專利名稱：一種根據(jù)抗體物種分類預(yù)測蛋白質(zhì)抗原空間表位的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗原空間表位技術(shù)領(lǐng)域，具體是指一種根據(jù)抗體物種分類預(yù)測蛋白質(zhì)抗原空間表位的方法。本方法按照所結(jié)合的抗體物種來源信息選擇模型，綜合運(yùn)用各種氨基酸理化性質(zhì)和三維結(jié)構(gòu)空間信息預(yù)測蛋白質(zhì)抗原空間表位。
背景技術(shù)：
據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，隨著全球疫苗行業(yè)的快速發(fā)展，目前國際疫苗市場規(guī)模已經(jīng)超過200億美元。預(yù)計(jì)在未來5年內(nèi)，全球疫苗市場將以每年14%的增長速度增長，而我國疫苗市場的年均增長率也將超過15%。另據(jù)市場調(diào)研機(jī)構(gòu)Datamonitor公司最近發(fā)表的一份報(bào)告預(yù)測，到2010年，僅僅是在全球七大市場上，流感疫苗市場的規(guī)模就有可能超過30億美元。傳統(tǒng)疫苗由減毒的或滅活的病原微生物制得，此類疫苗免疫效果良好，缺陷在于往往帶來不良反應(yīng)甚至相關(guān)疾病。而利用抗原物質(zhì)的亞單位，即具有抗原性的蛋白質(zhì)片段或局部結(jié)構(gòu)(抗原表位)研制的疫苗則可一定程度減少此類風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)閮H有幾種主要表面蛋白質(zhì)或者蛋白質(zhì)組成部分，能消除許多無關(guān)抗原誘發(fā)的抗體，從而減少疫苗的副反應(yīng)和疫苗引起的相關(guān)疾病。相關(guān)的抗原亞單位疫苗的免疫效果及安全性已在國內(nèi)外的廣泛應(yīng)用中得到了肯定。
如何定位蛋白質(zhì)抗原和抗體結(jié)合的位點(diǎn)，即表位對于新型疫苗分子的設(shè)計(jì)具有重要意義，同時(shí)也意味著巨大的市場需求。目前通過結(jié)晶免疫復(fù)合物結(jié)構(gòu)定位蛋白質(zhì)抗原表位是主要的方法，但是由于其周期長、難度大，在實(shí)際應(yīng)用中并不方便。而借助計(jì)算方法確定抗原表位可以大大加快相關(guān)實(shí)驗(yàn)工作。計(jì)算輔助抗原表位預(yù)測通過對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的挖掘， 發(fā)現(xiàn)規(guī)律建立模型，預(yù)測具有抗原性的潛在表位，排除明顯無法結(jié)合抗體的位置，從而對實(shí)驗(yàn)有著直接的指導(dǎo)作用。目前國內(nèi)外對于抗原表位預(yù)測的研究多集中于線性表位，主要為T 細(xì)胞表位。B細(xì)胞空間表位由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜性等原因，對其預(yù)測的準(zhǔn)確率至今仍然不高(Xu， X. L. , Sun, J. , Liu, Q. , Wang, X. J. , Xu, T. L. , Zhu, R. X. , Wu, D. , Cao, Z. W. , Evaluation of spatial epitope computational tools based on experimentally-confirmed dataset for protein antigens. Chinese Science Bulletin, 2010. 55(20) :p. 6)。如何在現(xiàn)有數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，完善改進(jìn)預(yù)測模型是解決問題的關(guān)鍵。
