專利名稱：一種通過基因組表達(dá)譜檢測藥物不良反應(yīng)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬臨床醫(yī)學(xué)藥物安全性評估檢測領(lǐng)域，特別涉及一種通過基因組表達(dá)譜檢測藥物不良反應(yīng)的方法。
背景技術(shù)：
由于引起服藥者的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，許多藥物在臨床研發(fā)的早期階段會被放棄，或在上市后受到監(jiān)管部門的銷售禁令或安全警告。當(dāng)前，對藥物不良反應(yīng)的預(yù)防和監(jiān)控主要包括兩方面的手段。一方面，在藥物開發(fā)的早期階段，可以通過化合物構(gòu)效關(guān)系或動物毒理學(xué)實驗等手段提前預(yù)測藥物的安全性風(fēng)險，及早放棄高風(fēng)險的候選藥物。然而實踐證明，研發(fā)早期的風(fēng)險篩查并不能完全避免不良反應(yīng)的發(fā)生，仍然有相當(dāng)一部分風(fēng)險藥物進(jìn)入了大規(guī)模臨床試驗甚至進(jìn)入上市階段。另一方面，在大規(guī)模臨床試驗中或在藥物上市后可以通過監(jiān)控特定不良反應(yīng)的發(fā)生頻率來實現(xiàn)特定藥物的安全性警告和干預(yù)，但這類回顧性的監(jiān)控手段往往具有明顯的滯后性，在安全性問題被發(fā)現(xiàn)之前，相當(dāng)程度的人身傷害和經(jīng)濟(jì)損失往往已經(jīng)無法避免。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種通過基因組表達(dá)譜檢測藥物不良反應(yīng)的方法，本發(fā)明的檢測方法可通用于所有藥物品種，不受藥物種類的限制；該檢測方法簡單易操作，在不以實際人身傷害為代價的前提下，間接預(yù)計目標(biāo)藥物的不良反應(yīng)風(fēng)險，對臨床藥物風(fēng)險評估有著良好的應(yīng)用前景。本發(fā)明的一種通過基因組表達(dá)譜檢測藥物不良反應(yīng)的方法，包括如下步驟:( I)查詢(如美國食品藥物管理局FDA權(quán)威數(shù)據(jù)庫等)確認(rèn)已知能夠引起特定不良反應(yīng)的藥物，即風(fēng)險藥物；(2)統(tǒng)計風(fēng)險藥物引起不良反應(yīng)的發(fā)生頻率(查詢?nèi)缑绹鳩DA管理的AdverseEvents Reporting System (AERS)數(shù)據(jù)庫等)；(3)使用風(fēng)險藥物和目標(biāo)藥物分別處理人類或動物細(xì)胞系，并通過基因組表達(dá)芯片技術(shù)平臺獲得細(xì)胞系的全基因組表達(dá)譜；(4)計算目標(biāo)藥物與各風(fēng)險藥物在基因組表達(dá)譜上的相似度，并根據(jù)風(fēng)險藥物的不良反應(yīng)相對發(fā)生頻率對表達(dá)譜相似度進(jìn)行加權(quán)計算；(5)將目標(biāo)藥物與各風(fēng)險藥物的加權(quán)計算結(jié)果進(jìn)行求和計算，從而得到目標(biāo)藥物引起不良反應(yīng)的風(fēng)險系數(shù)，求和公式如下:Risk Score = E (RiXPi)其中，Ri代表第i個風(fēng)險藥物的不良反應(yīng)相對發(fā)生頻率；Pi代表檢驗藥物與第i個風(fēng)險藥物的基因組表達(dá)譜相似度；(6)根據(jù)目標(biāo)藥物的風(fēng)險系數(shù)，判斷該系數(shù)高于50%以上已知的風(fēng)險藥物，則可視為具有潛在的安全風(fēng)險。
