fā)性硬化癥，根據(jù)對西尼莫德合成路線的調(diào)研，發(fā)現(xiàn)本品在合成過程中使用到了甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、正庚烷、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜12種溶劑，根據(jù)《中國藥典》2020版四部通則0861殘留溶劑測定法和ich相關(guān)指導(dǎo)原則，需對合成過程中使用的有機溶劑進(jìn)行殘留量限度控制。其中甲醇、異丙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺屬于第二類殘留溶劑，為應(yīng)該限制使用的溶劑，乙醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯、正庚烷、二甲基亞砜為第三類溶劑，該品種的有機殘留應(yīng)予以控制。

2、目前未見有同時測定西尼莫德中甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、正庚烷、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜殘留量的文獻(xiàn)報道。有文獻(xiàn)報道采用溶液直接進(jìn)樣法或頂空進(jìn)樣檢測部分溶劑，但未見同時測定西尼莫德12中殘留溶劑的方法，同時因溶液直接進(jìn)樣法存在供試品濃度高、容易污染襯管和進(jìn)樣口。因此，有必要對本品有關(guān)的、有危害作用的殘留溶劑進(jìn)行測定并進(jìn)行方法學(xué)驗證研究。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明公開了一種采用頂空毛細(xì)管氣相色譜法測定西尼莫德有機溶劑殘留量的方法：

2、采用頂空毛細(xì)管氣相色譜法同時測定西尼莫德中12種有機溶劑殘留量；以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱；柱溫為程序升溫；載氣為氦氣，fid檢測器；取含有12種有機溶劑的對照品溶液和供試品溶液進(jìn)樣分析；

3、所述12種有機溶劑為：甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、正庚烷、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜。

4、所述程序升溫：初始溫度為40℃～50℃，維持17分鐘，以每分鐘15℃的速率升溫至240℃，維持10分鐘；氦氣流速為1.0ml/min，進(jìn)樣口溫度為210℃；fid檢測器溫度為260℃，頂空平衡溫度為105℃，頂空平衡時間為30min～40min。

5、優(yōu)選地，初始溫度為45℃，頂空平衡時間為35min。

6、所述含有12種有機溶劑的對照品溶液的制備：精密稱取甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯、正庚烷、二甲基亞砜、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、n，n-二甲基甲酰胺、甲苯適量，置同一容量瓶中，用n-甲基-2-吡咯烷酮溶解并稀釋至刻度，搖勻；用n-甲基-2-吡咯烷酮稀釋至需要濃度；精密量取適量，置頂空瓶中，密封瓶口；

7、供試品溶液：取待測樣品適量，精密稱定，置頂空瓶中，加入n-甲基-2-吡咯烷酮適量，密封。

8、進(jìn)一步地，

9、所述含有12種有機溶劑的對照品溶液的制備：精密稱取甲醇300mg、乙醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯、正庚烷、二甲基亞砜各500mg、乙腈41mg、二氯甲烷60mg、四氫呋喃72mg、n，n-二甲基甲酰胺88mg、甲苯89mg，置同一100ml容量瓶中，用色譜純n-甲基-2-吡咯烷酮溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取2ml，置50ml容量瓶中，用色譜純n-甲基-2-吡咯烷酮稀釋至刻度，搖勻；精密量取1.0ml，置頂空小瓶中，密封瓶口；

10、供試品溶液：取待測樣品40mg，精密稱定，置頂空瓶中，加入1.0ml色譜純n-甲基-2-吡咯烷酮，密封。

11、優(yōu)選地，所述色譜柱為agilent?db-624氣相色譜柱，60m×0.32mm，1.80μm。

12、一種同時測定西尼莫德中12種有機溶劑的含量測定方法：

13、取含有12種有機溶劑的對照品溶液和供試品溶液采用頂空毛細(xì)管氣相色譜法進(jìn)行分析，以外標(biāo)法計算供試品溶液中12種有機溶劑的含量；

14、所述12種有機溶劑及其線性與范圍：

15、

16、所述頂空毛細(xì)管氣相色譜法：以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱；檢測器：fid檢測器；進(jìn)樣口溫度：210℃；檢測器溫度：260℃；柱溫采用程序升溫：初始溫度為40℃～50℃，維持17分鐘，以每分鐘15℃的速率升溫至240℃，維持10分鐘；載氣：氦氣，流速為1.0ml/min；頂空平衡溫度：105℃，平衡時間：30min～40min；進(jìn)樣量：1ml。

17、優(yōu)選地，初始溫度為45℃，頂空平衡時間為35min。

18、所述含有12種有機溶劑的對照品溶液的制備：精密稱取甲醇300mg、乙醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯、正庚烷、二甲基亞砜各500mg、乙腈41mg、二氯甲烷60mg、四氫呋喃72mg、n，n-二甲基甲酰胺88mg、甲苯89mg，置同一100ml容量瓶中，用色譜純n-甲基-2-吡咯烷酮溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取2ml，置50ml容量瓶中，用色譜純n-甲基-2-吡咯烷酮稀釋至刻度，搖勻；精密量取1.0ml，置頂空小瓶中，密封瓶口；

