專利名稱：藥物的篩選方法以及藥物組合設(shè)計(jì)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明所屬領(lǐng)域?yàn)樗幬镌O(shè)計(jì)與篩選領(lǐng)域，具體而言是計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選和藥物組合設(shè)計(jì)。
背景技術(shù)：
建立基于計(jì)算機(jī)的疾病模型，進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選與設(shè)計(jì)，被認(rèn)為是縮短新藥研發(fā)周期、降低研發(fā)費(fèi)用、提高針對(duì)性、提高成功率的有效手段。現(xiàn)有的計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選主要基于藥物分子的結(jié)構(gòu)信息，而藥物組合的理性設(shè)計(jì)也是基于臨床前細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)來進(jìn)行，因此具有一定的局限性。在腫瘤藥物研發(fā)流程中， 藥物與藥物靶標(biāo)之間的相互作用模型、臨床前細(xì)胞模型發(fā)揮了重要作用。但是，許多藥物進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)后被證明無效，或者由于毒性而不可接受。這些包括許多近年在臨床實(shí)驗(yàn)中失敗的靶向治療藥物，例如用于肺癌治療的EGFR和VEGF組合抑制劑。這些事實(shí)說明現(xiàn)有的臨床前實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒荒芎芎玫啬M藥物進(jìn)入人體后的在體過程。現(xiàn)有用于計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選與藥物組合設(shè)計(jì)的計(jì)算機(jī)模型中，缺乏對(duì)藥物靶標(biāo)的網(wǎng)絡(luò)性的考慮惡性腫瘤等復(fù)雜疾病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制均與分子網(wǎng)絡(luò)的行為密切相關(guān)。從單個(gè)靶標(biāo)出發(fā)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)與篩選， 往往不能代表藥物對(duì)細(xì)胞或病人的全局影響；而藥物靶標(biāo)的網(wǎng)絡(luò)性與藥物臨床試驗(yàn)成功率密切相關(guān)。。因此，需要開發(fā)計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選與藥物組合設(shè)計(jì)的新方法，克服現(xiàn)有計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選和藥物組合設(shè)計(jì)方法的不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是建立一種新的計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選與藥物組合設(shè)計(jì)的方法，該方法有效克服了現(xiàn)有藥物設(shè)計(jì)與篩選方法模型中未考慮藥物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)性的缺點(diǎn)。本發(fā)明提供了一種對(duì)疾病篩選候選藥物的方法，所述方法包括步驟1)選擇一種物種中與所述疾病相關(guān)的基因，建立基因協(xié)同網(wǎng)絡(luò)，其中基因形成所述網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)，基因之間有關(guān)聯(lián)則在相應(yīng)基因節(jié)點(diǎn)間形成連線；2)將候選藥物處理所述物種的生物體、部分或樣品，選擇可被該藥物直接或間接擾動(dòng)的基因，即經(jīng)藥物處理后表達(dá)或量變化的基因或基因產(chǎn)物，或者與該藥物敏感性統(tǒng)計(jì)相關(guān)的基因；3)在上述網(wǎng)絡(luò)中，標(biāo)注所述被擾動(dòng)的基因或產(chǎn)物對(duì)應(yīng)的節(jié)點(diǎn)；計(jì)算藥物對(duì)各個(gè)基因的擾動(dòng)值(Di)如果一個(gè)基因被擾動(dòng)，計(jì)數(shù)為1，否則為0 ；計(jì)算藥物對(duì)各條邊(節(jié)點(diǎn)間連線)的擾動(dòng)值(Dp，如果一個(gè)邊連接基因X和基因Y，只有基因X和基因Y的擾動(dòng)值同時(shí)為 1，該連線(邊)的擾動(dòng)值才為1，否則為0;4)計(jì)算所述藥物的對(duì)所述基因網(wǎng)絡(luò)的擾動(dòng)效率(E)
權(quán)利要求
