專利名稱：高純化生育磷酸酯,其生產(chǎn)方法,分析方法和化妝品的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在約為中性的水中可溶的高純化生育磷酸酯、其生產(chǎn)方法和生育磷酸酯的分析方法。本發(fā)明還涉及含有以上生育磷酸酯的化妝品。
背景技術：
通常生育酚作為維生素E而被公知。生育酚大多包含于植物油如花生油和大豆油中。
維生素E即生育酚的研究是為了闡明其抗不育作用。在研究中引起最大興趣的是生育酚的抗氧化劑作用。此外，近來已認識到包括生育酚和其鹽在內(nèi)的生育酚廣泛的生物作用。
生育酚的這些作用已經(jīng)公知，并且現(xiàn)在生育酚用于大范圍的應用領域，如不但用于藥物制劑、化妝品成分和家畜飼料添加劑，而且還用于食品、健身食品和塑料添加劑。
但是，雖然可溶于脂肪和油及有機溶劑如丙酮和乙醇中，生育酚的缺點在于它們在水中不溶解，并且是粘性和油狀的，因此其處理受到了限制，并且在空氣中由于光、熱、堿等的作用它們?nèi)菀妆谎趸?br> 因此，最近幾年，大量的研究是例如把生育酚轉(zhuǎn)化為衍生物以提高其親水性。這種提高生育酚親水性嘗試的實例包括生育甘油磷二酯和其鹽的合成(參見日本專利公開出版號6(1994)-87875)、生育酚葡糖苷的合成(參見，例如，日本專利公開出版號69(1985)-56994)和生育磷酸酯的乙二醇衍生物的合成(參見Yakuqaku Zasshi，75，1332(1955)和化學藥物公報，(Chem.Pharm.Bull.)19，687，(1971))。此外，以上嘗試的實例包括L-抗壞血酸/dl-生育酚磷二酯的合成(參見日本專利公開出版號59(1984)-219295，62(1987)-205091和02(1990)-111722)。
但是，所有公開于以上文獻中的生育酚衍生物必須通過多步反應來合成，因此遇到了產(chǎn)品陷于困境和成本高的問題。
此外，已在日本專利公開號7(1995)-037381中提出了含有高濃度生育酚的水乳液組合物，該組合物具體地含有生育磷酸半琥珀酸酯的堿金屬鹽，但是不含有溶解輔助劑和乳化劑。此外，已提出了生育煙酸酯(參見，例如，日本專利公開出版號55(1980)-049074)。
但是，描述于這些文獻中的化合物，如描述于上面文獻中的那些，必須通過多步反應來合成，因此遇到了產(chǎn)品陷于困境和成本高的問題。此外，它們幾乎不溶于水，因此遇到了其難于加入到多種化妝品制劑中的問題。
已經(jīng)有報道說生育磷酸酯鈉鹽是親水性生育酚衍生物，其合成相對容易(參見Yakuqaku Zasshi，75，1332(1955)，日本專利公開號37(1962)-1737和03(1991)-32558和Khim.-Fram.Zh.，17(7)，840(1983))。
但是，Nakagawa等人已經(jīng)在藥物雜志(Yakuqaku Zasshi，75(11)，1332(1955))中描述到，通過生育酚和三氯氧磷反應得到的生育磷酸酯水溶液，當達到大約中性時，該水溶液被乳化或形成沉淀，該沉淀不易溶于水。
E.E.Zhukova等人已經(jīng)在雜志(Khim.-Fram.Zh.，17(7)，840(1983))中描述到，可通過使被保護性基團取代的三氯氧磷與生育酚反應并去除保護性基團而得到生育磷酸酯，但產(chǎn)率低并且僅有二鈉鹽溶于水，即生育磷酸酯僅在堿度至少為pH10時是可溶的。
為了解決以上問題，本發(fā)明者已經(jīng)作了大量的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)由于以下原因，在約中性時，生育磷酸酯堿金屬鹽被乳化或沉淀。
即已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當三鹵氧磷與生育酚在脫酸化試劑如吡啶的存在下反應并且反應產(chǎn)物的磷—鹵鍵水解時，不但得到生育磷酸酯而且能形成作為副產(chǎn)物的雜質(zhì)P，P′-二生育基二磷酸酯。還發(fā)現(xiàn)此P，P′-二生育基二磷酸酯在中性水溶液中具有低的溶解度，因此固體從含有一定含量的P，P′-二生育基二磷酸酯的水溶液中沉淀出來，由此引起渾濁和沉淀。
在以上發(fā)現(xiàn)的基礎上本發(fā)明者還做了大量的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過對以上生育磷酸酯和P，P′-二生育基二磷酸酯的混合物在特定的條件下進行特定的處理，由此進行P，P′-二生育基二磷酸酯的選擇分解而得到在中性時是澄清的生育磷酸酯水溶液，或者通過使生育酚與三鹵氧磷反應，并且反應后通過特定的方法處理反應混合物使生育磷酸酯在沒有P，P′-二生育基二磷酸酯形成或其形成量最小的條件下得到?；谠摪l(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
關于化妝品，含有生育磷酸酯的常規(guī)制劑和其生產(chǎn)方法包括以下問題。
即通過常規(guī)合成方法生產(chǎn)的生育磷酸酯和/或其鹽加入到化妝品中產(chǎn)生的問題是生育磷酸酯或其鹽在堿性水溶劑中溶解達到相當滿意的程度，但是其在pH5～9的近中性水溶劑中幾乎不溶解，此pH范圍在化妝品中是常用的，因此其加入到多種化妝品制劑中是困難的。尤其是，通過常規(guī)合成方法生產(chǎn)的生育磷酸酯加入到具有高水含量的化妝品如為現(xiàn)今化妝品主流的花露水中產(chǎn)生的問題是發(fā)生如隨著時間的推移粘度的改變、乳化作用的破壞和制劑中不溶物質(zhì)的沉淀的缺點，由此嚴重地降低了化妝品的質(zhì)量。
如上所述，其中例如將非離子表面活性劑加入到生育磷酸酯中由此使其乳化和分散的方法(參見日本專利公開號03(1991)-3255)已知可作為解決以上問題的方法。但是，這種方法的缺點是必須提供附加的乳化步驟由此使方法復雜化，和乳狀液型化妝品導致引起重感覺和不能生產(chǎn)出為近來化妝品主流的透明花露水產(chǎn)品。此外，遇到的問題是不能得到其時間穩(wěn)定性從在室溫下、超過長達三年時間的在約中性條件下的穩(wěn)定性試驗和在40℃下的加速試驗的角度來看是令人滿意的化妝品，此穩(wěn)定性試驗是化妝品應通過的。
相反，已被發(fā)明者完成的以上高純化生育磷酸酯的生產(chǎn)方法和通過此方法生產(chǎn)的高純化生育磷酸酯與現(xiàn)有的技術相比優(yōu)勢在于雜質(zhì)量很少并且生育磷酸酯具有高的溶解度，在中性條件下隨著時間的推移不形成沉淀并且能夠適當?shù)丶拥交瘖y品中。
如上所述，在現(xiàn)有技術方法中；生育磷酸酯是通過三鹵氧磷與生育酚在吡啶存在下反應，并且在堿性條件下水解反應產(chǎn)物的磷—鹵鍵而制備。在該現(xiàn)有技術方法中，不可避免的是不但形成生育磷酸酯而且形成雜質(zhì)P，P′-二生育基二磷酸酯，這已通過雜質(zhì)分析方法被本發(fā)明人證實。
作為本發(fā)明者的一個研究結(jié)果，已發(fā)現(xiàn)P，P′-二生育基二磷酸酯在水中具有差的溶解度，尤其是在pH5～9的中性水中溶解度低，因此其加入到化妝品中將導致P，P′-二生育基二磷酸酯在制劑中隨著時間的推移而結(jié)晶，由此形成沉淀。
因此，需要控制P，P′-二生育基二磷酸酯的含量和，從而需建立測量其量的方法和開發(fā)有選擇性地分解和去除P，P′-二生育基二磷酸酯的方法，從而得到在中性條件下穩(wěn)定的生育磷酸酯化妝品制劑。
在多數(shù)情況下，一般是應用紫外/可見照射光譜或31P-NMR(參見，例如，生物活性分子(Bioact.Mol.)，3，235(1987))進行生育磷酸酯的分析。但是，當包含在樣品中的P，P′-二生育基二磷酸酯的量少到僅有約幾個百分數(shù)時，應用這樣的分析方法測定生育磷酸酯與P，P′-二生育基二磷酸酯的含量比率是困難的。此外，作為原材料的不含有磷原子的化合物例如生育酚的含量不能通過此分析方法測量，并且存在的問題是分析樣品的制備和其測量耗掉了相對大量的工作量和時間。因此，在這樣的雜質(zhì)含量精確測量的基礎上得到高純化生育磷酸酯的方法是不存在的。應用在現(xiàn)有技術中得到的生育磷酸酯使雜質(zhì)混入化妝品中，由此不但威脅化妝品的安全而且有導致化妝品制劑質(zhì)量下降的危險，尤其是，隨著時間的推移產(chǎn)生沉積物。因此，應用生育磷酸酯作為化妝品成分受到了巨大的限制。
