專利名稱：用于藥物試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)期模擬方法以及臨床試驗(yàn)期模擬器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種用于藥物試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)期模擬方法，該方法能夠預(yù)測(cè)藥物的臨床試驗(yàn)期結(jié)果的趨勢(shì)。
背景技術(shù)：
將一種新藥或生物制品投放市場(chǎng)之前需要對(duì)該藥物進(jìn)行測(cè)試。測(cè)試的進(jìn)行是靠臨床試驗(yàn)的辦法。臨床試驗(yàn)包含三個(gè)階段。在第一階段中，藥物在健康的志愿者身上進(jìn)行測(cè)試。如果結(jié)果是陽性的，則進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)，其中，在有限數(shù)目的病人身上進(jìn)行藥物測(cè)試，而該藥物被認(rèn)為對(duì)這些病人患有的疾病是有效的。在這個(gè)階段，病人被分為三組。三組中的兩組人用不同種類的安慰劑或者用現(xiàn)有藥物進(jìn)行治療。其余組的人則用待測(cè)藥物進(jìn)行治療。
第三階段中，對(duì)非常多的志愿者進(jìn)行臨床測(cè)試。
第一和第二期的臨床試驗(yàn)的花費(fèi)不太高，而且所需時(shí)間也不太長(zhǎng)，但是第三期試驗(yàn)則需要非常長(zhǎng)的時(shí)間，也需要非常高的花費(fèi)。
由于這個(gè)原因，如果臨床試驗(yàn)二期的結(jié)果，即，在有限數(shù)目的個(gè)體身上進(jìn)行的藥物測(cè)試結(jié)果并不顯示藥物的有關(guān)效力的話，實(shí)際上就不再進(jìn)行第三階段的臨床試驗(yàn)了。
通常，用待測(cè)藥物進(jìn)行治療的個(gè)體的情況和用安慰劑或其它已知藥物進(jìn)行治療的個(gè)體的情況之間的差別沒有大到能充分確定待測(cè)藥物真的有效，并且因此確信三期臨床試驗(yàn)會(huì)產(chǎn)生一個(gè)陽性的結(jié)果。除了藥物是真的無效這個(gè)顯然的原因之外，用待測(cè)藥物進(jìn)行治療的個(gè)體的情況和用安慰劑或其它已知藥物進(jìn)行治療的個(gè)體的情況之間的差別程度的不明顯，也可以因三個(gè)組中的個(gè)體的選擇或分布不走運(yùn)而引起，或者因待測(cè)藥物只在被治療的個(gè)體具有某種臨床情形時(shí)才有效這個(gè)事實(shí)而引起。例如，待測(cè)藥物只在病人沒有患其它功能紊亂諸如糖尿病或其它類的非正常臨床情形時(shí)才對(duì)某種疾病是有效的。
由于上述的原因，存在一種危險(xiǎn)，即非陽性的或者不夠充分令人鼓舞的、但并非由于待測(cè)藥物缺乏效力的二期臨床測(cè)試結(jié)果會(huì)導(dǎo)致不經(jīng)三期臨床測(cè)試就放棄臨床試驗(yàn)的決定。這將導(dǎo)致這樣事情發(fā)生，即待測(cè)藥物不會(huì)在市場(chǎng)上出現(xiàn)。這種情形對(duì)于公眾的健康來說是個(gè)巨大的損失，需要提供一種工具使得制藥業(yè)能更好地衡量前期臨床測(cè)試的結(jié)果，以便在藥物測(cè)試成功地結(jié)束之前不終止試驗(yàn)的進(jìn)行。
實(shí)際上，有已知的用于臨床試驗(yàn)的計(jì)算機(jī)輔助模擬器，例如，由位于美國加利福尼亞州Mountain View的Pharsight公司開發(fā)的模擬方法和模擬器。所述已知模擬器的基本特點(diǎn)在下面William R.Gillespie的文獻(xiàn)中被公開“使用供臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析的貝葉斯分層建模及模擬的案例研究”(“Case study in the use of Bayesian hierarchical modelling and simulationfor design and analysis of a clinical trial，by William R.Gillespie，BayesianCTS example at FDA/Industry workshop September 2003”)，該文獻(xiàn)能從網(wǎng)頁www.pharsight.com上下載。已知模擬器運(yùn)行所使用的方法就是眾所周知的統(tǒng)計(jì)算法“蒙特卡羅算法”。
然而，該模擬器的構(gòu)建并不是為了模擬基于在典型的二期臨床測(cè)試中在有限數(shù)目個(gè)體身上進(jìn)行的臨床試驗(yàn)而得到的三期臨床測(cè)試結(jié)果或結(jié)果的趨勢(shì)。因此，不能說所作的預(yù)測(cè)是非?？煽康摹６?，該方法就個(gè)體的種類以及如何進(jìn)行這些測(cè)試以便獲得更大的成功機(jī)會(huì)而言，更多地面向?qū)y(cè)試作出更好的計(jì)劃。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目標(biāo)是，提供一種用于藥物測(cè)試的臨床試驗(yàn)階段模擬方法和臨床試驗(yàn)階段模擬器，它們能基于二期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)三期臨床試驗(yàn)的成功給出很高的精度和可靠性。
本發(fā)明依靠一種臨床試驗(yàn)階段模擬方法來實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，該方法包含下列步驟
a)提供一個(gè)數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫為確定數(shù)目的個(gè)體中的每一個(gè)都給出預(yù)定數(shù)目的獨(dú)立變量，每個(gè)該獨(dú)立變量都對(duì)應(yīng)著一個(gè)確定的臨床參數(shù)，這些參數(shù)與描述或識(shí)別一種疾病情形相關(guān)或者是描述或識(shí)別一種疾病情形所特有的，而待測(cè)藥物正是面向這些疾病的，并且還給出至少一個(gè)另外的獨(dú)立變量，用來描述個(gè)體在至少兩個(gè)不同的治療之中需要經(jīng)歷的一個(gè)特定治療，其中一個(gè)治療采用待測(cè)藥物，而第二個(gè)治療采用安慰劑或另一種已知藥物，所述數(shù)據(jù)庫還為每個(gè)個(gè)體給出一個(gè)和多個(gè)因變量，用來描述在個(gè)體身上觀察到的所述治療的效果；b)通過一個(gè)輸入變量選擇算法，通過將所述數(shù)據(jù)庫的獨(dú)立變量組提供給所述輸入變量選擇算法，進(jìn)行輸入變量的選擇；c)在步驟b)中被選為輸入變量的獨(dú)立變量中加入一個(gè)或多個(gè)描述治療效果的因變量；d)用作為輸入變量的所選獨(dú)立變量組以及用所述一個(gè)或多個(gè)因變量來訓(xùn)練并驗(yàn)證一個(gè)自動(dòng)相關(guān)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；e)通過只輸入描述所述個(gè)體所經(jīng)歷的至少兩個(gè)不同療法中的一個(gè)療法的變量的值，對(duì)訓(xùn)練過的并且驗(yàn)證了的自動(dòng)關(guān)聯(lián)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行詢問，并獲得作為輸出的治療療效變量值，根據(jù)被訓(xùn)練過的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，治療變量的所述輸入值與該治療療效變量值相對(duì)應(yīng)；f)對(duì)個(gè)體所經(jīng)歷的至少兩個(gè)療法中的每個(gè)療法重復(fù)步驟e)；g)比較與所述個(gè)體所經(jīng)歷的不同療法的療效相關(guān)的所述變量的值，這些值在步驟e)和f)中被確定。
也可以進(jìn)行進(jìn)一步的詢問步驟或者另一個(gè)詢問步驟，其中，所述因變量的值被輸入到訓(xùn)練過的并驗(yàn)證了的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，這意味著輸入治療效果的值，同時(shí)，作為一個(gè)輸出，該網(wǎng)絡(luò)給出輸入變量，特別是涉及到治療種類的變量，而根據(jù)所述網(wǎng)絡(luò)，是這些變量導(dǎo)致了被輸入的療效值。
所述進(jìn)一步的或者另一個(gè)詢問步驟給出了對(duì)第一個(gè)詢問結(jié)果進(jìn)行交叉控制的機(jī)會(huì)。
而且，所述人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為結(jié)果也提供所有的其它獨(dú)立變量的值，這將給出進(jìn)一步的信息，即，要被選來用于進(jìn)行試驗(yàn)的個(gè)體的最適宜的臨床概況。
所述數(shù)據(jù)庫通常由個(gè)體人群以及相應(yīng)的臨床相關(guān)參數(shù)，如描述治療的參數(shù)和描述療效的因變量來產(chǎn)生，這些個(gè)體構(gòu)成進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)的組，即，被限制的有限的志愿者組。
進(jìn)行二期臨床測(cè)試的個(gè)體人群通常被分成至少兩組。一組的個(gè)體用待測(cè)藥物進(jìn)行治療，另一組的個(gè)體則用安慰劑或某已知藥物進(jìn)行治療。
因此，本發(fā)明所述的方法提供了在有限數(shù)目的個(gè)體身上進(jìn)行二期治療或藥物試驗(yàn)的防止性階段(preventive phase)，而用于上述模擬步驟的數(shù)據(jù)庫則從二期臨床試驗(yàn)的結(jié)果中產(chǎn)生。
如在詳細(xì)描述中將看到的，測(cè)試表明，通過使用一個(gè)已知的預(yù)測(cè)性算法來評(píng)估二期臨床測(cè)試結(jié)果的數(shù)據(jù)庫還不足以得到一個(gè)與對(duì)網(wǎng)絡(luò)詢問(interrogation)結(jié)果的上述交叉控制不矛盾的預(yù)測(cè)，在網(wǎng)絡(luò)詢問結(jié)果的交叉控制中，首先通過輸入治療變量，就藥物療效對(duì)所述網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行詢問，在第二階段，通過給網(wǎng)絡(luò)輸入關(guān)于療效的因變量，就對(duì)應(yīng)著某一療效的治療進(jìn)行詢問。
