本發(fā)明屬于生物信息學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種預(yù)測胃癌免疫治療適用性的標(biāo)志物組合及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、我國晚期胃癌患者的初始治療主要推薦以化療為主的系統(tǒng)治療，然而其最長中位生存時間始終未突破15個月。個體化和精準(zhǔn)化的綜合治療方案是目前晚期胃癌治療的推薦理念。

2、根據(jù)2023年版csco胃癌診療指南，免疫檢查點治療(pd-1抑制劑)聯(lián)合化療已作為晚期胃癌一線治療方案之一。通過該方案轉(zhuǎn)化成功的患者可獲得較高的r0切除率并進一步改善預(yù)后，其中位生存時間超過20個月。然而，該方案的獲益人群仍較少，其難點主要在于優(yōu)勢人群的選擇和適用人群的擴大化。yoshida分型是現(xiàn)在較為認(rèn)可的篩選晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療適宜人群的指導(dǎo)方案，但該分型根據(jù)腫瘤解剖關(guān)系及手術(shù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)進行分類，并未考慮到腫瘤的異質(zhì)性和個體的差異性。因此，通過對晚期胃癌進行分子分型以指導(dǎo)臨床轉(zhuǎn)化治療具有重要意義。以免疫檢查點抑制劑為核心的轉(zhuǎn)化治療，其療效與患者對免疫治療的反應(yīng)性密切相關(guān)。目前，常用于評估胃癌患者免疫治療反應(yīng)性的分子標(biāo)志物包括pd-l1和dmmr/msi-h。然而，dmmr/msi-h人群僅占胃癌的5％–15％，而聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)(combinedpositive?score，cps)大于10的胃癌患者中也仍有約35％的人群無法獲益。因此，迫切需要尋找預(yù)測免疫治療療效的新型標(biāo)志物以指導(dǎo)臨床醫(yī)師篩選免疫治療最適人群。

3、既往研究表明腫瘤內(nèi)(比如黑色素瘤、腎癌和頭頸鱗狀細(xì)胞癌)三級淋巴結(jié)構(gòu)(tertiary?lymphoid?structures，tlss)及其組成成分b細(xì)胞是影響免疫治療反應(yīng)性的關(guān)鍵因素。tlss是指在腫瘤、炎癥等多種病理情況下，淋巴細(xì)胞在非淋巴器官內(nèi)聚集形成的有組織的異位淋巴結(jié)構(gòu)。在腫瘤中，tlss內(nèi)部的效應(yīng)t細(xì)胞以及生發(fā)中心b細(xì)胞產(chǎn)生的抗體可以直接殺死腫瘤細(xì)胞。既往有研究認(rèn)為tlss與胃癌免疫治療反應(yīng)性有關(guān)，tlss的數(shù)量或許可以成為新型免疫治療療效標(biāo)志物。然而，腫瘤內(nèi)tlss數(shù)量的檢測存在較大的爭議。tlss是一種空間結(jié)構(gòu)且不在同一層面，單個的組織切片并不能充分評估其瘤內(nèi)數(shù)量。因此，挖掘出影響tlss形成的關(guān)鍵因素，可為預(yù)測晚期胃癌免疫檢查點治療療效提供新思路。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是為了填補現(xiàn)有技術(shù)的空白，提供一種預(yù)測胃癌免疫治療適用性的標(biāo)志物組合及其應(yīng)用。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：一種預(yù)測胃癌免疫治療適用性的生物標(biāo)志物組合，所述標(biāo)志物組合包括以下蛋白質(zhì)：cd160、cxcl13和cd8，氨基酸序列如seqid?no.1至no.3所示。

3、進一步的，免疫治療為pd-1抑制劑治療晚期胃癌。

4、一種生物標(biāo)志物組合在預(yù)測免疫治療晚期胃癌適用性中的應(yīng)用，所述標(biāo)志物組合包括以下蛋白質(zhì)：cd160、cxcl13和cd8，氨基酸序列如seq?id?no.1至no.3所示。