發(fā)明者已經(jīng)解決了這些問題并且還完善了分析方法，其使高精密度地檢測生育磷酸酯和測量其含量容易進行。
發(fā)明目的本發(fā)明意欲解決現(xiàn)有技術的以上問題，并且本發(fā)明的一個目的是提供能溶解在約中性的水中并且高度穩(wěn)定的高純化生育磷酸酯和/或其鹽(下文也統(tǒng)稱為“生育磷酸酯”)以及其生產(chǎn)方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供含有生育磷酸酯的化妝品，其不含有固體沉淀物質(zhì)如雜質(zhì)，并且保證高的水溶解度和高的制劑穩(wěn)定性。
本發(fā)明的另外一個目的是提供一種簡單的分析方法，其能夠測量化妝品和各種樣品中每一成分的含量，并且能夠測定含有生育磷酸酯的顆粒純度，所述化妝品和樣品不但含有生育磷酸酯而且含有雜質(zhì)P，P′-二生育基二磷酸酯和/或其鹽(下文也統(tǒng)稱為“P，P′-二生育基二磷酸酯”)。
發(fā)明概述在本發(fā)明的一個方面中，提供一種高純化的生育磷酸酯和/或其鹽(高純化生育磷酸酯)，其中p，p′-二生育基二磷酸酯和/或其鹽含量比例不高于3％(重量)，優(yōu)選不高于2％(重量)和，更優(yōu)選不高于0.5％(重量)。
本發(fā)明的高純化生育磷酸酯，其中由其形成的濃度為3％(重量)、pH值8.5的水溶液是澄清的或基本澄清的。
在本發(fā)明的高純化生育磷酸酯中，包含于其中的以鈉鹽或鉀鹽的形式存在生育磷酸酯是優(yōu)選的。
在本發(fā)明的另一方面中，提供生產(chǎn)高純化生育磷酸酯的方法，其包括在酸性條件下水解混合物一種生育磷酸酯和/或其鹽(i)和一種P，P′-二生育基二磷酸酯和/或其鹽(ii)。
在本發(fā)明的另外的方面中，提供制備高純化生育磷酸酯的方法，其包括下述步驟使生育酚與三鹵氧磷反應并用酸性或堿性水溶液處理反應混合物，由此形成生育磷酸酯和/或其鹽，其中含有作為副產(chǎn)物而形成的P，P′-二生育基二磷酸酯和/或其鹽，在酸性條件下水解P，P′-二生育基二磷酸酯和/或其鹽，和，任選地，在堿性條件下(堿性水溶液)使水解產(chǎn)物成中性或堿性。
本發(fā)明的化妝品包含以上高純化生育磷酸酯。此化妝品可另外包含抗壞血酸衍生物和/或其鹽。在此化妝品中，包含于高純化生育磷酸酯中的生育磷酸酯鹽優(yōu)選以鈉鹽或鉀鹽的形式存在于高純化生育磷酸酯中。
在本發(fā)明的另外的方面中，提供生育磷酸酯的分析方法，該方法包括應用填充了具有鍵合的長鏈烷基基團，優(yōu)選十八烷基基團的聚甲基丙烯酸酯凝膠的高效液相色譜分析含有一種生育磷酸酯和/或其鹽(i)和一種P，P′-二生育基二磷酸酯和/或其鹽(ii)的樣品。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選柱溫為38～42℃和應用含有0.04～0.06M(摩爾/升)乙酸鈉的100/0.9～100/1.1(體積比)甲醇/水混合物作為洗脫液和應用紫外和可見光區(qū)分光光度計作為檢測器進行分析。
沒有或僅有特別少量P，P′-二生育基二磷酸酯的包含在以上根據(jù)本發(fā)明的高純化生育磷酸酯和/或其鹽(高純化生育磷酸酯)中。高純化生育磷酸酯顯示了抗氧化劑和血液循環(huán)促進作用并且具有極好的水溶性。濃度為3％(重量)、pH值為8.5的高純化生育磷酸酯的水溶液是澄清或基本澄清的。而且，高純化生育磷酸酯是粉末狀的從而其處理特別容易，沒有皮膚刺激性和過敏性并保證皮膚安全。因此，高純化生育磷酸酯可用作化妝品成分。
在本發(fā)明中，術語″澄清或基本澄清″是指根據(jù)標準估計的透明度，此標準被描述在第1312-1313頁中，一般規(guī)則，注釋II，″日本化妝品成分標準″第二版，由日本藥典協(xié)會編輯和Yakuji Nippo，Ltd.在1984年出版。
在本發(fā)明中，使用的是如以上所述的填充含有鍵合的長鏈烷基基團，優(yōu)選十八烷基基團的聚甲基丙烯酸酯凝膠的柱子，應用此柱子，與常規(guī)分析方法相比，能更簡單和更準確地測量樣品中的P，P′-二生育基二磷酸酯的含量。
附圖簡述

圖1是表示本發(fā)明的分析器結(jié)構(gòu)的裝置圖；圖2是表示分析實施例1結(jié)果的色譜圖；和圖3是表示分析實施例2結(jié)果的色譜圖。
發(fā)明詳述首先，根據(jù)本發(fā)明的高純化生育磷酸酯和/或其鹽(高純化生育磷酸酯)和其生產(chǎn)方法將在下面描述。
高純化生育磷酸酯和/或其鹽本發(fā)明的高純化生育磷酸酯包含至少97％(重量)，優(yōu)選至少98％(重量)，和更優(yōu)選至少99.5％(重量)例如由下面所示的化學式[I]表示的生育磷酸酯和/或其鹽(i)。例如由下面所示的化學式[II]表示的P，P′-二生育基二磷酸酯和/或其鹽(ii)(P，P′-二生育基二磷酸酯)的含量越低，則越理想。如果生育磷酸酯(i)和P，P′-二生育基二磷酸酯(ii)的總量是100％(重量)，則在高純化生育磷酸酯中P，P′-二生育基二磷酸酯的含量為3％(重量)或更低，優(yōu)選2％(重量)或更低，更優(yōu)選0.5％(重量)或更低。
當作為雜質(zhì)的P，P′-二生育基二磷酸酯在含有生育磷酸酯的材料中的含量超過3％(重量)時，材料在pH值為大約5～9的水溶劑中的溶解度差并且隨著時間的推移出現(xiàn)渾濁和生成沉淀，由此導致材料加入到多種化妝品中是困難的。
例如，從能夠方便地應用到多種化妝品、藥物、家畜飼料添加劑、食品(包括保健食品)的角度出發(fā)，澄清或基本澄清的高純化生育磷酸酯和/或其鹽的水溶液是優(yōu)選的。
上面的生育磷酸酯例如由下式表示

在式[I]中，每一個R1～R3獨立地代表一個甲基基團或一個氫原子，和R代表C16H33或C16H27。當R是C16H33時(生育酚型)，它由例如下式表示

另一方面，當R是C16H27時(生育三烯甘油酯型)，例如它由下式表示

由式[I]表示的生育磷酸酯的實例包括α-、β-、γ-和δ-生育磷酸酯和α-、β-、γ-和δ-生育三烯磷酸酯。
以上生育磷酸酯的鹽是例如生育磷酸酯的堿金屬、堿土金屬和銨鹽。其具體實例包括α-、β-、γ-和δ-生育磷酸酯的堿金屬、堿土金屬和銨鹽以及α-、β-、γ-和δ-生育三烯磷酸酯的堿金屬、堿土金屬和銨鹽。
例如，上面的P，P′-二生育基二磷酸酯由下式表示

在式[II]中，如上面所述，每一個R1～R3獨立地代表一個甲基基團或一個氫原子，和R代表C16H33或C16H27。
式[II]表示的P，P′-二生育基二磷酸酯的實例包括p，p′-二-α-、β-、γ-和δ-生育磷酸酯和P，P′-二-α-、β-、γ-和δ-生育三烯磷酸酯。
例如，以上P，P′-二生育基二磷酸酯的鹽是生育磷酸酯的堿金屬、堿土金屬和銨鹽。其具體實例包括P，P′-二-α-、β-、γ-和δ-生育磷酸酯的堿金屬、堿土金屬和銨鹽以及P，P′-二-α-、β-、γ-和δ-生育三烯磷酸酯的堿金屬、堿土金屬和銨鹽。
在根據(jù)本發(fā)明的以上高純化生育磷酸酯中，沒有或者如果有的話，僅含有極少量(在高純化生育磷酸酯中為3％(重量)或更低，優(yōu)選2％(重量)或更低，和更優(yōu)選0.5％(重量)或更低)的P，P′-二生育基二磷酸酯。高純化生育磷酸酯顯示了抗氧化劑和血液循環(huán)促進作用并且具有極好的水溶性。而且，高純化生育磷酸酯是粉末狀的從而其處理相當容易，以及如下面所述，沒有皮膚刺激性和過敏性并保證皮膚安全。因此，高純化生育磷酸酯可用作化妝品成分。
現(xiàn)在，生產(chǎn)以上高純化生育磷酸酯的方法將按其各個步驟的順序描述。