由于二期臨床測(cè)試案例數(shù)目有限，以及由于獨(dú)立變量的選擇經(jīng)常是基于這樣的事實(shí)，即考慮待測(cè)藥物所面向的疾病或不適，描述受測(cè)人員健康情況的變量看起來在理論上是似乎可能相關(guān)的，因此，正常的預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)或類似的系統(tǒng)不能夠提供有用輸出的原因可能是由于，在理論上和/或經(jīng)驗(yàn)上定義的獨(dú)立變量之間，即定義個(gè)體健康情況的變量之間有一些關(guān)系，這樣，不是所有的變量都是獨(dú)立的，或者說都與疾病或不適相關(guān)聯(lián)。
因此，通過一個(gè)合適的方法，具體說是通過一個(gè)合適的算法進(jìn)行輸入變量選擇的步驟對(duì)于本發(fā)明所涉及的方法來說是一個(gè)基本的步驟。
原則上，可以使用任何種類的輸入變量選擇方法。有不同的為人所知的選擇方法或算法。
然而，最好的結(jié)果是通過使用一個(gè)基于預(yù)測(cè)算法和進(jìn)化算法的結(jié)合而產(chǎn)生的特殊的輸入變量選擇機(jī)制來獲得的。
這就是所謂的人工生物體(artificial organism)，因?yàn)樗Y(jié)合了用來模擬人腦或神經(jīng)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，和根據(jù)遺傳法則工作的進(jìn)化算法。
一個(gè)具體相關(guān)的人工生物體由一個(gè)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和一個(gè)遺傳算法的結(jié)合構(gòu)成。
輸入選擇按如下進(jìn)行開始形成一個(gè)數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫具有一定數(shù)目的輸入變量，即一定數(shù)目的獨(dú)立變量，并有一定數(shù)量的、所述獨(dú)立變量和因變量意義明確地與之相關(guān)的記錄，通過用不同的訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)庫來訓(xùn)練和測(cè)試人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，從而產(chǎn)生第一批人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，這些數(shù)據(jù)庫是通過將完整數(shù)據(jù)庫的記錄分配給所述測(cè)試數(shù)據(jù)庫和所述訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫來形成的，所述每個(gè)訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫的記錄也可以通過去除一個(gè)或多個(gè)不同的獨(dú)立變量而改變。每個(gè)所述人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)意義明確地由特定的訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫以及由在測(cè)試階段得到的驗(yàn)證得分(validation score)來表示，而在測(cè)試階段中，將受過訓(xùn)練的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于測(cè)試數(shù)據(jù)庫，并將人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸出的結(jié)果與測(cè)試數(shù)據(jù)庫的已知結(jié)果相比較。
所述第一批人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被作為用于進(jìn)化算法，具體說是遺傳算法的起始人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來處理，該算法使用相應(yīng)的特定訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫作為每個(gè)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的基因組。通過根據(jù)所述遺傳規(guī)則來結(jié)合所述父代人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫，遺傳規(guī)則應(yīng)用到從起始的一批人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的兩個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)合來產(chǎn)生新的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。對(duì)于每個(gè)新產(chǎn)生的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，通過進(jìn)行測(cè)試階段來計(jì)算得分，新一代的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)就被產(chǎn)生出來，其中，訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫具有某一確定的結(jié)構(gòu)。
重復(fù)所述步驟，一些獨(dú)立變量將從人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫中去掉，一旦在測(cè)試階段獲得某一令人滿意的特定得分，進(jìn)化過程就被中斷。因此，作為結(jié)果，人工生物體給出一個(gè)得分達(dá)到滿意值或選定值的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有一個(gè)訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫，該庫中的記錄只包含存在于初始數(shù)據(jù)庫中的全體獨(dú)立變量中的一些獨(dú)立變量。
原則上，任何的自動(dòng)關(guān)聯(lián)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)都可以與所述人工生物體相結(jié)合來使用。
使用一種特定的自動(dòng)關(guān)聯(lián)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)獲得了最佳結(jié)果，該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)就是為人所知的“新式再循環(huán)網(wǎng)絡(luò)”，它在文獻(xiàn)(Buseema & Semeion Group″Reti neurali artificiali e sistemi sociali complessi″Volume 1 Chapter 13，Ed.Franco Angeli，1999)中被公布。這種類型的網(wǎng)絡(luò)對(duì)于在輸入選擇和網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練步驟的結(jié)尾進(jìn)行詢問能更好地工作。
在上述輸入變量選擇人工生物體中加入更多細(xì)節(jié)后，所述生物體根據(jù)下面的方法步驟來運(yùn)行a)提供一個(gè)數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫有確定數(shù)目的輸入變量，即確定數(shù)目的獨(dú)立變量，并且具有確定數(shù)目的、所述獨(dú)立變量和因變量意義明確地與之相關(guān)的記錄，在該數(shù)據(jù)庫中，每個(gè)記錄涉及一批樣本案例中的一個(gè)已知的臨床和實(shí)驗(yàn)案例；b)通過應(yīng)用于所述數(shù)據(jù)庫的數(shù)學(xué)工具，確定某一預(yù)定數(shù)目的輸入變量中約化數(shù)目的輸入變量選集；c)所述數(shù)學(xué)工具包含一個(gè)所謂的預(yù)測(cè)算法，諸如所謂的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；d)將所述數(shù)據(jù)庫分為訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)集，用于訓(xùn)練和測(cè)試所述預(yù)測(cè)算法；e)定義兩個(gè)或更多的不同的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，每個(gè)數(shù)據(jù)集中的記錄具有約化數(shù)目的輸入變量，該約化數(shù)目的輸入變量是通過從初始定義的數(shù)目的輸入變量中排除一個(gè)或多個(gè)輸入變量而得到的，而對(duì)每個(gè)記錄，相應(yīng)訓(xùn)練集的約化數(shù)目的輸入變量中至少有一個(gè)輸入變量不同于其它訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的約化數(shù)目輸入變量中的輸入變量；f)用步驟e)中定義的每個(gè)不同的訓(xùn)練集來訓(xùn)練所述預(yù)測(cè)算法，用以產(chǎn)生第一批不同的預(yù)測(cè)算法，這些算法被分為兩組，即母系預(yù)測(cè)算法和父系預(yù)測(cè)算法，并用相關(guān)的測(cè)試集測(cè)試所述預(yù)測(cè)算法；g)通過所述測(cè)試結(jié)果，計(jì)算所述第一批預(yù)測(cè)算法中每個(gè)父系或母系預(yù)測(cè)算法的符合程度得分或預(yù)測(cè)精度；i)提供一個(gè)所謂的進(jìn)化算法，諸如遺傳算法，并將該進(jìn)化算法用于所述第一批的母系和父系預(yù)測(cè)算法中，以獲得新一代的預(yù)測(cè)算法，根據(jù)進(jìn)化算法的規(guī)則，該新一代的預(yù)測(cè)算法的訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)集所包含的記錄的輸入變量選集為第一批或前一批父系或母系預(yù)測(cè)算法的訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)集的記錄的輸入變量選集的組合；j)對(duì)于代表了輸入變量的每個(gè)新的不同選集的每一代的新的預(yù)測(cè)算法，通過測(cè)試數(shù)據(jù)集，對(duì)根據(jù)輸入變量選集的最佳假設(shè)得到的最佳預(yù)測(cè)算法進(jìn)行測(cè)試或驗(yàn)證；k)對(duì)符合程度得分進(jìn)行估計(jì)，對(duì)代表輸入變量選集、使用最少輸入變量數(shù)目、具有最佳測(cè)試性能的預(yù)測(cè)算法進(jìn)行推廣，以處理新一代預(yù)測(cè)算法。
