專利名稱：使用無標(biāo)記的整合藥理學(xué)測定分子藥理學(xué)的方法
使用無標(biāo)記的整合藥理學(xué)測定分子藥理學(xué)的方法要求在先提交的美國申請的優(yōu)先權(quán)本申請要求2010年3月19日提交的美國臨時(shí)申請第61/315，625號的優(yōu)先權(quán)，其通過引用納入本文。背景無標(biāo)記的生物傳感器細(xì)胞試驗(yàn)通常使用無標(biāo)記的生物傳感器以檢測細(xì)胞中對刺激反應(yīng)的細(xì)胞反應(yīng)。所得的生物傳感器信號通常是反映細(xì)胞上分子藥理學(xué)作用復(fù)雜性的整合反應(yīng)。通常，無標(biāo)記生物傳感器細(xì)胞試驗(yàn)直接監(jiān)控分子刺激后細(xì)胞的動力學(xué)反應(yīng)，得到細(xì)胞上分子作用的初級概況?；蛘?，無標(biāo)記生物傳感器細(xì)胞試驗(yàn)也能用于檢查分子對細(xì)胞內(nèi)標(biāo)記誘導(dǎo)生物傳感器信號的影響，得到細(xì)胞中相對標(biāo)記引發(fā)通路的分子的ニ級概況。所述標(biāo)記是已知能引起細(xì)胞中可重復(fù)的生物傳感器信號的分子。 近期，我們提出無標(biāo)記整合藥理學(xué)方法以鑒定分子(參見美國申請?zhí)?2/623,693，F(xiàn)ang, Y.等,“Methods for Characterizing Molecules (鑒定分子的方法)”，2009 年 11 月23 號提交；美國申請?zhí)?12/623，708, Fang, Y.等，“ Methods of creating an index (創(chuàng)造指數(shù)的方法)”，2009年11月23號提交)。在所述無標(biāo)記整合藥理學(xué)方法中，無標(biāo)簽生物傳感器用于通過監(jiān)控候選藥物分子對代表人生理學(xué)和人病理生理學(xué)的不同種類細(xì)胞組的直接作用，確定候選藥物分子的系統(tǒng)細(xì)胞藥理學(xué)，以及確定候選藥物分子獨(dú)立地或者與標(biāo)記分子組一起調(diào)節(jié)各細(xì)胞響應(yīng)刺激的生物傳感器信號的能力。分子對細(xì)胞的直接作用在相應(yīng)的細(xì)胞中產(chǎn)生其初級概況，而分子對標(biāo)記誘導(dǎo)的生物傳感器信號的調(diào)節(jié)產(chǎn)生相對于標(biāo)記細(xì)胞系統(tǒng)的ニ級概況。兩種概況通常都記錄為實(shí)時(shí)動力學(xué)細(xì)胞應(yīng)答。在標(biāo)記組作用的多種細(xì)胞之間比較不存在分子時(shí)的初級概況和分子存在時(shí)的ニ級概況，獲得分子針對這些標(biāo)記的多組調(diào)節(jié)概況。例如，能結(jié)合概況的全部或部分組產(chǎn)生指數(shù)。例如，分子對細(xì)胞組的作用的所有初級概況組合產(chǎn)生分子生物傳感器初級指數(shù)，而分子對作用于相應(yīng)細(xì)胞的標(biāo)記組的調(diào)節(jié)概況組合產(chǎn)生分子生物傳感器調(diào)節(jié)指數(shù)，并且分子生物傳感器初級指數(shù)和分子生物傳感器調(diào)節(jié)指數(shù)的結(jié)合產(chǎn)生分子生物傳感器指數(shù)。比較分子指數(shù)和藥理學(xué)已知調(diào)節(jié)劑組既定指數(shù)，能確定分子干預(yù)的細(xì)胞受體或靶標(biāo)或通路。所述無標(biāo)記整合藥理學(xué)方法不僅提供了關(guān)于任意分子作用模式(例如靶標(biāo)、通路、激動或拮抗、或毒性)的信息，還能確定其效能、選擇性、和系統(tǒng)細(xì)胞藥理學(xué)，包含多向藥理學(xué)(polypharmacology)和表型藥理學(xué)(phenotypic pharmacology)。無標(biāo)記整合藥理學(xué)的關(guān)鍵是有效測定未知分子與至少已知部分藥理學(xué)的已知參照分子的相似性，這是基于分子生物傳感器指數(shù)，和/或分子生物傳感器初級指數(shù)，和/或分子生物傳感器調(diào)節(jié)指數(shù)。發(fā)明概述本文公開了涉及無標(biāo)記整合藥理學(xué)用以測定任何分子對或組之間相似性的有效方法。所述相似性分析能在不同水平進(jìn)行，包含分子生物傳感器指數(shù)、分子生物傳感器初級指數(shù)、分子生物傳感器調(diào)節(jié)指數(shù)和特定細(xì)胞或用特定標(biāo)記組的分子生物傳感器指數(shù)。公開的方法能測定多向藥理學(xué)、表型藥理學(xué)和任何分子的功能選擇性。公開了使用無標(biāo)記整合藥理學(xué)鑒定分子藥理學(xué)的方法。所述方法涉及使用聚類分析以測定未知分子與已知參照分子相似性，所述已知參照分子的藥理學(xué)至少部分已知，因此確定未知分子的藥理學(xué)。本文公開了使用聚類算法比較未知標(biāo)記與參照分子的生物傳感器指數(shù)的方法。公開優(yōu)選的聚類算法和方法。附圖
簡要說明圖IA和B顯示基于相似分析測定任何分子藥理學(xué)的兩個(gè)不同聚類算法過程。圖2A-2P顯示A431細(xì)胞中一組已知G蛋白偶聯(lián)受體拮抗劑的代表性DMR初級概況。A431細(xì)胞在Epic 384孔細(xì)胞培養(yǎng)相容微板上生長成單層。禁食過夜之后，靜息A431細(xì)胞用相應(yīng)激動劑刺激，每個(gè)10微摩爾。示出實(shí)時(shí)動力學(xué)反應(yīng)。如各圖所示，每個(gè)激動劑重復(fù)兩次以顯示試驗(yàn)的可重復(fù)性。每個(gè)圖的數(shù)目指示384孔微板上的細(xì)胞定位。圖3A-3P顯示A431細(xì)胞中另ー組已知G蛋白偶聯(lián)受體拮抗劑的代表性DMR初級概況。A431細(xì)胞在Epic 384孔細(xì)胞培養(yǎng)相容微板上生長成單層。禁食過夜之后，靜息A431細(xì)胞用相應(yīng)激動劑刺激，每個(gè)10微摩爾。示出實(shí)時(shí)動力學(xué)反應(yīng)。如各圖所示，每個(gè)激動劑 重復(fù)兩次以顯示試驗(yàn)的可重復(fù)性。每個(gè)圖的數(shù)目指示384孔微板上的細(xì)胞定位。圖4顯示檢查的A431細(xì)胞中，基于其初級DMR概況指示已知GPCR激動劑組的聚類的熱圖。對所有激動劑，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)(如所示)的絕對反應(yīng)(以與刺激后有細(xì)胞層的生物傳感器的共振波長移動相關(guān)的皮米(picometer)計(jì))用于進(jìn)行相似性分析。圖5顯示檢查的A431細(xì)胞中，基于其初級DMR概況指示已知GPCR激動劑的聚類的熱圖。對所有激動劑，4個(gè)預(yù)定時(shí)間點(diǎn)(如所示)的絕對反應(yīng)(以與刺激后有細(xì)胞層的生物傳感器的反應(yīng)波長移動相關(guān)的皮米計(jì))用于進(jìn)行相似性分析。