5、一種用于檢測上述的預(yù)測胃癌免疫治療適用性的生物標(biāo)志物組合的試劑，所述試劑用于檢測所述生物標(biāo)志物組合的陽性細(xì)胞數(shù)量。

6、一種試劑盒，所述試劑盒包括上述的試劑。

7、一種生物標(biāo)志物組合或用于檢測上述生物標(biāo)志物組合的試劑在制備預(yù)測免疫治療晚期胃癌適用性中的試劑盒中的應(yīng)用，所述標(biāo)志物組合包括以下蛋白質(zhì)：cd160、cxcl13和cd8，氨基酸序列如seq?id?no.1至no.3所示。

8、篩選胃癌患者免疫治療優(yōu)勢人群是胃癌免疫治療方向的重要研究內(nèi)容。本發(fā)明以臨床問題為導(dǎo)向，首次發(fā)現(xiàn)cxcl13+cd160+cd8+t細(xì)胞的數(shù)量可以作為晚期胃癌免疫治療及轉(zhuǎn)化治療篩選優(yōu)勢人群的新型生物標(biāo)志物。有關(guān)這方面的研究工作國內(nèi)外尚未見報道。

9、本發(fā)明設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)且具有較強的可行性，為晚期胃癌免疫治療藥物的應(yīng)用提供新的思路和方向，具有較大的臨床應(yīng)用價值。

技術(shù)特征：

1.一種預(yù)測胃癌免疫治療適用性的生物標(biāo)志物組合，其特征在于：所述標(biāo)志物組合包括以下蛋白質(zhì)：cd160、cxcl13和cd8，氨基酸序列如seq?id?no.1至no.3所示。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)測胃癌免疫治療適用性的生物標(biāo)志物組合，其特征在于：所述免疫治療為pd-1抑制劑治療晚期胃癌。

3.一種生物標(biāo)志物組合在預(yù)測免疫治療晚期胃癌適用性中的應(yīng)用，其特征在于：所述標(biāo)志物組合包括以下蛋白質(zhì)：cd160、cxcl13和cd8，氨基酸序列如seq?id?no.1至no.3所示。

4.一種用于檢測如權(quán)利要求1或2任一所述的預(yù)測胃癌免疫治療適用性的生物標(biāo)志物組合的試劑，其特征在于：所述試劑用于檢測所述生物標(biāo)志物組合的陽性細(xì)胞數(shù)量。

5.一種試劑盒，其特征在于：所述試劑盒包括權(quán)利要求4所述的試劑。

6.一種生物標(biāo)志物組合或用于檢測上述生物標(biāo)志物組合的試劑在制備預(yù)測免疫治療晚期胃癌適用性中的試劑盒中的應(yīng)用，其特征在于：所述標(biāo)志物組合包括以下蛋白質(zhì)：cd160、cxcl13和cd8，氨基酸序列如seq?id?no.1至no.3所示。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種預(yù)測胃癌免疫治療適用性的標(biāo)記物組合及其應(yīng)用。所述標(biāo)志物組合包括以下蛋白質(zhì)：CD160、CXCL13和CD8。本發(fā)明首次通過使用多重免疫熒光技術(shù)結(jié)合圖像數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，揭示了胃癌(Gastric?Cancer，GC)臨床樣本的免疫細(xì)胞特征，公開描述了腫瘤內(nèi)浸潤的CD160+CXCL13+CD8+T細(xì)胞與PD?1抑制劑治療療效的關(guān)系。本發(fā)明設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)且具有較強的可行性，為晚期胃癌免疫治療藥物的應(yīng)用提供新的思路和方向，具有較大的臨床應(yīng)用價值。

技術(shù)研發(fā)人員：楊力,王家偉,錢亞偉,曹威,鵬宇,曹舒晴,趙心宇
受保護的技術(shù)使用者：江蘇省人民醫(yī)院（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10