預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率數學模型及方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率的數學模型及方法，數學模型P＝(P1+P2+P3+P4)×A2/4；其中P1為多因子預測概率，P2為免疫炎癥因子超出正常范圍的百分比，P3為單核苷酸多態(tài)性比例，P4為基因表達譜預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率，A為P1、P2、P3、P4中最大值與最小值之比值；本發(fā)明從多因素、多蛋白綜合分析巨大肝癌近期復發(fā)轉移相關的多個指標，并通過預測模型達到預測術后近期復發(fā)轉移的效果，對臨床實踐及治療方案個體化選擇具有重大意義。
【專利說明】
預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率數學模型及方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于臨床醫(yī)學領域，尤其涉及一種預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概 率的數學模型及方法。
【背景技術】
[0002] 巨大肝癌指的是直徑大于10cm的肝癌亞型。目前手術切除治療是巨大肝癌患者的 首選方案，但術后易轉移復發(fā)、預后差是巨大肝癌治療效果差且致死率高的主要原因。統(tǒng)計 數據表明，巨大肝癌術后5年之內復發(fā)的概率達到70%。研究表明，巨大肝癌術后復發(fā)轉移 最早可在術后2個月以內；術后1~2年為復發(fā)轉移的高發(fā)期。Shimul等報道56例巨大肝癌根 治術后復發(fā)病人，1年內復發(fā)21例(38%)，1年后復發(fā)31例(55%);并發(fā)現復發(fā)后生存率與復 發(fā)時間密切相關:術后1年內復發(fā)者3年生存率顯著低于1年后復發(fā)者(參考文獻:Shimul A Shah，Paul D Greig, Steven Gal1inger,et al. Factors associatedwith early recurrence after resection for hepatocellular carcinoa and outcomes.J Am Coll Surg，2005,10(5) :275-283. hHayashi等觀察了肝癌術后復發(fā)時間與預后間的關系，1年內 復發(fā)患者1、3、5年生存率分別為75.7%、36.6%和28.3%，遠低于2年后復發(fā)的生存率（1、3、 5年生存率分別為100%、92.2%和68.6%)(參考文獻 :版738111]\1，511丨111丨2111'，!1化〇1?^&卩， et al.Clinicopathological risk factors for recurrence withone year after initial hepatectomy for hepatocellular carcinoma.J Am Surg,2011,77(5):572-578.)。可見肝癌術后1年內復發(fā)的比例較高，且對生存率有明顯影響。但復發(fā)轉移的機制還 沒有被明確闡明使臨床缺少巨大肝癌預后判斷指標和相應的治療手段。
[0003] 目前，有關巨大肝癌術后復發(fā)轉移的相關因素分析比較多，但多數以單因素進行， 這雖然在一定程度上給出了相對準確的判定，但仍屬局限、片面;而肝癌術后復發(fā)是一個多 因素的復雜的病理過程，在此過程中，蛋白分子特征決定了肝癌的生物學行為，迄今為止， 尚未有相關文獻報道巨塊型肝癌術后近期復發(fā)轉移的多因素、多蛋白的數學預測模型，若 能從多因素、多蛋白綜合分析肝癌復發(fā)轉移相關的多個指標，建立巨大肝癌復發(fā)轉移的數 學預測模型，為臨床個體化治療、預測術后療效提供理論和實驗依據。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率的數學模 型及方法，旨在解決現有巨大肝癌術后復發(fā)轉移預測方法，以單因素進行，不夠準確的問 題。
[0005] 本發(fā)明是這樣實現的，一種預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率的數學模 型，所述預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率的數學模型為：
[0006] P=(P1+P2+P3+P4) XA2/4；