圖6顯示的熱圖表明與已知抗組胺劑左卡巴司汀(Ievocabastine)相似的化合物的聚類，這是基于其對15個(gè)標(biāo)記和4個(gè)細(xì)胞系組的調(diào)節(jié)指數(shù)(詳見正文)。圖7顯示的熱圖表明作用在靜息A431細(xì)胞上P 2腎上腺素能受體配體組的聚類以測定所示激動劑的功能選擇性。對所有配體而言，所述配體的初級DMR信號的4個(gè)動カ學(xué)參數(shù)(如(a-d)所示)用于聚類分析。發(fā)明詳述A.聚類和聚類算法公開了涉及無標(biāo)記整合藥理學(xué)的方法和基于對聚類分子的一維和ニ維聚類算法的方案。如圖I所示，公開的方法能使用ニ維聚類算法以產(chǎn)生分子聚類，使用無標(biāo)記生物傳感器細(xì)胞數(shù)據(jù)，例如，分子生物傳感器初級指數(shù)，或分子生物傳感器調(diào)節(jié)指數(shù)，或兩者。代表性的聚類算法包括但不限于分級(Hierarchical)、k_均值、FORCE和MCL聚類。聚類是應(yīng)用在統(tǒng)計(jì)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、生物學(xué)、社會科學(xué)或心理學(xué)中對探索性數(shù)據(jù)分析廣泛建立的技木。在很多科學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)以得到結(jié)構(gòu)相似性的初始印象。為此目的，能廣泛用于大范圍數(shù)據(jù)類型的有效和易于使用的工具具有極大優(yōu)點(diǎn)。然而，還沒有探索無標(biāo)記細(xì)胞試驗(yàn)和無標(biāo)記整合藥理學(xué)中聚類分析的應(yīng)用，并且如本文所述，無標(biāo)記生物傳感器細(xì)胞試驗(yàn)和無標(biāo)記整合藥理學(xué)試驗(yàn)的獨(dú)特方面有本文所述聚類分析的獨(dú)特形式。所述聚類分析通常使用傳統(tǒng)配對相似性函數(shù)進(jìn)行以測定數(shù)據(jù)組中每個(gè)無序?qū)Φ南嗨菩?或距離)，產(chǎn)生相似性矩陣。所述傳統(tǒng)配對相似性函數(shù)包括但不限于分級和k_均值。分級和k_均值都用于聚類表達(dá)或遺傳數(shù)據(jù)。分級和k_均值聚類可以顯示為節(jié)點(diǎn)的分級組或熱圖。也能使用其他已知方法，例如MCL和FORCE。
B.方法本文所述方法和能用于所述方法的所述組合物和化合物能從很多不同類中獲得，例如材料、物質(zhì)、分子和配體。還公開了所述類的特定亞組，對無標(biāo)記生物傳感器試驗(yàn)獨(dú)特，稱為標(biāo)記，例如EGF作為EGFR活性的標(biāo)記。應(yīng)理解還公開所述類的混合物，例如分子混合物，井能用于公開的方法。在某些方法中，也使用未知分子、參照分子、檢測分子、藥物候選物分子和已知分子。在某些方法或情況中，調(diào)節(jié)或調(diào)節(jié)物起作用。同樣，可使用已知調(diào)節(jié)物。在某些方法和組合物中，涉及細(xì)胞，并且細(xì)胞能經(jīng)歷培育和能使用本文公開的細(xì)胞培養(yǎng)。
本文公開的方法涉及使用生物傳感器的試驗(yàn)。在某些試驗(yàn)中，以激動或拮抗模式完成。通常，試驗(yàn)涉及用ー個(gè)或多個(gè)種類處理細(xì)胞，例如材料、物質(zhì)或分子。還應(yīng)理解對象也能如本文所述處理。在某些方法中，例如能發(fā)生分子和細(xì)胞的接觸。在公開的方法中，能檢測反應(yīng)，例如細(xì)胞反應(yīng)，所述反應(yīng)能顯示作為生物傳感器反應(yīng)，例如DMR反應(yīng)。能測試所述和其他反應(yīng)。在某些方法中，生物傳感器信號能是強(qiáng)生物傳感器信號或強(qiáng)DMR信號。所公開的使用無標(biāo)記生物傳感器方法能生成概況，例如初級概況、ニ級概況和調(diào)節(jié)概況。例如，所述和其他概況能用于產(chǎn)生關(guān)于分子的測定和能與本文所述的任何種類ー起使用。還公開了化合物或組合物的庫和組，例如本公開的分子、細(xì)胞、材料或物質(zhì)。還公開了特定組，例如標(biāo)記組和細(xì)胞組。公開的方法能使用多個(gè)方面，例如生物傳感器信號、DMR信號、標(biāo)準(zhǔn)化、對照、陽性對照、調(diào)節(jié)比較、指數(shù)、生物傳感器指數(shù)、DMR指數(shù)、分子生物傳感器指數(shù)、分子DMR指數(shù)、分子指數(shù)、調(diào)節(jié)器生物傳感器指數(shù)、調(diào)節(jié)器DMR指數(shù)、分子調(diào)節(jié)指數(shù)、已知調(diào)節(jié)器生物傳感器指數(shù)、已知調(diào)節(jié)器DMR指數(shù)、標(biāo)記生物傳感器指數(shù)、標(biāo)記DMR指數(shù)、調(diào)節(jié)標(biāo)記的生物傳感器信號、調(diào)節(jié)DMR信號、增強(qiáng)和指數(shù)的相似性。任何組合物、化合物或本文公開的其他物質(zhì)能以任何本文公開的方法鑒定。公開了依賴于鑒定的方法，例如更高和抑制等類似詞語。在某些方法中，使用受體或細(xì)胞靶標(biāo)。某些方法能提供關(guān)于信號通路和經(jīng)分子處理細(xì)胞和其他細(xì)胞過程的信息。在某些實(shí)施方式中，某些效能或有效性變成特性，并且能測試直接作用(例如藥物候選分子)。I.方法無標(biāo)記生物傳感器細(xì)胞試驗(yàn)經(jīng)常以通路無偏向但通路靈敏方式提供活細(xì)胞或全細(xì)胞的整合讀取。因此，無標(biāo)記生物傳感器細(xì)胞試驗(yàn)通常反映受體生物學(xué)和藥物藥理學(xué)的復(fù)雜性。與無標(biāo)記生物傳感器的非特異屬性和細(xì)胞生物學(xué)的復(fù)雜性(例如冗余的信號傳遞元件和補(bǔ)償?shù)姆答伃h(huán))結(jié)合，單個(gè)基于靶標(biāo)無標(biāo)記生物傳感器試驗(yàn)通常造成高百分比的假陽性。2.特定實(shí)施方式