19、供試品溶液：取待測樣品40mg，精密稱定，置頂空瓶中，加入1.0ml色譜純n-甲基-2-吡咯烷酮，密封。

20、根據(jù)以上所述的方法在同時檢測西尼莫德中12種有機溶劑殘留量中的應(yīng)用，所述12種有機溶劑為：甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、正庚烷、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜。

21、本發(fā)明檢測方法的有益效果：

22、(1)經(jīng)方法學(xué)驗證，在本發(fā)明采用頂空毛細(xì)管氣相色譜法實現(xiàn)了同時測定西尼莫德原料藥中12種有機溶劑殘留量。

23、(2)線性與范圍的研究結(jié)果表明，西尼莫德原料藥中12種有機溶劑的線性與范圍見表2，12種有機溶劑的定量限和檢測限見表3，均低于12種有機溶劑的質(zhì)控濃度，本發(fā)明的檢測方法具有良好的準(zhǔn)確性和靈敏度，可用于西尼莫德原料藥中12種有機溶劑的含量測定。

24、(3)本方法從溶劑選擇、色譜條件選擇、程序升溫與頂空平衡條件的選擇、殘留溶劑限度、進(jìn)樣方式選擇等單因素與多因素的摸索試驗，并根據(jù)實際檢測情況，綜合擬定了本發(fā)明的檢測方法，經(jīng)方法學(xué)驗證，實現(xiàn)了同時對12種不同性質(zhì)的有機溶劑的含量測定，更好地應(yīng)用于西尼莫德原料藥中12種有機溶劑殘留量的質(zhì)量控制。

技術(shù)特征：

1.一種采用頂空毛細(xì)管氣相色譜法測定西尼莫德有機溶劑殘留量的方法，其特征在于：采用頂空毛細(xì)管氣相色譜法同時測定西尼莫德中12種有機溶劑殘留量；以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱；柱溫為程序升溫；載氣為氦氣，fid檢測器；取含有12種有機溶劑的對照品溶液和供試品溶液進(jìn)樣分析；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于：初始溫度為45℃，頂空平衡時間為35min。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于：

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述色譜柱為agilent?db-624氣相色譜柱，60m×0.32mm，1.80μm。

7.一種同時測定西尼莫德中12種有機溶劑的含量測定方法，其特征在于：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含量測定方法，其特征在于：初始溫度為45℃，頂空平衡時間為35min。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含量測定方法，其特征在于：所述含有12種有機溶劑的對照品溶液的制備：精密稱取甲醇300mg、乙醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯、正庚烷、二甲基亞砜各500mg、乙腈41mg、二氯甲烷60mg、四氫呋喃72mg、n，n-二甲基甲酰胺88mg、甲苯89mg，置同一100ml容量瓶中，用色譜純n-甲基-2-吡咯烷酮溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取2ml，置50ml容量瓶中，用色譜純n-甲基-2-吡咯烷酮稀釋至刻度，搖勻；精密量取1.0ml，置頂空小瓶中，密封瓶口；

10.權(quán)利要求1～9任一項所述的方法在同時檢測西尼莫德中12種有機溶劑殘留量中的應(yīng)用，所述12種有機溶劑為：甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、正庚烷、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于化學(xué)檢測技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種采用頂空毛細(xì)管氣相色譜法測定西尼莫德有機溶劑殘留量的方法。本發(fā)明公開了一種采用頂空毛細(xì)管氣相色譜法同時測定西尼莫德原料藥中12種溶劑殘留量的方法，6％氰丙基苯基?94％二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱；檢測器：FID檢測器；進(jìn)樣口溫度：210℃；檢測器溫度：260℃；柱溫采用程序升溫：初始溫度為45℃，維持17分鐘，以每分鐘15℃的速率升溫至240℃，維持10分鐘；載氣：氦氣，流速為1.0ml/min；頂空平衡溫度：105℃，平衡時間：35min；進(jìn)樣量：1ml；取對照品溶液和供試品溶液進(jìn)行分析，以外標(biāo)法計算供試品溶液中12種殘留溶劑的含量。本發(fā)明的檢測方法的準(zhǔn)確性和靈敏度更高，實現(xiàn)了對西尼莫德中12種有機溶劑的含量測定。

技術(shù)研發(fā)人員：李昭,石笑弋,彭飛城,馬曉寧,林芳,譚英,鄭金鳳,蘭文,劉雁鳴
受保護(hù)的技術(shù)使用者：湖南省藥品檢驗檢測研究院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/11/18