l)重復(fù)步驟i)到k)，直至達(dá)到被定義為預(yù)測(cè)算法最佳符合的預(yù)定符合程度得分以及輸入變量數(shù)目最小值為止。
m)定義與所述選集中的輸入變量相關(guān)的變量作為被選的相關(guān)輸入變量，其中所述輸入變量選集由至少具有預(yù)定符合程度得分以及具有數(shù)目最少的被選輸入變量的預(yù)測(cè)算法來表示。
實(shí)際上，預(yù)測(cè)算法已為人知，并廣泛使用著。在文獻(xiàn)“Reti NeuraliArtificiali e Sistemi Complessi”Part I Teaoriafondamenti di Reti NeuraliArtificiali Massimo Buscema & Semeion Group Franco Angeli S.r.l.Milano中，所謂的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被詳細(xì)地披露了。
進(jìn)化算法也是公知的，在Davis Lawrence 的“遺傳算法手冊(cè)”(Handbook of Genetic Algorithm，Van Nostrand Reinhold New York，1991)中，給出了所謂的遺傳算法的更精確的描述。
使用上述選擇方法有一個(gè)危險(xiǎn)，即，與兩組志愿者所經(jīng)歷的治療相關(guān)的獨(dú)立變量被所述選擇算法給排除出去了。在這種情形中，首先的解決辦法是，在所選獨(dú)立變量中加入兩個(gè)與所述兩種治療相關(guān)的獨(dú)立變量。這種解決辦法不能給出肯定的結(jié)果，因?yàn)樗艘环N強(qiáng)制選擇算法。
一個(gè)較好的解決辦法存在于下面的事實(shí)中，即，當(dāng)某種符合程度得分被達(dá)到時(shí)，該算法就被終止，而所選擇的獨(dú)立變量包含至少一個(gè)或者全部?jī)蓚€(gè)與治療相關(guān)的獨(dú)立變量。
盡管為了簡(jiǎn)單起見本發(fā)明的基本教義只涉及二期試驗(yàn)在兩組人身上進(jìn)行的情形，其中每一組人被送去經(jīng)歷兩種治療中的一種，一種治療采用待測(cè)藥物，而另一種治療采用安慰劑或一種已知藥物，但是本發(fā)明所涉及的上述方法也可以考慮在三組或更多組人的身上進(jìn)行，所述組中的每組人被送去進(jìn)行不同的治療。在這種情形中，一種治療用待測(cè)藥物進(jìn)行，其它治療則用不同種的安慰劑或不同種的已知藥物來進(jìn)行。
本發(fā)明也涉及到一種裝置，用來在大量病人身上進(jìn)行臨床試驗(yàn)?zāi)M，即進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)?zāi)M，所述裝置包含一個(gè)最初的虛擬網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)由一個(gè)計(jì)算機(jī)器和一個(gè)用于所述計(jì)算機(jī)器的程序所構(gòu)成，而該程序使得該裝置作為一種自動(dòng)關(guān)聯(lián)型的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來工作；為所述網(wǎng)絡(luò)提供輸入通道，每個(gè)通道用于一定數(shù)量變量中的一個(gè)變量，這些變量描述病人的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，以及描述所述一定數(shù)量的病人所接受的治療；也為所述網(wǎng)絡(luò)提供一定數(shù)目的輸出通道，每個(gè)通道涉及描述治療效果的變量；也為所述裝置提供機(jī)制用來讀變量，這些變量有的描述病人的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，有的涉及到所述病人所經(jīng)歷的治療的種類，而相應(yīng)的輸出變量涉及在實(shí)驗(yàn)上得到肯定的、在所述一定數(shù)量病人身上進(jìn)行的治療的效果，并且所述提供的機(jī)制用來調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)對(duì)輸入變量的響應(yīng)以便當(dāng)所述數(shù)據(jù)庫的輸入變量被送入輸入通道時(shí)產(chǎn)生已知的輸出變量；提供機(jī)制(means)，用來人工輸入涉及一種治療的變量，以及用來讀相應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)輸出；提供機(jī)制，用來將輸出通道的輸出強(qiáng)制在一個(gè)對(duì)應(yīng)著某一效果的值上，并讀出相應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)輸入值。
根據(jù)進(jìn)一步的改進(jìn)，進(jìn)一步為所述裝置提供一個(gè)程序，通過在每個(gè)不同網(wǎng)絡(luò)中去除或抑制不同的輸入通道，該程序產(chǎn)生不同的網(wǎng)絡(luò)，而這些不同的輸入通道涉及到描述病人臨床狀態(tài)的不同變量；根據(jù)結(jié)合規(guī)則，而這些結(jié)合規(guī)則遵守父代之間的基本的生物基因結(jié)合規(guī)則，通過結(jié)合每對(duì)網(wǎng)絡(luò)的不同的有效的或者被去掉的或被抑制的通道組，該程序產(chǎn)生所述不同網(wǎng)絡(luò)的結(jié)合；
提供機(jī)制，用來估計(jì)每個(gè)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)精度；提供機(jī)制，用來在選擇機(jī)制去掉或抑制描述治療的變量之前，停止新網(wǎng)絡(luò)的產(chǎn)生。
本發(fā)明所涉及的方法和裝置的進(jìn)一步改進(jìn)是附屬權(quán)利要求書的主題。


從下面實(shí)驗(yàn)案例的描述中以及從附表和附圖中可以更清楚地理解本發(fā)明，在附圖中圖1顯示了從一個(gè)試驗(yàn)的三期試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫開始定義一個(gè)模擬的二期試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫的步驟，該試驗(yàn)是使用一種已知藥物進(jìn)行的，并具有已知結(jié)果；圖2就第一個(gè)實(shí)驗(yàn)而言用方框圖顯示了根據(jù)本發(fā)明的所述方法的步驟；圖3顯示了進(jìn)行第一個(gè)實(shí)驗(yàn)所用的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)動(dòng)力學(xué)；圖4就第二個(gè)實(shí)驗(yàn)而言用方框圖顯示了根據(jù)本發(fā)明的所述方法的步驟；圖5涉及到在第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中被訓(xùn)練過的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的驗(yàn)證。
具體實(shí)施例方式
下面通過兩個(gè)實(shí)驗(yàn)來解釋本發(fā)明所涉及的方法。
兩個(gè)實(shí)驗(yàn)使用相同的起始數(shù)據(jù)庫來進(jìn)行，該數(shù)據(jù)庫使用對(duì)已知藥物進(jìn)行的、具有已知的和確定結(jié)果的三期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)庫來產(chǎn)生。通過將經(jīng)歷不同治療的個(gè)體分組的數(shù)目減少到只有兩組個(gè)體，其中一組個(gè)體用待測(cè)藥物進(jìn)行治療，而另一組個(gè)體用一種安慰劑進(jìn)行治療，這樣產(chǎn)生所述起始數(shù)據(jù)庫以便模擬二期試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫。此外，從每個(gè)組中，選擇構(gòu)成該組的約化數(shù)目的個(gè)體。進(jìn)行選擇以提供這樣的該試驗(yàn)結(jié)果，該結(jié)果不能導(dǎo)致對(duì)被測(cè)藥物的療效給出一個(gè)清楚的指示，這與三期試驗(yàn)的結(jié)果相反，三期試驗(yàn)的結(jié)果已經(jīng)表明所述藥物對(duì)它所面向的疾病具有一個(gè)清楚的療效。
因此就構(gòu)建了一個(gè)典型的二期試驗(yàn)情形，據(jù)此，該二期試驗(yàn)不對(duì)被測(cè)藥物的療效給出清晰的指示，而實(shí)際上，該藥物是有療效的。
作為構(gòu)建模擬的二期試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫的依據(jù)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)庫是與名叫Friliver的藥品相關(guān)的三期試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫。關(guān)于該試驗(yàn)和該藥物的詳細(xì)信息披露在下面GIULIO MARCHESINT，GIAMPAOLO BIANCHI，MANUELA MERLI，PIERO AMODIO，ARMINE PANELIA，CARMELA LOGUERCIO，F(xiàn)ILLIPO ROSSI FANELLI and ROBERTO ABBIATI的文章“Nutritionalsupplementation with branched-chain amino acids in advanced cirrhosisadouble-blind，randomized trial(晚期肝硬化中用支鏈氨基酸進(jìn)行的營養(yǎng)補(bǔ)充一種雙盲隨機(jī)試驗(yàn))”中，該試驗(yàn)由意大利BCAA研究組完成，發(fā)表在“Gastroenterology(腸胃病學(xué))”2003；1241792-1801。
