本發(fā)明涉及藥品質(zhì)量分析檢測(cè)，尤其涉及一種齊拉西酮合成用中間體5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮的檢測(cè)方法。

背景技術(shù)：

1、鹽酸齊拉西酮是一種新型的抗精神病藥，由5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮和5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮經(jīng)縮合反應(yīng)制備。鹽酸齊拉西酮物質(zhì)的結(jié)構(gòu)式如下式所示。

2、

3、鹽酸齊拉西酮有嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如：美國(guó)藥典，usp-nf?ziprasidonehydrochloride,31/10/2020,1-8；歐盟藥典，european?pharmacopoeia?10.0，ziprasidonehydrochloride?monohydrate?general?notices(1)apply?to?all?othertexts,04/2016:2649,4257-4247；中國(guó)藥典等。

4、已報(bào)道的文獻(xiàn)中，以熔點(diǎn)mp、氫譜1hnmr和紅外光譜ir分析，對(duì)中間體5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，或者采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)加以鑒定，但是并沒有明確的液相色譜分析條件。而適應(yīng)于中間體5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮產(chǎn)品液相色譜分析的質(zhì)量控制方法未見報(bào)道。并且，齊拉西酮合成用中間體5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮的主含量水平，雜質(zhì)的存在情況和相對(duì)百分含量，各個(gè)組分是否完全分離，特別是主產(chǎn)物中確認(rèn)是否還包含了雜質(zhì)(如其異構(gòu)體等)，將直接影響合成鹽酸齊拉西酮的產(chǎn)品質(zhì)量，必須對(duì)其建立分析方法和確定產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其它雜質(zhì)主要還有還原中間態(tài)、過度還原和二鹵代等物質(zhì)，這些雜質(zhì)的存在以及量的大小，如果不對(duì)它們進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，將大大增加由其合成的齊拉西酮產(chǎn)物提純的后處理成本。為使合成的齊拉西酮原藥符合藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，降低后處理成本，提高經(jīng)濟(jì)效益，對(duì)5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮中間體建立起分離度好、分析靈敏度高、操作簡(jiǎn)單和適應(yīng)性好的高效液相色譜分離分析方法，意義重大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種齊拉西酮合成用中間體5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮的檢測(cè)方法，本發(fā)明提供的檢測(cè)方法，分離度高，能確定主產(chǎn)物、主雜質(zhì)和總雜質(zhì)的相對(duì)定量方法，分析靈敏度高，分析時(shí)間短，分析操作簡(jiǎn)單，且具有較好的重復(fù)性與適應(yīng)性。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種齊拉西酮合成用中間體5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮的檢測(cè)方法，包括以下步驟：

4、配制待測(cè)5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮的溶液；

5、將所述待測(cè)5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮的溶液進(jìn)行高效液相色譜分析，得到待測(cè)5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮的色譜圖；

6、根據(jù)待測(cè)5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮的色譜圖，得到5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮的相對(duì)百分含量；

7、根據(jù)待測(cè)5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮的色譜圖，協(xié)同二極管陣列檢測(cè)器及其所帶數(shù)據(jù)軟件，檢測(cè)得到待測(cè)5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮中主雜質(zhì)和總雜質(zhì)的相對(duì)百分含量；

8、所述高效液相色譜分析的條件包括：

9、流動(dòng)相：包括流動(dòng)相a和流動(dòng)相b，所述流動(dòng)相a為ph值＝5.0±0.2的磷酸鹽-三乙胺緩沖液，所述流動(dòng)相b為乙腈；梯度洗脫程序：0.01～10min，65v％～75v％流動(dòng)相a；10～35min，流動(dòng)相a由65v％～75v％降低至25v％～35v％；35～40min，流動(dòng)相a由25v％～35v％增加至65v％～75v％；40～50min，流動(dòng)相a保持65v％～75v％。

10、優(yōu)選地，所述高效液相色譜分析的檢測(cè)波長(zhǎng)為255～257nm。

11、優(yōu)選地，所述高效液相色譜分析所用色譜柱中填充劑為氰基硅烷鍵合硅膠，所述填充劑的粒度為5μm；所述色譜柱的規(guī)格為4.6mm×250mm。

12、優(yōu)選地，所述高效液相色譜分析的柱溫為30～40℃。

13、優(yōu)選地，所述高效液相色譜分析的流動(dòng)相流速為1.2～1.5ml/min。

14、優(yōu)選地，所述高效液相色譜分析的進(jìn)樣量為8～20μl。

15、優(yōu)選地，所述待測(cè)5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮的溶液的配制方法包括：

16、將乙腈和磷酸鹽-三乙胺緩沖液混合后，進(jìn)行超聲脫氣得到稀釋液；

17、將一定量待測(cè)5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮樣品和稀釋液混合后，依次進(jìn)行超聲和過濾，得到濃度0.1～0.2mg/ml的待測(cè)5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮的溶液。

