專利名稱：1－n－苯基－氨基－1h－咪唑衍生物和含有它們的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-N-苯基-氨基-1H-咪唑衍生物和含有它們的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明大體來(lái)說(shuō)涉及激素和非激素依賴性癌癥與內(nèi)分泌失調(diào)癥的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
芳香酶是負(fù)責(zé)諸如雄烯二酮或睪丸激素的雄激素分別特異轉(zhuǎn)化成諸如雌酮和雌二醇的雌激素的生理酶(Simpson ER等人，Endocrine Reviews，1994，15342-355)。因此抑制芳香酶是干擾正?；虿±泶萍に卣T導(dǎo)性或雌激素依賴性生物過(guò)程的選擇策略，所述生物過(guò)程諸如雌性性別分化、排卵、著床、受孕、乳汁分泌和子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖；以及是調(diào)節(jié)雄體內(nèi)精子產(chǎn)生或前列腺細(xì)胞增殖或是調(diào)節(jié)諸如骨骼形成或免疫T細(xì)胞和細(xì)胞激素平衡的非生殖功能的選擇策略(見(jiàn)Simpson ER等人，Recent Progress in HormoneResearch，1997，52185-213和全期的Endocrine Related Cancer(1999，第6卷，n°2)和Breast Cancer Research Treatment(1998，第49卷，增刊n°1))。
硫酸雌酮經(jīng)酶類固醇硫酸酯酶(E.C.3.1.6.2.，STS)催化水解成雌酮，和硫酸DHEA經(jīng)其催化水解成DHEA(Dibbelt L，Biol.Chem，Hoppe-Seyler，1991，372，173-185和Stein C，J.Biol.Chem.，1989，264，13865-13872)。
關(guān)于從充裕的硫酸雌酮(E1S)循環(huán)池中局部組織內(nèi)形成雌激素，類固醇硫酸酯酶途徑已成為乳癌情形中近期關(guān)注的焦點(diǎn)(Pasqualini JR，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，1999，69，287-292和Purohit A，Mol.Cell.Endocrinol.，2001，171，129-135)。
抑制這種酶會(huì)防止E1S產(chǎn)生游離雌酮(E1)，雌酮(E1)經(jīng)酶還原可轉(zhuǎn)化成雌二醇(E2)。除雌酮硫酸酯酶途徑外，現(xiàn)在認(rèn)為另一種有效的雌激素(DHEA-S水解后從DHEA獲得的雄烯二醇(adiol))可能是支援激素依賴性乳房腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)育的另一重要貢獻(xiàn)者。
將雌激素在女性中的形成示意性地表示在圖1中。
當(dāng)前在患有激素依賴性癌癥的患者中使用芳香酶抑制劑來(lái)防止雌激素合成。然而，臨床試驗(yàn)表明對(duì)于患有雌激素受體陽(yáng)性腫瘤的患者來(lái)說(shuō)相對(duì)缺乏功效(Castiglione-Gertsch M，Eur.J.Cancer，1996，32A，393-395和Jonat W，Eur.J.Cancer，1996，32A，404-412)。作為說(shuō)明，類固醇硫酸酯酶途徑可為乳房腫瘤中雌激素形成的另一重要途徑。
EMATE(Ahmed S，Curr.Med.Chem.，2002，9，2，263-273)，即雌酮-3-氨基磺酸酯，是歷史上的標(biāo)準(zhǔn)類固醇硫酸酯酶抑制劑，但由于其抑制機(jī)理而具有作為雌激素的嚴(yán)重缺點(diǎn)在酶失活過(guò)程中氨基磺酸酯部分裂解，不是從E1S而是從EMATE自身釋放E1(Ahmed S，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，2002，80，429-440)。
已提出其他釋放衍生物而無(wú)雌激素特性的非類固醇氨基磺酸酯化合物作為可接受的候選藥物，諸如6，6，7-COUMATE，即一種來(lái)自文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)非雌激素硫酸酯酶抑制劑(Purohit A，Cancer Res，2000，60，3394-3396)。
人類碳酸酐酶催化二氧化碳(CO2)與碳酸氫根離子(HCO3-)之間的轉(zhuǎn)化，并且與生理和病理過(guò)程有關(guān)。其包括表達(dá)這些對(duì)傳統(tǒng)化學(xué)/放射療法抑制劑較少響應(yīng)的酶的激素依賴性和非激素依賴性癌變、轉(zhuǎn)移入侵過(guò)程和缺氧腫瘤。尤其是發(fā)現(xiàn)EMATE具有與乙酰唑胺(acetazolamide)相似的人類碳酸酐酶抑制效能，其中乙酰唑胺是一種已熟知的磺酰胺人類碳酸酐酶抑制劑(Wihum J等人，J.Med.Chem.2003，46，2197-2204)。
因此尤其關(guān)注具有具有下述活性的至少一個(gè)、優(yōu)選至少兩個(gè)的化合物芳香酶抑制作用、類固醇硫酸酯酶抑制作用和碳酸酐酶抑制作用。
最近，B.Potter等人(J.Med.Chem.，46，2003，3193-3196)報(bào)道，芳香酶抑制劑YM 511的氨磺?；苌镆种艼EG-3細(xì)胞中的碳酸酯酶和芳香酶活性。
所提供的適用于治療雌激素依賴性疾病的化合物描述于US 2003/0008862A中。具有抗芳香酶特性的咪唑衍生物描述于WO 2004/054983中。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)含有1-N-苯基氨基的咪唑衍生物，經(jīng)證明其在芳香酶與/或類固醇硫酸酯酶與/或碳酸酐酶的抑制上具有出乎意料的高效能。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供1-N-苯基氨基-1H-咪唑衍生物，其為有效的芳香酶與/或類固醇硫酸酯酶與/或碳酸酐酶抑制劑。
本發(fā)明的另一目的在于提供含有如下文所描述的活性成份1-N-芳基氨基-1H-咪唑衍生物的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的又一目的在于提供1-N-苯基氨基-1H-咪唑衍生物在制造用于治療或預(yù)防各種疾病和用于控制女性、男性以及雌性和雄性野生或家養(yǎng)動(dòng)物的生殖功能的藥劑中的用途。
由如下通式(I)表示本發(fā)明的1-N-苯基氨基-1H-咪唑衍生物 和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中·R1和R2各自獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基，或R1與R2一起形成飽和或不飽和5、6或7元碳環(huán)；·Q為(CH2)m-X-(CH2)n-A；·A為直接鍵、O、S、SO、SO2、NR5；·X為直接鍵、CF2、O、S、SO、SO2、C(O)、NR5或CR6R7；·Z是從以下基團(tuán)中選出的基團(tuán) ·m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3或4；·p為1、2、3或4；·q為0、1或2；·虛線表示R8和/或R9可在苯并噻吩環(huán)上的任一位置；·R3和R8各自獨(dú)立為氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺?；Ⅴ；?C1-C6)烷氧基羰基、甲酰胺基、OPO(OR10)2、NR10R11、SO2NR10R11、OSO2NR10R11、OSO2OR10、SO2OR10、SSO2NR10R11、CF2SO2OR10、CF2SO2NR10R11、CF2-四唑基或NR12SO2NR10R11、OSO2NR12SO2NR10R11、CO2R10、CONR10R11、OCHO、OCONR10R11、OCSNR10R11、SCONR10R11、SCSNR10R11、四唑基、NR12CONR10R11、NR10-CHO基；·當(dāng)Q-Z為下述基團(tuán)
n為0、1或2，而且p為1時(shí)，R3和R8中的一者是羥基、硝基、OPO(OR10)2、NR10R11、OSO2NR10R11、OSO2OR10、SO2OR10、SSO2R10R11、CF2SO2OR10、CF2SO2NR10R11、CF2-四唑基、NR12SO2NR10R11、OSO2NR10SO2NR11R12、CO2R10、CONR10R11、OCHO、OCONR10R11、OCSNR10R11、SCONR10R11、SCSNR10R11、四唑基、NR12CONR10R11、NR10-CHO基，而另一者是氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺?；Ⅴ；?、(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰胺基、NR10R11、SO2NR10R11、OSO2NR10R11、OSO2OR10、SO2OR10、SSO2NR10R11、CF2SO2OR10、CF2SO2NR10R11、CF2-四唑基、NR12SO2NR10R11、OSO2NR12SO2NR10R11、CO2R10、CONR10R11、OCHO、OCONR10R11、OCSNR10R11、SCONR10R11、SCSNR10R11、四唑基、NR12CONR10R11、NR10-CHO基；·R4和R9各自獨(dú)立為氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、OPO(0R10)2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺?；?、?；?、(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰胺基、NR10R11、SO2NR10R11、OSO2NR10R11、OSO2OR10、SO2OR10、SSO2NR10R11、CF2SO2OR10、CF2SO2NR10R11、 CF2-四唑基、NR12SO2NR10R11、OSO2NR12SO2NR10R11、CO2R10、CHO、CONR10R11、OCHO、OCONR10R11、OCSNR10R11、SCONR10R11、SCSNR10R11、四唑基、NR12CONR10R11、NR10-CHO基；·當(dāng)p為2、3或4時(shí)，諸R9可相同或不同；·R6和R7各自獨(dú)立為氫、鹵素、(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基；·R5、R10、R11和R12各自獨(dú)立為氫、羥基、(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基；R10也可為鹽；R10和R11也可連同兩者所連接的氮原子形成含有1或2個(gè)從O、S和N選出的雜原子的5到7元雜環(huán)；·當(dāng)Z為下述基團(tuán)，而且p為1時(shí) 那么R8和R9也可連同苯環(huán)形成苯并惡噻嗪二氧化物、二氫苯并惡噻嗪二氧化物、苯并惡噻嗪酮二氧化物、苯并惡噻唑二氧化物、苯并惡二噻二嗪四氧化物、苯并二噻嗪四氧化物或苯并二惡二噻烷四氧化物；·當(dāng)z為如下基團(tuán)時(shí) R3和R4也可連同具有兩者的苯環(huán)形成苯并呋喃或N-甲基苯并三唑，但是當(dāng)p為1，而且Q為(CH2)n時(shí)，那么R8和R9各自獨(dú)立為羥基、硝基、OPO(OR10)2、NR10R11、OSO2NR10R11、OSO2OR10、SO2OR10、SSO2NR10R11、CF2SO2OR10、CF2SO2NR10R11、CF2-四唑基、NR12SO2NR10R11、OSO2NR12SO2NR10R11、CO2R10、CONR10R11、OCHO、OCONR10R11、OCSNR10R11、SCONR10R11、SCSNR10R11、四唑基、NR12CONR10R11或NR10-CHO基。
當(dāng)本發(fā)明化合物的加成鹽或其立體異構(gòu)形式存在時(shí)，本發(fā)明也涉及這些加成鹽和立體異構(gòu)形式。


圖1表示女性中雌激素的形成。
具體實(shí)施例方式
在說(shuō)明書和權(quán)利要求書中，術(shù)語(yǔ)“(C1-C6)烷基”應(yīng)理解為表示具有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。(C1-C6)烷基是(例如)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基或己基。優(yōu)選的烷基是那些具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”應(yīng)理解為表示氯、溴、碘或氟原子。
術(shù)語(yǔ)“(C3-C8)環(huán)烷基”應(yīng)理解為表示具有3到8個(gè)碳原子的飽和單環(huán)烴。(C3-C8)環(huán)烷基是(例如)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
術(shù)語(yǔ)“(C1-C6)烷氧基”應(yīng)理解為表示基團(tuán)OR，其中R是如上文所定義的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷氧基是(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或異戊氧基。優(yōu)選的烷氧基是那些具有1、2或3個(gè)碳原子的烷氧基。術(shù)語(yǔ)“酰基”應(yīng)理解為表示基團(tuán) 其中R′是氫或(C1-C4)烷基，其中術(shù)語(yǔ)“烷基”如上文所定義。?；?例如)甲?；⒁阴；⒈；⒍□；蛭祯；?yōu)選的?；羌柞；鸵阴；?br> 在R10的定義中，“鹽”應(yīng)理解為表示堿金屬鹽或堿土金屬鹽，諸如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或以銨或以諸如三乙胺、乙醇胺或三-(2-羥乙基)胺的有機(jī)胺形成的鹽。在本發(fā)明的上下文中，此適用于具有OR10部分的基團(tuán)。
5到7元雜環(huán)可以是飽和或不飽和的，且包括(例如)四唑、三唑、吡唑、吡唑烷、咪唑、咪唑啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯烷。