該藥物有一個(gè)目的，即靠營養(yǎng)的方法減少病人的住院率，該營養(yǎng)方法或許可以防止嚴(yán)重的肝病的惡化，并改進(jìn)營養(yǎng)因素和生活質(zhì)量。被治療的病人的幾個(gè)臨床參數(shù)被納入考慮中。所述參數(shù)構(gòu)成了數(shù)據(jù)庫記錄的一部分獨(dú)立變量，這在下面將給出詳細(xì)的解釋。在各獨(dú)立變量中，有三個(gè)獨(dú)立變量，它們指示著由參加試驗(yàn)的全體病人所分成的三組不同的病人身上進(jìn)行的三種不同的治療。所述三組中的兩組用安慰劑進(jìn)行治療，這兩組中每組所用的安慰劑不同，第三組則用待測(cè)藥物進(jìn)行治療。
因變量，即試驗(yàn)的結(jié)果，指示一個(gè)經(jīng)歷治療的病人在一定的時(shí)間之后是否需要住院，這是為了估計(jì)該藥物的療效。
全部的數(shù)據(jù)庫有168個(gè)記錄，每個(gè)記錄屬于一個(gè)不同的病人。根據(jù)提供的三種不同的治療，形成三個(gè)組。
由與病理和待測(cè)藥物相關(guān)的病人的臨床相關(guān)生理參數(shù)來構(gòu)成獨(dú)立變量，這些獨(dú)立變量列在下面的表1中。
表1也包含兩個(gè)因變量指標(biāo)，這兩個(gè)因變量給出了藥物療效的衡量，即住院和不住院。


參加試驗(yàn)的三組個(gè)體根據(jù)下面的表2來構(gòu)成。

已知的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果為，在晚期肝硬化中，用待測(cè)藥物進(jìn)行長(zhǎng)期營養(yǎng)補(bǔ)充對(duì)于防止肝病惡化是有用的，并對(duì)改進(jìn)代用標(biāo)記(srrogate marker)和能察覺的健康狀態(tài)(perceived health status)是有用的，因而在減少病人的住院需求上是有用的。這意味著，就因變量“住院”和“不住院”而言，該治療清楚地顯示住院的案例減少了，因?yàn)樵谠囼?yàn)期間，用待測(cè)藥物治療的病人需要住院的明顯比用安慰劑治療的病人要少。
所以，該已知的三期試驗(yàn)對(duì)于測(cè)試本方法的效果而言是一個(gè)理想的例子，因?yàn)樗幬锆熜е笜?biāo)是清楚而無歧義的。
為了模擬二期臨床試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并且為了清楚起見，只選擇與安慰劑治療和用待測(cè)藥物治療相關(guān)的兩個(gè)組，即，組2和組3。
此外，記錄的數(shù)目，即每組中個(gè)體的數(shù)目被減少到非常低的數(shù)目。
圖1顯示了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的組成的產(chǎn)生步驟，從而顯示了數(shù)據(jù)庫的組成的產(chǎn)生步驟，該數(shù)據(jù)庫被用于進(jìn)行有關(guān)本發(fā)明所涉及方法的兩個(gè)實(shí)驗(yàn)。
模擬的二期試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫的組成列在這里

正如通過比較用于二期試驗(yàn)的虛擬數(shù)據(jù)庫和現(xiàn)實(shí)中進(jìn)行的三期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)庫，可以從圖1中清楚地看到的，二期試驗(yàn)的結(jié)果并不對(duì)藥物在減少病人住院需求上的效力給出任何清楚的指示，而相反，三期試驗(yàn)的結(jié)果表明，藥物在減少病人住院上有效果。
如上面已經(jīng)敘述過的，本發(fā)明的目標(biāo)是，基于二期試驗(yàn)的結(jié)果和個(gè)體數(shù)據(jù)庫，模擬三期試驗(yàn)結(jié)果，以避免如果二期試驗(yàn)不能給出清楚的結(jié)果就在該二期試驗(yàn)階段放棄試驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)1根據(jù)圖2，作為第一步，用上述模擬的二期試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫來訓(xùn)練和測(cè)試一個(gè)預(yù)測(cè)算法，該算法可以不受限，但最好是一個(gè)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。為了做到這一點(diǎn)，該數(shù)據(jù)庫被分成一個(gè)訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫和一個(gè)測(cè)試數(shù)據(jù)庫。這一步是一個(gè)普通的步驟，需要用它來指示人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或其它的預(yù)測(cè)算法。通過將獨(dú)立變量和因變量分別送入預(yù)測(cè)算法的輸入通道和輸出通道而使預(yù)測(cè)算法記認(rèn)數(shù)據(jù)庫的因變量，該算法進(jìn)行了“學(xué)習(xí)”，即，調(diào)節(jié)其內(nèi)部的權(quán)重矩陣，以便使被輸入的獨(dú)立變量與因變量在一定的誤差或精度之內(nèi)相匹配。測(cè)試通常包含將獨(dú)立變量輸入被訓(xùn)練過的算法中，并讓該算法計(jì)算因變量而不使用具有已知值的所述因變量來強(qiáng)制算法的輸出。之后，由預(yù)測(cè)算法計(jì)算的因變量的值與其已知值進(jìn)行比較。
許多種的預(yù)測(cè)算法以及在這之中的許多種的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)都是可用的。在這之中，一類特殊的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)給出了較好的結(jié)果，并且就本問題而言給出了最好的效果和功能。這類人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)就是所謂的自動(dòng)關(guān)聯(lián)類的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。在本實(shí)驗(yàn)中，使用一種特殊的自動(dòng)關(guān)聯(lián)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，即所謂的“新型再循環(huán)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”，這種網(wǎng)絡(luò)在Buscema & Semeion Group″Retineurali artificiali e sistemi sociali complessi″Volume 1 Chapter 13，Ed.Franco Angeli，1999中有更詳細(xì)的描述。
由于被選的獨(dú)立變量是通過經(jīng)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)來選擇的，諸如通過與疾病的臨床關(guān)聯(lián)來選擇，所以在獨(dú)立變量組中的幾個(gè)變量中，或許有一些變量是偽獨(dú)立變量，在實(shí)際中它們其實(shí)或多或少是因變量。由于數(shù)據(jù)庫只有有限數(shù)目的案例，即有限數(shù)目的個(gè)體這一事實(shí)，這些偽獨(dú)立變量可以導(dǎo)致算法不能正確地工作。因此，如上面已經(jīng)講過的，要經(jīng)過一個(gè)中間步驟來選擇約化數(shù)目的獨(dú)立變量。
這個(gè)步驟也在圖2中得到說明。產(chǎn)生一定數(shù)目的訓(xùn)練集和測(cè)試集，相對(duì)于從數(shù)據(jù)庫中全體獨(dú)立變量中選出來的獨(dú)立變量數(shù)目以及獨(dú)立變量種類而言，每個(gè)訓(xùn)練集和測(cè)試集都不同與其它的訓(xùn)練集和測(cè)試集。
因此，具有一定數(shù)目的一批不同的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被進(jìn)行訓(xùn)練和測(cè)試，每個(gè)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)都由在訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)集中所考慮的獨(dú)立變量的數(shù)目和種類以及由測(cè)試步驟中所獲得的符合程度得分來無歧義地識(shí)別。
這批網(wǎng)絡(luò)被用作進(jìn)化算法的起始網(wǎng)絡(luò)群，具體說是遺傳算法的起始網(wǎng)絡(luò)群。本實(shí)驗(yàn)所基于的遺傳算法是所謂的GenD算法(遺傳摻雜算法)，該算法由Semeion開發(fā)，并在文獻(xiàn)“Buscema & Semeion Group″Reti neuraliartificiali e sistemi sociali complessi″Volume 1 Chapter 13，Ed.FrancoAngeli，1999”中有更詳細(xì)的描述。
使用每個(gè)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的起始網(wǎng)絡(luò)群中的每個(gè)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的符合程度得分作為結(jié)合兩個(gè)個(gè)體，即所述起始網(wǎng)絡(luò)群中的兩個(gè)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的基因組的標(biāo)準(zhǔn)，該基因組由相對(duì)于所述訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)庫中所考慮的獨(dú)立變量的數(shù)目和種類而言的訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)庫的成分構(gòu)成，產(chǎn)生新一代的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，每個(gè)新一代的網(wǎng)絡(luò)群中的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有包含不同數(shù)目和種類的獨(dú)立變量的訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)庫，作為父代數(shù)據(jù)庫以及作為完整的起始數(shù)據(jù)庫。