[0007] 其中P1為多因子預測概率，P2為免疫炎癥因子超出正常范圍的百分比，P3為單核 苷酸多態(tài)性比例，P4為基因表達譜預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率，A為P1、P2、 P3、P4中最大值與最小值之比值；
[0008] PI = 1/( 1+Y)，且P1為6個月內的復發(fā)轉移概率時：
[0009] Y = exp(4.064+1.893*X12-2.719*X14-2.58*X17+3.264*X19);
[0010] P 1為6-12個月的復發(fā)轉移概率時，
[0011] Y = e xp(2.367+1.633*X8+0.971*X12-1.332*X17);
[0012] 其中X8為術中癌栓，若有則X8 = l、若無則X8 = 0;X12為腫瘤分級，I級時X12 = l、 II-III級時X12 = 2、IV級時X12 = 3;X14為IQGAP-2蛋白免疫組化表達情況，高表達時X14 = 2、低表達時X14=1;X17為S100A12蛋白免疫組化表達情況，高表達時X17 = 2、低表達時X17 =1; X19為AP0A2蛋白免疫組化表達情況，高表達時X19 = 2、低表達時X19 = 1;
[0013] P3 =多態(tài)性位點 C1236T、G2677A/T、C3435T 的個數/3。
[0014]所述數學模型采用預測數學模型P = Y/(l+Y)，Y = EXP(-6.676+腫瘤大小的B值+ CXCR7蛋白表達的B值）。
[0015] -種利用如上述的數學模型預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率的方法，其 特征在于，所述預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率的方法包括：
[0016] 步驟一、取巨大肝癌患者活檢組織或術中、術后的病理取材作為病理標本，并對病 理標本的術中癌栓、腫瘤分級情況進行記錄分析；
[0017] 步驟二、利用肝癌癌旁組織基因表達譜，篩選出一組炎癥免疫相關基因，計算炎癥 免疫因子超出正常范圍的百分比；
[0018] 步驟三、采用免疫組化SP染色法，分別獲得病理標本IQGAP-2蛋白的免疫組化評 分、S100A12蛋白的免疫組化評分和AP0A12蛋白的免疫組化評分；
[0019] 步驟四、利用癌癥基因表達譜數據作為訓練集樣本，構建癌癥轉移復發(fā)預測模型， 計算癌癥基因表達譜數據中的任意兩個癌癥樣本之間的相似度矩陣;將所述預測模型用于 癌癥轉移復發(fā)獨立測試集樣本的測試，將癌癥患者劃分為轉移復發(fā)與非轉移復發(fā)兩類病 患。
[0020] 所述癌癥樣本是指以列為基因表達譜數據的向量；依據高斯函數
計算兩個癌癥樣本之間的相似度值s^，以相似度值8^構造相似度矩陣 S(nXn)，其中xi和xj分別為癌癥樣本，1 < i <n，l < j <n，n為癌癥基因表達譜數據中的樣 本個數，σ為尺度參數。
[0021 ]所述方法進一步包括：
[0022]分析巨大肝細胞癌患者的臨床病理資料，分為術后6個月內復發(fā)轉移組和6個月內 未復發(fā)轉移組，Logistic回歸模型對臨床病理因素進行單因素和多因素分析，并建立術后 近期復發(fā)轉移概率預測數學模型；
[0023] 構建含有肝癌組織、癌旁以及正常肝組織的組織芯片，免疫組化檢測組織中 AMACR、AP0A2、IQGAP2、0PA1、S100A12、S100A66種蛋白表達，單因素和多因素分析蛋白表達 及患者臨床病理特征與巨大肝癌術后近期復發(fā)轉移的相關性，分析各指標的生存曲線圖， 建立巨大肝細胞癌術后近期復發(fā)轉移數學預測模型。
[0024]本發(fā)明從多因素、多蛋白綜合分析巨大肝癌近期復發(fā)轉移相關的多個指標，并通 過預測模型達到預測術后近期復發(fā)轉移的效果，對臨床實踐及治療方案個體化選擇具有重 大意義。
【附圖說明】
[0025] 圖1是本發(fā)明實施例提供的預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率方法流程 圖。
【具體實施方式】
[0026] 為了使本發(fā)明的目的、技術方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結合實施例，對本發(fā)明 進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于 限定本發(fā)明。
[0027] 一種預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率的數學模型P=(P1+P2+P3+P4)X A2/4;