高純化生育磷酸酯的生產(chǎn)在本發(fā)明方法的實施方式中，參考下式，使生育酚(1)首先與三鹵氧磷(2)反應，由此得到生育酚的二鹵氧磷化合物(3)

其中R1～R3和R如上面所定義，和X代表一個鹵素原子。
<生育酚>
例如，生育酚由上面的化學式(1)表示，并且其具體實例包括α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚以及α-、β-、γ-和δ-生育三烯甘油酯。在這些當中，優(yōu)選使用α-生育酚。
當R是C16H27時，例如它可由上面的化學式(r-1)表示。另一方面，當R是C16H27時，例如它可由上面的化學式(r-2)表示。不但合成的生育酚而且天然生育酚(光學活性)都是公知的。在本發(fā)明中，可使用任何d-，1-和dl-異構(gòu)體。
<三鹵氧磷>
三鹵氧磷(2)不特別受到限制，并且鹵素原子X可以是氯、溴、氟和碘中的任何一個。例如，可以使用三氯氧磷。
此三鹵氧磷(2)的優(yōu)選用量是每摩爾生育酚使用1～5摩爾當量，更優(yōu)選1～1.3摩爾當量。
在上面的反應中可使用一種溶劑。適宜溶劑的實例包括有機非活性溶劑如苯、甲苯、二乙醚、異丙基醚和甲基叔丁基醚。
生育酚(1)與三鹵氧磷(2)的反應一般在-20～50℃，優(yōu)選0～30℃下進行。
可以將一種堿如吡啶、三乙胺、碳酸鈉或碳酸鉀作為一種脫酸劑加入從而捕捉(捕獲、中和)由此反應產(chǎn)生的鹵化氫?？杉拥椒磻w系中的堿的量優(yōu)選為每摩爾生育酚使用1～5摩爾當量，更優(yōu)選1～2摩爾當量的堿。
如上所述，例如，由上面的化學式(3)表示的生育酚的二鹵氧磷可在以上優(yōu)選的條件下通過生育酚與三鹵氧磷反應而得到。
在本發(fā)明中，生育磷酸酯和/或其鹽(生育磷酸酯)可通過在酸性或堿性水溶液中水解生育酚(3)的二鹵氧磷化合物而得到。在該水解中，形成副產(chǎn)物P，P′-二生育基二磷酸酯和/或其鹽(P，P′-二生育基二磷酸酯)。
首先，將描述生育酚(3)的二鹵氧磷化合物在堿性條件下(式(4)表示一種堿或水，此適用于下文)的水解，例如，如下式所示。
<在堿性條件下，然后在酸性條件下通過生育酚的二鹵氧磷化合物的水解而生產(chǎn)高純化生育磷酸酯>

其中，如上面所定義，每一個R1～R3獨立地代表一個甲基基團或一個氫原子和R代表C16H33或C16H27，并且其中A1代表氫原子、堿金屬、堿土金屬或銨，X代表一個鹵素原子和n是與A1的化合價對應的數(shù)值，條件是A1的化合價是1時，化學式(5)和(6)表示得到的結(jié)構(gòu)。
在本發(fā)明中，由上面的化學式(3)表示的生育酚的二鹵氧磷的磷-鹵鍵(P-X)通過例如化學式(4)的化合物水解。
堿不受特別的限制，并且是例如任何一種由上面化學式A1-(OH)n(4)表示的堿金屬、堿土金屬和銨的氫氧化物。其適宜的實例是氫氧化鈉和氫氧化鉀。
當堿以水溶液的形式使用時，堿的濃度為0.5～10N，優(yōu)選1～3N。每使用1摩爾的生育酚，堿的用量為1～7摩爾當量，優(yōu)選2～4摩爾當量。在此反應中通常使用溶劑，該溶劑可與在上面的生育酚與三鹵氧磷反應中使用的溶劑相同。水解反應通常在0～50℃，優(yōu)選15～35℃持續(xù)進行30分鐘～10小時，優(yōu)選1～5小時。
應用堿(例如，化學式(4)的化合物)通過上面生育酚(3)的二鹵氧磷化合物的磷-鹵鍵(P-X)的水解，不但生產(chǎn)出上面化學式(5)的生育磷酸酯即由下面所示的化學式[I]表示的生育磷酸酯和/或其鹽，而且例如形成了作為副產(chǎn)物的上面化學式(6)的P，P′-二生育基二磷酸酯即由下面所示的化學式[II]表示的P，P′-二生育基二磷酸酯和/或其鹽。生育磷酸酯

其中R1～R3和R如上面所定義。
P，P′-二生育基二磷酸酯

其中R1～R3和R如上面所定義。
當將例如包含上式[I]化合物的上式(5)生育磷酸酯和含有上式[II]化合物的上式(6)的P，P′-二生育基二磷酸酯分散在中性水中(例如，pH5～9)時，溶解包含上式[II]化合物的上式(6)P，P′-二生育基二磷酸酯是困難的，其形成沉淀。
但是，當由式(5)表示的生育磷酸酯和由式(6)表示的P，P′-二生育基二磷酸酯的混合物在酸性下條件發(fā)生根據(jù)下式的水解反應時

其中R1～R3，R和A1如上面所定義，僅能得到式(5)-1(式[I])的生育磷酸酯。
即當含有生育磷酸酯(5)單體和二代形成的P，P′-二生育基二磷酸酯(6)二聚物的反應混合物在酸性條件下進行水解處理時，包含于反應混合物中的上式(6)P，P′-二生育基二磷酸酯和/或其鹽(P，P′-二生育基二磷酸酯)在酸性條件下水解，由此P，P′-二生育基二磷酸酯轉(zhuǎn)變成由(5)-1表示的生育磷酸酯(單體)。生育磷酸酯(5)在P，P′-二生育基二磷酸酯的水解過程中是穩(wěn)定的。
在以上P，P′-二生育基二磷酸酯的水解中使用的酸不特別受限制。它是例如硫酸、鹽酸或磷酸。優(yōu)選使用硫酸或磷酸。
以上酸在使用前可用水稀釋。雖然酸水溶液的酸濃度不特別受限制，但是從后續(xù)純化步驟方便的角度出發(fā)，較大程度的稀釋是優(yōu)選的。優(yōu)選酸水溶液的酸濃度是0.5～1.1N。在此反應中，可使用溶劑。適宜溶劑的實例包括有機溶劑如苯、甲苯、二乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚和正丙醇。此反應一般是在50℃～反應混合物的加熱回流溫度下進行，優(yōu)選70～110℃下持續(xù)反應30分鐘到3小時，優(yōu)選1～2小時。
另外，應用以上酸，關于化合物(5)和(6)的水解，一般磷酯鍵(P-O)相對容易水解和斷裂是公知的。例如，發(fā)明者已證實當下式(a-1)的生育磷酸酯在酸性條件下被加熱時，發(fā)生下式的反應使生育酚(a-2)和磷酸基在標記″h″部分通過水解而快速地斷裂由此形成生育酚(a-2)和甘油磷酸(a-3)

但是，發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甚至當應用與上面相同的方式在酸性條件下于100℃加熱時，如在本發(fā)明不含甘油部分的生育磷酸酯中，生育酚-磷酸鍵(C-O-P)的水解根本不發(fā)生，并且同時式(6)的P，P′-二生育基二磷酸酯水解因此可得到所需的生育磷酸酯。<在酸性條件下通過生育酚的二鹵氧磷化合物的水解而生產(chǎn)高純化生育磷酸酯>
應用一種酸(包括酸的水溶液，此應用于下面)，根據(jù)例如以下的反應式，上面的生育酚的二鹵氧磷化合物(3)的水解將在下面說明

其中R1～R3和R如上面所定義。
以上含有生育基的二鹵氧磷化合物(3)在酸性條件下的水解通過水的作用分裂此化合物(3)的磷-鹵鍵(P-X)，因此不但形成上式(5)-1的生育磷酸酯而且形成上式(6)-1的副產(chǎn)物P，P′-二生育基二磷酸酯。
但是在此酸性條件下，進一步加熱使上式(6)-1的p，p′-二生育基二磷酸酯的P-O-P鍵水解。結(jié)果，在酸性條件下通過反應僅形成化學式(5)-1的生育磷酸酯。
即使生育酚(1)與三鹵氧磷(2)反應并使反應混合物在酸性條件下水解可使生育磷酸酯(5)-1的生產(chǎn)比上面包括用堿使化合物(3)水解并進一步在酸性條件下水解的方法，用較少的步驟而卻具有較高的效率。
用于上面反應中的酸不特別受限制。它是例如硫酸、鹽酸或磷酸。
上面的酸在使用前可用水稀釋。酸水溶液的酸濃度是0.5～10N，優(yōu)選3～9N。酸的用量為每使用1摩爾堿作為脫酸劑，使用0.5～5摩爾當量，優(yōu)選1～3摩爾當量的酸。另外，在此反應中可使用溶劑?？墒褂门c用于生育酚和三鹵氧磷的反應中相同的溶劑。此反應一般是在50℃～反應混合物的加熱和回流溫度下進行，優(yōu)選在70～110℃下持續(xù)反應1～5小時，優(yōu)選2～4小時。
在本發(fā)明中，如此得到的生育磷酸酯可任選地應用上面的堿水溶液進行中和或堿化。
