依折麥布關(guān)鍵中間體的對映異構(gòu)體的分離檢測方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種依折麥布關(guān)鍵中間體的對映異構(gòu)體的分離檢測方法，屬于藥物分 析領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 依折麥布是由先靈德雅公司（Schering-PloughPharmaceuticals)研發(fā)上市的選 擇性腸道膽固醇吸收抑制劑，2002年在美國上市，商品名為Zetia。2011年7月，CFDA批準(zhǔn) 該品種在國內(nèi)上市，商品名為益適純（Ezetrol)。
[0003] 依折麥布作為第一個上市的選擇性腸道膽固醇吸收抑制劑，其作用機制是附著于 小腸絨毛刷狀緣，有效地抑制膽固醇和植物固醇的吸收，從而降低小腸中的膽固醇向肝臟 中的轉(zhuǎn)運，使得肝臟膽固醇貯量減少從而降低血漿膽固醇水平。它不增加膽汁分泌，也不抑 制膽固醇在肝臟中的合成。與安慰劑比較，依折麥布可以抑制54%的膽固醇吸收，同時并不 影響小腸對甘油三酯、脂肪酸、膽汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性維生素A、D的吸收。臨床 上，依折麥布常與他汀類藥物聯(lián)合使用，可以進一步改善血清中總膽固醇、低密度脂蛋白膽 固醇、載脂蛋白B、總甘油三酯及高密度脂蛋白膽固醇水平，優(yōu)于兩種藥物的單獨應(yīng)用。
[0004] 依折麥布化學(xué)名為1-(4-氟苯基）-3(R)-[3-(4-氟苯基）-3(S)_羥丙 基]-4(S)-(4-羥苯基）-2-吖丁啶（氮雜環(huán)丁烷）酮，是一個具有多手性中心的手性化合 物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
【主權(quán)項】
1. 一種分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體的方法，其特征在于，在有機 醇溶液中，使用一定濃度的酸性溶液對依折麥布關(guān)鍵中間體A和其對映異構(gòu)體進行脫去三 甲基硅基保護基的反應(yīng)，反應(yīng)一定時間后，經(jīng)簡單后處理即得到脫去保護基的衍生化產(chǎn)物， 衍生化后的依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體可以采用以手性填料為固定相的高效 液相色譜法進行分離檢測。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體的方 法，其特征在于，所述的衍生化方法中，有機醇可以是甲醇、乙醇、異丙醇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體的方 法，其特征在于，所述的衍生化方法中，酸溶液可以是硫酸、硝酸、鹽酸或醋酸溶液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1和3所述的一種分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體的 方法，其特征在于，所述的衍生化方法中，酸溶液的濃度為0. 5~5mol/L。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1和3所述的一種分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體的 方法，其特征在于，所述的衍生化方法中，酸溶液的濃度為1~2mol/L。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體的方 法，其特征在于，所述的衍生化反應(yīng)中，所使用的酸與依折麥布關(guān)鍵中間體A和其對映異構(gòu) 體總量的摩爾比為2:1~5:1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體的方 法，其特征在于，所述的衍生化反應(yīng)中，反應(yīng)時間為30min~24h。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體的方 法，其特征在于，所述的衍生化反應(yīng)中，反應(yīng)時間為1~5h。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體的方 法，其特征在于，所述的依折麥布關(guān)鍵中間體A和其對映異構(gòu)體的柱前衍生化方法，可以按 照以下步驟實現(xiàn)：室溫下，在一定量的有機醇溶劑中加入一定量的依折麥布關(guān)鍵中間體A 和（或）其對映異構(gòu)體，振蕩，然后加入一定濃度和一定量的酸性溶液，放置在振蕩器上振 蕩一定時間后，加入少量的有機醇溶劑稀釋，過濾，再用少量的有機醇溶劑洗滌，取濾餅，在 室溫下?lián)]發(fā)除去溶劑后，即得到依折麥布關(guān)鍵中間體A和其對映異構(gòu)體的衍生化產(chǎn)物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體的 方法，其特征在于，所述的高效液相色譜法的色譜條件包括采用硅膠表面共價鍵合有纖維 素-三（3, 5-二氯苯基氨基甲酸酯）手性固定相為填料的手性色譜柱，以水-乙腈-四氫 呋喃的混合溶劑為流動相。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1和10所述的一種分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體 的方法，其特征在于，所述的高效液相色譜法的色譜條件中的流動相為水-乙腈-四氫呋喃 的混合溶劑，水-乙腈-四氫呋喃的體積比為60~70 :27~36 :3~4。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1和10所述的一種分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體 的方法，其特征在于，所述的高效液相色譜法的色譜條件中的流動相為水-乙腈-四氫呋喃 的混合溶劑，水-乙腈-四氫呋喃的體積比為65~68 :28. 8~31. 6 :3. 2~3. 4。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體的方 法，其特征在于，所述的高效液相色譜法的色譜條件中的色譜柱的柱溫為25°C~45°C。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體的方 法，其特征在于，所述的高效液相色譜法的色譜條件中的色譜柱的柱溫為30°C~35°C。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體的 方法，其特征在于，所述的高效液相色譜法的色譜條件中的流動相的流速為0. 6~I.Oml/ min〇
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體的方 法，其特征在于，所述的高效液相色譜法的色譜條件中的流動相的流速為I. 〇ml/min。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體的方 法，其特征在于，所述的高效液相色譜法中的檢測器可以選擇紫外吸收檢測器、光電二極管 陣列檢測器、示差折光檢測器、蒸發(fā)光散射檢測器或質(zhì)譜檢測器中的一種。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體的方 法，其特征在于，所述的高效液相色譜法中的檢測器可以選擇紫外吸收檢測器，檢測波長為 230nm〇
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種柱前衍生化高效液相色譜法來分離檢測依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體的方法。該方法采用在有機醇溶液中，使用一定濃度的酸性溶液對依折麥布關(guān)鍵中間體A和其對映異構(gòu)體進行脫去三甲基硅基保護基的反應(yīng)，反應(yīng)一定時間后，經(jīng)簡單后處理即得到脫去保護基的衍生化產(chǎn)物。衍生化后的依折麥布關(guān)鍵中間體A及其對映異構(gòu)體可以采用以手性填料為固定相的高效液相色譜法進行分離檢測。
【IPC分類】G01N30-02
【公開號】CN104764825
【申請?zhí)枴緾N201510171098
【發(fā)明人】陳再新, 蔣曉琴, 朱峰, 王勇軍, 夏正君, 吉小龍, 王彬, 王璠
【申請人】常州亞邦制藥有限公司, 江蘇亞邦強生藥業(yè)有限公司, 常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2015年4月11日