式(I)化合物(例如)與無(wú)機(jī)酸形成酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和類似酸；或與有機(jī)羧酸形成酸加成鹽，所述有機(jī)羧酸為諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸和類似酸。尤其優(yōu)選的是那些醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
在式(I)化合物中，優(yōu)選那些滿足以下條件中至少一個(gè)的化合物·R3和R8各自獨(dú)立為氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺?；?、?；?、(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰胺基、NR10R11、SO2NR10R11、OSO2NR10R11、OSO2NR12SO2NR10R11、OCHO、NR12SO2NR10R11基；·R4和R9各自獨(dú)立為氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺?；Ⅴ；?、(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰胺基、NR10R11、OSO2NR10R11、CO2R10、CHO、NR12SO2NR10R11基；·R1和R2各自獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基；·R10、R11和R12各自獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基。
尤其優(yōu)選那些滿足以下條件的式(I)化合物，其中·R3和R8中的一者是羥基、硝基、NR10R11、OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11基；和·另一者是氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、?；?、(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰胺基、NR10R11、OSO2NR10R11、NR12SO2NR10R11基。
這些化合物中尤其優(yōu)選群組是滿足以下條件的化合物，其中·R3和R8中的一者是羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基或OSO2NR10R11、NR12SO2NR10R11；和·另一者是氫或羥基、鹵素、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基、NR10R11、SO2NR10R11、OSO2NR10R11、NR12SO2NR10R11、OSO2NR10SO2R11R12基。
式(I)化合物優(yōu)選地是滿足以下條件的化合物，其中·R3和R8中的一者是氰基；和·另一者是氫或羥基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、NR10R11、SO2NR10R11、OSO2NR10R11、NR12SO2NR10R11基。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是滿足以下條件的化合物，其中
·R4和R9中的一者是氫或羥基、氰基、OSO2NR10R11基；和·另一者是氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、NR10R11、OSO2NR10R11、CO2R10、CHO、NR12SO2NR10R11基。
優(yōu)選化合物的另一群組是滿足以下條件的化合物，其中·R4是氫、羥基、氰基或OSO2NR10R11；·R9是氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、NR10R11、OSO2NR10R11、CO2R10、CHO基；尤其優(yōu)選的式(I)化合物是滿足以下條件的化合物，其中·R4是氫；和·R9是羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、NR10R11、OSO2NR10R11、CO2R10、CHO或NR12SO2NR10R11基。
尤其優(yōu)選的式(I)化合物是滿足以下條件的化合物，其中Z是 其中R8和R9是如上文所定義。
在上文所定義的化合物中，R8和R9優(yōu)選為如下·R8是氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基、NR10R11、SO2NR10R11、OSO2NR10R11、NR12SO2NR10R11或OSO2NR10SO2NR11R12基；·R9是氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、NR10R11、OSO2NR10R11、CO2R10、CHO、NR12SO2NR10R11基；·p和q如上文所定義。
在式(I)化合物中，也尤其優(yōu)選的是其中Q是從直接鍵、C(O)、SO2、CONH、C(O)(CH2)n、(CH2)n(O)或(CH2)n選出(其中n是0、1或2)的化合物。
尤其優(yōu)選的是式(II)的化合物
其中·Q是(CH2)n，其中n是0、1或2；·R3和R8中的一者是羥基、硝基、NR10R11、OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11基，而另一者是氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺?；Ⅴ；?、(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰胺基、NR10R11、OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11基；·R4和R9各自獨(dú)立地為氫、羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺?；?、酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰胺基、NR10R11、OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11基；·R10和R11各自獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基；·p為1、2、3或4；·R8和R9也可連同具有其兩者的苯環(huán)形成苯并惡噻嗪二氧化物或二氫苯并惡噻嗪二氧化物；·R3和R4也可連同具有其兩者的苯環(huán)形成苯并呋喃或N-甲基苯并三唑。
在這些式(II)化合物中，優(yōu)選那些滿足以下條件中的至少一個(gè)的化合物·Q為(CH2)n，其中n為0、1或2；·R8為羥基、鹵素、硝基、氰基或(C1-C6)烷氧基、NR10R11、SO2NR10R11、OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11基；·R9為氫、羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、NR10R11、OSO2NR10R11；·p為1、2、3或4。
最優(yōu)選式(II)化合物是那些滿足下列條件的化合物，其中·n為0或1；·R1和R2各自獨(dú)立地為氫或(C1-C6)烷基；
·R4和R9各自獨(dú)立地為氫、鹵素、(C1-C6)烷氧基、酰基、NR10R11、OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11。
尤其優(yōu)選的式(II)化合物是那些滿足下列條件的化合物，其中·n為0或1；·R1、R2和R4各自為氫；·R9為氫、鹵素、(C1-C6)烷氧基或OSO2NR10R11。
尤其優(yōu)選的式(II)化合物是那些滿足下列條件的化合物，其中·n和p是1；·R8為羥基、鹵素、硝基、氰基或(C1-C6)烷氧基、NR10R11、SO2NR10R11、OSO2NR10R11、NR12SO2NR10R11或OSO2NR10SO2NR11R12基；·R9為羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、NR10R11、OSO2NR10R11、CO2R10或CHO基；·R3為氰基、羥基、OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11；·R4為氫、羥基、鹵素、氰基或OSO2NR10R11。
在這些化合物中，也優(yōu)選那些滿足下列條件中的至少一個(gè)的化合物·R3和R8中的一者為羥基、氰基或OSO2NR10R11，優(yōu)選氰基或OSO2NR10R11；和·另一者為羥基、硝基、NR10R11、OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11，優(yōu)選羥基或OSO2NR10R11。
在這些式(II)化合物中，最優(yōu)選其中R10和R11為氫的那些化合物。
也尤其優(yōu)選式(III)的化合物 其中·Q為(CH2)m-X-(CH2)n-A-；·A為直接鍵或O、S、SO、SO2、NR5；
·X為直接鍵、CF2、O、S、SO、SO2、C(O)、NR5或CR6R7；·m和n各自獨(dú)立地為0、1、2、3或4；·R3、R4、R8和R9各自獨(dú)立地為氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芐氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺?；?、酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、NR10R11、OPO(OR10)2、OCHO、COOR10、SO2NR10R11、OSO2NR10R11、SO2OR10、OSO2OR10、SSO2NR10R11、CONR10R11、OCONR10R11、OCSNR10R11、SCONR10R11、SCSNR10R11、NR12SO2NR10R11、四唑基、NR10CONR11OH、NR10SO2NR11OH、NOH-CHO、NOHSO2NR10R11或OSO2NR10OH基；·p為0、1或2；·R5、R6、R7、R10、R11和R12各自獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基；R10也可為鹽；R10和R11也可連同其兩者所連接的氮原子形成含有一或兩個(gè)從O、S和N選出的雜原子的5到7元雜環(huán)；·虛線表示Q和/或R8和/或R9可在苯并噻吩環(huán)的任何位置上。
在式(III)化合物中，也優(yōu)選那些滿足下列條件中的至少一個(gè)的化合物·R3為氫、鹵素或氰基；·R8為OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11；·R9為氫、鹵素、硝基、COOR10或氰基；·R4為氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷氧基、-NR10R11、OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11；·R10、R11和R12各自獨(dú)立地為氫或(C1-C6)烷基。
也優(yōu)選以下式(III)化合物其中Q為(CH2)m-X-(CH2)n-A，其中m為0、1或2且X為直接鍵、SO2或CO，n為0且A為直接鍵。
尤其優(yōu)選式(IV)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R8、R9和p如式(I)化合物所定義。
尤其優(yōu)選的式(IV)化合物是那些滿足下列條件的化合物，其中·R3為氰基或OSO2NR10R11；·R4為氫、羥基、鹵素、氰基、OSO2NR10R11；·R8為羥基、氰基、OSO2NR10R11、NR10R11、NR12SO2NR10R11、OCHO、四唑基；·R9為氫、鹵素、硝基、氰基或CO2R10；和·Q如上文對(duì)式(I)化合物所定義。
由于本發(fā)明化合物能夠抑制酶芳香酶和/或類固醇硫酸酯酶和/或碳酸酐酶，因此其可單獨(dú)或結(jié)合其他活性成份使用，以治療或預(yù)防人類以及野生或家養(yǎng)動(dòng)物中的任何激素依賴性或非激素依賴性癌癥。本發(fā)明的化合物因其芳香酶和/或類固醇硫酸酯酶抑制活性而適用于控制人類以及野生或家養(yǎng)動(dòng)物中由雌激素調(diào)節(jié)的生殖功能。
在治療或預(yù)防上述病癥時(shí)，本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用或結(jié)合抗雌激素、SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)、芳香酶抑制劑、碳酸酐酶抑制劑、抗雄激素、類固醇硫酸酯酶抑制劑、裂解酶抑制劑、黃體酮或LH-RH激動(dòng)劑或拮抗劑使用。本發(fā)明的化合物也可結(jié)合下列各物使用放射治療劑；化學(xué)治療劑，諸如氮化芥類似物，如環(huán)磷酰胺、美法侖(melphalan)、異環(huán)磷酰胺或氯乙環(huán)磷酰胺(trophosphamide)；次乙亞胺(ethylenimine)，如塞替派(thiotepa)；亞硝基脲，如卡氮芥(carmustine)；溶解劑，如替莫唑胺(temozolomide)或達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)；葉酸抗代謝藥，如甲胺喋呤(methotrexate)或雷替曲塞(raltitrexed)；嘌呤類似物，如硫鳥(niǎo)嘌呤(thioguanine)、克拉屈濱(cladribine)或氟達(dá)拉濱(fludarabine)；嘧啶類似物，如氟尿嘧啶(fluorouracil)、喃氟啶(tegafur)或吉西他濱(gemcitabine)；長(zhǎng)春花生物堿或類似物，如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春瑞賓(vinorelbine)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)衍生物，如依托泊苷(etoposide)、紫杉烷類(taxane)、歐洲紫杉醇(docetaxel)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)；小紅莓(anthracycline)或類似物，如羥道諾紅霉素(doxorubiein)、表柔比星(epirubicin)、黃膽素(idarubicin)或米托蒽醌(mitoxantrone)；細(xì)胞毒素抗生素，如博萊霉素(bleomycin)或絲裂霉素(mitomycin)；鉑化合物，如順鉑(dsplatin)、卡波鉑(carboplatin)或奧賽力鉑(oxaliplatin)；單克隆抗體，如利妥昔單抗(rituximab)；抗腫瘤劑，如噴司他丁(pentostatin)、米替福新(miltefosine)、雌莫司汀(estramustine)、拓樸替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)或必卡他酰胺(bicalutamide)；或結(jié)合前列腺素抑制劑(COX 2/COX 1抑制劑)使用。