公開了測定無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組的方法，包含a)獲得無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組，b)完成所述數(shù)據(jù)組的聚類分析。還公開了某些方法，其中聚類分析包含操作分級聚類方法，其中分級聚類方法包含集結(jié)法，其中分級聚類方法包含分解法，包含觀察組之間差異的測量，其中差異的測量包含距離度量和關(guān)聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)，或単獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組合。公開了某些方法，其中距離度量包含歐幾里德(Euclidean)距離方法、平方歐幾里德距離方法、市塊(City-block)距離方法、曼哈頓距離方法、皮爾遜(Pearson)相關(guān)性方法、皮爾遜相關(guān)絕對值方法、非中心相關(guān)方法、中心相關(guān)方法、史皮爾曼(Spearman)等級相關(guān)方法、肯德爾(Kendall) x方法、最大距離方法、馬氏(Mahalanobis)距離方法或余弦相似度的方法。還公開了某些方法，其中當(dāng)數(shù)據(jù)組包含分子初級指數(shù)的數(shù)據(jù)時(shí)，所述距離度量包含有絕對值的非中心相關(guān)，其中當(dāng)數(shù)據(jù)組包含分子調(diào)節(jié)指數(shù)的數(shù)據(jù)時(shí)，所述距離度量包含有絕對值的非中心相關(guān)法或有絕對值的中心相關(guān)法，其中所述距離度量包含歐幾里德距離 方法，其中關(guān)聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)包含配對平均關(guān)聯(lián)、配對單獨(dú)關(guān)聯(lián)、配對最大化關(guān)聯(lián)或配對質(zhì)心關(guān)聯(lián)，其中關(guān)聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)包含配對最大化關(guān)聯(lián)、包含距離矩陣，其中所述距離矩陣是由矩陣中兩排之間的距離組成，其中所述排表示距離矩陣中的節(jié)點(diǎn)，或単獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組合。公開了某些方法，還包含預(yù)先設(shè)定的聚類閾值，例如密度參數(shù)或相似性閾值，或單獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組合。公開了某些方法，其中預(yù)先設(shè)定的聚類閾值是生物傳感器參數(shù)，或單獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組合。還公開了某些方法，其中進(jìn)行所述聚類分析產(chǎn)生相似性矩陣，其中所述節(jié)點(diǎn)包含用于生物傳感器試驗(yàn)的分子，其中所述邊緣屬性包含細(xì)胞對分子響應(yīng)的參數(shù)或調(diào)節(jié)指數(shù)的參數(shù)(即分子對標(biāo)記的調(diào)節(jié)百分比)，其中選擇邊緣屬性，其中選擇多個(gè)節(jié)點(diǎn)特性，其中只選擇節(jié)點(diǎn)亞組，或単獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組合。公開了某些方法，所述方法還包含標(biāo)準(zhǔn)化或數(shù)據(jù)預(yù)處理步驟，或単獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組合。還公開了某些方法，其中所述數(shù)據(jù)預(yù)處理步驟包含數(shù)據(jù)過濾，其中當(dāng)所述數(shù)據(jù)組包含初級指數(shù)的數(shù)據(jù)時(shí)，所述數(shù)據(jù)過濾包含最大最小差異計(jì)算，其中所述最大最小差異計(jì)算選擇在刺激后ー小時(shí)有至少40皮米最大最小差異的數(shù)據(jù)點(diǎn)，其中當(dāng)所述數(shù)據(jù)組包含調(diào)節(jié)指數(shù)的數(shù)據(jù)時(shí)，所述數(shù)據(jù)過濾步驟包括去除那些生物傳感器調(diào)節(jié)指數(shù)含有對所有標(biāo)記或特定標(biāo)記組調(diào)節(jié)少于或等于15%的分子，其中所述聚類分析包含ニ維聚類分析，其中所述聚類算法首先用矩陣節(jié)點(diǎn)運(yùn)行，根據(jù)邊緣屬性值產(chǎn)生節(jié)點(diǎn)的分級聚類，然后用矩陣的屬性運(yùn)行，對給定節(jié)點(diǎn)產(chǎn)生屬性的分級聚類，其中所述聚類算法首先用矩陣的邊緣屬性運(yùn)行并且然后用矩陣的節(jié)點(diǎn)運(yùn)行，或単獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組合。公開了某些方法，所述方法還包含生成熱圖的步驟，或単獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組合。還公開了某些方法，其中所述熱圖包含聚類圖，其中所述聚類圖包含HeatMapView,其中所述熱圖包含Eisen TreeView或Eisen KnnView,其中所述邊緣特性包含生物傳感器反應(yīng)的絕對反應(yīng)、預(yù)測定動力學(xué)參數(shù)、調(diào)節(jié)百分比，其中所述方法是計(jì)算機(jī)執(zhí)行的方法，還包含從所述聚類分析中輸出結(jié)果的步驟，或単獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組合。公開了分析無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組的方法，包含；接收無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組記錄和進(jìn)行聚類分析，其中所述記錄包含生物傳感器數(shù)據(jù)，測量生物傳感器反應(yīng)和輸出聚類分析的結(jié)果，或単獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組合。還公開了某些方法，其中所述方法是計(jì)算機(jī)執(zhí)行的方法，其中接收無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組記錄包含接收存儲介質(zhì)中的無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組記錄，其中接收無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組記錄包含接收計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的記錄，其中接收無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組記錄包含接收生物傳感器系統(tǒng)的記錄，其中接收無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組記錄包含接收通過計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)的無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組記錄，或単獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組