蛋白質(zhì)抗原表面往往存在多于一個(gè)的潛在表位，在誘發(fā)宿主免疫應(yīng)答的過程中可能有一個(gè)或一類表位起主要作用，使宿主產(chǎn)生以該特異性為主的免疫應(yīng)答，這種現(xiàn)象稱為免疫顯性或免疫優(yōu)勢(immimodominance)，起關(guān)鍵作用的表位稱為顯性表位。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)，同一個(gè)蛋白質(zhì)抗原在免疫反應(yīng)中哪一個(gè)表位會表現(xiàn)出免疫顯性取決于抗體信息， 特別是抗體的物種來源?，F(xiàn)有的空間表位預(yù)測模型多從抗原角度出發(fā)，很少涉及到所需結(jié)合的抗體。因此，充分考慮所結(jié)合抗體的信息，提高抗原空間表位預(yù)測的準(zhǔn)確性，以突破以往傳統(tǒng)研究的局限性，顯得極為重要。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有空間表位預(yù)測技術(shù)中的缺點(diǎn)，提供一種根據(jù)抗體物種分類預(yù)測蛋白質(zhì)抗原空間表位的方法。該蛋白質(zhì)抗原空間表位預(yù)測方法按照所結(jié)合的抗體物種來源信息選擇模型，充分結(jié)合氨基酸理化性質(zhì)和三維結(jié)構(gòu)空間信息，設(shè)計(jì)巧妙，顯著提高預(yù)測準(zhǔn)確性，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的根據(jù)抗體物種分類預(yù)測蛋白質(zhì)抗原空間表位的方法，其特點(diǎn)是，包括以下步驟
以下步驟
(1)數(shù)據(jù)收集按照抗體物種來源信息(如，鼠源，人源等)分類收集抗原-抗體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，得到分類數(shù)據(jù)集；收集蛋白相互作用結(jié)合位點(diǎn)的描述性特征；
(2)模型建立對于收集到的分類數(shù)據(jù)集，計(jì)算上述描述性特征，根據(jù)類間差異建立針對結(jié)合不同物種來源抗體的抗原空間表位預(yù)測模型；
(3)表位預(yù)測根據(jù)需結(jié)合的抗體物種來源選擇抗原空間表位預(yù)測模型，對未知表位的抗原進(jìn)行潛在空間表位預(yù)測。
較佳地，所述步驟(1)具體包括以下步驟
(11)從PDB數(shù)據(jù)庫中收集抗原-抗體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，根據(jù)其來源文獻(xiàn)，獲得抗體物種來源信息，根據(jù)抗體物種來源信息將抗原-抗體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)分類，得到分類數(shù)據(jù)集；
(12)從文獻(xiàn)中收集蛋白相互作用結(jié)合位點(diǎn)的描述性特征。
更佳地，在所述步驟(11)中關(guān)于從PDB數(shù)據(jù)庫中收集抗原-抗體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，首先選取精度值小于精度閾值的結(jié)構(gòu)，比如將精度閾值設(shè)為3A:；利用溶劑可及性方法計(jì)算抗原表面氨基酸的溶劑可及面積，確定空間表位；衡量不同抗原空間表位之間的相似度，對于空間表位相似度較高比如結(jié)構(gòu)相似度在85%以上的多個(gè)抗原選擇保留精度最高，即精度值最小的結(jié)構(gòu)。
更佳地，在所述步驟(12)中，所述描述性特征包括氨基酸理化性質(zhì)和三維空間局部結(jié)構(gòu)特征。
較佳地，所述步驟( 具體包括以下步驟
(21)利用上述描述性特征對抗原表面所有氨基酸進(jìn)行計(jì)算，得到一系列打分值；
(22)將打分值與分類數(shù)據(jù)集進(jìn)行比較，挑選具有潛在預(yù)測效果的描述性特征；
(23)建立針對結(jié)合不同物種來源抗體的抗原空間表位預(yù)測模型。
更佳地，在所述步驟中，所述計(jì)算包括下述五種計(jì)算至少之一
對結(jié)合不同物種抗體的分類數(shù)據(jù)集，采用下式(I)計(jì)算任意三種類型組合(包括相同類型)的氨基酸三角形在表位出現(xiàn)的偏好性，