繼續(xù)產(chǎn)生網(wǎng)絡(luò)群的后代，直到找到一個(gè)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)測(cè)試中的符合程度得分高于預(yù)定的符合程度得分，而且該人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在其訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫和測(cè)試數(shù)據(jù)庫中具有最少數(shù)目的獨(dú)立變量。
經(jīng)過這一步驟，定義了一個(gè)新的數(shù)據(jù)庫，與起始數(shù)據(jù)庫對(duì)照，該數(shù)據(jù)庫具有約化數(shù)目的被選獨(dú)立變量，與完整的模擬二期試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫相符。
在這種情形中，還需要考慮另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)閱栴}在于，要確定藥物在治療某種疾病中的療效，被選獨(dú)立變量的約化集應(yīng)該包含至少一個(gè)與一種治療(治療b或2，或者治療c或3)相關(guān)的變量，或者包含與二期治療中兩組個(gè)體所經(jīng)歷的兩種治療相關(guān)的兩個(gè)變量。
因此，為了終止獨(dú)立變量選擇階段，該標(biāo)準(zhǔn)不僅迫使符合得分要被滿足以及訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)庫具有最少獨(dú)立變量，而且也迫使約化的數(shù)據(jù)庫必須包含兩個(gè)獨(dú)立變量中至少一個(gè)獨(dú)立變量，該變量描述至少一個(gè)治療。
在如圖2所示的本實(shí)驗(yàn)1中，當(dāng)涉及兩個(gè)治療的獨(dú)立變量仍然存在于訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)庫中的約化數(shù)目的被選變量之間時(shí)，獨(dú)立變量選擇階段就被終止。
獨(dú)立變量選擇階段在這樣的一代人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生時(shí)被終止，其中，具有最佳符合得分的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)只有15個(gè)獨(dú)立變量，這15個(gè)獨(dú)立變量是從被定義為完整的模擬二期試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫的原始的起始數(shù)據(jù)庫的21個(gè)獨(dú)立變量中選出的。
兩個(gè)因變量被加入到這個(gè)數(shù)據(jù)庫中，于是產(chǎn)生了一個(gè)新的起始數(shù)據(jù)庫用于訓(xùn)練人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。這個(gè)新的約化的起始數(shù)據(jù)庫包含21個(gè)個(gè)體，對(duì)于每個(gè)個(gè)體，包含涉及15個(gè)被選臨床參數(shù)的15個(gè)被選獨(dú)立變量以及涉及“住院”和“不住院”結(jié)果的兩個(gè)因變量。
這個(gè)新的約化的起始數(shù)據(jù)庫被用來訓(xùn)練一種新型再循環(huán)人工網(wǎng)絡(luò)。在訓(xùn)練該網(wǎng)絡(luò)時(shí)，為網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)(knot)產(chǎn)生一個(gè)權(quán)重矩陣。然后，就可以對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行詢問。
詢問的進(jìn)行如下?；蛘呤仟?dú)立變量或者是因變量的某變量的對(duì)應(yīng)輸入節(jié)點(diǎn)被強(qiáng)制為某個(gè)值，然后獲得或者為獨(dú)立變量或者為因變量的其它變量的值，根據(jù)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以及根據(jù)其權(quán)重矩陣，所獲得的值與為所述特定變量輸入的值相符。
根據(jù)本發(fā)明，兩種詢問可以相關(guān)聯(lián)。
第一種詢問包括，輸入與治療相關(guān)的獨(dú)立變量的值，然后觀察由人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)給出的因變量的輸出。
在本例中，這意味著，輸入用來指示一種治療的值，這種治療或者是B或者是C，然后考慮人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸出端給出的變量“住院”和“不住院”的值。
可以進(jìn)行交叉詢問，其中，因變量的值被賦予人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸出端，將輸出端強(qiáng)制為這些值，然后考慮人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)給出的與治療相關(guān)的獨(dú)立變量的響應(yīng)。
根據(jù)兩種詢問的結(jié)果是否相符或矛盾，這兩種詢問于是就給出了清晰的判斷，即人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)所獲得的結(jié)果是真還是假。
下面的表3到表6給出了不同詢問的結(jié)果。
在表3中，要求人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)在病人經(jīng)歷治療B，即經(jīng)歷安慰劑治療的情形中的住院和不住院情況。通過為獨(dú)立變量“治療2”賦予“I值”，即賦予輸入值1，就可以完成這一點(diǎn)。
表3實(shí)驗(yàn)2的結(jié)果，用安慰劑治療

通過選擇安慰劑治療2，詢問新型再循環(huán)算法如表中所清楚地看到的，結(jié)果并不清晰，因?yàn)閮蓚€(gè)因變量“住院Yes”和“住院No”的值均大于0.9，接近1。
如果考慮互補(bǔ)的例子，其中要求人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)在個(gè)體經(jīng)歷治療3，即經(jīng)歷待測(cè)藥物治療的情形中的住院情況，則可以得到類似的結(jié)果。這個(gè)結(jié)果顯示在下面的表4中。在這種情形中，獨(dú)立變量“治療2”的“I值”(輸入值)為0，獨(dú)立變量“治療3”(采用待測(cè)藥物的治療)的“I值”(輸入值)為1。
表4實(shí)驗(yàn)2的結(jié)果，用藥物治療


通過選擇待測(cè)藥物治療3，詢問新型再循環(huán)算法這兩個(gè)詢問的結(jié)果都沒有表明待測(cè)藥物是有效的還是無效的，這兩個(gè)結(jié)果都與用藥物Friliver進(jìn)行的三期試驗(yàn)的結(jié)果形成對(duì)比。
然而，改變視角可以得到正面的結(jié)果。
在第三個(gè)詢問中，要求人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)要使用哪種治療才能得到“不住院”。
在這種情形中，如從表5中清楚地看到的，因變量“不住院”和“住院”的輸出值被分別強(qiáng)制為1和0，如在“I值”(輸入值)一欄中所看到的。
表5實(shí)驗(yàn)2的結(jié)果，用藥物治療


通過輸入因變量的值并作為輸出考慮與治療2和3相關(guān)的變量值，詢問新型再循環(huán)算法通過將因變量“住院No”和“住院Yes”的值分別強(qiáng)制為1和0，而這表示不需要住院或發(fā)生了住院的情形，實(shí)驗(yàn)1中的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)將獨(dú)立變量“治療2”(安慰劑)和“治療3”(待測(cè)藥物)的值分別設(shè)為0和1，于是表明，當(dāng)采用“治療3”，即采用待測(cè)藥物的治療時(shí)，“不住院”的情形發(fā)生了。這個(gè)結(jié)果與現(xiàn)實(shí)中進(jìn)行的三期試驗(yàn)的結(jié)果相符合。
根據(jù)圖3，其中，通過以y軸表示與不同變量相關(guān)的節(jié)點(diǎn)的節(jié)點(diǎn)值、以x軸表示循環(huán)周期，從而顯示了節(jié)點(diǎn)動(dòng)力學(xué)，可以從人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中導(dǎo)出一個(gè)進(jìn)一步的指示。在圖3中，對(duì)于表3中的詢問，指示出了節(jié)點(diǎn)與因變量“住院Yes”和“住院No”相關(guān)聯(lián)的速度，其中，要求人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)確定，如果采用治療2，這意味著，如果病人用安慰劑治療而不是用待測(cè)藥物治療，是否能預(yù)測(cè)住院情況?？梢钥吹?，與變量“住院Yes”相關(guān)的節(jié)點(diǎn)非常快地達(dá)到接近1的值，而對(duì)應(yīng)“不住院”的因變量的節(jié)點(diǎn)在算法經(jīng)歷了105個(gè)循環(huán)周期之后仍沒有達(dá)到最終值。
因此，盡管表3和表4中詢問的結(jié)果沒有給出關(guān)于療效的任何指示，但是表5詢問的結(jié)果以及對(duì)節(jié)點(diǎn)動(dòng)力學(xué)的分析清楚地指明，藥物或許有療效。如果模擬的二期試驗(yàn)沒有給出指示藥物療效的結(jié)果，這也能給出結(jié)果。