本發(fā)明的化合物也可單獨(dú)或結(jié)合一種或數(shù)種諸如LH-RH激動(dòng)劑或拮抗劑、雌激素黃體酮(estroprogestative)避孕藥、黃體酮、抗黃體酮或前列腺素抑制劑的其他治療劑使用，用于控制人類以及野生或家養(yǎng)動(dòng)物物種中由雌激素調(diào)節(jié)的生殖機(jī)能，諸如雄性或雌性繁殖、妊娠、流產(chǎn)或分娩。
乳房組織是經(jīng)雌激素刺激的增殖和/或分化的敏感靶位，芳香酶和/或類固醇硫酸酯酶和/或碳酸酐酶的抑制劑可用于治療或預(yù)防女性良性乳房疾病、男性乳房發(fā)育癥和男性與女性或雄性或雌性家養(yǎng)動(dòng)物的轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性良性或惡性乳房腫瘤。本發(fā)明的化合物也可用于治療或預(yù)防良性或惡性子宮或卵巢疾病。在各種情況中，本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用，或結(jié)合一種或數(shù)種諸如抗雄激素、抗雌激素、黃體酮或LH-RH激動(dòng)劑或拮抗劑的其他性內(nèi)分泌治療劑使用。
由于酶類固醇硫酸酯酶將硫酸DHEA轉(zhuǎn)化成DHEA，即活性雄激素(睪丸激素和二氫睪丸激素)的前驅(qū)體，因此本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用，或結(jié)合一種或數(shù)種諸如抗雄激素、抗雌激素、SERM、抗芳香酶、黃體酮、裂解酶抑制劑或LH-RH激動(dòng)劑或拮抗劑的其他性內(nèi)分泌治療劑使用，以用于治療或預(yù)防雄激素依賴性疾病，諸如雄激素性脫發(fā)(雄性型脫發(fā))(Hoffman R等人，J.Invest.Dermatol.，2001，117，1342-1348)、多毛癥、痤瘡(Billich A等人，WO 9952890)、良性或惡性前列腺或罩丸疾病(Reed MJ，Rev.Endocr.Relat.Cancer，1993，45，51-62)。
由于類固醇硫酸酯酶抑制劑能夠增強(qiáng)大鼠的學(xué)習(xí)和空間記憶力(Johnson DA，BrainRes，2000，865，286-290)，因此其也潛在地與認(rèn)知功能障礙的治療相關(guān)。作為神經(jīng)類固醇，硫酸DHEA會(huì)影響包括那些涉及乙酰膽堿、谷氨酸酯和GABA的多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，由此導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增加(Wolf OT，Brain Res.Rev，1999，30，264-288)。因此，本發(fā)明的化合物也適用于通過(guò)增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的DHEA含量來(lái)增強(qiáng)認(rèn)知功能，尤其適用于治療老年癡呆癥，包括阿爾茨海默氏病。
此外，雌激素與Th1和Th2主要免疫功能之間的平衡調(diào)節(jié)有關(guān)，并因此可適用于治療或預(yù)防性別依賴性自身免疫病，諸如狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類似疾病(Daynes RA，J.Exp.Med，1990，171，979-996)。類固醇硫酸酯酶抑制作用在嚙齒動(dòng)物接觸過(guò)敏和膠原蛋白誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎的模型中進(jìn)一步顯示出保護(hù)性(Suitters AJ，Immunology，1997，91，314-321)。
使用2-MeOEMATE進(jìn)行的研究表明，類固醇硫酸酯酶抑制劑具有有效的非雌二醇依賴性生長(zhǎng)抑制作用(MacCarthy-Moorogh L，Cancer Research，2000，60，5441-5450)。使用本發(fā)明化合物可以驚奇地觀察到腫瘤體積減小，其伴隨有低腫瘤類固醇硫酸酯酶抑制作用。鑒于這一點(diǎn)，本發(fā)明化合物可能會(huì)因癌細(xì)胞中的這些新穎化學(xué)實(shí)體與微管網(wǎng)狀物之間的強(qiáng)交互作用而導(dǎo)致細(xì)胞分裂的減少，而不考慮所述組織(包括乳房、子宮內(nèi)膜、子宮、前列腺、睪丸)或從其產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移。因此，本發(fā)明化合物可適用于治療非雌激素依賴性癌癥。
本發(fā)明化合物尤其有益于治療或預(yù)防雌激素依賴性疾病或失調(diào)癥(意即雌激素誘發(fā)性或雌激素刺激性疾病或)(Golob T，Bioorg.Med.Chem.，2002，10，3941-3953)。
此外，本發(fā)明化合物是碳酸酐酶(CA)抑制劑。此特性可解釋這些化合物在非激素依賴性癌癥中的重要性。CA II免疫組織化學(xué)研究表明其表達(dá)于惡性腦腫瘤(ParkkilaA-K.等人，Histochem.J.，1995，27974-982)和胃與胰腺癌(Parkkila S等人，Histochem.J.，1995，27133-138)中，且最近的證據(jù)表明CA IX和XII也表達(dá)于一些腫瘤中并且可能在功能上與腫瘤形成有關(guān)。Ivanov等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1998，9512596-12601)最近假設(shè)腫瘤相關(guān)性CA IX和XII可與癌細(xì)胞周圍的細(xì)胞外介質(zhì)的酸化有關(guān)，這將產(chǎn)生有益于腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散的微環(huán)境。已表明乙酰唑胺可顯著地抑制四種腎臟癌細(xì)胞系的入侵能力(Parkkila S等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2000，972220-2224)，即一種可歸于在這些細(xì)胞中表達(dá)的CA II、IX和XII的作用。白血病細(xì)胞可容易地通過(guò)循環(huán)從骨髓擴(kuò)散到其他器官，但各種白血病在形成髓外腫瘤(意即轉(zhuǎn)移)的能力上有所不同。如果CA活性對(duì)于其他癌細(xì)胞的入侵是必要的，那么可類似地推測(cè)活性CA也可在白血病細(xì)胞中起作用。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“結(jié)合”是指任何關(guān)于將本發(fā)明化合物與一種或一種以上其他醫(yī)藥物質(zhì)共同投藥的方案，而不考慮這些物質(zhì)中的任一種的用藥時(shí)間和劑量隨時(shí)間變化的性質(zhì)。舉例而言，共同投藥可為同時(shí)用藥、相繼投藥或隔一段時(shí)間投藥。
為了治療/預(yù)防任何上述疾病或失調(diào)癥，本發(fā)明化合物可(例如)在含有醫(yī)藥學(xué)上可接受的常規(guī)無(wú)毒載劑、佐劑和媒劑的劑量單位配方中經(jīng)口、局部、非經(jīng)腸地投藥。對(duì)于本發(fā)明化合物的投藥，給出這些劑型作為實(shí)例，但其他劑型可由配方領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)開(kāi)發(fā)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)非經(jīng)腸包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸液技術(shù)。除治療人類以外，本發(fā)明化合物在諸如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓等溫血?jiǎng)游锏闹委熤幸灿行А?br> 含有一種或一種以上活性成分的醫(yī)藥組合物可呈適于口服的形式，例如片劑、錠劑、含片、水性或油性懸浮液、可分散性散劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊或糖漿劑或酏劑。用于口服的組合物可根據(jù)所屬領(lǐng)域中已知的任何用于制造醫(yī)藥組合物的方法來(lái)制備并且這些組合物可含有一種或一種以上從由甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑組成的群組選出的試劑，以提供醫(yī)藥上精致和可口的制劑。片劑含有與醫(yī)藥學(xué)上可接受的適用于制造片劑的無(wú)毒賦形劑相混合的活性成份。這些賦形劑可為(例如)下列各物惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以是未經(jīng)包衣的或者可以通過(guò)已知技術(shù)進(jìn)行包衣以延遲胃腸道中的崩解和吸收并由此提供持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間的作用。舉例來(lái)說(shuō)，可采用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的時(shí)間延遲材料。
也可以通過(guò)美國(guó)專利第4,256,108、4,166,452和4,265,874號(hào)所述的技術(shù)來(lái)包衣，以形成用于受控釋放的滲透治療片劑。
用于口服的配方也可呈現(xiàn)為硬明膠膠囊，其中活性成份與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)相混合；或可呈現(xiàn)為軟明膠膠囊，其中活性成份與水或油性介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)相混合。
水性懸浮液含有與適用于制造水性懸浮液的賦形劑相混合的活性成分。這些賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃耆膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤(rùn)劑，可為天然存在的磷脂(例如卵磷脂)或氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol))或環(huán)氧乙烷與從脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(諸如聚氧化乙烯山梨糖醇單油酸酯)或環(huán)氧乙烷與從脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。水性懸浮液也可含有一種或一種以上防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯；一種或一種以上著色劑；一種或一種以上調(diào)味劑；和一種或一種以上甜味劑，諸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖。
油性懸浮液可通過(guò)使活性成份懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或諸如液體石蠟的礦物油中來(lái)進(jìn)行調(diào)配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或乙酰醇?？商砑又T如上文所述的甜味劑和調(diào)味劑來(lái)提供可口的口服制劑?？赏ㄟ^(guò)添加諸如抗壞血酸的抗氧化劑來(lái)保存這些組合物。
適于通過(guò)添加水來(lái)制備水性懸浮液的分散性散劑和顆粒劑可提供與分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和一種或一種以上防腐劑相混合的活性成分。由那些上文所提到的來(lái)例示適合的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑。也可存在另外的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物也可呈水包油乳液的形式。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石蠟)或這些物質(zhì)的混合物。適合的乳化劑可為天然存在的磷脂(例如大豆、卵磷脂)和從脂肪酸與己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如山梨糖醇酐單油酸酯)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如聚氧化乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。所述乳液也可含有甜味劑和調(diào)味劑。
所述醫(yī)藥組合物可呈無(wú)菌可注射水性或油質(zhì)懸浮液的形式?？筛鶕?jù)已知技術(shù)使用上文已提及的那些適合的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑來(lái)調(diào)配此懸浮液。所述無(wú)菌可注射制劑也可為非經(jīng)腸可接受的無(wú)毒稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇溶液。在可接受的媒劑和溶劑中，可采用水、林格氏(Ringer)溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，常規(guī)上采用無(wú)菌固定油來(lái)作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為了達(dá)成這個(gè)目的，可采用任何溫和的固定油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，諸如油酸的脂肪酸也可用在注射劑的制備中。
每天約0.0001mg到約20mg/kg體重的劑量水平適用于治療上文所指示的癥狀，或者每個(gè)患者每天約0.1mg到約2000mg也適用。