18、優(yōu)選地，所述稀釋液中乙腈和磷酸鹽-三乙胺緩沖液的體積比為(30～70)：(30～70)。

19、優(yōu)選地，所述檢測(cè)得到待測(cè)5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮中主雜質(zhì)的相對(duì)百分含量定量的方法，包括以下步驟：

20、采用二極管陣列檢測(cè)器，使用所述二極管陣列檢測(cè)器所帶2008-2022shimadzucorporation?labsolutions軟件/類似軟件，對(duì)待測(cè)5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮中各雜質(zhì)進(jìn)行紫外可見光掃描，得到所述各雜質(zhì)的紫外可見吸收曲線和最大吸收波長(zhǎng)；

21、在所述各雜質(zhì)各自最大吸收波長(zhǎng)下，采用面積歸一法，比較各個(gè)最大波長(zhǎng)下的面積歸一法結(jié)果，確認(rèn)百分含量最高的雜質(zhì)為主雜質(zhì)；

22、利用所述2008-2022shimadzu?corporation?labsolutions軟件/類似軟件，分析檢測(cè)5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮的主峰的各項(xiàng)參數(shù)，包括最小峰純度相似度、最小峰純度閾值、所述主峰與相鄰峰的分離度，確認(rèn)所述主峰中是否含有沒有分開的雜質(zhì)成分。

23、本發(fā)明提供了一種齊拉西酮合成用中間體5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮的檢測(cè)方法，選用氰基硅烷鍵合硅膠柱，采用一定比例的乙腈和ph值為5.0±0.2的磷酸鹽-三乙胺緩沖液作為流動(dòng)相，協(xié)同進(jìn)行程序梯度洗脫，能有效地將主產(chǎn)物與各個(gè)雜質(zhì)分開，提高分離度和分析靈敏度；采用二極管陣列檢測(cè)器，使用其所帶2008-2022shimadzu?corporationlabsolutions軟件/類似軟件確認(rèn)主產(chǎn)物5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮中主雜質(zhì)的相對(duì)百分含量，且本發(fā)明提供的方法，分析時(shí)間短、分析操作簡(jiǎn)單，確認(rèn)主產(chǎn)物中是否含雜質(zhì)，且具有較好的重復(fù)性與適應(yīng)性；本發(fā)明提供的檢測(cè)方法，可用于控制合成齊拉西酮的中間體5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮的主含量、主雜質(zhì)和總雜質(zhì)含量水平，將大大減少由合成的齊拉西酮產(chǎn)物提純的后處理成本，意義重大。

技術(shù)特征：

1.一種齊拉西酮合成用中間體5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮的檢測(cè)方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述高效液相色譜分析的檢測(cè)波長(zhǎng)為255～257nm。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述高效液相色譜分析所用色譜柱中填充劑為氰基硅烷鍵合硅膠，所述填充劑的粒度為5μm；所述色譜柱的規(guī)格為4.6mm×250mm。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述高效液相色譜分析的柱溫為30～40℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述高效液相色譜分析的流動(dòng)相流速為1.2～1.5ml/min。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述高效液相色譜分析的進(jìn)樣量為8～20μl。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述待測(cè)5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮的溶液的配制方法包括：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述稀釋液中乙腈和磷酸鹽-三乙胺緩沖液的體積比為(30～70)：(30～70)。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述檢測(cè)得到待測(cè)5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮中主雜質(zhì)的相對(duì)定量的方法，包括以下步驟：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種齊拉西酮合成用中間體5?氯乙基?6?氯吲哚?2?酮的檢測(cè)方法，屬于藥品質(zhì)量分析檢測(cè)技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明選用氰基硅烷鍵合硅膠色譜柱，采用一定比例的乙腈和pH值為5.0±0.2的磷酸鹽?三乙胺緩沖液作為流動(dòng)相，協(xié)同進(jìn)行程序梯度洗脫，能有效地將主產(chǎn)物與各個(gè)雜質(zhì)分開，具有高分離度和分析靈敏度；采用二極管陣列檢測(cè)器，使用其所帶2008?2022Shimadzu?Corporation?LabSolutions軟件/類似軟件確認(rèn)主產(chǎn)物5?氯乙基?6?氯吲哚?2?酮中主雜質(zhì)的最大吸收波長(zhǎng)和相對(duì)百分含量。本發(fā)明提供的方法，分析時(shí)間短、分析操作簡(jiǎn)單，能夠確認(rèn)主產(chǎn)物中是否含雜質(zhì)，且具有較好的重復(fù)性與適應(yīng)性。

技術(shù)研發(fā)人員：陳陸武,李雪平,段正康,陳彥達(dá)
受保護(hù)的技術(shù)使用者：江西開元生物醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10