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ロ o 公開了ー種或多種計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)存儲程序編碼，當(dāng)一種或多種計(jì)算機(jī)系統(tǒng)運(yùn)行吋，使計(jì)算機(jī)系統(tǒng)操作本文任何方法，或単獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組合。公開了計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，包含適應(yīng)實(shí)施本文任何方法的計(jì)算機(jī)可用存儲介質(zhì)，或単獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組合。還公開了計(jì)算機(jī)程序，包含在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)上具體表達(dá)的邏輯處理模塊、配置文件處理模塊、數(shù)據(jù)組織模塊，和數(shù)據(jù)顯示組織模塊，或単獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組合。公開了計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，包含其中有具體表達(dá)的計(jì)算機(jī)可讀程序編碼的計(jì)算機(jī)可用介質(zhì)，所述計(jì)算機(jī)可讀程序編碼適于操作以執(zhí)行生成本文所公開任何方法的聚類分析，所述方法還包含提供系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)包括不同軟件模塊，并且其中所述不同軟件模塊包含邏輯處理模塊、配置文件處理模塊、數(shù)據(jù)組織模塊，和數(shù)據(jù)顯示組織模塊，或単獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組合。還公開了某些方法，所述方法還包含配置用于運(yùn)行所述方法的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，還包含輸出聚類分析的結(jié)果，或単獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組合。公開了其上存儲說明的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，當(dāng)在程序處理器上運(yùn)行時(shí)，操作任何所述方法，或単獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組合。公開了聚類分析系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含能存儲無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組的數(shù)據(jù)存儲器；包含一種或多種處理元件的系統(tǒng)處理器，所述ー種或多種處理元件程序化或適用于接收無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組；在數(shù)據(jù)存儲器上存儲無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組；在無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組上運(yùn)行聚類分析；和從聚類分析輸出結(jié)果，或単獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組合。還公開了某些系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)從生物傳感器系統(tǒng)接收所述無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)，其中所述系統(tǒng)通過計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)接收無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)，還包含生物傳感器系統(tǒng)，或単獨(dú)或與本文任何步驟、機(jī)器或制品任意組合。C.生物傳感器和生物傳感器細(xì)胞試驗(yàn)無標(biāo)記的基于細(xì)胞的試驗(yàn)常使用生物傳感器監(jiān)控活細(xì)胞中分子誘導(dǎo)的應(yīng)答。分子可以是天然產(chǎn)生或是合成的，可以是純化的或未純化的混合物。生物傳感器常利用傳感器，例如光、電、熱量、聲、磁、或類似傳感器將與生物傳感器接觸的細(xì)胞內(nèi)分子識別事件或分子誘發(fā)變化轉(zhuǎn)化成可定量的信號。這些無標(biāo)記生物傳感器可用于涉及鑒定分子復(fù)合物如何隨時(shí)間形成和解離的分子相互作用分析，或用于涉及鑒定細(xì)胞如何響應(yīng)刺激的細(xì)胞應(yīng)答分析?？捎糜诒痉椒ǖ纳飩鞲衅靼ɡ?，光學(xué)生物傳感器系統(tǒng)如表面等離振子共振(SPR)和共振波導(dǎo)光柵(RWG)生物傳感器、共振鏡、橢圓計(jì)，和電生物傳感器系統(tǒng)如生物阻抗系統(tǒng)。I.聲學(xué)生物傳感器聲學(xué)生物傳感器例如石英晶體諧振器使用聲波以鑒定細(xì)胞反應(yīng)。所述聲波通常使用壓電產(chǎn)生和接收。聲學(xué)生物傳感器經(jīng)常設(shè)計(jì)成在共振類型傳感器配置上操作。在通常設(shè)定中，薄石英盤置于兩個(gè)金電極之間，形成三明治形。應(yīng)用跨電極的AC信號造成晶體的激發(fā)和振蕩，形成敏感振蕩電路。所述輸出傳感器信號是所述共振頻率和動態(tài)電阻。當(dāng)生物傳感器表面是剛性時(shí)，所述共振頻率是吸收材料總量的高度線性函數(shù)。在液體環(huán)境下，所述聲學(xué)生物傳感器反應(yīng)不僅對結(jié)合分子量敏感，而且對粘彈屬性的改變和所形成分子復(fù)合物或活細(xì)胞的電荷敏感。通過測量與晶體相關(guān)的細(xì)胞的所述共振頻率和所述動態(tài)電阻，實(shí)時(shí)研究細(xì)胞過程，包含細(xì)胞粘附和細(xì)胞毒性。