可結(jié)合載劑材料來(lái)產(chǎn)生單一劑型的活性成份的量將依賴于所治療的主體和特定投藥模式。劑量單位形式一般含有約0.1mg到約400mg之間的本發(fā)明化合物，通常含有0.1mg、1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、40mg、80mg、100mg、200mg或400mg本發(fā)明化合物。
然而，應(yīng)了解任何特定患者的具體劑量水平將取決于各種因素，包括年齡、體重、整體健康狀態(tài)、性別、飲食、投藥時(shí)間、投藥路徑、排泄速率、藥物組合和經(jīng)受治療的特定疾病的嚴(yán)重性。
根據(jù)另一目的，本發(fā)明涉及一種用于治療或預(yù)防上述疾病、失調(diào)癥或病癥的方法。所述方法包含對(duì)需要治療的受檢者(人類或動(dòng)物)投與治療有效量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
式(I)的1-N-芳基-氨基-1H-咪唑衍生物和其酸加成鹽可遵循通用流程Ia、Ib、IIa、IIb、III、IV和V來(lái)制備，其中()m表示(CH2)m且()n代表(CH2)n。
流程Ia
根據(jù)流程Ia，N，N-二取代苯胺(3)可通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)條件(March J.，Advanced OrganicChemistry，第四版，Wiley Interscience，New-York)來(lái)縮合苯胺衍生物(1)與鹵化衍生物、醇基(alcoyl)衍生物、磺?；苌锘騺喕酋；苌?2)而獲得。多數(shù)鹵化衍生物、醇基衍生物、磺酰基衍生物或亞磺?；苌?2)是市售的或是由普通化學(xué)方法來(lái)合成的(見(jiàn)實(shí)驗(yàn)部分)。
使用標(biāo)準(zhǔn)條件將化合物(3)轉(zhuǎn)化為其亞硝基衍生物，然而還原以提供式(4)的1，1-二取代肼。
或者，1，1-二取代肼(4)可通過(guò)使用由U.Lerch和J.K_nig(Synthesis，1983，2，157-8)所描述的條件或由J.Chung等人(Tetrahedron Letters，1992，33，4717-20)所描述的條件以式(2)化合物使式(5)的肼選擇性N-烷基化而制得。
然后，(4)與二烷氧基-烷基-異硫氰酸酯衍生物或乙烯氧基-烷基-異氰酸酯衍生物縮合以提供氨基硫脲(6)，其通過(guò)以如乙酸或硫酸的酸進(jìn)行處理而轉(zhuǎn)化為1-氨基-咪唑-2-硫酮(7)。
遵循S.Grivas和E.Ronne在Acta Chemica Scandinavia，1995，49，225-229中所描述的條件，乙酸中(7)的脫硫作用產(chǎn)生最終產(chǎn)物1-N-苯基-氨基-1H-咪唑(8)，視情況將其轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽中的一種。
或者，所述化合物(8)(其中R3或R4為吸電子基團(tuán))可通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)條件(March J.，Advanced Organic Chemistry，第四版，Wiley Interscience，New-York)來(lái)縮合N-咪唑并苯胺(9)與鹵化衍生物、醇基衍生物、磺酰基衍生物或亞磺?；苌?2)而獲得。
如果R8為酯，那么化合物(8)的皂化作用會(huì)由普通化學(xué)方法產(chǎn)生羧酸衍生物。
如果R8為磺酰胺，那么其可經(jīng)由恰當(dāng)取代的醇基衍生物或鹵化衍生物(2)而直接獲得。
如果R8為氰基，那么與疊氮化鈉反應(yīng)產(chǎn)生四唑基(Kiyoto K.，Synthesis，1998，910-14)。
化合物(9)是通過(guò)與上文所公開(kāi)的用于從化合物(4)開(kāi)始來(lái)獲得化合物(8)的方法類似的方法而獲得的。
流程Ib
根據(jù)流程Ib，用三溴硼烷(McOmie.J.F.W，Tetrahedron，1968，24，2289-92)或哌啶(Nishioka H.Synthesis，200，2，243-46)或通過(guò)氫化作用(Felix A.，J OrgChem，1978，43，4194-97)使甲氧基或芐氧基衍生物(8)去保護(hù)會(huì)產(chǎn)生羥基化合物(10)。經(jīng)氯化亞錫或由釕和肼(WO 02051821)來(lái)還原硝基化合物(8)會(huì)產(chǎn)生氨基化合物(12)(Matassa V.，J Med Chem，1990，33，2621-29)。
通過(guò)以氫化鈉和氨磺酰氯進(jìn)行處理(Nussbaumer.P，J Med Chem，2002，45，4310-20)或通過(guò)在二甲基乙酰胺(DMAc)中與氨磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)(Makoto O，Tetrahedronletters，2000，41，7047-51)來(lái)將這些化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基磺酸酯(11)或氨基磺?；?13)。
這些羥基化合物可通過(guò)以甲?；宜狨?Schreiner E.，Bioorg Med Chem Lett，2004，14，4999-5002)進(jìn)行處理而轉(zhuǎn)化為甲酸酯衍生物或通過(guò)以N，N，N’-羰基二咪唑(Fischer，W.，Synthesis，2002，1，29-30)進(jìn)行處理而轉(zhuǎn)化為1H-咪唑-1-羧酸酯衍生物。
在鄰位上既具有氨基也具有羥基的化合物(10)或(12)可遵循由K.K.Andersen(J Org Chem，1991，56，23，6508-6516)所提出的條件轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯并惡噻唑。
當(dāng)X為CO或CS時(shí)，遵循標(biāo)準(zhǔn)條件(March J.，Advanced Organic Chemistry，第四版，Wiley Interscience，New-York)來(lái)進(jìn)行酮、硫酮、酰胺、硫代酰胺的還原作用。這些還原步驟在合成過(guò)程的任何步驟都會(huì)有效。
流程IIa
根據(jù)流程IIa，化合物(15)可通過(guò)與流程Ia中的化合物(3)相同的步驟從化合物(1)和(14)開(kāi)始反應(yīng)而獲得或通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)條件(March J.，Advanced OrganicChemistry，第四版，Wiley Interscience，New-York)來(lái)縮合N-咪唑并苯胺(9)與鹵化衍生物、醇基衍生物、磺?；苌锘騺喕酋；苌?14)而獲得。多數(shù)鹵化衍生物、醇基衍生物、磺?；苌锘騺喕酋；苌?14)可在市場(chǎng)上購(gòu)得或通過(guò)普通化學(xué)方法合成(見(jiàn)實(shí)驗(yàn)部分)。
如果R8為酯，那么化合物(15)的皂化作用通過(guò)普通化學(xué)方法產(chǎn)生羧酸衍生物。
如果R8為磺酰胺，那么其可由經(jīng)恰當(dāng)取代的醇基衍生物或鹵化衍生物(14)而直接獲得。
如果R8為氰基，那么與疊氮化鈉反應(yīng)產(chǎn)生四唑基(Kiyoto K.，Synthesis，1998，910-14)。
用三溴硼烷(McOmie.J.F.W，Tetrahedron，1968，24，2289-92)或通過(guò)氫化作用(Felix A.，J Org Chem，1978，43，4194-97)使甲氧基或芐氧基苯并噻吩(15)去保護(hù)會(huì)生成羥基苯并噻吩(16)。用氯化亞錫來(lái)還原硝基苯并噻吩化合物(15)會(huì)生成氨基-苯并噻吩(18)(Matassa V.，J Med Chem，1990，33，2621-29)。
使用與合成化合物(11)或(13)相同的條件來(lái)將這些化合物(16)和(18)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基磺酸酯(17)或氨基磺?；?19)。
遵循Grivas S.和Ronne E.(Acta Chemica Scandinavia，1995，49，225-229)所描述的條件，由三氟乙酸中的過(guò)氧化氫或由二氯甲烷中的間氯過(guò)苯酸對(duì)苯并噻吩中的硫進(jìn)行氧化會(huì)生成氧化苯并噻吩(Ong H.H.，J Med Chem，1987，30，12，2295-2303)。
當(dāng)X為CO或CS時(shí)，酰胺、硫代酰胺、酮、硫酮的還原作用或氧化硫官能基的還原作用是遵循Ellefson C.(J Med Chem，1981，24，1107-10)、Hajos J.(Complex Hydrides，Elsevier，New York，1979)或Drabowicz S.(Org Prep Proced Int，1977，9，63-83)和Bordwell J.(J Am Chem Soc，1951，73，2251-53)所描述的條件或遵循標(biāo)準(zhǔn)條件(March J.，Advanced Organic Chemistry，第四版，Wiley Interscience，New-York)來(lái)進(jìn)行。這些氧化和還原步驟在合成過(guò)程的任何步驟中都會(huì)有效。
流程IIb
根據(jù)流程IIb，遵循與化合物(3)相同的合成方法從化合物(1)和(20)或(9)和(20)開(kāi)始反應(yīng)來(lái)合成化合物(21)。
由水性金屬氫氧化物處理(Svoboda J.，Collect Czech Chem comm，2000，65，7，1082-92或Sall D.，J Med Chem，2000，43，4，649-63)3-鹵代苯并噻吩衍生物(21)會(huì)生成3-羥基苯并噻吩衍生物(22)，或由丙酮或乙醇中的氨水處理(Bordwell F.，J.A.C.S.，1948，70，1955-58)3-鹵代苯并噻吩衍生物(21)會(huì)生成3-氨基苯并噻吩衍生物(24)。
2-羥基苯并噻吩衍生物(22)或2-氨基苯并噻吩衍生物(24)分別通過(guò)以吡啶鹽酸鹽使2-甲氧基苯并噻吩衍生物(21)去保護(hù)(Cannizzo S.，J Heterocyclic Chem，1990，27，2175-79)和通過(guò)以氯化亞錫還原2-硝基苯并噻吩化合物(21)(Matassa V，J MedChem，1990，33，2621-29)來(lái)進(jìn)行。
使用與合成化合物(11)或(13)的相同條件可將這些化合物(22)和(24)氨磺酰化以生成(23)和(25)。
以氨基化鋰或烷基化鋰使2-H-苯并噻吩衍生物(21)去保護(hù)會(huì)導(dǎo)致C-2位置的鋰化。添加磺酰氯會(huì)生成氯磺?；衔?，而后經(jīng)丙酮中的氨水處理(Graham S.，J Med Chem，1989，32，2548-54)生成2-磺酰胺苯并噻吩衍生物(21)，或者在添加干冰之后水解會(huì)生成2-羧酸苯并噻吩衍生物(21)(Matecka D.，J Med Chem，1997，40，705-16)。
用三氯乙酰氯/氯化鋁來(lái)處理3-H-苯并噻吩衍生物，然后用水(Bonjouklian R.，Synth Comm，1985，15，8，711-13)或氨水(Turnbull K.，J Heterocycl Chem，2000，37，2，383-88)水解，由此來(lái)制備3-羧酸或羧酰胺苯并噻吩衍生物(21)。
遵循Chapman N.(J.Chem.Soc.，1970，18，2431-35)或Hageman W.(Ger.Offen.，3435173，1985年4月11日)所描述的條件來(lái)制備3-磺酰胺衍生物(21)。
苯并噻吩中的硫的氧化和羧酰胺、硫代酰胺、酮、硫酮、氧化硫官能基的還原可遵循已在本說(shuō)明書中提出的相同條件以任何合成步驟進(jìn)行。
流程III
根據(jù)流程III，化合物(27)是通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)條件(March J.，Advanced OrganicChemistry，第四版，Wiley Interscience，New York)來(lái)縮合N-咪唑并苯胺(9)與異氰酸酯衍生物(26)而獲得的。多數(shù)異氰酸酯衍生物(26)是市售的或是由普通化學(xué)方法合成的。
遵循與流程Ib中的化合物(10)和(12)相同的合成方法來(lái)合成化合物(28)和(30)。
遵循與流程Ib中的化合物(11)和(13)相同的合成方法來(lái)合成化合物(29)和(31)。
流程IV
根據(jù)流程IV，二芳基化合物(33)可遵循與化合物(8)相同的合成方法由衍生物(32)來(lái)合成。衍生物(32)是市售的或是由普通化學(xué)方法合成的(例如，Buraway S，J Chem Soc，1955，2557；Tilley J W，J Med Chem，1989，32，8，1814)。
流程V 根據(jù)流程V，化合物(35)是遵循與化合物(8)相同的合成方法由雜環(huán)(34)(在任何位置處有一或兩個(gè)氮原子)來(lái)合成的。雜環(huán)(34)是市售的或是由普通化學(xué)方法來(lái)合成的(見(jiàn)下列實(shí)例)。鹵化吡啶衍生物(34)可遵循發(fā)表文獻(xiàn)(Biorg Med Chem Lett，1996，6，21，2613；Myers A G，J Org Chem，1996，61，813；Tetrahedron，1993，49，19，4085)來(lái)獲得或可從羧酸獲得(WO 0177078)。鹵化嘧啶衍生物(34)可由普通鹵化作用(Isoda S，Chem pharm Bull，1980，28，5，1408；March J.，Advanced OrganicChemistry，第四版，Wiley Interscience，New-York)從烷基嘧啶獲得(Budesinsky，Collect，Czech，Chem Commun，1968，33，7，2266；Kunieda T，J Am Chem Soc，1971，93，3487)或可從甲醛獲得(Bredereck，Chem Ber，1967，100，11，3664；Adams J L，Bioorg Med Chem Lett，1998，8，22，3111)，且羧酸(Huffman K R，J Org Chem，27，1962，551；Daves J Org Chem，1961，26，2755)可轉(zhuǎn)化為酰基氯(34)。鹵化吡嗪衍生物(34)可通過(guò)溴化作用從烷基吡嗪獲得(Lutz W B，J Org Chem，1964，29，415)或可從甲醛獲得(US 3558625)，且羧酸(Sato N，J Heterocycl Chem，19，1982，407-408；Felder P，Helv Chim Acta，1964，47，873)可轉(zhuǎn)化為?；?34)。鹵化噠嗪衍生物(34)可遵循Piras S(Farmaco，1993，48，9，1249)、Yanai(Heterocycles，1976，4，1331)或通過(guò)烷基噠嗪的鹵化作用(Becker，J Prakt Chem，1970，312，591；DE1950491)來(lái)獲得，且羧酸(Boger D L，J Am Chem Soc 1987，109，9，2717)可轉(zhuǎn)化為?；?34)。