雖然通過以上方法制得的式[I](式(5)-1)的高純化生育磷酸酯和/或其鹽顯示出了低的毒性和實際上可以用作化妝品成分，但是，式[I]的生育磷酸酯可任選地與堿在有機溶劑或水與有機溶劑的混合溶劑中反應從而使生育磷酸酯轉(zhuǎn)變成為藥物上可接受的生育磷酸酯鹽。
生育磷酸酯可以是以鹽的形式，例如，一種無機鹽如鈉、鉀、鎂或鋁鹽或一種胺鹽如己胺鹽。具有高水溶性的堿金屬鹽如鈉和鉀鹽是優(yōu)選的。
在生育酚磷酸鹽的形成過程中，生育磷酸酯一般在溶劑中與例如能形成以上鹽的堿金屬氫氧化物反應。
在此反應中，由化學式[I]表示的生育磷酸酯優(yōu)選溶解于有機溶劑中。適宜有機溶劑的實例包括醇如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇。溶劑的優(yōu)選用量是生育磷酸酯重量的1/4～5倍。
在本發(fā)明中，形成鹽的反應是通過滴加一種溶液到如此制備的生育磷酸酯溶液中而完成，此溶液通過在水或一種有機溶劑優(yōu)選醇如甲醇或乙醇中，對于每摩爾生育磷酸酯，溶解0.5～1.5摩爾當量，優(yōu)選0.9～1.1摩爾當量的堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀而得到。
從能夠阻止生育磷酸酯分解的角度出發(fā)，在滴加溶液中，低濃度的堿金屬氫氧化物是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的濃度是1～5N。在上面堿金屬溶液的滴加過程中，反應體系優(yōu)選置于0～50℃，特別是10～30℃溫度下。
如此合成的化學式[I]的高純化生育磷酸酯和/或其堿金屬鹽(高純化生育磷酸酯)很少含有或根本不含有P，P′-二生育基二磷酸酯[II]，因此提供以下澄清溶液。
即通過使生育磷酸酯(生育磷酸酯)的含量是3％(重量)，加入水使此溶液的pH值變?yōu)?.5并且任選地通過加入氫氧化鈉或磷酸調(diào)節(jié)pH值而提供一種澄清的水溶液。
含有通過上面方法得到的材料的生育磷酸酯是高度純凈的并且很少含有或根本不含有P，P′-二生育基二磷酸酯。P，P′-二生育基二磷酸酯鹽的含量僅高達占每100％的生育磷酸酯(i)和P，P′-二生育基二磷酸酯(ii)總重的3％(重量)(即生育磷酸酯(i)的重量百分比為97～100％)，優(yōu)選僅高達占0.5％(重量)(即生育磷酸酯(i)的重量百分比為99.5～100％)。
本發(fā)明的化妝品將在下面詳細描述。
化妝品本發(fā)明的化妝品含有上面的生育磷酸酯和/或其鹽(生育磷酸酯酯)。
在本發(fā)明中，當化妝品是pH值為5～9的液體化妝品時，特別是水溶液型的透明花露水時，生育磷酸酯優(yōu)選的是具有高的水溶性的鈉或鉀鹽的形式。當生育磷酸酯鹽加到化妝品而不是花露水中時，只要其雜質(zhì)含量低并且在作為化妝品使用時其毒性是生理可接受的，可應用任何鹽。鹽可以是一種無機鹽如鎂鹽或鋁鹽或一種胺鹽如己胺鹽。
在本發(fā)明的高純化生育磷酸酯中，雜質(zhì)P，P′-二生育基二磷酸酯(ii)(下面可稱為″雙衍生物″)的含量僅高達3％(重量)并且生育磷酸酯(i)的含量(純品)是至少占每100％的生育磷酸酯(i)和P，P′-二生育基二磷酸酯(ii)總重的97％(重量)。優(yōu)選地，雙衍生物的含量高達2％(重量)而上面組分的純度(組分(i)的含量)至少是98％(重量)。更優(yōu)選地，雙衍生物的含量高達0.5％(重量)而上面組分的純度是99.5～100％(重量)。
在以上情況下，雙衍生物的含量和純度是通過應用填充了具有鍵合的十八烷基基團的聚甲基丙烯酸酯凝膠的高效液相色譜柱測量的。分析條件是柱溫為38～42℃并且應用含有0.04～0.06M乙酸鈉的100/0.9～100/1.1甲醇/水混合物作為洗脫液以及應用紫外和可見區(qū)分光光度計作為檢測器進行分析。檢測波長為287nm。
當依照下面描述的標準進行測量時，將用于本發(fā)明的高純化生育磷酸酯調(diào)配形成3％(重量)pH值為5～9，優(yōu)選8.5的水溶液，其是澄清的或基本上澄清的。盡管時間的推移，其仍保持高的水溶性并且其制劑加入到化妝品中不引起沉淀或混濁。
這里，有時使用的簡單表示″％″意思是″重量百分比″，除非它與本文相中突。
高純化生育磷酸酯和/或其水溶性鹽，如根據(jù)本發(fā)明的其堿金屬鹽或鋁鹽具有水溶性，與常規(guī)產(chǎn)品的水溶性顯著不同，其水溶性極好。因此，甚至當沒有高效液相色譜時，材料能否加到本發(fā)明的化妝品中可在溶解度不同的基礎上用一定水平的適當性進行判斷。
即如果生育磷酸酯溶解于pH值優(yōu)選為8.5的水中，使其濃度為3％(重量)由此提供澄清溶液，它們就能用于本發(fā)明的化妝品中。
雖然所加量不特別受限制，但是根據(jù)本發(fā)明的生育磷酸酯和/或其鹽(生育磷酸酯)通常加入到化妝品中的量可使其總濃度至少為每100g化妝品0.0001摩爾以使其預期發(fā)揮作用。雖然沒有關于生育磷酸酯毒性的具體報道發(fā)表，但是由于需要警惕與維生素E相關的維生素過多癥，在日用化妝品制劑中其濃度優(yōu)選不超過上限50％(重量)。但是，這種限制不必適用于劑量型式如粉末化妝品中，所述劑量型式各自以稀稀的形式應用。
只要本發(fā)明的生育磷酸酯能夠加到本發(fā)明的化妝品中，本發(fā)明的化妝品可以具有任何所有的劑量型式，劑量型式包括膏、香精、花露水、奶液、粉末、乳脂凍、修手、唇膏、填充牙粉、洗喉液(a throat washing)、片劑、浴藥(bath medicine)、香波、漂洗液、生發(fā)油、頭發(fā)生長刺激劑、頭發(fā)生長劑(a hair grower)和頭皮藥(a scalp medicine)。
常規(guī)乳化劑可以以一般濃度加入到本發(fā)明的化妝品中，這是為了溶解除本發(fā)明的生育磷酸酯以外的成分和為了增加保濕和清洗能力，這是化妝品的基本目的。
把任何L-抗壞血酸磷酸酯和其鹽如L-(抗壞血酸)-2-磷酸酯的鎂鹽和L-(抗壞血酸)-2-磷酸酯的鈉鹽以及L-抗壞血酸衍生物和其鹽如L-抗壞血酸葡糖苷、L-抗壞血酸棕櫚酸酯和L-抗壞血酸硬脂酸酯加入到含有本發(fā)明化妝品的生育磷酸酯中可協(xié)同提高每一種組分的自由基捕獲作用，因此在化妝品中它作為防范措施抵抗例如老化與紫外線和頭發(fā)生長劑等是特別有效的。
穩(wěn)定劑可加到本發(fā)明的化妝品中，其為例如抗氧化物質(zhì)。抗氧化物質(zhì)的實例包括維生素A、維生素B、維生素C、維生素E、維生素E煙酸酯、維生素E乙酸酯和泛醌，另外，還有維生素衍生物和其鹽；類胡蘿卜素如蝦青素；和其他抗氧化物質(zhì)如半胱氨酸、谷胱甘肽、谷胱甘肽過氧化物、SOD、檸檬酸、磷酸、多酚、核酸、中草藥、海草和無機物。
作為不同于以上其他穩(wěn)定劑的紫外線吸收劑如對氨基酸(paraaminoacid)、羥基二苯酮、苯并呋喃、水楊酸、香豆素和偶氮紫外線吸收劑可以加入到本發(fā)明的化妝品中，其阻止生育磷酸酯由于紫外線而降解。
用于普通化妝品中的漂白化妝品成分可與以上成分一起加到本發(fā)明的化妝品中。能夠加入(使用)的漂白成分包括曲酸、胎盤提取物和對苯二酚葡糖苷。
另外，可以將常規(guī)的抗發(fā)炎(antiinflammatory)或抗炎(antiphlogistic)成分加入到本發(fā)明化妝品中，該成分與生育磷酸酯的結(jié)合使用或混合導致協(xié)同作用，從而促進消炎作用。
可加入到本發(fā)明化妝品中的抗發(fā)炎成分的實例包括水楊酸衍生物型抗發(fā)炎劑、苯胺衍生物型抗發(fā)炎劑、解痙藥、吡唑啉酮衍生物型抗發(fā)炎劑、消炎痛型抗發(fā)炎劑、甲滅酸型抗發(fā)炎劑、抗組織劑、抗過敏劑和抗發(fā)炎酶劑，其決不是限制可應用的抗發(fā)炎成分的范圍。
此外，為了通常的目的，在化妝品添加劑說明書如非標準化妝品成分說明書1993增補版(Yakuji Nippo，Ltd.)中所述的公知添加劑能夠加入到本發(fā)明的化妝品中。