2.電學(xué)生物傳感器電學(xué)生物傳感器使用阻抗來鑒定細(xì)胞反應(yīng)，包含細(xì)胞粘附。在通常設(shè)定中，使活細(xì)胞接觸置入集成電極陣列的生物傳感器表面。在恒定電壓和高頻下的小AC脈沖用于產(chǎn)生受到細(xì)胞存在阻礙的電極間電場。所述電脈沖使用集成電路就地產(chǎn)生，并且隨著時(shí)間跟蹤所述通過電路的電流。所得阻抗是對細(xì)胞層電導(dǎo)率變化的測量。所述細(xì)胞質(zhì)膜作為迫使電流在細(xì)胞間或之下流動的絕緣試劑，造成阻抗上的相當(dāng)強(qiáng)的改變?；谧杩沟臏y量用于研究廣泛的細(xì)胞事件，包括細(xì)胞粘著和擴(kuò)散、細(xì)胞微動、細(xì)胞形態(tài)變化、和細(xì)胞死亡和細(xì)胞信號傳遞。3.光學(xué)生物傳感器光學(xué)生物傳感器首先使用表面結(jié)合電磁波以鑒定細(xì)胞反應(yīng)。所述表面結(jié)合波能在金底物上使用光激發(fā)表面等離子體(表面等離體共振，SPR)或在介電基底上使用衍射光柵偶聯(lián)的波導(dǎo)模式共振(共振波導(dǎo)光柵，RWG)上實(shí)現(xiàn)。對包含中紅外SPR的SPR而言，所述讀取是發(fā)生反射光強(qiáng)度最小時(shí)的共振角度。相似地，對包含光子晶體生物傳感器的RWG生物傳感器而言，所述讀取是實(shí)現(xiàn)最大入偶聯(lián)效率時(shí)的共振角度或波長。所述共振角度或波長是傳感器表面或附近的局部折射率的函數(shù)。由于近期設(shè)備和試驗(yàn)的改進(jìn)，不同于限定在試驗(yàn)的幾個(gè)流通通道的SPR，RWG生物傳感器可用于高通量篩選(HTS)和細(xì)胞試驗(yàn)。在普通RWG中，所述細(xì)胞直接置于微量滴定板的孔內(nèi)，其中置入由高折射率材料組成的生物傳感器。局部折射率的改變造成活細(xì)胞在刺激后的動態(tài)質(zhì)量再分布(DMR)信號。所述生物傳感器已經(jīng)用于研究不同細(xì)胞過程，包含受體生物學(xué)、配體藥理學(xué)和細(xì)胞粘附。本發(fā)明優(yōu)選使用共振波導(dǎo)光柵生物傳感器，例如康寧(Corning) Epk 系統(tǒng)。Epk 系統(tǒng)包含市售可得波長整合系統(tǒng)，或角度調(diào)查系統(tǒng)或掃頻波長成像系統(tǒng)(紐約州康寧的康寧公司(Corning Inc.))。所述市售系統(tǒng)由溫度控制單元、光學(xué)檢測單元、和用機(jī)器人的機(jī)載液體操作単元或用機(jī)器人的外部液體附屬系統(tǒng)組成。所述檢測單元以集成光纖為核心，能以約 7或15秒的時(shí)間間隔對細(xì)胞應(yīng)答進(jìn)行動力學(xué)測量。所述化合物溶液通過使用機(jī)載液體操作単元或外部液體附屬系統(tǒng)引入；兩者都使用傳統(tǒng)液體操作系統(tǒng)。也能使用包含高分辨成像系統(tǒng)和高采集光學(xué)生物傳感器系統(tǒng)的不同RWG生物傳感器系統(tǒng)。 4. SPR生物傳感器和系統(tǒng)SPR依靠棱鏡把覆蓋入射角范圍的楔形偏振光導(dǎo)入裝有導(dǎo)電金屬膜(例如金)的平面玻璃基底上以激發(fā)表面等離子體。所得的漸消波與金層中的游離電子云相互作用并被吸收，產(chǎn)生電荷密度波(即表面等離子體)并導(dǎo)致反射光強(qiáng)度的減弱。產(chǎn)生最小強(qiáng)度的共振角隨傳感器表面的反面上接近金層溶液的折射率而變化。5. RffG生物傳感器和系統(tǒng)RffG生物傳感器可包括，例如基材(例如玻璃)、包埋了光柵或周期性結(jié)構(gòu)的波導(dǎo)薄膜、和細(xì)胞層。RWG生物傳感器利用衍射光柵方式將光共振偶聯(lián)進(jìn)入波導(dǎo)，導(dǎo)致在溶液-表面界面的全內(nèi)反射，進(jìn)而在界面產(chǎn)生電磁場。這ー電磁場本質(zhì)是漸消的，表示它從傳感器表面呈指數(shù)衰減；它衰減到初始值的1/e的距離稱為貫穿深度，它隨具體的RWG生物傳感器的設(shè)計(jì)而變化，但通常在約200納米級。這類生物傳感器利用這種漸消波鑒定傳感器表面上·或附近細(xì)胞層的配體誘導(dǎo)變化。RWG儀器可以根據(jù)角位移或波長移位測量細(xì)分為不同系統(tǒng)。在波長移位測量中，采用具有恒定角度的入射波長范圍的偏振光來照射波長，特定波長的光被偶聯(lián)進(jìn)入并沿波導(dǎo)放大。或者，在角位移儀器中，用単色光照射傳感器并測量光共振偶聯(lián)的角度。共振條件受與生物傳感器表面直接接觸的細(xì)胞層影響(例如細(xì)胞融合、粘附和狀態(tài))。當(dāng)配體或分析物與活細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞靶標(biāo)(例如，GPCR、離子通道、激酶)相互作用時(shí)，細(xì)胞層內(nèi)局部折射率的任何變化可以通過共振角(或波長)的變化檢測出。所述Coming Epic 系統(tǒng)采用RWG生物傳感器進(jìn)行無標(biāo)記的基于生化或細(xì)胞的試驗(yàn)(紐約州康寧的康寧公司)。所述Epic 系統(tǒng)由RWG讀板儀和SBS (生物分子篩選學(xué)會)標(biāo)準(zhǔn)微量滴定板組成。讀板儀的檢測器系統(tǒng)利用集成光纖測量入射光的波長移位，該移位是細(xì)胞內(nèi)配體誘導(dǎo)變化的結(jié)果。一系列照射-檢測頭以線性方式排列，從而能從384孔微孔板的列中各孔同時(shí)采集反射光譜。掃描整塊板使得每個(gè)傳感器被多次訪問，每列被依序訪問。采集入射光的波長并用于分析。所述儀器可包括溫控單元以盡可能減少因溫度波動導(dǎo)致的入射光偽變化。測得的應(yīng)答代表細(xì)胞群的平均應(yīng)答。系統(tǒng)的不同部分例如樣品加載可以自動化，也可以多通路化，例如用96孔或384孔微量滴定板?？梢杂脵C(jī)載液體處理器或外部液體處理附件進(jìn)行液體操作。具體地，在各孔底部培養(yǎng)了細(xì)胞的細(xì)胞試驗(yàn)板的孔內(nèi)直接添加或吸入分子溶液。細(xì)胞試驗(yàn)板包含一定體積試驗(yàn)緩沖液覆蓋細(xì)胞。在分子添加步驟中還可以加入通過上下抽吸數(shù)次完成的簡單混合步驟。6.電生物傳感器和系統(tǒng)電生物傳感器由基材(例如，塑料)、電極、和細(xì)胞層組成。在這種電檢測方法中,在排列于基材上的小金電極上培養(yǎng)細(xì)胞，并按時(shí)跟蹤系統(tǒng)的電阻杭。阻抗是對細(xì)胞層電導(dǎo)率變化的測量。通常，在電極或電極陣列上施加固定頻率或變頻的微小恒定電壓，隨時(shí)間監(jiān)控流經(jīng)電路的電流。配體誘導(dǎo)的電流變化提供了細(xì)胞應(yīng)答的測量。用于全細(xì)胞感測的阻抗測量最初于1984年實(shí)現(xiàn)。從那時(shí)起，基于阻抗的測量被應(yīng)用于研究廣泛的細(xì)胞事件，包括細(xì)胞粘著和擴(kuò)散、細(xì)胞微動、細(xì)胞形態(tài)變化、和細(xì)胞死亡。經(jīng)典阻抗系統(tǒng)的缺陷在于因使用小檢測電極和大參照電極導(dǎo)致的高試驗(yàn)變化。為克服此變化性，最新一代的系統(tǒng)，例如CellKey系統(tǒng)(MDS賽科斯(MDS Sciex)，加利福尼亞州南舊金山)和RT-CES (ACEA生物科學(xué)公司(ACEA Biosciences Inc.),加利福尼亞州圣地亞哥)采用具有微電極陣列的集成電路。