對(duì)所有流程IIa、IIb、III、IV、V來(lái)說(shuō)，可由已對(duì)流程Ia所描述的方法來(lái)合成羧酸酯衍生物、磺酰胺衍生物和四唑衍生物，并且遵循本說(shuō)明書中已提出的相同條件來(lái)進(jìn)行R8及(R9)p。
為R3、R4、R8及R9描述的基團(tuán)可通過(guò)普通化學(xué)方法來(lái)獲得(參考可見(jiàn)對(duì)硫酸酯酶(Nussbaumer P，Medecinal Research，2004，24，4，529-76)、碳酸酐酶(Supuran CT，Carbonic anhydrase，2004，C R C press)的綜述和Park J D(J Heterocycl Chem，2000，37，2，383-88)、Schreiner E P(Bioorg Med Chem Lett，2004，14，4999-5002)與Taylor S D(Bioorg Med Chem Lett，2004，14，151-155)的文章)。
以下實(shí)例旨在說(shuō)明而非限制本發(fā)明的范圍。
制備N，N-二取代肼(4)實(shí)例1N1-(4-氰基苯基甲基)-N1-(4-甲氧基苯基)肼伴隨攪拌將氯甲基苯甲腈(25g，164.90mmol)引入含有甲苯(200ml)和三乙胺(46.40ml，329.80mmol)的燒瓶中。逐份添加4-甲氧基-苯肼鹽酸鹽(28.80g，164.90mmol)且在回流下將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾混合物，用甲苯(50ml)和水(200ml)洗滌，得到白色固體(27.20g，65％)，熔點(diǎn)115℃。
1H-NMR(DMSO d6)3.65(s，3H)，4.30(s，2H)，4.57(s，2H)，6.77(d，2H)，6.94(d，2H)，7.48(d，2H)，7.76(d，2H)。
制備咪唑(9)實(shí)例24-[N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈a)4-[N-(2，3-二氫-1H-咪唑-1-基-2-硫酮)氨基]苯甲腈將2，2-二甲氧基乙基異硫氰酸酯(6.25g，42.4mmol)逐滴添加到4-氰基苯肼鹽酸鹽(6.00g，35.40mmol)的乙醇(60ml)懸浮液中，并將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻后，在真空中蒸發(fā)溶劑，用乙酸/水(9/1，32ml)稀釋所得油狀物，并將懸浮液加熱回流1.5小時(shí)，并在室溫中隔夜。將所得殘余物傾入水(300ml)中，并收集棕色沉淀物。在用乙醇研制后，由棕色固體產(chǎn)生白色固體(4.60g，58％)。
1H-NMR(DMSO d6)6.54(d，2H)，7.00(t，1H)，7.23(t，1H)，7.62(d，2H)，9.83(s，1H)，12.40(s，1H)。
b)4-[N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈將35％過(guò)氧化氫(4.90ml，55.5mmol)逐滴添加到4-[N-(2，3-二氫-1H-咪唑-1-基-2-硫酮)氨基]苯甲腈(4.00g，18.50mmol)的乙酸(20ml)冰冷卻懸浮液中。當(dāng)TLC顯示出完全反應(yīng)時(shí)，用水稀釋反應(yīng)混合物，用氫氧化鈉將pH值調(diào)節(jié)到11，用亞硫酸氫鈉處理并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層并在真空中濃縮。硅膠快速色譜法(甲苯/二惡烷6/4)產(chǎn)生純油，并從乙醇結(jié)晶得到白色晶體(4.40g，58％)，熔點(diǎn)162℃。
1H-NMR(DMSO d6)6.50(d，2H)，7.08(s，1H)，7.30(s，1H)，7.66(d，2H)，7.83(s，1H)。
制備苯并噻吩衍生物(14)和(20)實(shí)例31-氯-3-(3-甲氧基苯基)硫基-丙-2-酮在0℃下將3-甲氧基苯硫酚(14.02g，0.1mol)和氫氧化鈉(4.00g，0.10g)的水(100ml)懸浮液添加到1，3-二氯-2-丙酮(12.70g，0.1mol)的甲醇/水(100ml，1∶3)攪拌溶液中。將混合物在0℃下攪拌7小時(shí)并在室溫下攪拌10小時(shí)。將沉淀產(chǎn)物用二氯甲烷(100ml)萃取、用水(80ml)洗滌并用硫酸鈉干燥。移除溶劑后，獲得合格產(chǎn)物(油狀物，18.70g)。
1H-NMR(CDCl3)3.80(s，3H)，3.83(s，2H)，4.29(s，2H)，6.78(dd，1H)，6.98(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.21(t，1H)。
實(shí)例43-氯甲基-6-甲氧基-苯并噻吩在室溫下將上述硫化合物(17.50g，75.85mmol)的CH2Cl2(1700ml)溶液在氮?dú)夥障轮鸬翁砑拥紹F3.Et2O(10.60ml，83.44mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中。將混合物攪拌隔夜并在用NaHCO3水溶液水解后，攪拌反應(yīng)混合物直到兩相都變得澄清。分離CH2Cl2層并用CH2Cl2萃取水層。將合并后的有機(jī)相用Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空中濃縮，得到油狀物(18.00g)。硅膠快速色譜法(甲苯/石油精40-60℃5/5)得到3-氯甲基-4-甲氧基-苯并噻吩∶3-氯甲基-6-甲氧基-苯并噻吩的1∶10的油狀混合物(12.35g，58％)。
主要異構(gòu)體1H-NMR(CDCl3)3.89(s，3H)，4.82(s，2H)，7.08(dd，1H)，7.30(s，1H)，7.35(d，1H)，7.78(d，1H)。
實(shí)例53-溴-6-芐氧基-苯并噻吩將N-溴代丁二酰亞胺(15.70g，83.92mmol)和對(duì)甲苯磺酸(2.70g，15.68mmol)添加到6-芐氧基-苯并噻吩(Zhengying C.，CN 1370533A，21.2g，88.33mmol)的1，2-二氯乙烷(120ml)溶液中。將混合物在80℃下保持35分鐘，在冰浴中冷卻并通過(guò)過(guò)濾來(lái)移除丁二酰亞胺。用飽和碳酸氫鈉溶液萃取所述溶液、經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮，得到油狀物。從戊烷進(jìn)行結(jié)晶得到白色固體(21.60g，92％，熔點(diǎn)68℃)。
1H-NMR(DMSO d6)5.14(s，2H)，7.08(dd，1H)，7.25-7.55(m，6H)，7.65(d，1H)，7.76(d，1H)。
實(shí)例63-溴-6-芐氧基-苯并噻吩-1，1-二氧化物將35％的過(guò)氧化氫水溶液(2.00ml，19.54mmol)添加到3-溴-6-芐氧基-苯并噻吩(2.00g，6.27mmol)的二氯甲烷(50ml)和三氟乙酸(1.5ml)溶液中。8小時(shí)后，在50℃下用飽和NaHCO3水溶液水解所述混合物，用二氯甲烷萃取、以Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物。硅膠快速色譜法(甲苯/乙酸乙酯9/1)產(chǎn)生澄清油狀物(1.10g，55％)。
1H-NMR(DMSO d6)5.20(s，2H)，7.20-7.60(m，7H)，7.72(d，1H)，7.83(s，1H)。
實(shí)例7(6-芐氧基-苯并噻吩-2-基)甲醇在-30℃下，將LiAlH4(0.85g，22.26mmol)的冷卻懸浮液逐滴添加到6-芐氧基-苯并噻吩-2-甲醛(由Nomura Y.，WO 9635688A1描述，6.50g，24.20mmol)的THF(50ml)溶液中。升溫到室溫后，將混合物攪拌隔夜、冷卻到-10℃、用冰水水解、用二氯甲烷萃取、以Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物。硅膠快速色譜法(甲苯/乙酸乙酯7/3)產(chǎn)生澄清油狀物(4.50g，69％)。
1H-NMR(DMSO d6)4.68(s，2H)，5.13(s，2H)，5.60(s，1H)，7.00(dd，1H)，7.14(s，1H)，7.25-7.80(m，7H)。
實(shí)例86-芐氧基-2-(氯甲基)-苯并噻吩將磺酰氯(20ml)添加到(6-芐氧基-苯并噻吩-2-基)甲醇(4.20g，15.50mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。將所述混合物在回流條件下保持2小時(shí)，在室溫下冷卻，然后在真空中濃縮，得到4.20g油狀物。
1H-NMR(CDCl3)4.75(s，2H)，5.04(s，2H)，6.95(dd，1H)，7.10(s，1H)，7.20-7.60(m，7H)。
制備式(8，33，35)的咪唑使用與實(shí)例2中所述相同的步驟，但用以下物質(zhì)來(lái)替換4-氰基苯肼鹽酸鹽N1-(4-氰基苯基甲基)-N1-(4-甲氧基苯基)肼，獲得下列化合物實(shí)例94-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)氨基]甲基苯甲腈1H-NMR(DMSO d6)3.70(s，3H)，4.90(s，2H)，6.60-7.00(m，5H)，7.40(s，1H)，7.55(d，2H)，7.70(s，1H)，7.78(d，2H)。
從鹽酸乙醇結(jié)晶，得到白色晶體(5.70g，66％)。熔點(diǎn)207℃。
1H-NMR(DMSO d6)3.70(s，3H)，4.97(s，2H)，6.93(d，2H)，7.13(d，2H)，7.45(d，2H)，7.70(s，1H)，7.84(d，2H)，8.04(s，1H)，8.18(s，1H)，9.55(s，1H)。
實(shí)例104-[N-(4-羥基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]甲基苯甲腈將三溴化硼(60ml，60.00mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液添加到4-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)氨基]甲基苯甲腈(4.60g，15.11mmol)的冷(0-5℃)溶液中。室溫下1小時(shí)后，用飽和NaHCO3水溶液水解所述混合物、過(guò)濾、用水(50ml)及二氯甲烷(20ml)洗滌，得到棕色固體(4.00g)。從丙酮結(jié)晶產(chǎn)生棕色固體(3.00g，68％)，熔點(diǎn)150℃。
1H-NMR(DMSO d6)4.84(s，2H)，6.70(s，4H)，6.90(s，1H)，7.45-7.62(m，3H)，7.62-7.90(m，3H)，9.25(s，1H)。
實(shí)例114-[N-(4-羥基苯基甲基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈在室溫下將4-羥基芐基溴(15.6g，84.3mmol，遵循Wissner A.等人的J.Med.Chem.1992，35，1650制備)添加到4-[N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈(10.00g，54.30mmol)與K2CO3(8.20g，59.70mmol)在無(wú)水THF(150ml)中的混合物中。然后在室溫下將所述混合物攪拌2小時(shí)并在傾入水中且用乙酸乙酯萃取后，以Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物(16.00g，呈固體狀)。從乙酸乙酯用乙醇結(jié)晶得到預(yù)期產(chǎn)物(6.50g，41％，熔點(diǎn)180℃)。
1H-NMR(DMSO d6)4.80(s，2H)，6.65(d，2H)，6.91(s，1H)，7.04(d，1H)，7.20(s，1H)，7.56(s，1H)，7.63(d，2H)。
使用相同步驟，但以下列各物來(lái)替換4-羥基芐基溴-3-氯-4-羥基芐基溴；-3-溴-4-羥基芐基溴；-4-羥基-3-甲氧基芐基溴；-2，3，5，6-四氟-4-羥基芐基氯(遵循Angyal S.J.等人的J.Chem.Soc.1950，2141制備)；-3-甲?；?4-羥基芐基氯(遵循Angyal S.J.等人的J.Chem.Soc.1950，2141制備)；-1-芐氧基-4-(2-溴-乙氧基)-苯(遵循Brinkman J.等人的Bioorg.Med.Chem.Lett.，1996，6，21，2491-94制備)；-2-氯-5-氯甲基-吡啶；-4-(溴甲基)苯磺酰胺(遵循Colescott R.等人的J.Am.Chem.Soc.，1957，79，4232-35制備)；-4-(氯甲基)-2-硝基-苯酚(遵循拜爾專利DE 132475制備)；-5-氯甲基-2-甲氧基-苯甲酸(遵循Leonard F.等人的J.Med.Chem.，1965，8，812-15制備)；分別獲得下列化合物。
實(shí)例124-[N-(3-氯-4-羥基苯基甲基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈熔點(diǎn)195℃。
1H-NMR(DMSO d6)4.88(s，2H)，6.67(d，2H)，6.88(d，2H)，6.98(s，1H)，7.05(dd，1H)，7.24(d，1H)，7.33(s，1H)，7.70(s，1H)，7.72(d，2H)，10.28(s，1H)。
實(shí)例134-[N-(3-溴-4-羥基苯基甲基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈熔點(diǎn)198℃。
1H-NMR(DMSO d6)4.90(s，2H)，6.65(d，2H)，6.85(d，1H)，6.99(s，1H)，7.07(d，1H)，7.30(s，1H)，7.40(s，1H)，7.65(s，1H)，7.67(d，2H)，10.40(s，1H)。