[0028]其中P1為多因子預測概率，P2為免疫炎癥因子超出正常范圍的百分比，P3為單核 苷酸多態(tài)性比例，P4為基因表達譜預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率，A為P1、P2、 P3、P4中最大值與最小值之比值；
[0029] PI = 1/( 1+Y)，且P1為6個月內的復發(fā)轉移概率時:Y = exp(4.064+1.89
[0030] 3*Χ12-2 · 719*Χ14-2 · 58*Π 7+3 · 264*Π 9) ;P 1為6-12個月的復發(fā)轉移概率時，Y = e χρ(2 · 367+1 · 633*Χ8+0 ·971*Χ12-1 · 332*Χ17);其中Χ8為術中癌栓，若有則Χ8 = 1、若無則 父8 = 〇412為腫瘤分級，1級時乂12=1、11-111級時乂12 = 2、1￥級時乂12 = 3 414為1〇64?-2蛋 白免疫組化表達情況，高表達時Χ14 = 2、低表達時Χ14=1;Χ17為S100A12蛋白免疫組化表達 情況，高表達時XI7 = 2、低表達時Χ17 = 1; Χ19為ΑΡ0Α2蛋白免疫組化表達情況，高表達時Χ19 =2、低表達時X19 = l;
[0031] Ρ3 =多態(tài)性位點 C1236T、G2677A/T、C3435T 的個數/3。
[0032] -種預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率的方法包括：
[0033] S101、取巨大肝癌患者活檢組織或術中、術后的病理取材作為病理標本，并對病理 標本的術中癌栓、腫瘤分級情況進行記錄分析；
[0034] S102、利用肝癌癌旁組織基因表達譜，篩選出一組炎癥免疫相關基因，計算炎癥免 疫因子超出正常范圍的百分比；
[0035] S103、采用免疫組化SP染色法，分別獲得病理標本IQGAP-2蛋白的免疫組化評分、 S100A12蛋白的免疫組化評分和AP0A12蛋白的免疫組化評分；
[0036] S104、利用癌癥基因表達譜數據作為訓練集樣本，構建癌癥轉移復發(fā)預測模型，計 算癌癥基因表達譜數據中的任意兩個癌癥樣本之間的相似度矩陣;將所述預測模型用于癌 癥轉移復發(fā)獨立測試集樣本的測試，將癌癥患者劃分為轉移復發(fā)與非轉移復發(fā)兩類病患；
[0037] S105、將各指標參數代入分別代入預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率的數 學模型。
[0038] 進一步，所述癌癥樣本是指以列為基因表達譜數據的向量；依據高斯函數
f計算兩個癌癥樣本之間的相似度值s^，以相似度值8^構造相似度矩陣 S(nXn)，其中xi和xj分別為癌癥樣本，1 < i <n，l < j <n，n為癌癥基因表達譜數據中的樣 本個數，σ為尺度參數。
[0039] 本發(fā)明從多因素、多蛋白綜合分析巨大肝癌近期復發(fā)轉移相關的多個指標，并通 過預測模型達到預測術后近期復發(fā)轉移的效果，對臨床實踐及治療方案個體化選擇具有重 大意義。
[0040] 本發(fā)明實施例結果分析為：1.單因素分析發(fā)現年齡、腫瘤包膜、鏡下癌栓、106八卩_ 2、0?六-1、510(^12、510(^6是巨大肝癌術后早期復發(fā)轉移的危險因素(？<0.05);多因素分 析則顯示年齡、腫瘤包膜、IQGAP2、S100A6是巨大肝癌患者術后早期復發(fā)轉移的獨立危險因 素(P<0.05)。術后6個月內復發(fā)轉移概率的預測方程為Y = -13.936+2.213 X年齡-2.878X 腫瘤包膜+2.743 X IQGAP+1.738 X S100A6。2.對6種蛋白進行單因素分析發(fā)現：IQGAP-2表達 與腫瘤包膜有關(P = 〇.〇39);AMACR表達與肉眼癌栓有關0 = 〇.〇32)。3.(^4-1蛋白表達情 況與患者的生存率相關(P = 〇. 003);高表達中位生存時間（31個月）比低表達中位生存時間 (18個月）高13個月。結論1.年齡、腫瘤包膜、IQGAP-2、S100A6蛋白可能是評估巨大肝癌術后 早期復發(fā)轉移的依據之一；巨大肝癌患者6個月內復發(fā)轉移的預測方程為Υ = _13.936+ 2.213 X年齡-2.878 X 腫瘤包膜+2.743 X IQGAP+1.738 X S100A62.0ΡΑ1 蛋白表達與巨大肝 癌患者的生存時間相關，高表達的患者中位生存時間比低表達的生存時間長;有望作為預 測巨大肝癌患者術后生存時間參考指標。