7.高空間分辨率生物傳感器成像系統(tǒng)光學(xué)生物傳感器成像系統(tǒng)包括SPR成像系統(tǒng)、橢圓計(jì)成像系統(tǒng)、和RWG成像系統(tǒng)，提供了高空間分辨率，可用于本公開的實(shí)施方式中。例如，SPRimagertI (GffC技術(shù)公司(GWCTechnologies Inc))采用棱鏡偶聯(lián)SPR，在固定的入射角進(jìn)行SPR測量，并用CXD相機(jī)采集反射光。記錄表面的變化作為反射率變化。因此，SPR成像同時(shí)采集陣列中所有元件的測量?；赗WG生物傳感器的掃頻波長光解調(diào)系統(tǒng)能用于以成像為基礎(chǔ)的應(yīng)用。該系統(tǒng)中，采用快速可調(diào)激光源或替換光源來照射傳感器或在微孔板形式中的RWG生物傳感器陣列?？梢酝ㄟ^檢測激光波長掃描時(shí)傳感器上反射的光能隨時(shí)間的變化來構(gòu)建傳感器光譜， 用計(jì)算機(jī)化共振波長解調(diào)模型分析所測數(shù)據(jù)得到固定有受體或細(xì)胞層的生物傳感器的空間解析圖像。使用圖像傳感器自然生成基于成像的解調(diào)方案?？梢詿o需移動部件獲得ニ維無標(biāo)簽圖像?；蛘撸梢悦子镁哂袡M向磁力或p_偏振光TMtl模式的角度調(diào)查系統(tǒng)。該系統(tǒng)由發(fā)射系統(tǒng)和接收系統(tǒng)組成，發(fā)射系統(tǒng)產(chǎn)生光束陣列使其中每個(gè)以約200 u mx3000 y m或200 u mx2000 u m的維度照射RWG傳感器，基于CXD相機(jī)的接收系統(tǒng)用于記錄從這些傳感器反射的光束角度變化。通過分光器和衍射光學(xué)鏡片的組合獲得排列的光束。該系統(tǒng)能每3秒對最多49個(gè)傳感器(在7x7孔傳感器陣列中)同時(shí)取樣，或每10秒對最多整個(gè)384孔微孔板進(jìn)行同時(shí)取樣?；蛘撸€可使用掃描波長解調(diào)系統(tǒng)。該系統(tǒng)中，采用覆蓋恒定角度入射波長范圍的偏振光照射并掃描整個(gè)波導(dǎo)光柵生物傳感器，可同時(shí)記錄各位置的反射光。通過掃描，也可以獲得整個(gè)生物傳感器的高分辨率圖像。8.活細(xì)胞內(nèi)的動態(tài)質(zhì)量再分布(DMR)信號通過細(xì)胞靶標(biāo)對刺激的細(xì)胞應(yīng)答可以由下游信號網(wǎng)絡(luò)的空間和時(shí)間動力學(xué)編碼。因此，實(shí)時(shí)監(jiān)控細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的整合能提供用于細(xì)胞生物學(xué)和生理學(xué)理解的生理學(xué)相關(guān)信
O光學(xué)生物傳感器包括共振波導(dǎo)光柵(RWG)生物傳感器，能檢測動態(tài)細(xì)胞物質(zhì)再分布相關(guān)的整合細(xì)胞應(yīng)答，從而提供研究細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的非侵入性手段。所有光學(xué)生物傳感器的共同點(diǎn)在于它們能測量傳感器表面或極接近該表面的局部折射率的變化。原則上，幾乎所有光學(xué)生物傳感器都可用于細(xì)胞感測，因?yàn)樗鼈兡苁褂脻u消波鑒定細(xì)胞內(nèi)配體誘導(dǎo)的變化。漸消波是電磁場，由光在溶液-表面界面的全內(nèi)反射產(chǎn)生，它通常延伸到溶液內(nèi)很短的距離(約數(shù)百納米)，其特征深度稱為貫穿深度或感測容積。近來，開發(fā)出理論和數(shù)學(xué)模型描述在活細(xì)胞應(yīng)答配體刺激中測得光學(xué)信號的參數(shù)和特性。這些模型基于3層波導(dǎo)系統(tǒng)與已知細(xì)胞生物物理的結(jié)合，將配體誘導(dǎo)的光信號與通過受體介導(dǎo)的特定細(xì)胞過程聯(lián)系起來。因?yàn)樯飩鞲衅鳒y量位于入射光照射區(qū)域的細(xì)胞平均應(yīng)答，可以采用細(xì)胞高度融合層以獲得最佳試驗(yàn)結(jié)果。對高分辨率無標(biāo)記成像系統(tǒng)而言，能使用低融合細(xì)胞?；蛘?，也能使用具有可變密度的懸浮細(xì)胞。由干與生物傳感器的短貫穿深度相比細(xì)胞尺寸較大，傳感器配置考慮作為非傳統(tǒng)的三層系統(tǒng)基材、具有光柵結(jié)構(gòu)的波導(dǎo)膜和細(xì)胞層。因此，配體誘導(dǎo)的有效折射率(即，測得的信號)變化可以是，以ー階形式，直接與細(xì)胞層底部折射率變化成比例A N=S (C) A nc其中S(C)為對細(xì)胞層的靈敏度，An。為生物傳感器感測的配體所誘導(dǎo)細(xì)胞層局部折射率變化。因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)給定體積的折射率主要由生物分子如蛋白質(zhì)的濃度決定，An?？梢约俣榕c配體誘導(dǎo)的局部細(xì)胞靶標(biāo)濃度或感測體積內(nèi)的分子組件濃度的變化直接成比例?？紤]到漸消波從傳感器表面延伸的指數(shù)式衰減性質(zhì)，配體誘導(dǎo)的光信號受下式支配
權(quán)利要求
1.一種測定無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組相似性的方法，所述方法包含a)獲得無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組，b)對所述數(shù)據(jù)組運(yùn)行聚類分析。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述聚類分析包含運(yùn)行分級聚類方法。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述分級聚類方法包含集結(jié)法。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述分級聚類方法包含分解法。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法包含觀察組之間區(qū)別的測量。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述區(qū)別的測量包含距離度量和關(guān)聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述距離度量包含歐幾里德距離方法、平方歐幾里德距離方法、市塊距離方法、曼哈頓距離方法、皮爾遜相關(guān)方法、皮爾遜相關(guān)絕對值方法、非中心相關(guān)方法、中心相關(guān)方法、史皮爾曼等級相關(guān)方法、肯德爾T方法、最大距離方法、馬氏距離方法或余弦相似度方法。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述數(shù)據(jù)組包含初級指數(shù)的數(shù)據(jù)時(shí)，所述距離度量包含有絕對值的非中心相關(guān)。