根據(jù)本發(fā)明的生育磷酸酯、其鹽或其混合物能夠根據(jù)需要以用涂料如動物膠、油、脂肪等包覆的形式或以用微膠囊、糊精等包覆的形式加入到本發(fā)明的化妝品中。
與用普通生育磷酸酯復合的化妝品的物理穩(wěn)定性相比，用本發(fā)明的高純化生育磷酸酯復合的化妝品的物理穩(wěn)定性極好。這是因為在普通生育磷酸酯中存在不溶性P，P′-二生育基二磷酸酯雜質(zhì)，由此顯示了不同于原始純生育磷酸酯和/或其鹽的性質(zhì)。
在添加到本發(fā)明化妝品中的化學式[I]生育磷酸酯和/或其鹽(例如堿金屬鹽)(i)中，沒有或如果有的話僅含有極少量(每100％的全部組分(i)和(ii)總重的3％(重量百分比)或以下，優(yōu)選2％(重量百分比)或以下和更優(yōu)選0.5％(重量百分比)或以下)的P，P′-二生育基二磷酸酯。因此，生育磷酸酯和/或其鹽能夠溶解于中性水中從而提供一種溶液，從而由此得到穩(wěn)定的化妝品制劑。
生育磷酸酯是一種其中生育酚與磷酸鍵合并且施加生育酚的固有作用即抗氧化和血液循環(huán)促進作用的物質(zhì)。另外，生育磷酸酯具有改進的水溶性。此外，還提供低吸濕性粉末，使其處理相當容易。生育磷酸酯不具有皮膚刺激性和過敏性并且保證皮膚安全。因此，生育酚磷酸可用作一種化妝品成分。
生育磷酸酯的分析現(xiàn)在，以下將描述根據(jù)本發(fā)明的生育磷酸酯的分析方法。
在根據(jù)本發(fā)明的生育磷酸酯和/或其堿金屬鹽[I]含量的測量中，應用填充具有鍵合的長鏈烷基的聚(甲基)丙烯酸酯凝膠的高效液相色譜柱，由此進行有效的分析。
本發(fā)明的分析方法能夠應用例如圖1所示的分析儀器進行。說明性地，洗脫液1通過液體進料泵2送進填充具有鍵合的長鏈烷基的聚甲基丙烯酸酯凝膠的高效液相色譜柱5中。同時，分析樣品3通過進樣器部分4注入到洗脫液中。樣品分離在上面的柱5中進行。洗脫液從此柱子進入具有紫外-可見區(qū)的分光光度檢測器6中，通過它進行分析和檢測。根據(jù)需要，應用記錄儀(沒有表示出來)進行記錄。
用于本發(fā)明分析方法中的分析柱優(yōu)選的是填充具有鍵合的長鏈烷基的聚甲基丙烯酸酯凝膠的柱。在填充凝膠柱中，上面的長鏈烷基基團優(yōu)選的是直鏈或支鏈烷基基團，其各自含有6～60個碳原子，特別是含有8～28個碳原子。填充了具有鍵合的十八烷基基團的聚甲基丙烯酸酯凝膠柱(例如Shodex RS pak D18-613和DE413，由Showa Denko K.K.制造)是最適宜的。
在本發(fā)明中，只要應用上面的填充材料，構(gòu)成分析儀器的元件沒有特別的限制?？梢允褂昧晳T上用于高效液相色譜的普通液體進料泵、進樣器、檢測器和記錄儀。
用以上填充材料填充的柱子的材料、形狀和尺寸不特別受限制。例如，不銹鋼柱是適宜應用的。
雖然只要洗脫液能夠從雜質(zhì)中分離出生育磷酸酯，洗脫液就不特別受限制，但是優(yōu)選洗脫液由甲醇(MeOH)和水(包含乙酸鈉)組成。在本發(fā)明中，從分離效果極好的角度出發(fā)，MeOH與H2O的體積比優(yōu)選100/0.9～100/1.1，特別是100/l(每升MeOH與H2O全部溶液中含有0.05mol CH3COONa)。
在如化妝品的樣品中，本發(fā)明的分析方法使測量生育磷酸酯和/或其鹽(例如堿金屬鹽)的純度(換句話說，雜質(zhì)含量)比常規(guī)分析方法更簡單并具有更高的精度(更準確)。
因此，能使測量化妝品制劑中生育磷酸酯的量能夠容易一些。
發(fā)明效果沒有或僅有極少量的P，P′-二生育基二磷酸酯包含于在本發(fā)明的高純化生育磷酸酯中。高純化生育磷酸酯顯示抗氧化和血液循環(huán)促進作用，并且與含有材料的常規(guī)生育磷酸酯相比，具有明顯提高的水溶性。
高純化生育磷酸酯是粉末狀的，因此其處理相當容易，其不具有皮膚刺激性和過敏性并且保證皮膚安全。因此，高純化生育磷酸酯可用作一種化妝品成分。
包含以上高純化生育磷酸酯的化妝品具有上面的特性。
甚至如果本發(fā)明的化妝品是含水的并且經(jīng)過了長時間推移而被消耗，在本發(fā)明的化妝品中，包含的生育磷酸酯不形成任何不溶性沉淀。因此，本發(fā)明化妝品的質(zhì)量時間(貯藏)穩(wěn)定性極好。
常規(guī)分析方法不能夠令人滿意地分析包含于生育磷酸酯的化妝品在長時間貯藏后發(fā)生沉淀的原因。
相反，通過利用使用填充具有鍵合的長鏈烷基基團(優(yōu)選十八烷基)的聚(甲基)丙烯酸酯凝膠柱的高效液相色譜，發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)的生育磷酸酯的分析方法證實，以上原因是由于混入了雜質(zhì)P，P′-二生育基二磷酸酯。通過根據(jù)以上本發(fā)明方法生產(chǎn)生育磷酸酯，這種雜質(zhì)的含量能基本上降低到零或能基本上降低到極低的含量。使用在化妝品中不含有或僅含有極少量此雜質(zhì)的本發(fā)明的高純化生育磷酸酯，能夠提供穩(wěn)定性極好，尤其是時間穩(wěn)定性極好的化妝品，并且該化妝品不含有不溶性物質(zhì)的沉淀。
在本發(fā)明的分析方法中，使用填裝了具有鍵合的長鏈烷基基團(優(yōu)選十八烷基基團)的聚甲基丙烯酸酯凝膠的高效液相色譜柱，從而能比常規(guī)分析方法更準確和更簡單地測量生育磷酸酯和P，P′-二生育基二磷酸酯的含量。
實施例參考以下實施例，將對本發(fā)明作進一步說明，其決不限制本發(fā)明的范圍。
下面使用的術語″％″意思是″重量百分比″，和在每一制劑中其所有成分的各自的百分數(shù)，總數(shù)為100％，除非這與本文相抵觸。
實施例A-1在75mL含有9.3g吡啶的甲苯中溶解25.0g(0.05mol)dl-α-生育酚。
在室溫(大約15℃)～50℃下，在攪拌下，滴加9.8g(0.064mol)三氯氧磷到此溶液中。
滴加完成后，在室溫下持續(xù)3小時進行進一步的反應。然后，加入100mL10％的硫酸水溶液從而溶解任何沉淀的鹽。通過分液漏斗，將混合物分離成有機層和水層。
100mL10％的硫酸水溶液加到分離的有機層中并且加熱回流混合物4小時從而完成反應。
然后，將5mL甲醇加到反應混合物中，并分離有機層。用100mL5％的硫酸水溶液洗滌有機層，濃縮并干燥。將100mL2-丙醇加到獲得的干燥濃縮物中。
將25mL溶解了2.4g氫氧化鈉的甲醇滴加到混合物中并保持恒定溫度反應1小時。分離形成的沉淀，把沉淀溶解到1升甲醇中并濃縮至150mL。然后，滴加200mL丙酮到濃縮物中，由此形成白色沉淀。將沉淀用丙酮洗滌并真空干燥，由此得到18.2g高純化dl-α-生育磷酸酯鈉鹽的白色粉末。
31p-NMR(CD3OD，δ值，單位ppm 參比85％磷酸)2.9紅外吸收光譜(FT-IR，KBr，cm-1)10301111116912502500～3200元素分析計算(％，注釋1) 測量(％)C65.39 65.80H9.46 9.13注釋1計算假定的化學式為C29H50O5PNa
實施例A-2在75mL含有9.3g吡啶的甲苯中溶解25.0g(0.058mol)dl-α-生育酚，并在冰浴中冷卻至0℃。
在攪拌下，滴加9.8g(0.064mol)三氯氧磷到冷卻溶液中，其持續(xù)時間超過5分鐘。
滴加完成后，移走冰浴并進行進一步反應3小時。然后，加入50mL6N的硫酸水溶液并加熱回流3小時。通過分液漏斗，將混合物分離成有機層和水層。用1N鹽酸水溶液洗滌有機層并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濃縮有機層并通過蒸發(fā)器干燥。將100mL 1-丙醇加入到獲得的干燥濃縮物中。
將25mL溶解了2.40g氫氧化鈉的甲醇滴加到混合物中，加熱至35～40℃并在此溫度反應1小時。分離形成的沉淀，把沉淀溶解到1升甲醇中并濃縮至150mL。然后，滴加20mL丙酮到濃縮物中，由此形成白色沉淀。將沉淀用丙酮洗滌并真空干燥，由此得到18.9g白色粉末。