實(shí)例144-[N-(4-羥基-3-甲氧基苯基甲基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈熔點(diǎn)215℃。
1H-NMR(DMSO d6)3.70(s，3H)，4.89(s，2H)，6.68(s，2H)，6.70(d，2H)，6.80(s，1H)，6.99(s，1H)，7.30(s，1H)，7.63(s，1H)，7.72(d，2H)，9.20(s，1H)。
實(shí)例154-[N-(2，3，5，6-四氟-4-羥基苯基甲基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈熔點(diǎn)243℃1H-NMR(DMSO d6)5.09(s，2H)，6.72(d，2H)，7.00(s，1H)，7.32(s，1H)，7.69(d，2H)，7.77(s，1H)，11.80(s，1H)。
實(shí)例164-[N-(3-甲?；?4-羥基苯基甲基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈熔點(diǎn)160℃。
1H-NMR(DMSO d6)4.95(s，2H)，6.70(d，2H)，6.90(s，1H)，6.96(d，1H)，7.35(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.67(s，1H)，7.71(d，2H)，10.20(s，1H)，10.75(s，1H)。
實(shí)例174-{N-[2-(4-芐氧基-苯氧基)乙基]-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]}苯甲腈1H-NMR(DMSO d6)3.95-4.10(m，2H)，4.11-4.28(m，2H)，5.01(s，2H)，6.60(d，2H)，6.82(d，2H)，7.95(d，2H)，7.03-7.50(m，7H)，7.69(d，2H)，7.88(s，1H)。
實(shí)例184-{N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-(1H-咪唑-1-基)氨基}苯甲腈熔點(diǎn)156℃。
1H-NMR(DMSO d6)5.10(s，2H)，6.71(d，2H)，7.00(s，1H)，7.42(s，1H)，7.49(d，1H)，7.55-7.90(m，4H)，8.34(d，1H)。
實(shí)例19
4-{[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]甲基}苯磺酰胺熔點(diǎn)150℃。
1H-NMR(DMSO d6)5.15(s，2H)，6.62(d，2H)，7.00(s，1H)，7.36(s，2H)，7.45(s，1H)，7.55(d，2H)，7.65-7.90(m，5H)。
實(shí)例204-[N-(4-羥基-3-硝基苯基甲基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈熔點(diǎn)205℃。
1H-NMR(DMSO d6)4.98(s，2H)，6.72(d，2H)，7.00(s，1H)，7.06(d，1H)，7.39(s，1H)，7.48(d，1H)，7.60-7.78(m，3H)，7.82(s，1H)。
實(shí)例215-{[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]甲基}-2-甲氧基苯甲酸熔點(diǎn)187℃。
1H-NMR(DMSO d6)3.79(s，3H)，5.00(s，2H)，6.69(d，2H)，6.98(s，1H)，7.05(d，1H)，7.31(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.62-7.85(m，3H)。
實(shí)例224-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-硝基苯基)氨基]苯甲腈在10-15℃下伴隨攪拌，將4-[N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈(10.00g，54.30mmol)逐份添加到叔丁醇鉀(6.69g，59.73mM)的DMSO(100ml)懸浮液中。在室溫下將所述混合物攪拌30分鐘，然后逐滴添加在DMSO(15ml)中的4-硝基-氟苯(7.60g，54.00mM)，同時(shí)將溫度保持在30℃以下。2小時(shí)后，將所述混合物傾入水(800ml)中且通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集所得沉淀物，并從乙醇結(jié)晶純化(1.00g，48％，熔點(diǎn)188℃)。
1H-NMR(DMSO d6)7.00(d，2H)，7.17(s，1H)，7.26(d，2H)，7.65(s，1H)，7.90(d，2H)，8.20(s，1H)，7.22(d，2H)。
使用相同步驟，但以下列各物替換4-硝基-氟苯-6-氯-煙酰氯；-4-氟苯基乙酰氯；-4-羥基苯基乙酰氯；-4-羥基苯基丙酰氯(遵循Elias H.等人的Macromol.Chem.Phys.，1981，182，681-86制備)；-4-苯基甲氧基苯磺酰氯(遵循Toja E.等人的Eur.J.Med.Chem.1991，26，403-13制備)；分別獲得下列化合物實(shí)例236-氯-N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)煙酰胺熔點(diǎn)132℃。
1H-NMR(DMSO d6)6.98(s，1H)，7.40-7.62(m，3H)，7.70(s，1H)，7.95(d，2H)，8.00(d，1H)，8.19(s，1H)，8.57(d，1H)。
實(shí)例24N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氰基苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺熔點(diǎn)131℃。
1H-NMR(DMSO d6)3.57(s，2H)，7.00-7.35(m，5H)，7.55(d，2H)，7.70(s，1H)，7.93(d，2H)，8.19(s，1H)。
實(shí)例25N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氰基苯基)-2-(4-羥基苯基)乙酰胺1H-NMR(DMSO d6)3.32(s，2H)，6.65(d，2H)，6.87(d，2H)，7.08(s，1H)，7.50(d，2H)，7.70(s，1H)，7.90(d，2H)，8.10(s，1H)，9.30(s，1H)。
實(shí)例26N-(4-氰基苯基)-3-(4-羥基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺熔點(diǎn)172℃。
1H-NMR(DMSO d6)2.25-2.60(m，2H)，2.65-2.90(m，2H)，6.63(d，2H)，6.90(d，2H)，7.08(s，1H)，7.51(d，2H)，7.61(s，1H)，7.90(d，2H)，8.10(s，1H)，9.20(s，1H)。
實(shí)例27N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)-4-(苯基甲氧基)-苯磺酰胺1H-NMR(CDCl3)5.14(s，2H)，6.93(t，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.30-7.45(m，7H)，7.50(s，1H)，7.66(d，2H)，7.68(d，2H)。
制備式(15)、(21)的咪唑?qū)嵗?85-硝基-[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)]-苯并噻吩-2-甲酰胺在室溫下將5-硝基-苯并噻吩-2-羰基氯(商業(yè)化合物，10.00g，41.00mmol)添加到4-[N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈(7.55g，41.00mmol)、TEA(20ml，143.00mmol)在無(wú)水THF(150ml)中的混合物中。然后在室溫下將所述混合物攪拌隔夜并過(guò)濾沉淀、用THF、水洗滌，得到呈固體狀的粗產(chǎn)物(9.26g)。由乙醇進(jìn)行結(jié)晶得到白色晶體(3.50g，熔點(diǎn)221℃)。
1H-NMR(DMSO d6)7.10(s，1H)，7.54(s，1H)，7.70(d，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，2H)，8.15-8.40(m，3H)，8.89(s，1H)。
使用相同步驟，但以以下物質(zhì)替換5-硝基-苯并噻吩-2-羰基氯6-甲氧基-苯并噻吩-3-乙酰氯(由Sauter F.的Monatshefte Fuer Chemie，1968，99，2，610-15描述)，獲得下列化合物實(shí)例29N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)-2-(6-甲氧基-苯并噻吩-3-基)乙酰胺熔點(diǎn)104℃1H-NMR(DMSO d6)3.75-3.85(m，5H)，7.02(dd，1H)，7.13(s，1H)，7.30(s，1H)，7.50-7.75(m，4H)，7.80(s，1H)，7.90(d，2H)，8.25(s，1H)。
實(shí)例304-{N-[1H-咪唑-1-基]-N-[(6-甲氧基-苯并噻吩-3-基)甲基]氨基}苯甲腈在室溫下將3-氯甲基-6-甲氧基-苯并噻吩(12.35g，58.06mmol)添加到4-[N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈(9.72g，52.78mmol)、K2CO3(14.60g，105.56mmol)和碘化鉀(0.10g，0.60mmol)在無(wú)水DMF(70ml)中的混合物中。然后在室溫下將所述混合物攪拌隔夜并在傾入水中且由乙酸乙酯萃取后，經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮，得到呈固體狀的粗產(chǎn)物(14.30g)。硅膠快速色譜法(甲苯/二惡烷6/4)產(chǎn)生預(yù)期產(chǎn)物(10.50g，55％，粉末狀)。由乙醇進(jìn)行結(jié)晶得到白色晶體(7.30g，熔點(diǎn)164℃)。
1H-NMR(DMSO d6)3.80(s，3H)，5.25(s，2H)，6.74(d，2H)，6.93(s，1H)，7.02(dd，1H)，7.28(s，1H)，7.40(s，1H)，7.53(s，1H)，7.55(s，1H)，7.68(d，1H)，7.75(d，2H)。
實(shí)例314-[N-(6-芐氧基-1，1-二氧化-苯并噻吩-3-基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈在10-15℃下伴隨攪拌，將4-[N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈(0.50g，27.14mmol)逐份添加到叔丁醇鉀(0.35g，31.00mmol)的THF(20ml)懸浮液中。在室溫下將所述混合物攪拌30分鐘，然后逐滴添加THF(5ml)中的3-溴-6-芐氧基-苯并噻吩-1，1-二氧化物(1.10g，31.33mM)，同時(shí)將溫度保持在30℃以下。一夜以后，將所述混合物傾入水(200ml)中并以乙酸乙酯萃取、以Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮以得到油狀粗產(chǎn)物(2.50g)。硅膠快速色譜法(甲苯/1，4-二惡烷7/3)和在乙醇中結(jié)晶得到淺棕色晶體(1.20g，95％，熔點(diǎn)146℃)。
1H-NMR(DMSO d6)5.22(s，2H)，6.48(s，1H)，6.49(d，1H)，7.05-7.20(m，2H)，7.25-7.50(m，8H)，7.60(d，1H)，7.73(s，1H)，7.94(d，2H)。
使用相同步驟，但以以下物質(zhì)替換3-溴-6-芐氧基-苯并噻吩-1，1-二氧化物6-芐氧基-2-(氯甲基)-苯并噻吩，獲得下列化合物實(shí)例324-[N-[(6-芐氧基-苯并噻吩-2-基)甲基-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈1H-NMR(DMSO d6)5.12(s，2H)，5.30(s，2H)，6.72(d，2H)，7.00(s，1H)，7.04(dd，1H)，7.23(s，1H)，7.27-7.90(m，11H)。
制備式(10)、(16)的咪唑?qū)嵗?34-{N-[(6-羥基-苯并噻吩-3-基)甲基-N-[1H-咪唑-1-基-]氨基}苯甲腈在室溫下將4-{N-[1H-咪唑-1-基-N-[(6-甲氧基-苯并噻吩-3-基)甲基]氨基}苯甲腈(0.50g，1.39mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液添加到1M三溴化硼的二氯甲烷(1.50ml，1.52mmol)溶液中。室溫下2小時(shí)后，將所述混合物用飽和NaHCO3水溶液水解、用二氯甲烷萃取、以Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空中濃縮。由硅膠快速色譜法(甲苯/二惡烷6/4)來(lái)純化粗產(chǎn)物以得到預(yù)期產(chǎn)物(0.30g，62％，粉末狀)。由乙醇進(jìn)行結(jié)晶得到白色晶體(0.10g，熔點(diǎn)169℃)。
1H-NMR(DMSO d6)5.24(s，2H)，6.72(d，2H)，6.87(dd，1H)，6.94(s，1H)，7.27(d，2H)，7.29(s，1H)，7.55(s，1H)，7.56(d，1H)，7.75(d，2H)，9.67(s，1H)。
使用相同步驟，但以以下物質(zhì)替換4-{N-[1H-咪唑-1-基-N-[(6-甲氧基-苯并噻吩-3-基)甲基]氨基}苯甲腈N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)-2-(6-甲氧基-苯并噻吩-3-基)-乙酰胺，獲得下列化合物實(shí)例34N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)-2-(6-羥基-苯并噻吩-3-基)乙酰胺熔點(diǎn)179℃。
1H-NMR(DMSO d6)3.72(s，2H)，6.85(dd，1H)，7.10(d，2H)，7.25(d，1H)，7.40-7.70(m，3H)，7.80(s，1H)，7.91(d，2H)，8.24(s，1H)，9.60(s，1H)。