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述數(shù)據(jù)組包含分子調(diào)節(jié)指數(shù)的數(shù)據(jù)時(shí)，所述距離度量包含有絕對值的非中心相關(guān)方法或有絕對值的中心相關(guān)方法。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述距離度量包含歐幾里德距離方法。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述關(guān)聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)包含配對平均關(guān)聯(lián)、配對單獨(dú)關(guān)聯(lián)、配對最大關(guān)聯(lián)或配對質(zhì)心關(guān)聯(lián)。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述關(guān)聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)包含配對最大關(guān)聯(lián)。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法包含距離矩陣。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述距離矩陣由矩陣中兩排之間的距離組成。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述距離矩陣中的所述排代表節(jié)點(diǎn)。
16.如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法還包含預(yù)定的聚類閾值。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述預(yù)定的聚類閾值是生物傳感器參數(shù)。
18.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述運(yùn)行聚類分析生成相似性矩陣。
19.如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述節(jié)點(diǎn)包含生物傳感器試驗(yàn)中使用的分子。
20.如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述邊緣屬性包含所述細(xì)胞響應(yīng)分子的參數(shù)或分子調(diào)節(jié)指數(shù)的參數(shù)。
21.如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，選擇邊緣屬性。
22.如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，選擇多個(gè)節(jié)點(diǎn)屬性。
23.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在干，僅選擇所述節(jié)點(diǎn)的亞組。
24.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法還包含標(biāo)準(zhǔn)化或數(shù)據(jù)預(yù)處理步驟。
25.如權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述數(shù)據(jù)預(yù)處理步驟包含數(shù)據(jù)過濾。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述數(shù)據(jù)組包含初級指數(shù)的數(shù)據(jù)時(shí)，所述數(shù)據(jù)過濾包含最大最小差異計(jì)算。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在干，所述最大最小差異計(jì)算選擇刺激后一小時(shí)內(nèi)有至少40皮米最大最小差異的數(shù)據(jù)點(diǎn)。
28.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述數(shù)據(jù)組包含調(diào)節(jié)指數(shù)的數(shù)據(jù)時(shí)，所述數(shù)據(jù)過濾步驟包含除去其生物傳感器調(diào)節(jié)指數(shù)相對所有標(biāo)記或特定標(biāo)記組含有少于或等于15%調(diào)節(jié)的分子。
29.如權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述聚類分析包含ニ維聚類分析。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述聚類算法首先用矩陣節(jié)點(diǎn)運(yùn)行，根據(jù)邊緣屬性值產(chǎn)生節(jié)點(diǎn)的分級聚類，然后用矩陣的屬性運(yùn)行，對給定節(jié)點(diǎn)產(chǎn)生屬性的分級聚類。
31.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述聚類算法首先用所述矩陣的所述邊緣屬性運(yùn)行，然后用矩陣的節(jié)點(diǎn)運(yùn)行。
32.如權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法還包含生成熱圖的步驟。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，所述熱圖包含聚類圖。
34.如權(quán)利要求33所述的方法,其特征在于,所述聚類圖包含HeatMapView。
35.如權(quán)利要求32所述的方法,其特征在于,所述熱圖包含EisenTreeView或EisenKnnView0
36.如權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述邊緣屬性包含生物傳感器反應(yīng)的實(shí)響應(yīng)、預(yù)定動力學(xué)參數(shù)或調(diào)節(jié)百分比。
37.如權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法是計(jì)算機(jī)執(zhí)行的方法。
38.如權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法還包含輸出聚類分析的結(jié)果的步驟。