所述的不良反應(yīng)是指按正常用法、用量應(yīng)用藥物預(yù)防、診斷或治療疾病過程中，發(fā)生與治療目的無關(guān)的有害反應(yīng)，包括但不限于心肌梗死、肝毒、腎毒、藥物過敏等等；所述的藥物指能影響機(jī)體生理、生化和病理過程，用以預(yù)防、診斷、治療疾病和計劃生育的化學(xué)物質(zhì)，包括未上市實驗藥物，上市藥物或退市藥物；所述的風(fēng)險藥物是指因不良反應(yīng)而被各國藥物安全監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求退市、加以安全警告或在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中被指出具有不良反應(yīng)風(fēng)險的藥物；所述的目標(biāo)藥物是指不良反應(yīng)風(fēng)險未知或未被各國藥物安全監(jiān)管機(jī)構(gòu)承認(rèn)，從而有待于通過本方法加以檢驗的上市或研發(fā)中的藥物；所述不良反應(yīng)的發(fā)生頻率是指風(fēng)險藥物引起目標(biāo)不良反應(yīng)的案例數(shù)與所有服藥人數(shù)的比率，或者目標(biāo)不良反應(yīng)(如心肌不良反應(yīng))的案例數(shù)與目標(biāo)不良反應(yīng)之外的其他不良反應(yīng)(如除心肌不良反應(yīng)之外的其他各種不良反應(yīng))的案例數(shù)的比率；所述的細(xì)胞系是指源于人類或動物的原代細(xì)胞培養(yǎng)物經(jīng)傳代成功后所繁殖的細(xì)胞群體；所述的基因組表達(dá)芯片是指利用與標(biāo)記的生物樣品進(jìn)行雜交，從而對樣品的基因組表達(dá)譜進(jìn)行快速定量分析的技術(shù)設(shè)備，包括但不限于Affymetrix和Luminex等公司出品的基因芯片；所述的基因組表達(dá)譜相似度是指兩個基因組表達(dá)譜之間在若干個基因的表達(dá)水平上的相似程度，其衡量標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于皮爾森相關(guān)系數(shù)和歐氏距離等；所述的皮爾森相關(guān)系數(shù)，其計算公式為:
權(quán)利要求
1.一種通過基因組表達(dá)譜檢測藥物不良反應(yīng)的方法，包括如下步驟: (1)查詢確認(rèn)已知能夠引起特定不良反應(yīng)的藥物，即風(fēng)險藥物； (2)統(tǒng)計風(fēng)險藥物引起不良反應(yīng)的發(fā)生頻率； (3)使用風(fēng)險藥物和目標(biāo)藥物分別處理人類或動物細(xì)胞系，并通過基因組表達(dá)芯片技術(shù)平臺獲得細(xì)胞系的全基因組表達(dá)譜； (4)計算目標(biāo)藥物與各風(fēng)險藥物在基因組表達(dá)譜上的相似度，并根據(jù)風(fēng)險藥物的不良反應(yīng)相對發(fā)生頻率對表達(dá)譜相似度進(jìn)行加權(quán)計算； (5)將目標(biāo)藥物與各風(fēng)險藥物的加權(quán)計算結(jié)果進(jìn)行求和計算，從而得到目標(biāo)藥物引起不良反應(yīng)的風(fēng)險系數(shù)； (6)根據(jù)目標(biāo)藥物的風(fēng)險系數(shù)，判斷該系數(shù)高于50%以上已知的風(fēng)險藥物，則可視為具有潛在的安全風(fēng)險。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過基因組表達(dá)譜檢測藥物不良反應(yīng)的方法，其特征在于:所述的不良反應(yīng)是指按正常用法、用量應(yīng)用藥物預(yù)防、診斷或治療疾病過程中，發(fā)生與治療目的無關(guān)的有害反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種通過基因組表達(dá)譜檢測藥物不良反應(yīng)的方法，其特征在于:所述的不良反應(yīng)為心肌梗死、肝毒、腎毒或藥物過敏。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過基因組表達(dá)譜檢測藥物不良反應(yīng)的方法，其特征在于:所述的風(fēng)險藥物是指因不良反應(yīng)而被各國藥物安全監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求退市、加以安全警告或在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中被指出具有不良反應(yīng)風(fēng)險的藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過基因組表達(dá)譜檢測藥物不良反應(yīng)的方法，其特征在于:所述的目標(biāo)藥物是指不良反應(yīng)