將如此得到的高純化dl-α-生育磷酸酯鈉鹽用與實施例A-1相同的方式進行分析。所有31p-NMR化學位移和紅外吸收光譜的峰位置與在實施例A-1中描述的那些一致，和元素分析值在誤差范圍內(nèi)也一致。
實施例A-3在75mL含有9.3g吡啶的叔丁基醚中溶解25.0g(0.05mol)dl-α-生育酚并在冰浴中冷卻至0℃。
在攪拌下，滴加9.8g(0.064mol)三氯氧磷到冷卻的反應體系中，持續(xù)時間超過5分鐘。
滴加完成后，移走冰浴并進行進一步反應3小時。然后，加入95mL2N的氫氧化鈉水溶液并攪拌10分鐘。另外，加入100mL10％的硫酸水溶液并通過分液漏斗將混合物分離成有機層和水層。
分離的有機層用1N鹽酸水溶液洗滌并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濃縮有機層并通過蒸發(fā)器干燥。將100mL甲苯和100mL1N硫酸水溶液加入到獲得的干燥濃縮物中并加熱回流2小時從而完成反應。
分離有機層，濃縮并干燥。得到的干燥濃縮物在150mL正己烷中重結(jié)晶，從而得到19.8gdl-α-生育磷酸酯。
實施例A-4把通過溶解10mg(±)-DL-生育磷酸酯(Sigma生產(chǎn))于洗脫液中而得到的20μL溶液注入分析儀器中，該分析儀器包括填充具有鍵合的十八烷基基團的聚甲基丙烯酸酯凝膠柱(直徑6mm和長度150mm的ShodexRS pak D18-163)和紫外與可見光區(qū)分光光度檢測器，如圖1所示，并進行分析。這樣，得到色譜圖2。
在圖2中由31P-NMR的結(jié)果顯然看出，峰A對應生育磷酸酯和峰B對應p，p′-二生育基二磷酸酯。在以下條件下進行分析洗脫液體積比為100/l的MeOH/H2O(每升全部MeOH和H2O中含有0.05mol CH3COONa)，洗脫速率0.5mL/min，紫外和可見區(qū)分光光度計875-UV，Japan Spectroscopic Co.，Ltd.生產(chǎn)檢測波長287nm，和柱溫40℃實施例A-5在實施例A-1中得到的高純化dl-α-生育磷酸酯鈉鹽在與實施例3相同的條件下進行分析，由此得到色譜圖3。峰C與實施例3中的峰A具有相同的保留時間。因此，顯而易見的是化合物給出了峰C，即通過在實施例A-1中描述的操作而得到的白色粉末是生育磷酸酯。P，P′-二生育基二磷酸酯的量在檢測極限以下。
實施例A-6在實施例A-1中得到的3.0g高純化dl-α-生育磷酸酯鈉鹽在室溫(25℃)下溶解于87mL水中，并且往其中逐漸滴加1N鹽酸以調(diào)節(jié)水溶液的pH值。這樣，得到pH值為8.5的水溶液。在此過程中，使用pH計(pH計D-12，由Horiba Seisakusho Co.，Ltd.生產(chǎn))。
把水加到水溶液中使其全部重量為100g。水溶液是澄清的或基本澄清的。
將在實施例A-3中得到的3.0g高純化dl-α-生育磷酸酯在室溫(25℃)下懸浮于77mL水中，并且逐漸滴加12mL1N氫氧化鈉水溶液由此溶解dl-α-生育磷酸酯。隨后，往其中逐漸滴加1N的鹽酸水溶液從而調(diào)節(jié)水溶液的pH值。這樣，得到pH值8.5的水溶液。在此過程中，使用pH計(pH計D-12，由Horiba Seisakusho Co.，Ltd.生產(chǎn))。
把水加到水溶液中使其全部重量為100g。水溶液是澄清的或基本澄清的。
“澄清或基本澄清”的評價標準這里，評價“澄清或基本澄清”是以在第1312-1313頁上闡述的標準為基礎進行的，一般規(guī)則，注釋II，“化妝品成分的日本標準”，第二版，由日本藥典協(xié)會編輯和由Yakuji Nippo，Ltd.在1984年出版。
即“澄清”定義為當將水加到以下描述的0.2mL濁度標準溶液中從而使總體積變?yōu)?0mL，并且把1mL稀硝酸(通過把水加到1體積硝酸中從而使總體積變?yōu)?體積；描述為“1→3”；此應用于下文)、0.2mL糊精溶液(把水加入到1g糊精中從而使總體積變?yōu)?0mL；描述為“1→50”；此應用于下文)和1mL硝酸銀試劑溶液加入到里面并且靜止保持15分鐘時，不超過顯示濁度的狀態(tài)，條件是基本上看不到異物混合物如漂浮物。
“基本上澄清”定義為當將水加到0.5mL濁度標準溶液中從而使總體積變?yōu)?0mL，并且把1mL稀硝酸(1→3)、0.2mL糊精溶液(1→50)和1mL硝酸銀試劑溶液加入到里面并且靜止保持15分鐘時，不超過顯示濁度的狀態(tài)，基本上看不到異物混合物如漂浮物。
上面的濁度標準溶液是通過把水加入到14.1mL0.1N鹽酸中從而使總體積準確地變?yōu)?0mL，從其中取10.0mL并且把水加入到里面從而使總體積變?yōu)?000mL而制備的。
化妝品雖然本發(fā)明的化妝品將在下面更詳細地說明，但是應用于本發(fā)明化妝品中的生育磷酸酯和/或其鹽的制劑決不局限于以下實施例中。
表1列舉了應用于以下實施例(化妝品)中的成分的縮寫。
表1成分描述 縮寫dl-α-生育磷酸酯 VEP-1dl-α-生育磷酸酯鈉鹽 VEP-2d-α-生育磷酸酯VEP-3d-α-生育磷酸酯鈉鹽VEP-4dl-α-生育磷酸酯鉀鹽 VEP-5dl-α-生育磷酸酯鎂鹽 VEP-6
在表1中列舉的生育磷酸酯中，dl-α-生育磷酸酯(VEP-1)是通過上面實施例A-3的方法制備的，而dl-α-生育磷酸酯鈉鹽(VEP-2)是通過上面實施例A-1的方法制備的。表1中的其他每一種生育磷酸酯是通過與實施例A-1～A-3的方法類似的方法制備的。
實施例B-1根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備花露水乙醇 39.6％1，3-丁二醇 9.5％蓖麻油 4.9％VEP-2 1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鎂鹽 1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鈉鹽 1.0％羥苯甲酸甲酯0.2％凈化水 余量實施例B-2根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備奶液鱷梨油 11.0％山萮醇 0.6％硬脂酸 0.4％脂肪酸甘油酯 0.9％聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯 1.1％聚氧乙烯烷基醚 0.4％VEP-21.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鎂鹽 1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鈉鹽 1.0％1，3-丁二醇 10.1％羥苯甲酸甲酯 0.2％香料 0.4％凈化水 余量實施例B-3根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備膏角鯊烷11.1％硬脂酸 7.8％十八烷醇 6.0％蜂蠟 1.9％單硬脂酸丙二醇酯 3.1％聚氧乙烯十六烷基醚 1.1％VEP-2 1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鎂鹽1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鈉鹽1.0％1，3-丁二醇 11.9％羥苯甲酸甲酯 0.2％香料 0.4％凈化水 余量實施例B-4根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備填充物(Pack)聚乙烯醇 14.5％羧甲基纖維素鈉鹽 4.8％1，3-丁二醇2.9％VEP-2 1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鎂鹽1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鈉鹽1.0％乙醇 10.0％羥苯甲酸甲酯 0.1％凈化水 