39.ー種分析無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組的方法，所述方法包含；接收無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組記錄和進(jìn)行聚類分析，其中所述記錄包含生物傳感器數(shù)據(jù)、測量生物傳感器反應(yīng)和輸出聚類分析的結(jié)果。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其特征在于，所述方法是計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)的方法。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在干，所述接收無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組包含接收來自存儲介質(zhì)的所述無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組。
42.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在干，所述接收無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組包含接收來自計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的記錄。
43.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在干，所述接收無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組包含接收來自生物傳感器系統(tǒng)的記錄。
44.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在干，所述接收無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組包含通過計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)接收所述無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組。
45.一種或多種存儲程序編碼的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，所述計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)由ー種或多種計(jì)算機(jī)系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)使計(jì)算機(jī)系統(tǒng)運(yùn)行如權(quán)利要求1-44任一項(xiàng)所述的方法。
46.一種計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含適于執(zhí)行如權(quán)利要求1-46中任一項(xiàng)所述方法的計(jì)算機(jī)可用存儲介質(zhì)。
47.如權(quán)利要求46所述的計(jì)算機(jī)程序，其特征在干，所述計(jì)算機(jī)程序包含置于計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)上的邏輯處理模塊、配置文件處理模塊、數(shù)據(jù)組織模塊，和數(shù)據(jù)顯示組織模塊。
48.一種計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，所述計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品包含其中置有計(jì)算機(jī)可讀程序編碼的計(jì)算機(jī)可用介質(zhì)，所述計(jì)算機(jī)可讀程序編碼適于操作以執(zhí)行產(chǎn)生如權(quán)利要求1-47中任一項(xiàng)所述的聚類分析，所述方法還包含提供系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)包含不同軟件模塊，并且其中所述不同軟件模塊包含邏輯處理模塊、配置文件處理模塊、數(shù)據(jù)組織模塊和數(shù)據(jù)顯示組織模塊。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述方法還包含配置用于運(yùn)行所述方法的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征在干，所述方法還包含輸出所述聚類分析的結(jié)果。
51.—種其上存有指令的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，所述計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)在程控處理器上執(zhí)行時(shí)運(yùn)行如權(quán)利要求1-51中任一項(xiàng)所述的方法。
52.一種聚類分析系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含能存儲無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組的數(shù)據(jù)存儲器；包含一種或多種處理元件的系統(tǒng)處理器，所述ー種或多種處理元件程序化或適用于接收無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組；在數(shù)據(jù)存儲器上存儲無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組；在無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)組上運(yùn)行聚類分析；和從聚類分析輸出結(jié)果。
53.如權(quán)利要求52所述的系統(tǒng)，其特征在干，所述系統(tǒng)接收來自生物傳感器系統(tǒng)的無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)。
54.如權(quán)利要求52所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)接收通過計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)的無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)。
55.如權(quán)利要求52所述的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)還包含生物傳感器系統(tǒng)。
全文摘要
公開了對無標(biāo)記生物傳感器數(shù)據(jù)運(yùn)行聚類分析的方法和機(jī)器。
文檔編號G06F19/00GK102812467SQ201180014557
公開日2012年12月5日 申請日期2011年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月19日
發(fā)明者方曄 申請人:康寧股份有限公司