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其中Ri, Rj和Rk表示任意三種氨基酸類型,' *'-· κ ..、表示Ri-Rj-Rk類型的氨基酸三角形在抗原表位出現(xiàn)的偏好性，Λ — ,- -、表示Ri-Rj-I^k類型的氨基酸三角形出現(xiàn)在抗原表位的個(gè)數(shù)，Σ Nepitope表示所有類型的氨基酸三角形出現(xiàn)在抗原表位個(gè)數(shù)之和，+ λ>,.、+ι卞、，α:::和Σ N itope分別表示Ri-Rj-K類型和所有類型組合的氨基酸三角形出現(xiàn)在抗原表面非表位的個(gè)數(shù)，這個(gè)值可衡量Ri-Rj-I類型的氨基酸傾向于出現(xiàn)在表位區(qū)域或者表面非表位區(qū)域—.〉1表明氏-Rj-l類型出現(xiàn)在表位區(qū)域的傾向性要高于表面非表位區(qū)域，反之則傾向于出現(xiàn)在表面非表位區(qū)域。和
采用相對溶劑可及面積(relative Accessible Surface Area)衡量氨基酸的可及性。具體方法為在計(jì)算每個(gè)氨基酸的溶劑可及面積時(shí)除以該類型的氨基酸本身大小，從而避免偏差。這里的氨基酸本身大小為該種類型的氨基酸在三肽ALA-X-ALA中的溶劑可及面積，其中X表示該種類型的氨基酸。和
采用序列保守性計(jì)算軟件衡量氨基酸的保守性。結(jié)果為每個(gè)氨基酸的得分，與其在序列上的保守性成線性關(guān)系。和
采用聚集系數(shù)(Clustering coefficient)衡量氨基酸構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵W(xué)特征。一個(gè)頂點(diǎn)的聚集系數(shù)就是它所有相鄰頂點(diǎn)之間連邊的數(shù)目占可能的最大連邊數(shù)目的比例。對于氨基酸來說，這個(gè)參數(shù)衡量了任意一個(gè)氨基酸^周圍氨基酸聚集的緊密程度。計(jì)算式如下式(II)所示，
權(quán)利要求
1.一種根據(jù)抗體物種分類預(yù)測蛋白質(zhì)抗原空間表位的方法，其特征在于，包括以下步驟(1)數(shù)據(jù)收集按照抗體物種來源信息分類收集抗原-抗體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，得到分類數(shù)據(jù)集；收集蛋白相互作用結(jié)合位點(diǎn)的描述性特征；(2)模型建立對于收集到的分類數(shù)據(jù)集，計(jì)算上述描述性特征，根據(jù)類間差異建立針對結(jié)合不同物種來源抗體的抗原空間表位預(yù)測模型；(3)表位預(yù)測根據(jù)需結(jié)合的抗體物種來源選擇抗原空間表位預(yù)測模型，對未知表位的抗原進(jìn)行潛在空間表位預(yù)測。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的根據(jù)抗體物種分類預(yù)測蛋白質(zhì)抗原空間表位方法，其特征在于，所述步驟(1)具體包括以下步驟(11)從PDB數(shù)據(jù)庫中收集抗原-抗體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，根據(jù)其來源文獻(xiàn)，獲得抗體物種來源信息，根據(jù)抗體物種來源信息將抗原-抗體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)分類，得到分類數(shù)據(jù)集；(12)從文獻(xiàn)中收集蛋白相互作用結(jié)合位點(diǎn)的描述性特征。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的根據(jù)抗體物種分類預(yù)測蛋白質(zhì)抗原空間表位的方法，其特征在于，在所述步驟(11)中關(guān)于從PDB數(shù)據(jù)庫中收集抗原-抗體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，首先選取精度值小于精度閾值的結(jié)構(gòu)；利用溶劑可及性方法計(jì)算抗原表面氨基酸的溶劑可及面積，確定空間表位；衡量不同抗原空間表位之間的相似度，對于空間表位相似度較高的多個(gè)抗原選擇保留精度最高，即精度值最小的結(jié)構(gòu)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的根據(jù)抗體物種分類預(yù)測蛋白質(zhì)抗原空間表位的方法，其特征在于，在所述步驟(12)中，所述描述性特征包括氨基酸理化性質(zhì)和三維空間局部結(jié)構(gòu)特征。