實(shí)驗(yàn)2在第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中，使用相同的模擬二期試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫，以及將相同的標(biāo)準(zhǔn)和方法步驟運(yùn)用于所述數(shù)據(jù)庫。
同樣，在訓(xùn)練、驗(yàn)證和詢問人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之前，進(jìn)行包含獨(dú)立變量選擇的預(yù)防處理階段。
用于第二個(gè)實(shí)驗(yàn)的方法中的步驟顯示在圖4中。在該第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中，通過預(yù)防處理變量選擇階段選擇了21個(gè)獨(dú)立變量。不同于第一個(gè)實(shí)驗(yàn)，這里變量選擇階段的終止發(fā)生在某一階段，該階段中，被選的變量里只存在治療3，即用待測(cè)藥物進(jìn)行的治療。
在這21個(gè)所選的獨(dú)立變量中加入兩個(gè)因變量，并對(duì)一個(gè)新的再循環(huán)算法進(jìn)行訓(xùn)練、驗(yàn)證以及詢問。
表6給出了進(jìn)行獨(dú)立變量選擇之后用約化數(shù)據(jù)庫來訓(xùn)練的新的再循環(huán)算法的驗(yàn)證圖。
表6中所完成的詢問過程包括，給描述待測(cè)藥物治療，即“治療3”的獨(dú)立變量輸入值“1”，然后考慮人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)給出的兩個(gè)因變量“住院Yes”和“住院No”的輸出值。
正如在下面所清楚地看到的，結(jié)果表明，因變量“住院Yes”的值為0，而因變量“住院No”的值為1，這意味著，考慮用待測(cè)藥物對(duì)病人進(jìn)行治療，可以預(yù)測(cè)到病人不需要住院。這個(gè)結(jié)果與在該藥物上進(jìn)行的真實(shí)的三期試驗(yàn)的結(jié)果相符合。
表6實(shí)驗(yàn)2的結(jié)果，用藥物治療


通過輸入與治療3相關(guān)的獨(dú)立變量的值，并作為結(jié)果獲得與住院和不住院相關(guān)的因變量的值，來詢問新型再循環(huán)算法表7涉及到一個(gè)詢問，其中因變量的值被輸入人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。將值0賦予變量“住院No”，將值1賦予變量“住院Yes”。這等價(jià)于向人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)詢問該治療，是否病人不需要住院。
在這種情形中，很明顯結(jié)果是，獨(dú)立變量“治療3”的值為0。因此在這種情形中，該算法不能夠確定在不需要住院的情形中，這種情況是否是由于用治療3，即用所述藥物治療了病人的原因。
表7實(shí)驗(yàn)2的結(jié)果，用藥物治療


通過輸入因變量的值，考慮不住院的情形并考慮獨(dú)立變量作為輸出變量，來詢問新型再循環(huán)算法表8描繪了所述人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)問題“在不采用待測(cè)藥物治療的情形中，是否需要住院”給出的答案。
在這種情形中，變量“治療3”被賦予輸入值0，意味著不用待測(cè)藥物治療。
由所述算法將關(guān)于“住院Yes”的變量設(shè)置為1，而將關(guān)于“住院No”的變量被設(shè)置為0或者近似為0。
表8實(shí)驗(yàn)2的結(jié)果，不用藥物治療


通過輸入獨(dú)立變量的值，考慮不用所述藥物治療的情形并考慮因變量“住院”和“不住院”作為輸出變量，來詢問新型再循環(huán)算法因此，人工算法所得到的答案是，如果不進(jìn)行治療，病人要“住院”。
因此，根據(jù)實(shí)驗(yàn)2由所述算法對(duì)三個(gè)詢問中的兩個(gè)所給出的答案與藥物真實(shí)試驗(yàn)的結(jié)果相符合。
由所述兩個(gè)實(shí)驗(yàn)所公開的方法可以獲得另一個(gè)重要結(jié)果，該結(jié)果涉及到一個(gè)事實(shí)，即通過詢問人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，可以獲得其它獨(dú)立變量值的確定的概況。
這些獨(dú)立變量都涉及到確定的臨床參數(shù)，這些參數(shù)有精確的生理含義，具體說是相對(duì)于測(cè)試藥物的特定疾病而言的生理含義。
這個(gè)事實(shí)能給出一些信息，說明要成為用于試驗(yàn)的最適宜個(gè)體的話所述個(gè)體所需要具有的具體特點(diǎn)。
此外，所述臨床參數(shù)的概況能給出關(guān)于臨床參數(shù)的信息，而這些參數(shù)是真的與疾病相關(guān)，給出這些信息，也為了識(shí)別臨床參數(shù)值特殊的情況或組合，對(duì)于這些特殊情況或組合，藥物或者是無效的或是顯著有效的，因此可以構(gòu)建另外的工具進(jìn)行疾病的醫(yī)學(xué)研究。
從上面的敘述中，或許已經(jīng)注意到，本發(fā)明所涉及的方法是用于從二期試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫模擬三期試驗(yàn)的非常有用且成本低廉的工具。這有助于決定是否對(duì)某種藥物進(jìn)行三期試驗(yàn)，盡管二期試驗(yàn)的結(jié)果并沒有為該藥物的療效提供任何指示。因此，可以對(duì)非常高的投資進(jìn)行更好的檢查，以避免金錢和時(shí)間的損失。
權(quán)利要求
1.用于藥物試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)階段模擬方法，該方法允許預(yù)測(cè)藥物的臨床試驗(yàn)階段的結(jié)果趨勢(shì)，包含下面的步驟a)提供一個(gè)數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫為確定數(shù)目的個(gè)體中的每個(gè)個(gè)體都給出預(yù)定數(shù)目的獨(dú)立變量，每個(gè)所述獨(dú)立變量都對(duì)應(yīng)著一個(gè)確定的臨床參數(shù)，這些參數(shù)與描述或識(shí)別一種疾病情形相關(guān)或者是描述或識(shí)別該疾病情形所特有的，而所述待測(cè)藥物正是面向這些疾病的，并且該數(shù)據(jù)庫還包括至少一個(gè)另外的獨(dú)立變量，用來描述所述個(gè)體在至少兩個(gè)不同的治療之中已經(jīng)接受的一個(gè)特定治療，其中一個(gè)治療采用待測(cè)藥物，而第二個(gè)治療采用安慰劑或另外的已知藥物，所述數(shù)據(jù)庫還為每個(gè)個(gè)體給出一個(gè)和多個(gè)因變量，用來描述在所述個(gè)體身上觀察到的所述治療的效果；b)通過一個(gè)輸入變量選擇算法，通過將所述數(shù)據(jù)庫的獨(dú)立變量組提供給所述輸入變量選擇算法，進(jìn)行輸入變量的選擇；c)在步驟b)中被選為輸入變量的所述獨(dú)立變量中加入一個(gè)或多個(gè)描述所述治療效果的因變量；d)用作為輸入變量的所選獨(dú)立變量組以及用所述一個(gè)或多個(gè)因變量來訓(xùn)練并驗(yàn)證自動(dòng)相關(guān)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；e)通過只輸入描述所述個(gè)體所經(jīng)歷的所述至少兩個(gè)不同療法中的一個(gè)療法的所述變量的值，對(duì)所述訓(xùn)練過的并驗(yàn)證了的自動(dòng)關(guān)聯(lián)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行詢問，并獲得作為輸出的所述治療療效的所述變量值，根據(jù)被訓(xùn)練過的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，該輸出與所述治療的所述變量的所述輸入值相對(duì)應(yīng)；f)對(duì)所述個(gè)體所經(jīng)歷的所述至少兩個(gè)療法中的每個(gè)療法重復(fù)步驟e)；g)相對(duì)于所述個(gè)體所經(jīng)歷的所述不同療法的療效來比較所述變量的值，所述值在步驟e)和f)中被確定。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的臨床虛擬試驗(yàn)階段，其特征在于包含一個(gè)進(jìn)一步的詢問步驟或者另一個(gè)詢問步驟，其中，所述因變量的值被輸入到所述訓(xùn)練過的并驗(yàn)證了的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，這意味著輸入所述治療效果的值，而同時(shí)作為一個(gè)輸出，該網(wǎng)絡(luò)給出所述輸入變量，特別是涉及到所述治療種類的變量，而根據(jù)所述網(wǎng)絡(luò)，是這些變量將導(dǎo)致被輸入的療效值。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的一種臨床虛擬試驗(yàn)階段，其特征在于，它包括通過確定人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的與所述變量相關(guān)的節(jié)點(diǎn)的節(jié)點(diǎn)動(dòng)力學(xué)，來區(qū)別兩個(gè)不同變量的類似輸出值的步驟，節(jié)點(diǎn)動(dòng)力學(xué)確定所述兩個(gè)節(jié)點(diǎn)中的哪一個(gè)首先以穩(wěn)定的方式達(dá)到所述類似值，并把對(duì)應(yīng)著首先達(dá)到所述類似值的所述節(jié)點(diǎn)的變量的所述輸出值設(shè)置為所述類似值，而其它變量的輸出值被設(shè)置為在其它節(jié)點(diǎn)首先達(dá)到所述類似值的時(shí)刻所述對(duì)應(yīng)節(jié)點(diǎn)所達(dá)到的值。