余量實施例B-5根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備唇膏蓖麻油45.3％十六烷基醇25.2％羊毛脂 3.9％蜂蠟 4.8％地蠟 3.4％小燭樹蠟 6.2％加洛巴蠟 2.1％羥苯甲酸甲酯 0.1％VEP-2 1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鎂鹽1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鈉鹽1.0％二氧化鈦 2.1％紅顏料 4.8％香料 0.1％水 余量實施例B-6根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備粉底液體石蠟 23.5％棕櫚酸異丙酯 14.3％羊毛脂醇 1.8％羊毛脂乙酸酯 2.9％微晶蠟 6.5％地臘 7.7％小燭樹臘 0.4％羥苯甲酸甲酯 0.1％VEP-2 1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鎂鹽1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鈉鹽1.0％二氧化鈦 14.5％高嶺土13.9％滑石 5.7％色顏料 3.9％香料 0.5％水 余量實施例B-7根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備牙膏二代磷酸鈣二水合物45.5％羧甲基纖維素鈉鹽 0.5％角叉膠0.5％甘油 9.8％山梨醇9.7％糖精鈉0.1％十二烷基硫酸鈉2.3％氯化鈉2.1％α-生育酚 0.4％VEP-2 1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鎂鹽 1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鈉鹽 1.0％防腐劑0.1％香料 0.5％凈化水余量實施例B-8根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備含漱劑乙醇 34.6％甘油 14.5％α-生育酚 0.4％VEP-2 1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鎂鹽 1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鈉鹽 1.0％香料 0.1％凈化水余量實施例B-9根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備頭發(fā)生長劑乙醇 60.0％蓖麻油4.3％間苯二酚 0.7％羥苯甲酸甲酯 0.1％辣椒染料 0.4％α-生育酚 0.5％VEP-2 1.5％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鎂鹽 1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鈉鹽 1.0％凈化水 余量實施例B-10根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備香波月桂酸三乙醇胺 15.0％月桂酸二乙醇胺3.3％聚丙烯酸三乙醇胺鹽0.3％鋅吡啶姆(Zinc pyridium)-1-硫羥-N-氧化物 1.1％VEP-2 1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鎂鹽 1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鈉鹽 1.0％顏料 微量香料 0.5％凈化水余量實施例B-11根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備漂洗液硬脂酰二甲基芐基氯化銨1.4％十八烷醇 0.6％單硬脂酸甘油酯1.5％氯化鈉0.2％VEP-2 1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鎂鹽 1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鈉鹽 1.0％凈化水余量實施例B-12根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備浴藥碳酸氫鈉 35.5％檸檬酸 37.1％聚乙二醇 2.1％氧化鎂1.1％α-生育酚 0.5％VEP-2 23.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鎂鹽1.0％(抗壞血酸)-2-磷酸酯鈉鹽1.0％顏料 微量香料 2.0％實施例B-13根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備花露水乙醇 39.6％1，3-丁二醇9.5％蓖麻油 4.9％VEP-2 1.0％抗壞血酸葡糖苷 1.0％曲酸 1.0％胎盤提取物 1.0％對苯二酚葡糖苷 1.0％羥苯甲酸甲酯 0.2％凈化水 余量實施例B-14根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備花露水乙醇 39.6％1，3-丁二醇9.6％蓖麻油 4.9％VEP-5 3.0％羥苯甲酸甲酯 0.2％凈化水 余量實施例B-15根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備奶液鱷梨油11.0％山萮醇 0.6％硬脂酸 0.4％脂肪酸甘油酯 0.9％聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯 1.1％聚氧乙烯烷基醚0.4％VEP-5 3.0％1，3-丁二醇 10.1％羥苯甲酸甲酯 0.2％香料 0.4％凈化水余量實施例B-16根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備膏角鯊烷 11.1％硬脂酸7.8％十八烷醇 6.0％蜂蠟 1.9％單硬脂酸丙二醇酯 3.1％聚氧乙烯十六烷基醚1.1％VEP-1 1.0％VEP-2 2.0％1，3-丁二醇 11.9％羥苯甲酸甲酯 0.2％香料 0.4％凈化水余量實施例B-17根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備填充物(pack)聚乙烯醇 14.5％羧甲基纖維素鈉鹽 4.8％1，3-丁二醇 2.9％VEP-1 3.0％乙醇 10.0％羥苯甲酸甲酯 0.1％凈化水余量實施例B-18根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備唇膏蓖麻油 45.3％十六烷基醇25.2％羊毛脂 3.9％蜂蠟 4.8％地蠟 3.4％小燭樹蠟 6.2％加洛巴蠟 2.1％羥苯甲酸甲酯 0.1％VEP-1 2.0％VEP-2 1.0％二氧化鈦 2.1％紅顏料 4.8％香料 0.1％水 余量實施例B-19根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備粉底液體石蠟 23.5％棕櫚酸異丙酯 14.3％羊毛脂醇 1.8％羊毛脂乙酸酯 2.9％微晶蠟 6.5％地臘 7.7％小燭樹臘 0.4％羥苯甲酸甲酯 0.1％VEP-4 3.0％二氧化鈦 14.5％高嶺土13.9％滑石 5.7％色顏料 3.9％香料 0.5％水 余量實施例B-20根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備牙膏二代磷酸鈣二水合物 45.5％羧甲基纖維素鈉鹽 0.5％角叉膠0.5％甘油 9.8％山梨醇9.7％糖精鈉0.1％十二烷基硫酸鈉2.3％氯化鈉2.1％α-生育酚 0.4％VEP-3 1.0％防腐劑0.1％香料 0.5％凈化水余量實施例B-21根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備含漱劑乙醇 34.6％甘油 14.5％α-生育酚 0.4％VEP-3 1.0％香料 0.1％凈化水余量實施例B-22根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備頭發(fā)生長劑乙醇 60.0％蓖麻油4.3％間苯二酚 0.7％羥苯甲酸甲酯 0.1％辣椒染料 0.4％α-生育酚 0.5％VEP-4 0.5％凈化水余量實施例B-23