風(fēng)險未知或未被各國藥物安全監(jiān)管機(jī)構(gòu)承認(rèn)，從而有待于通過本方法加以檢驗的上市或研發(fā)中的藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過基因組表達(dá)譜檢測藥物不良反應(yīng)的方法，其特征在于:所述不良反應(yīng)的發(fā)生頻率是指風(fēng)險藥物引起目標(biāo)不良反應(yīng)的案例數(shù)與所有服藥人數(shù)的比率,或者目標(biāo)不良反應(yīng)的案例數(shù)與目標(biāo)不良反應(yīng)之外的其他不良反應(yīng)的案例數(shù)的比率。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過基因組表達(dá)譜檢測藥物不良反應(yīng)的方法，其特征在于:所述的細(xì)胞系是指源于人類或動物的原代細(xì)胞培養(yǎng)物經(jīng)傳代成功后所繁殖的細(xì)胞群體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過基因組表達(dá)譜檢測藥物不良反應(yīng)的方法，其特征在于:所述的基因組表達(dá)譜相似度是指兩個基因組表達(dá)譜之間在若干個基因的表達(dá)水平上的相似程度，其衡量標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于皮爾森相關(guān)系數(shù)和歐氏距離。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種通過基因組表達(dá)譜檢測藥物不良反應(yīng)的方法，其特征在于:所述的皮爾森相關(guān)系數(shù)，其計算公式為: / —1 =1 Sx Sy 其中X1^P Yn分別代表500個基因中的第n個基因在目標(biāo)藥物和風(fēng)險藥物處理后的表達(dá)變化倍數(shù)和F分別代表在目標(biāo)藥物和風(fēng)險藥物處理后的表達(dá)變化倍數(shù)均值；sx和sY分別代表分別代表在目標(biāo)藥物和風(fēng)險藥物處理后的表達(dá)變化倍數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差；其中，所述的500個基因是指表達(dá)譜中表達(dá)水平上調(diào)和下調(diào)倍數(shù)最高的各250個基因。
10.根據(jù)權(quán)利要求 1所述的一種通過基因組表達(dá)譜檢測藥物不良反應(yīng)的方法，其特征在于:所述的加權(quán)計算是指根據(jù)各個風(fēng)險藥物的不良反應(yīng)發(fā)生頻率設(shè)置權(quán)重的加權(quán)平均算法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過基因組表達(dá)譜檢測藥物不良反應(yīng)的方法，包括查詢確認(rèn)已知能夠引起特定不良反應(yīng)的藥物，即風(fēng)險藥物；統(tǒng)計風(fēng)險藥物引起不良反應(yīng)的發(fā)生頻率；使用風(fēng)險藥物和目標(biāo)藥物分別處理人類或動物細(xì)胞系，并通過基因組表達(dá)芯片技術(shù)平臺獲得細(xì)胞系的全基因組表達(dá)譜；計算目標(biāo)藥物與各風(fēng)險藥物在基因組表達(dá)譜上的相似度，并根據(jù)風(fēng)險藥物的不良反應(yīng)相對發(fā)生頻率對表達(dá)譜相似度進(jìn)行加權(quán)計算，從而對目標(biāo)藥物引起不良反應(yīng)的風(fēng)險進(jìn)行打分判斷。本發(fā)明的檢測方法可通用于所有藥物品種，不受藥物種類的限制；該檢測方法簡單易操作，在不以實際人身傷害為代價的前提下，間接預(yù)計目標(biāo)藥物的不良反應(yīng)風(fēng)險，對臨床藥物風(fēng)險評估有著良好的應(yīng)用前景。
文檔編號G06F19/00GK103150467SQ201310045029
公開日2013年6月12日 申請日期2013年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月5日
發(fā)明者王可鑒, 楊侖, 賀林 申請人:上海交通大學(xué)