4.根據(jù)前面一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求的臨床虛擬試驗(yàn)階段，其特征在于包含，在所述數(shù)據(jù)庫的各變量中進(jìn)行變量選擇的步驟。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的臨床虛擬試驗(yàn)階段，其特征在于，在所述數(shù)據(jù)庫的所述獨(dú)立變量中進(jìn)行所述變量選擇，所述獨(dú)立變量關(guān)聯(lián)到與所述待測(cè)藥物被指定來治療的所述疾病相關(guān)的所述臨床參數(shù)。
6.根據(jù)前面權(quán)利要求4到6中一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求的臨床虛擬試驗(yàn)階段，其特征在于，所述獨(dú)立變量選擇步驟從原始數(shù)據(jù)庫中的全體獨(dú)立變量中選擇出有限或約化數(shù)目的獨(dú)立變量。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的臨床虛擬試驗(yàn)階段，其特征在于，所述獨(dú)立變量選擇步驟在這樣一個(gè)獨(dú)立變量選擇階段中被終止，在該階段中，在所述被選的獨(dú)立變量中仍然存在代表所述試驗(yàn)中所提供的至少一個(gè)或至少部分或者全部的治療的至少一個(gè)所述變量。
8.根據(jù)前面一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求的臨床虛擬試驗(yàn)階段，其特征在于，通過一種預(yù)測(cè)算法以及一種進(jìn)化算法的組合來進(jìn)行所述的變量選擇步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的臨床虛擬試驗(yàn)階段，其特征在于，通過下面的步驟進(jìn)行所述變量選擇提供一個(gè)起始數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫具有一定數(shù)目的輸入變量，即一定數(shù)目的獨(dú)立變量，以及具有一定數(shù)目的記錄，所述獨(dú)立變量和因變量意義明確地與這些記錄相關(guān)；通過用不同的訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)庫訓(xùn)練和測(cè)試所述人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來產(chǎn)生第一批的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，所述訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)庫是通過將所述起始數(shù)據(jù)庫中的所述記錄分配在所述測(cè)試數(shù)據(jù)庫和所述訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫來形成的；而且，通過在每個(gè)不同的訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)庫中去掉一個(gè)或多個(gè)不同的獨(dú)立變量，每個(gè)訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫中的所述記錄被改變，使得用不同的訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)庫所產(chǎn)生的所述每個(gè)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)意義明確地由所述特定的訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫以及由在測(cè)試所述人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中所獲得的驗(yàn)證或符合程度得分來表示；所述第一批人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)隨后被作為一種進(jìn)化算法的起始批數(shù)據(jù)庫，具體說是一個(gè)遺傳算法的起始批數(shù)據(jù)庫，該算法使用所述相應(yīng)的特定訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫作為每個(gè)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的基因組；所述進(jìn)化算法產(chǎn)生新一代的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，其中包括一批人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，它們中的每一個(gè)已經(jīng)通過一個(gè)訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了訓(xùn)練和測(cè)試，該訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)庫的變量數(shù)目和變量種類是兩個(gè)父代人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的相應(yīng)的訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)庫的變量數(shù)目和變量種類的組合；對(duì)于每個(gè)新產(chǎn)生的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，通過進(jìn)行測(cè)試階段，計(jì)算所述符合程度得分；重復(fù)所述步驟，直到一個(gè)子代人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)所達(dá)到的符合程度得分高于一個(gè)預(yù)定的低限為止，該子代人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)也具有從所述起始數(shù)據(jù)庫中的全體獨(dú)立變量中選出來的最小數(shù)目的獨(dú)立變量。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的臨床虛擬試驗(yàn)階段，其特征在于，當(dāng)在所述被選的獨(dú)立變量中仍然存在至少一個(gè)獨(dú)立變量時(shí)，而該至少一個(gè)獨(dú)立變量代表所述試驗(yàn)中所提供的至少一個(gè)或至少部分或者全部的所述治療，所述進(jìn)化算法被終止。
11.根據(jù)權(quán)利要求9和10的臨床虛擬試驗(yàn)階段，其特征在于，所述變量選擇通過下面的方法步驟來進(jìn)行a)提供一個(gè)數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫有確定數(shù)目輸入變量，即確定數(shù)目的獨(dú)立變量，并且具有確定數(shù)目的、所述獨(dú)立變量和因變量意義明確地與之相關(guān)的記錄，在該數(shù)據(jù)庫中，每個(gè)記錄涉及一批樣本案例中的一個(gè)已知的臨床或?qū)嶒?yàn)案例；b)通過應(yīng)用于所述數(shù)據(jù)庫的數(shù)學(xué)工具，確定某一預(yù)定數(shù)目輸入變量中約化數(shù)目的輸入變量選集；c)所述數(shù)學(xué)工具包含一個(gè)所謂的預(yù)測(cè)算法，諸如所謂的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；d)將所述數(shù)據(jù)庫分為訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)集，用于訓(xùn)練和測(cè)試所述預(yù)測(cè)算法；e)定義兩個(gè)或更多的不同的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，每個(gè)所述數(shù)據(jù)集中的記錄具有約化數(shù)目的輸入變量，該約化數(shù)目的輸入變量是通過從初始定義的輸入變量的數(shù)目中排除一個(gè)或多個(gè)輸入變量而得到的，而對(duì)每個(gè)記錄，相應(yīng)訓(xùn)練集的約化數(shù)目的輸入變量中至少有一個(gè)輸入變量不同于其它訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的約化數(shù)目輸入變量中的輸入變量；f)用步驟e)中定義的每個(gè)所述不同的訓(xùn)練集來訓(xùn)練所述預(yù)測(cè)算法，用以產(chǎn)生第一批不同的預(yù)測(cè)算法，這些算法被分為兩組，即母系預(yù)測(cè)算法和父系預(yù)測(cè)算法，并用相關(guān)的測(cè)試集測(cè)試所述預(yù)測(cè)算法；g)通過所述測(cè)試結(jié)果，計(jì)算所述第一批預(yù)測(cè)算法中每個(gè)父系或母系預(yù)測(cè)算法的符合程度得分或預(yù)測(cè)精度；i)提供一個(gè)所謂的進(jìn)化算法，例如遺傳算法，并將該進(jìn)化算法用于所述第一批的母系和父系預(yù)測(cè)算法中，以獲得新一代的預(yù)測(cè)算法，根據(jù)所述進(jìn)化算法的規(guī)則，所述新算法的訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)集所包含的記錄的輸入變量選集為第一批或前一批父系或母系預(yù)測(cè)算法的訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)集的記錄的所述輸入變量選集的組合；j)對(duì)于代表了輸入變量的每個(gè)新的不同選集的每一代的新的預(yù)測(cè)算法，通過測(cè)試數(shù)據(jù)集，對(duì)根據(jù)輸入變量選集的最佳假設(shè)得到的最佳預(yù)測(cè)算法進(jìn)行測(cè)試或驗(yàn)證；k)對(duì)符合程度得分進(jìn)行估計(jì)，對(duì)代表輸入變量選集、使用最少輸入變量數(shù)目、具有最佳測(cè)試性能的預(yù)測(cè)算法進(jìn)行推廣，以處理新一代預(yù)測(cè)算法；l)重復(fù)步驟i)到k)，直至被定義為預(yù)測(cè)算法最佳符合的預(yù)定符合程度得分以及輸入變量最小數(shù)目被達(dá)到為止；m)定義與所述選集中的輸入變量相關(guān)的輸入變量作為被選的相關(guān)輸入變量，其中所述選集由至少具有預(yù)定符合程度得分以及具有最少數(shù)目的被選輸入變量的所述預(yù)測(cè)算法來表示。