1.一種對(duì)疾病篩選候選藥物的方法，所述方法包括步驟1)選擇一種物種中與所述疾病相關(guān)的基因，建立基因協(xié)同網(wǎng)絡(luò)，其中基因形成所述網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)，基因之間有關(guān)聯(lián)則在相應(yīng)基因節(jié)點(diǎn)間形成連線；2)將候選藥物處理所述物種的生物體、部分或樣品，選擇可被該藥物直接或間接擾動(dòng)的基因，即經(jīng)藥物處理后表達(dá)或量變化的基因或基因產(chǎn)物，或者與該藥物敏感性統(tǒng)計(jì)相關(guān)的基因；3)在上述網(wǎng)絡(luò)中，標(biāo)注所述被擾動(dòng)的基因或產(chǎn)物對(duì)應(yīng)的節(jié)點(diǎn)；計(jì)算藥物對(duì)各個(gè)基因的擾動(dòng)值Di 如果一個(gè)基因被擾動(dòng)，計(jì)數(shù)為1，否則為0 ；計(jì)算藥物對(duì)各條邊，也即節(jié)點(diǎn)間連線的擾動(dòng)值Dp如果一個(gè)邊連接基因X和基因Y，只有基因X和基因Y的擾動(dòng)值同時(shí)為1，該條邊的擾動(dòng)值才為1，否則為0;4)計(jì)算所述藥物的對(duì)所述基因網(wǎng)絡(luò)的擾動(dòng)效率E
2.一種對(duì)疾病篩選已知藥物的配伍候選藥物的方法，所述方法包括步驟1)選擇一種物種中與所述疾病相關(guān)的基因，建立基因協(xié)同網(wǎng)絡(luò)，其中基因形成所述網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)，基因之間有關(guān)聯(lián)則在相應(yīng)基因節(jié)點(diǎn)間形成連線；2)將已知藥物處理所述物種的生物體、部分或樣品，選擇可被該藥物直接或間接擾動(dòng)的基因，即經(jīng)藥物處理后表達(dá)或量變化的基因或基因產(chǎn)物，或者與該藥物敏感性統(tǒng)計(jì)相關(guān)的基因；3)將候選藥物處理所述物種的生物體、部分或樣品，選擇可被該藥物直接或間接擾動(dòng)的基因，即經(jīng)藥物處理后表達(dá)或量變化的基因或基因產(chǎn)物，或者與該藥物敏感性統(tǒng)計(jì)相關(guān)的基因；4)將所述已知藥物與候選藥物擾動(dòng)的基因進(jìn)行合并，在所述網(wǎng)絡(luò)中，標(biāo)注所述被擾動(dòng)的基因或產(chǎn)物對(duì)應(yīng)的節(jié)點(diǎn)；計(jì)算藥物對(duì)各個(gè)基因的擾動(dòng)值(Di)如果一個(gè)基因被擾動(dòng)，計(jì)數(shù)為1，否則為0 ；計(jì)算藥物對(duì)各條邊(節(jié)點(diǎn)間連線)的擾動(dòng)值(Dp，如果一個(gè)邊連接基因X和基因Y，只有基因X和基因Y的擾動(dòng)值同時(shí)為1，該連線(邊)的擾動(dòng)值才為1，否則為0;5)計(jì)算所述藥物組合對(duì)所述基因網(wǎng)絡(luò)的擾動(dòng)效率(E)
3.權(quán)利要求1和2的方法，其中步驟1中的基因包括編碼基因和功能性RNA。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述功能性RNA包括微小RNA、其它小RNA、長非編碼RNA。
5.權(quán)利要求1和2的方法，其中步驟1所述基因網(wǎng)絡(luò)中，基因之間的關(guān)系是遺傳性相互作用、蛋白質(zhì)相互作用中的一種或多種的組合。
6.權(quán)利要求1和2的方法，其中步驟1所述基因網(wǎng)絡(luò)中，基因之間的關(guān)系是由一種類似協(xié)同致死的遺傳性相互作用組成。
7.權(quán)利要求1和2的方法，其中所述藥物包括核酸、小分子化合物、天然產(chǎn)物、植物藥、 中藥單體、中藥復(fù)方中的一種或多種組合。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述核酸是外源導(dǎo)入的DNA、RNA、micr0RNA、小RNA、長非編碼RNA中的一種或其組合。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述藥物是下列至少一種分子DNA、RNA、microRNA、小RNA、 長非編碼RNA的抑制劑或拮抗劑。
10.權(quán)利要求1和2的方法，其中所述藥物擾動(dòng)的基因是由下列至少一種方式構(gòu)建 (1)某生物系統(tǒng)經(jīng)藥物處理后的分子變化譜；( 與藥物作用后生物系統(tǒng)表型相關(guān)的分子譜。
全文摘要
本發(fā)明涉及計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選和藥物組合設(shè)計(jì)的方法。該方法有效克服了現(xiàn)有藥物設(shè)計(jì)與篩選方法模型中未考慮藥物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)性的缺點(diǎn)。
文檔編號(hào)G06F19/18GK102289606SQ20111018578
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2011年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月5日
發(fā)明者劉長寧, 李瑩輝, 楊正茂, 梁峰吉, 熊江輝, 王晨, 陳善廣, 魏維 申請(qǐng)人:中國航天員科研訓(xùn)練中心