實(shí)例354-[N-(3-氨基-4-羥基-苯基甲基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈以Pd/C(在碳上為10重量百分比，0.2g)的乙醇(30ml)懸浮液來(lái)氫化4-[N-(4-羥基-3-硝基-苯基甲基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈(2g，5.97mmol)。當(dāng)TLC顯示完全反應(yīng)時(shí)，經(jīng)硅藻土(celatum)過(guò)濾混合物、以EtOH清洗。在真空下濃縮溶劑。從EtOH/石油醚結(jié)晶得到橙色晶體(1.1g，60.5％，熔點(diǎn)208℃)。
1H-NMR(DMSO d6)4.60(s，2H)，4.79(s，2H)，6.80(d，1H)，6.40-6.80(m，4H)，6.99(s，1H)，7.25(s，1H)，7.50-7.80(m，3H)，9.07(s，1H)。
使用相同步驟，但以下列各物來(lái)替換4-[N-(4-羥基-3-硝基-芐基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈-4-{N-[2-(4-芐氧基-苯氧基)乙基]-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]}；-苯甲腈；-N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)-4-(苯基甲氧基)-苯磺酰胺；分別獲得下列化合物實(shí)例364-{N-[2-(4-羥基苯氧基)乙基-N-(1H-咪唑-1-基)氨基}苯甲腈熔點(diǎn)188℃。
1H-NMR(DMSO d6)4.99(t，2H)，4.17(t，2H)，6.40-6.85(m，6H)，7.10(s，1H)，7.40(s，1H)，7.68(d，2H)，7.86(s，1H)，8.95(s，1H)。
實(shí)例37N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)-4-羥基苯磺酰胺熔點(diǎn)248℃。
1H-NMR(DMSO d6)6.95(d，2H)，7.00(s，1H)，7.24(s，1H)，7.49(d，2H)，7.52(d，2H)，7.88(s，1H)，7.92(d，2H)，10.95(s，1H)。
實(shí)例384-[N-[(6-羥基-1，1-二氧化-苯并噻吩-3-基)]-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈在環(huán)境溫度下將4-[N-[(6-芐氧基-1，1-二氧化-苯并噻吩-3-基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈(3.00g，6.78mmol)、10％的Pd/C(0.50g)、THF(30ml)和甲酸銨溶液(H2O中25％，30ml)的混合物攪拌6小時(shí)并過(guò)濾。將所述混合物傾入水中并以乙酸乙酯萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮以得到粗產(chǎn)物(2.50g，呈固體狀)。從乙醇結(jié)晶得到白色晶體(0.80g，26％，熔點(diǎn)260℃)。
1H-NMR(DMSO d6)6.25(s，1H)，6.29(d，1H)，6.82(dd，1H)，7.10(s，1H)，7.15(s，1H)，7.30(d，2H)，7.70(s，1H)，7.91(d，2H)，8.25(s，1H)。
使用相同步驟，但以以下物質(zhì)來(lái)替換4-[N-[(6-芐氧基-1，1-二氧化-苯并噻吩-3-基)]-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈4-[N-[(6-芐氧基-苯并噻吩-2-基)甲基]-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈，獲得下列化合物實(shí)例394-[N-[(6-羥基-苯并噻吩-2-基)甲基]-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈熔點(diǎn)230℃。
1H-NMR(DMSO d6)5.28(s，2H)，6.70(d，2H)，6.82(dd，1H)，7.00(s，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.31(s，1H)，7.55(d，1H)，7.69-7.80(m，3H)，9.63(s，1H)。
制備式(12)、(18)的咪唑?qū)嵗?04-[N-(4-氨基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈在回流條件下伴隨攪拌將肼(1.52ml，49.00mmol)逐份添加到4-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-硝基苯基)氨基]苯甲腈(3.00g，9.80mM)和5重量百分比的釕碳(0.30g，0.15mM)的乙醇(35ml)懸浮液中。當(dāng)TLC顯示完全反應(yīng)時(shí)，冷卻混合物并過(guò)濾催化劑。在真空下濃縮溶劑。將殘余物傾入水中并以二氯甲烷萃取、經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮以得到粗產(chǎn)物(2.50g，呈固體狀)。從乙酸乙酯以乙醇結(jié)晶，得到預(yù)期產(chǎn)物(1.30g，50％，熔點(diǎn)147℃)。
1H-NMR(DMSO d6)5.50(s，2H)，6.30(d，2H)，6.69(d，2H)，7.09(s，1H)，7.29(d，2H)，7.63(s，1H)，7.65(d，2H)，8.14(s，1H)。
實(shí)例415-氨基-[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)]-苯并噻吩-2-甲酰胺將氯化亞錫二水合物(13.10g，58.00mmol)逐份添加到5-硝基-[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)]-苯并噻吩-2-甲酰胺(4.50g，11.6mM)的經(jīng)攪拌乙醇(100ml)溶液中。在回流條件下加熱所述混合物。當(dāng)TLC顯示完全反應(yīng)時(shí)，冷卻混合物并以飽和碳酸氫鹽溶液將其堿化。以乙酸乙酯萃取混合物、以Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮以得到呈固體狀的粗產(chǎn)物(3.90g)。從甲醇結(jié)晶，得到預(yù)期產(chǎn)物(2.60g，63％，熔點(diǎn)214℃)。
1H-NMR(DMSO d6)6.70-6.98(m，3H)，7.07(s，1H)，7.40-7.25(m，4H)，7.26-7.96(m，3H)。
氨磺?；耐ㄓ貌襟E制備氨基磺酸酯(11、17、23)和氨基磺?；?13、19、25)實(shí)例42氨基磺酸4-[N-(4-氰基苯基甲基)-N-(1H-咪唑-1基)氨基]苯基酯在冰冷卻條件下，將氨磺酰氯(2.39g，20.69mmol)添加到4-[N-(4-羥基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]甲基苯甲腈(1.00g，3.45mmol)的無(wú)水DMAc(36ml)溶液中。然后在室溫下將所述混合物攪拌6小時(shí)。添加TEA(3.40ml，24.73ml)后，將混合物傾入冷鹽水中并以乙酸乙酯萃取、以Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮以得到粗產(chǎn)物(0.70g，呈固體狀)。從乙酸乙酯結(jié)晶，得到預(yù)期產(chǎn)物(0.40g，31％，熔點(diǎn)60℃)。
1H-NMR(DMSO d6)5.00(s，2H)，6.70(d，2H)，6.92(s，1H)，7.19(d，2H)，7.40(s，1H)，7.55(d，2H)，7.74(s，1H)，7.77(d，2H)，7.91(s，2H)。
使用相同步驟，但以下列各物來(lái)替換4-[N-(4-羥基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]甲基苯甲腈4-[N-(4-羥基苯基甲基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈；4-[N-(3-氯-4-羥基苯基甲基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈；4-[N-(3-溴-4-羥基苯基甲基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈；4-[N-(3-甲氧基-4-羥基苯基甲基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈；4-[N-(2，3，5，6-四氟-4-羥基苯基甲基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈；4-[N-(3-甲?；?4-羥基苯基甲基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈；4-[N-(4-氨基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈；N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)-4-羥基苯磺酰胺；4-{N-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]-N-(1H-咪唑-1-基)氨基}苯甲腈；N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氰基苯基)-2-(4-羥基苯基)乙酰胺；N-(4-氰基苯基)-3-(4-羥基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺；4-[N-(3-氨基-4-羥基苯基甲基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈；5-氨基-[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)]-苯并噻吩-2-甲酰胺；4-[N-[(6-羥基-1，1-二氧化-苯并噻吩-3-基)]-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈；N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)-2-[(6-羥基-苯并噻吩-2-基)]乙酰胺；
4-{N-[(6-羥基-苯并噻吩-3-基)甲基]-N-[1H-咪唑-1-基-]氨基}苯甲腈；4-{N-[(6-羥基-苯并噻吩-2-基)甲基]-N-[1H-咪唑-1-基-]氨基}苯甲腈；分別獲得下列化合物。
實(shí)例43氨基磺酸-4-{[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]甲基}苯基酯熔點(diǎn)172℃。
1H-NMR(DMSO d6)5.00(s，2H)，6.65(d，2H)，7.00(s，1H)，7.22(d，2H)，7.40(s，1H)，7.42(d，2H)，7.70(s，1H)，7.75(d，2H)，8.00(s，2H)。
實(shí)例44氨基磺酸2-氯-4-{[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]甲基}苯基酯1H-NMR(DMSO d6)5.05(s，2H)，6.63(d，2H)，7.00(s，1H)，7.35-7.45(m，3H)，7.54(s，1H)，7.70(d，2H)，7.80(s，1H)，8.29(s，2H)。
實(shí)例45氨基磺酸2-溴-4-{[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]甲基}苯基酯，鹽酸鹽在EtOH/HCl中進(jìn)行結(jié)晶(熔點(diǎn)145℃)。
1H-NMR(DMSO d6)5.15(s，2H)，6.90(d，2H)，7.48(s，2H)，7.60-7.85(s，5H)，8.08(s，1H)，8.32(s，2H)，9.51(s，1H)。
實(shí)例46氨基磺酸2-甲氧基-4-{[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]甲基}苯基酯熔點(diǎn)211℃。
1H-NMR(DMSO d6)3.77(s，3H)，5.02(s，2H)，6.75(d，2H)，6.92(d，1H)，7.05(s，2H)，7.25(d，1H)，7.45(s，1H)，7.71(d，2H)，7.80(s，1H)，7.93(s，2H)。
實(shí)例47氨基磺酸2，3，5，6-四氟-4-{[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]甲基}苯基酯1H-NMR(DMSO d6)5.37(s，2H)，5.83(s，2H)，6.86(d，2H)，7.08(s，1H)，7.41(s，1H)，7.79(s，1H)，7.81(d，2H)。
實(shí)例484-[N-[(2，2-二氧化-1，2，3-苯并惡噻嗪-6-基)甲基]-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈熔點(diǎn)180℃。
1H-NMR(DMSO d6)5.17(s，2H)，6.67(d，2H)，7.02(s，1H)，7.46(s，1H)，7.50(d，2H)，7.74(d，2H)，7.82(dd，1H)，7.87(s，1H)，8.02(d，1H)，9.19(s，1H)。
實(shí)例49N-{4-[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯基}磺酰胺熔點(diǎn)121℃。
1H-NMR(DMSO d6)6.38(d，2H)，7.09(s，1H)，7.20(s，1H)，7.22(d，2H)，7.51(d，2H)，7.63(s，1H)，7.69(d，2H)，8.19(s，1H)。
實(shí)例50氨基磺酸4-{[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]磺酰基}苯基酯，鹽酸鹽在EtOH/HCl中進(jìn)行結(jié)晶。
熔點(diǎn)200℃。
1H-NMR(DMSO d6)7.57(d，2H)，7.60(s，1H)，7.70(d，2H)，7.80-8.10(m，5H)，8.40(s，2H)，9.30(s，1H)。
實(shí)例51氨基磺酸4-{2-[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]乙氧基}苯基酯熔點(diǎn)174℃。