12.根據(jù)前面一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求的臨床虛擬試驗(yàn)階段，其特征在于，它包含一個(gè)預(yù)防步驟，在有限數(shù)目的個(gè)體身上進(jìn)行所述治療或藥物的二期試驗(yàn)，而用于如上所述的模擬步驟的數(shù)據(jù)庫是從所述二期臨床試驗(yàn)的結(jié)果中產(chǎn)生的。
13.根據(jù)前面一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求的臨床虛擬試驗(yàn)階段，其特征在于，它是一種基于二期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的三期臨床試驗(yàn)?zāi)M。
14.根據(jù)前面一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求的臨床虛擬試驗(yàn)階段，其特征在于，所述二期試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫包含多于兩個(gè)的可選治療，每個(gè)所述治療在一組個(gè)體身上進(jìn)行，每組個(gè)體包含參加二期試驗(yàn)的全體個(gè)體中的一部分個(gè)體。
15.根據(jù)前面一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求的臨床虛擬試驗(yàn)階段，其特征在于，通過輸入與所提供的一個(gè)或多個(gè)所述治療相關(guān)的變量的值，并通過讀出與所提供的療效相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)所述變量的所述輸出，進(jìn)行詢問。
16.根據(jù)前面一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求的臨床虛擬試驗(yàn)階段，其特征在于，通過輸入與所提供的一個(gè)或多個(gè)療效相關(guān)的所述變量的值，并通過讀出與所提供的治療相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)所述變量的輸出，進(jìn)行詢問。
17.根據(jù)前面一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求的臨床虛擬試驗(yàn)階段，其特征在于，作為詢問的結(jié)果，涉及所述相關(guān)臨床參數(shù)或所述其它參數(shù)的獨(dú)立變量是紅色的，以便規(guī)定進(jìn)行真實(shí)三期試驗(yàn)的最佳個(gè)體的臨床和處方概況。
18.進(jìn)行模擬臨床虛擬試驗(yàn)階段的裝置，其特征在于，所述裝置包含第一虛擬網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)由一個(gè)計(jì)算機(jī)器和一個(gè)用于所述計(jì)算機(jī)器的程序所構(gòu)成，而該程序強(qiáng)制該裝置作為一種自動(dòng)關(guān)聯(lián)型的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來工作；所述網(wǎng)絡(luò)被提供了輸入通道，每個(gè)所述通道用于一定數(shù)量變量中的一個(gè)變量，這些變量描述病人的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，以及描述所述一定數(shù)量的病人所經(jīng)歷的治療；所述網(wǎng)絡(luò)也被提供了一定數(shù)目的輸出通道，每個(gè)該輸出通道涉及描述所述治療效果的變量；所述裝置也被提供了一種機(jī)制用來讀取描述病人的所述相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的變量、涉及到所述病人所經(jīng)歷的治療的種類的變量，以及涉及在實(shí)驗(yàn)上得到肯定的、在所述一定數(shù)量病人身上進(jìn)行的治療的效果的相應(yīng)的輸出變量，并且該提供的機(jī)制用來調(diào)節(jié)所述網(wǎng)絡(luò)對(duì)所述輸入變量的響應(yīng)以便當(dāng)所述數(shù)據(jù)庫的所述輸入變量被送入所述輸入通道時(shí)產(chǎn)生所述已知的輸出變量；提供一種機(jī)制，用來人工輸入涉及一種治療的變量，以及用來讀相應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)輸出；提供一種機(jī)制，用來將所述輸出通道的輸出強(qiáng)制在一個(gè)對(duì)應(yīng)著某一效果的值上，并讀出所述網(wǎng)絡(luò)的相應(yīng)的輸入值。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的裝置，其特征在于，所述裝置被進(jìn)一步提供了一個(gè)程序，通過在每個(gè)不同網(wǎng)絡(luò)中去除或抑制不同的輸入通道，該程序產(chǎn)生不同的網(wǎng)絡(luò)，而這些不同的輸入通道涉及到描述的病人臨床狀態(tài)的不同變量；根據(jù)遵守父母之間的基本的生物基因結(jié)合規(guī)則的結(jié)合規(guī)則，通過結(jié)合每對(duì)網(wǎng)絡(luò)的不同的有效的或者被去掉的或被抑制的通道組，該程序產(chǎn)生所述不同網(wǎng)絡(luò)的結(jié)合；提供一種機(jī)制，用來估計(jì)每個(gè)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)精度；提供一種機(jī)制，用來在所述選擇機(jī)制去掉或抑制描述所述治療的所有變量之前，停止新網(wǎng)絡(luò)的產(chǎn)生。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19的裝置，其特征在于包括用于在所述數(shù)據(jù)庫中提供的變量之中選擇一個(gè)或多個(gè)變量的機(jī)制；用于為所述一個(gè)或多個(gè)被選變量輸入數(shù)據(jù)值的機(jī)制；用于開啟一個(gè)計(jì)算周期的機(jī)制；用于打印和/或可視化從一個(gè)和多個(gè)被選變量的所述輸入值中計(jì)算的全部的所述其它變量或者至少部分的所述其它變量的值的機(jī)制；用于選擇計(jì)算出其值的所述變量的機(jī)制；用于打印和/或可視化在計(jì)算出其值的變量之中選出的變量的計(jì)算值的機(jī)制。
21.根據(jù)前面的權(quán)利要求18到20中的一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求的裝置，其特征在于，它包含一個(gè)輸出，用于可視化或打印節(jié)點(diǎn)動(dòng)力學(xué)，以及用于意義明確地突出對(duì)應(yīng)著所選變量的節(jié)點(diǎn)；
22.根據(jù)權(quán)利要求21的裝置，其特征在于，它包括一種機(jī)制，用于確定每個(gè)對(duì)應(yīng)著一個(gè)被選變量的節(jié)點(diǎn)達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定的計(jì)算值所需計(jì)算時(shí)間。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的裝置，其特征在于，它包含一種機(jī)制，用于以一種有序的方式、按達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定的計(jì)算值所需計(jì)算時(shí)間自動(dòng)列出節(jié)點(diǎn)及其對(duì)應(yīng)的變量，以及包含一種機(jī)制，用于確定在一個(gè)被選變量首先達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定計(jì)算值的時(shí)刻所有或者所選各變量的其余節(jié)點(diǎn)的值。
全文摘要
一種用于藥物試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)期模擬方法，該方法允許用一些步驟來預(yù)測(cè)一種藥物的臨床試驗(yàn)期的結(jié)果趨勢(shì)，這些步驟包括，提供一個(gè)數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫為一定數(shù)目個(gè)體中的每個(gè)個(gè)體提供預(yù)定數(shù)目的獨(dú)立變量，每個(gè)獨(dú)立變量對(duì)應(yīng)著與一種疾病狀況相關(guān)或反映一種疾病特征的某個(gè)臨床參數(shù)，而這種疾病正是待測(cè)藥物所面向的，還提供至少另一個(gè)描述特殊治療的獨(dú)立變量，該特殊治療是所述個(gè)體在至少兩個(gè)不同治療中所經(jīng)歷的一個(gè)治療，這兩個(gè)不同的治療中，一個(gè)治療使用所述藥物，第二個(gè)治療使用安慰劑或另一種已知藥物，所述數(shù)據(jù)庫也為每個(gè)個(gè)體提供一個(gè)或多個(gè)描述所述治療的療效的因變量；進(jìn)行輸入變量選擇；在被選來作為輸入變量的獨(dú)立變量中加入描述治療效果的因變量；用作為輸入變量的被選擇變量以及用因變量來訓(xùn)練并驗(yàn)證一個(gè)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；通過輸入描述一個(gè)治療的變量的值，詢問所述神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并作為輸出獲得治療效果變量值，根據(jù)被訓(xùn)練過的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，所述治療變量的輸入值對(duì)應(yīng)著該輸出值。
文檔編號(hào)G06F19/00GK1977270SQ200580021371
公開日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2005年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者P·M·布謝馬, E·格羅西 申請(qǐng)人:布雷克成像有限公司