根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備香波月桂酸三乙醇胺 15.0％月桂酸二乙醇酰胺 3.3％聚丙烯酸三乙醇胺鹽 0.3％鋅吡啶姆-1-硫羥-N-氧化物 1.1％VEP-60.1％VEP-10.4％顏料 微量香料 0.5％凈化水 余量實施例B-24根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備漂洗液硬脂酰二甲基芐基氯化銨 1.4％十八烷醇 0.6％單硬脂酸甘油酯 1.5％氯化鈉 0.2％VEP-51.0％凈化水 余量實施例B-25根據(jù)下面的配方通過常規(guī)方法制備浴藥碳酸氫鈉35.5％檸檬酸 37.1％聚乙二醇 2.1％氧化鎂 1.1％α-生育酚0.5％VEP-4 25.0％顏料 微量香料 2.0％對比實施例B-1～B-3通過以下的對比實施例說明本發(fā)明的效果。
對每一化妝品即包含VEP-2的實施例B-1～B-3的用于確定本發(fā)明效果的化妝品制劑和對應的對照制劑(對比實施例)在40℃下進行六個月穩(wěn)定性檢驗，在對照制劑中，通過現(xiàn)有技術方法生產(chǎn)的試劑即(±)-DL-生育磷酸酯(Sigma生產(chǎn)，含有重量百分比19％的P，P′-二生育基二磷酸酯)用于代替本發(fā)明的VEP-2，這些制劑含有加入到其中的0.3％的非離子表面活性劑POE(20)脫水山梨糖醇單油酸酯。
根據(jù)下面的標準評價結(jié)果。即當產(chǎn)生沉淀由此使制劑的實際應用發(fā)生困難時給1分；當產(chǎn)生輕微沉淀但制劑仍能符合實際應用時給2分；當幾乎沒有沉淀產(chǎn)生時給3分；和當根本不產(chǎn)生沉淀時給4分。20名觀察者參與評估并且把他們的分數(shù)相加并平均由此得到簡單的平均值，其列于表2中。
這些對比試驗結(jié)果表明，如從下表中清楚地看到的，與對照制劑(對比實施例)相比，含有本發(fā)明VEP-2(dl-α-生育磷酸酯 鈉鹽)的化妝品制劑實現(xiàn)了沉淀的巨大抑制，由此提供含有生育磷酸酯的化妝品，甚至當長期貯藏時，此化妝品仍沒有沉淀。
表2已試驗的化妝品 沉淀試驗評分(20名觀察者分數(shù)的平均值)實施例B-1 3.2對應的對比實施例0.7實施例B-2 3.7對應的對比實施例0.6實施例B-3 3.1對應的對比實施例0.5分析實施例1把通過在洗脫液中溶解20mg花露水而得到的20μL溶液注入分析儀器中并進行分析，花露水的配方除了僅去除VEP-2外與實施例B-1的配方相同并且往該配方中加入1％的(±)-DL-生育磷酸酯(Sigma生產(chǎn))，分析儀器包括填充了具有鍵合的十八烷基基團的聚甲基丙烯酸酯凝膠的柱(直徑為6mm和長度為150mm的Shodex RS pak D18-613)和紫外和可見區(qū)分光光度檢測器。發(fā)現(xiàn)能得到清楚的分離峰，一個屬于生育磷酸酯和另一個屬于P，P′-二生育基二磷酸酯，因此能夠測量它們的含量。結(jié)果色譜圖示于圖2中。
在圖2中，通過應用由31P-NMR鑒定的生育磷酸酯和P，P′-二生育基二磷酸酯，已經(jīng)證實峰A屬于生育磷酸酯和峰B屬于P，P′-二生育基二磷酸酯。
生育磷酸酯和P，P′-二生育基二磷酸酯的濃度分別為0.8％和0.2％。
色譜分析在下面的條件下進行洗脫液MeOH(甲醇)/H2O，體積比為100/l(每升總的甲醇和水含有0.05mol CH3COONa)，洗脫速率0.5mL/min，紫外可見區(qū)分光光度計875-UV，Japan Spectroscopic Co.，Ltd.生產(chǎn)，檢測波長287nm，和柱溫40℃分析實施例2在與上面的分析實施例1相同的條件下分析在實施例A-1中得到的高純化d1-α-生育磷酸酯鈉鹽，由此得到色譜3。
在圖3中，峰C屬于生育磷酸酯鈉鹽。p，p′-二生育基二磷酸酯的量低于檢測極限。
分析實施例3在與上面分析實施例l相同的條件下分析20mg實施例B-1的花露水，該花露水含有l(wèi)％根據(jù)本發(fā)明的高純化dl-α-生育磷酸酯鈉鹽(VEP-2)。僅觀察到如在上面分析實施例1中屬于生育磷酸酯的峰。P，P′-二生育基二磷酸酯的量低于檢測極限。
權利要求
1.一種高純化生育磷酸酯和/或其鹽，其中含有的p，p′-二生育基二磷酸酯和/或其鹽的比例不高于基于重量的3％(重量)。
2.如在權利要求1中要求保護的高純化生育磷酸酯和/或其鹽，其中p，p′-二生育基二磷酸酯和/或其鹽的比例不高于基于重量的3％(重量)。
3.一種高純化生育磷酸酯和/或其鹽，其中由其形成的濃度為3％(重量)、pH值為8.5的水溶液是澄清或基本澄清的。
4.如在權利要求1～3的任意一項中要求保護的高純化生育磷酸酯和/或其鹽，其中包含于其中的生育磷酸酯鹽以鈉鹽/或鉀鹽的形式存在。
5.一種生產(chǎn)高純化生育磷酸酯和/或其鹽的方法，其中包括在酸性條件下水解一種下列的混合物一種生育磷酸酯和/或其鹽(i)和一種p，p′-二生育基二磷酸酯和/或其鹽(ii)。
6.一種生產(chǎn)高純化生育磷酸酯和/或其鹽的方法，其包括步驟使一種生育酚與一種三鹵氧磷反應并且在酸性或堿性水溶液中處理反應混合物，由此形成生育磷酸酯和/或其鹽，其中，形成的P，P′-二生育基二磷酸酯和/或其鹽作為一種副產(chǎn)物而包含在內(nèi)，在酸性條件下水解此p，p′-二生育基二磷酸酯和/或其鹽，和，任選地，在堿性條件下使水解產(chǎn)物成中性或堿性。
7.一種如在權利要求1～4的任意一項中要求保護的化妝品，其包含高純化生育磷酸酯和/或其鹽。
8.如在權利要求7中要求保護的化妝品，其還包含抗壞血酸衍生物和/或其鹽。
9.如在權利要求7或8中要求保護的化妝品，其中包含于高純化生育磷酸酯和/或其鹽中的生育磷酸酯鹽以鈉鹽或鉀鹽的形式存在。
10.一種分析生育磷酸酯和/或其鹽的方法，其包括應用填充了具有鍵合的長鏈烷基基團的聚甲基丙烯酸酯凝膠的高效液相色譜柱分析含有一種生育磷酸酯和/或其鹽(i)和一種p，p′-二生育基二磷酸酯和/或其鹽(ii)的樣品。
11.如在權利要求10中要求保護的方法，其中長鏈烷基基團是十八烷基基團。
12.如在權利要求10或11中要求保護的方法，其中柱溫是38～42℃和應用含有0.04～0.06M乙酸鈉的100/0.9～100/1.1(體積比)甲醇/水混合物作為洗脫液和應用紫外和可見區(qū)分光光度計作為檢測器進行分析。
全文摘要
高純度生育酚磷酸酯和/或其鹽,各自具有3%(重量)或更低的P,P′－二生育酚二磷酸酯和/或其鹽的含量。一種制備高純度生育酚磷酸酯的方法,該方法包括使生育酚與三鹵氧化磷反應,用酸性或堿性水溶液處理該產(chǎn)物以形成生育酚磷酸酯(i),和在酸性條件下水解作為副產(chǎn)物形成的P,P′－二生育酚二磷酸酯(ii)。一種使用填充有具有鍵聯(lián)其上的長鏈烷基基團的聚甲基丙烯酸酯的高效液相色譜柱的生育酚磷酸酯分析方法。高純度生育酚磷酸酯具有抗氧化活性,極好的水溶性,由于它們的粉末性而具有極好的操作性能,以及高的皮膚安全性,因此高純度生育酚磷酸酯作為化妝品原材料是有用的。上面的定量分析方法使更準確和更容易地測定組分(i)和(ii)的量成為可能。
文檔編號G01N33/82GK1173869SQ96191815
公開日1998年2月18日 申請日期1996年10月17日 優(yōu)先權日1995年10月17日
發(fā)明者大西豐, 能沢勉, 大江孝美, 間野啟資, 三須直明, 倉田洋平, 伊東忍, 小方英二 申請人:昭和電工株式會社