[0041]以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精 神和原則之內所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率的數學模型，其特征在于，所述預測 巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率的數學模型為： P=(P1+P2+P3+P4) XA2/4； 其中PI為多因子預測概率，P2為免疫炎癥因子超出正常范圍的百分比，P3為單核苷酸 多態(tài)性比例，P4為基因表達譜預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率，A為P1、P2、P3、P4 中最大值與最小值之比值； PI = 1/( 1+Y)，且P1為6個月內的復發(fā)轉移概率時： Y = exp(4.064+1.893*X12-2.719*X14-2.58*X17+3.264*X19); PI為6-12個月的復發(fā)轉移概率時， Y = exp(2.367+1.633*X8+0.971*X12-1.332*X17)； 其中X8為術中癌栓，若有則X8 = l、若無則X8 = 0;X12為腫瘤分級，I級時X12 = 1、II-III 級時X12 = 2、IV級時X12 = 3;X14為IQGAP-2蛋白免疫組化表達情況，高表達時X14 = 2、低表 達時X14=1;X17為S100A12蛋白免疫組化表達情況，高表達時X17 = 2、低表達時X17 = 1;X19 為APOA2蛋白免疫組化表達情況，高表達時X19 = 2、低表達時X19 = 1; P3 =多態(tài)性位點 C1236T、G2677A/T、C3435T 的個數/3。2. 如權利要求1所述的預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率的數學模型，其特征 在于，所述數學模型采用預測數學模型P=Y/( 1+Y)，Y=EXP(-6.676+腫瘤大小的B值+CXCR7 蛋白表達的B值）。3. -種利用如權利要求1所述的數學模型預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率的 方法，其特征在于，所述預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率的方法包括： 步驟一、取巨大肝癌患者活檢組織或術中、術后的病理取材作為病理標本，并對病理標 本的術中癌栓、腫瘤分級情況進行記錄分析； 步驟二、利用肝癌癌旁組織基因表達譜，篩選出一組炎癥免疫相關基因，計算炎癥免疫 因子超出正常范圍的百分比； 步驟三、采用免疫組化SP染色法，分別獲得病理標本IQGAP-2蛋白的免疫組化評分、 S100A12蛋白的免疫組化評分和APOA12蛋白的免疫組化評分； 步驟四、利用癌癥基因表達譜數據作為訓練集樣本，構建癌癥轉移復發(fā)預測模型，計算 癌癥基因表達譜數據中的任意兩個癌癥樣本之間的相似度矩陣;將所述預測模型用于癌癥 轉移復發(fā)獨立測試集樣本的測試，將癌癥患者劃分為轉移復發(fā)與非轉移復發(fā)兩類病患。4. 如權利要求3所述的預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率的方法，其特征在于， 所述癌癥樣本是指以列為基因表達譜數據的向量;依據高斯函= 兩個癌癥樣本之間的相似度值s^，以相似度值Slj構造相似度矩陣S(nXn)，其中xi和xj分 別為癌癥樣本，1 < i <n，l < j <n，n為癌癥基因表達譜數據中的樣本個數，σ為尺度參數。5. 如權利要求3所述的預測巨大肝癌患者術后近期復發(fā)轉移概率的方法，其特征在于， 所述方法進一步包括： 分析巨大肝細胞癌患者的臨床病理資料，分為術后6個月內復發(fā)轉移組和6個月內未復 發(fā)轉移組，Logistic回歸模型對臨床病理因素進行單因素和多因素分析，并建立術后近期 復發(fā)轉移概率預測數學模型； 構建含有肝癌組織、癌旁以及正常肝組織的組織芯片，免疫組化檢測組織中AMACR、 AP0A2、IQGAP2、0PA1、S100A12、S100A66種蛋白表達，單因素和多因素分析蛋白表達及患者 臨床病理特征與巨大肝癌術后近期復發(fā)轉移的相關性，分析各指標的生存曲線圖，建立巨 大肝細胞癌術后近期復發(fā)轉移數學預測模型。
【文檔編號】G06F19/00GK105868576SQ201610339828
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月19日
【發(fā)明人】王怡, 陳鋼, 郭鵬毅
【申請人】溫州醫(yī)科大學