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的根據(jù)抗體物種分類預(yù)測蛋白質(zhì)抗原空間表位的方法，其特征在于，所述步驟( 具體包括以下步驟(21)利用上述描述性特征對抗原表面所有氨基酸進(jìn)行計(jì)算，得到一系列打分值；(22)將打分值與分類數(shù)據(jù)集進(jìn)行比較，挑選具有潛在預(yù)測效果的描述性特征；(23)建立針對結(jié)合不同物種來源抗體的抗原空間表位預(yù)測模型。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的根據(jù)抗體物種分類預(yù)測蛋白質(zhì)抗原空間表位的方法，其特征在于，在所述步驟中，所述計(jì)算包括下述五種計(jì)算至少之一對結(jié)合不同物種抗體的分類數(shù)據(jù)集，采用下式(I)計(jì)算任意三種類型組合的氨基酸三角形在表位出現(xiàn)的偏好性，
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的根據(jù)抗體物種分類預(yù)測蛋白質(zhì)抗原空間表位的方法，其特征在于，所述步驟C3)具體包括以下步驟(31)對于未知表位的抗原，按照其需結(jié)合抗體的物種來源選取合適的抗原空間表位預(yù)測模型；(32)根據(jù)選取的抗原空間表位預(yù)測模型，計(jì)算未知表位抗原所有表面氨基酸的得分， 預(yù)測未知表位抗原的潛在空間表位。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的根據(jù)抗體物種分類預(yù)測蛋白質(zhì)抗原空間表位的方法，其特征在于，在所述步驟(3 中，所述計(jì)算包括采用下式(III)進(jìn)行的氨基酸表位傾向性打分，一 χ - - . . .-S a W 5/ TTT \soy- = —--(III J其中，r表示蛋白質(zhì)抗原表面任意氨基酸，rn表示氨基酸r周圍一定區(qū)域內(nèi)所有的表面氨基酸，indice表示特定性質(zhì)，比如氨基酸三角形的表位偏好性，氨基酸相對溶劑可及面積，氨基酸序列保守性，三維結(jié)構(gòu)的聚集系數(shù)和平面性系數(shù)；Σ rnindice表示rn中氨基酸關(guān)于性質(zhì)indice的打分值之和，Nm表示rn中氨基酸的個(gè)數(shù)，式(III)的結(jié)果表示氨基酸 r關(guān)于性質(zhì)indice的得分分?jǐn)?shù)越高越傾向于出現(xiàn)在抗原表位區(qū)域。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種根據(jù)抗體物種分類預(yù)測蛋白質(zhì)抗原空間表位的方法，包括(1)數(shù)據(jù)收集按照抗體物種來源信息(如，鼠源，人源等)分類收集抗原-抗體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，得到分類數(shù)據(jù)集；收集蛋白相互作用結(jié)合位點(diǎn)的描述性特征；(2)模型建立對于收集到的分類數(shù)據(jù)集，計(jì)算上述描述性特征，根據(jù)類間差異建立針對結(jié)合不同物種來源抗體的抗原空間表位預(yù)測模型；(3)表位預(yù)測根據(jù)需結(jié)合的抗體物種來源選擇抗原空間表位預(yù)測模型，對未知表位的抗原進(jìn)行潛在空間表位預(yù)測。本發(fā)明根據(jù)抗體物種分類預(yù)測蛋白質(zhì)抗原空間表位，綜合運(yùn)用蛋白質(zhì)中氨基酸理化性質(zhì)和三維空間局部結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計(jì)巧妙，顯著提高預(yù)測準(zhǔn)確性，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。
文檔編號G06F19/18GK102521527SQ201110412679
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月12日
發(fā)明者孫靜, 曹志偉 申請人:同濟(jì)大學(xué)