1H-NMR(DMSO d6)4.08(t，2H)，4.23(t，2H)，6.60(d，2H)，6.95(d，2H)，7.10(s，1H)，7.18(d，2H)，7.42(s，1H)，7.70(d，2H)，7.88(s，3H)。
實(shí)例52氨基磺酸4-{[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)-氨甲?；鵠-甲基}苯基酯1H-NMR(DMSO d6)3.32(s，2H)，7.12(s，1H)，7.18-7.32(m，4H)，7.50-7.60(d，2H)，7.71(s，1H)，7.85-8.05(m，4H)，8.20(s，1H)。
實(shí)例53氨基磺酸4-{[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]-3-氧丙基}苯基酯熔點(diǎn)100℃。
1H-NMR(DMSO d6)2.45(t，2H)，3.85(t，2H)，7.10(s，1H)，7.12-7.30(m，4H)，7.55(d，2H)，7.65(s，1H)，7.90(m，4H)，8.12(s，1H)。
實(shí)例54氨基磺酸3-(氨基磺?；?氨基-4-{[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1基)氨基]甲基}
苯基酯熔點(diǎn)197℃。
1H-NMR(DMSO d6)5.00(s，2H)，6.71(d，2H)，6.93(d，1H)，7.02(s，2H)，7.21(d，1H)，7.48(s，1H)，7.61(d，2H)，7.74(s，1H)，7.92(s，2H)，8.10(s，2H)。
實(shí)例555-(氨基磺?；?氨基-[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)]-苯并噻吩-2-甲酰胺熔點(diǎn)169℃。
1H-NMR(DMSO d6)6.87(d，1H)，7.05-7.30(m，4H)，7.56(s，1H)，7.67(d，2H)，7.80-8.10(m，4H)，7.86(s，1H)，9.65(s，1H)。
實(shí)例56氨基磺酸3-[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1基)氨基]-1，1-二氧化-苯并噻吩-6-基酯熔點(diǎn)172℃。
1H-NMR(DMSO d6)6.24(s，1H)，6.29(d，1H)，6.85(dd，1H)，7.15(s，1H)，7.20(s，1H)，7.30(d，2H)，7.65(s，1H)，7.95(d，2H)，8.05(s，2H)，8.25(s，1H)。
實(shí)例57氨基磺酸3-{2-[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]-2-氧乙基}-苯并噻吩-6-基酯1H-NMR(DMSO d6)3.84(s，2H)，7.15(s，1H)，7.28-7.37(dd，1H)，7.51-7.65(m，3H)，7.80-7.98(m，5H)，8.01(s，2H)，8.29(s，1H)。
實(shí)例58氨基磺酸3-{[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]甲基}-苯并噻吩-6-基酯熔點(diǎn)193℃。
1H-NMR(DMSO d6)5.30(s，2H)，6.80(d，2H)，6.97(s，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.56(s，1H)，7.68(s，1H)，7.75(d，2H)，7.80-7.95(m，2H)，8.05(s，2H)。
實(shí)例59氨基磺酸2-{[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]甲基}-苯并噻吩-6-基酯熔點(diǎn)178℃。
1H-NMR(DMSO d6)5.17(s，2H)，6.65(d，2H)，6.89(dd，1H)，6.94(s，1H)，7.20(d，2H)，7.27(s，1H)，7.45(s，1H)，7.58(d，1H)，7.72(d，2H)，8.00(s，2H)。
使用與實(shí)例13相同的步驟，但以以下物質(zhì)來(lái)替換4-[N-(4-羥基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]甲基苯甲腈4-[N-(3-溴-4-羥基苯基甲基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈獲得作為副產(chǎn)物的下列化合物實(shí)例602-溴-4-{[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]甲基}苯基酰胺亞胺二硫酸酯熔點(diǎn)220℃。
1H-NMR(DMSO d6)5.00(s，2H)，5.70(s，2H)，6.65(d，2H)，7.03(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.50(s，1H)，7.55(d，1H)，7.65(d，1H)，7.72(d，2H)，7.81(s，1H)。
制備其他化合物(8)實(shí)例614-[N-[(2，2-二氧化-3，4-二氫-1，2，3-苯并惡噻嗪-6-基)甲基]-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈將NaBH4(0.08g，2.11mmol)逐份添加到4-[N-[(2，2-二氧化-1，2，3-苯并惡噻嗪-6-基)甲基]-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈(0.40g，1.05mmol)的甲醇(8ml)懸浮液中，并在室溫下將所述反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。在添加NH4Cl(3ml)和水(40ml)的飽和溶液以后，過(guò)濾所獲得的沉淀物、以水洗滌并干燥以得到白色固體。從乙酸乙酯以乙醇結(jié)晶，得到預(yù)期產(chǎn)物(0.40g，82％，熔點(diǎn)190℃)。
1H-NMR(DMSO d6)4.55(d，2H)，5.04(s，2H)，6.64(d，2H)，7.02(s，1H)，7.03(d，1H)，7.27(d，1H)，7.30(s，1H)，7.41(s，1H)，7.70(d，2H)，7.85(s，1H)，8.56(t，1H)。
實(shí)例625-{[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]甲基}-2-羥基苯甲酸在150℃下加熱5-{[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]甲基}-2-甲氧基苯甲酸(1.00g，2.85mmol)和哌啶(0.42ml，8.57mmol)在二甲基乙酰胺(DMA)(2ml)中的混合物。在起始物質(zhì)消失時(shí)(TLC監(jiān)測(cè))，在真空中移除溶劑。硅膠快速色譜法(MeOH/二氯甲烷5/95)和從乙醇結(jié)晶得到白色晶體(53mg，6％，熔點(diǎn)260℃)。
1H-NMR(DMSO d6)4.85(s，2H)，6.54(d，1H)，6.66(d，2H)，6.95(s，1H)，7.05(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.68(d，2H)。
實(shí)例634-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(苯基)氨基]苯甲腈將4-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-硝基苯基)氨基]苯甲腈(3.91g，12.80mmol)置于氧化燒瓶中，并將其溶解于乙酸酐(60ml)和乙酸(60ml)中。添加鈀碳(10％，0.20g)并將瓶子連接到Parr氫化裝置上。氫化作用在25psi H2條件下伴隨震蕩進(jìn)行3小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾來(lái)移除催化劑并使溶液在浴中冷卻30分鐘。將亞硝酸鈉(0.97g，14.00mmol)添加到混合物中，并輕輕封住所述容器。將燒瓶在冰浴中保持2小時(shí)并使其升溫到室溫隔夜。將混合物傾入冰/水中并過(guò)濾固體、以水(50ml)洗滌以得到粗產(chǎn)物?？焖偕V法(甲苯/二惡烷6/4)和從乙酸乙酯以乙醇結(jié)晶得到預(yù)期產(chǎn)物(0.40g，8％，熔點(diǎn)162℃)。
1H-NMR(DMSO d6)6.60(d，2H)，7.00-7.50(m，9H)，7.69(s，1H)。
制備苯并惡噻唑(8)實(shí)例644-[N-(3-甲苯磺?；被?4-羥基-芐基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈在0℃下將CH2Cl2(20ml)中的甲苯磺酰氯(3.5g，18.59mmol)逐滴添加到(TX1840)(5.4g，17.7mmol)和吡啶(19.47mmol，1.6m)的CH2Cl2(50ml)溶液中。
然后在室溫下將所述混合物攪拌4小時(shí)，然后將其傾入水中并以EtOAc萃取、以Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮以得到粗產(chǎn)物(8.1g，呈橙色固體狀)。
硅膠快速色譜法(甲苯∶二惡烷，7/3)產(chǎn)生黃色固體。
1H-NMR(DMSO d6)2.32(s，3H)，4.85(s，2H)，6.60(d，2H)，6.62(s，1H)，6.80(dd，1H)，6.97(s，1H)，7.10-7.30(m，5H)，7.00(d，2H)，7.03(s，1H)，7.52(d，2H)，9.45(s，2H)。
實(shí)例654-[N-[(2，2-二氧化-3-甲苯磺酰基-3H-1，2，3-苯并惡噻唑-5-基)甲基]-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈在-78℃下伴隨攪拌經(jīng)30分鐘將二氯甲烷(50ml)中的硫酰氯(0.60ml，7.40mmol)逐滴添加到二氯甲烷(6ml)中的4-[N-(3-甲苯磺?；被?4-羥基-芐基)-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈(3.40g，7.40mmol)和三乙胺(2.10ml，14.81mmol)中。額外15分鐘后，使混合物升到室溫，歷經(jīng)4小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物、以二氯甲烷萃取。使有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。硅膠快速色譜法(甲苯/二惡烷5/5)得到純油(1.60g，41％)。
1H-NMR(DMSO d6)2.39(s，3H)，5.18(s，2H)，6.80(d，2H)，7.00-7.50(m，6H)，7.60-7.85(m，5H)，8.02(s，1H)。
實(shí)例664-[N-[(2，2-二氧化-3H-1，2，3-苯并惡噻唑-5-基)甲基-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈在室溫下將水(5ml)中的氟化鉀(0.36g，6.14mmol)添加到乙腈(15ml)中的4-[N-[(2，2-二氧化-3-甲苯磺酰基-3H-1，2，3-苯并惡噻唑-5-基)甲基]-N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈(1.60g，3.07mmol)中。將溶液攪拌隔夜、濃縮、以二氯甲烷萃取。使有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。硅膠快速色譜法(甲苯/二惡烷5/5)得到油，并從乙醇結(jié)晶得到預(yù)期產(chǎn)物(0.17g，15％，熔點(diǎn)230℃)。
1H-NMR(DMSO d6)4.84(s，2H)，6.38(dd，1H)，6.42(d，1H)，6.63(d，1H)，6.69(d，2H)，7.15(s，1H)，7.43(S，1H)，7.70(d，2H)，8.02(S，1H)。
制備苯基脲類(27)實(shí)例67N-(4-氰基苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)-N’-苯基脲將異氰酸苯酯(3.6ml，32.6mmol)添加到4-[N-(1H-咪唑-1-基)氨基]苯甲腈(5g，27.17mmol)的THF(50ml)溶液中。在50℃下將混合物攪拌隔夜并在蒸發(fā)后在丙酮/EtOH中結(jié)晶以得到白色晶體(2.5g，30.3％，178℃)。
1H-NMR(DMSO d6)6.59(s，1H)，7.05-7.40(m，9H)，7.52(d，2H)，7.83(s，1H)。
生物測(cè)試結(jié)果活體外類固醇硫酸酯酶、芳香酶和碳酸酐酶II的抑制作用硫酸雌酮(E1S)是主要的循環(huán)血漿雌激素，其經(jīng)由類固醇硫酸酯酶轉(zhuǎn)化為雌酮(E1)，雌酮(E1)接著可經(jīng)由酶還原作用轉(zhuǎn)化為雌二醇(E2)。
臨床上已經(jīng)證明，由芳香酶抑制劑來(lái)抑制E2合成是用于阻止激素依賴性乳房腫瘤擴(kuò)散的良好方式。近來(lái)，類固醇硫酸酯酶途徑的抑制作用已作為替代方式出現(xiàn)。因此，能夠抑制芳香酶和類固醇硫酸酯酶抑制作用的化合物的開(kāi)發(fā)似乎可作為一種新的適合用來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)的方法。
人類碳酸酐酶催化二氧化碳(CO2)與碳酸氫根離子(HCO3-)之間的轉(zhuǎn)化并與多種生理和病理過(guò)程相關(guān)。其包括對(duì)傳統(tǒng)化學(xué)/放射療法較少響應(yīng)的激素依賴性與非激素依賴性癌變、轉(zhuǎn)移過(guò)程和缺氧腫瘤。因此，人類碳酸酐酶的抑制作用可以是雙重芳香酶和硫酸酯酶抑制劑(DASI)化合物的有益額外活性。特別是，已發(fā)現(xiàn)EMATE具有與乙酰唑胺(即一種熟知的磺酰胺人類碳酸酐酶抑制劑)相類似的人類碳酸酐酶抑制效能。這些實(shí)驗(yàn)的目的在于評(píng)估新化合物對(duì)芳香酶和/或類固醇硫酸酯酶活性的活體外抑制能力。此外，將其中一些化合物對(duì)人類碳酸酐酶II活性(作為人類碳酸酐酶的實(shí)例)的抑制作用與6，6，7COUMATE和乙酰唑胺進(jìn)行比較評(píng)估。
材料和方法a)芳香酶活性從人類胎盤絨毛膜癌得到的JEG-3細(xì)胞系組成性地過(guò)度表達(dá)人類芳香酶，而且是用于活體外檢驗(yàn)假定芳香酶抑制劑的相關(guān)模型。由氚化水方法來(lái)測(cè)定芳香酶活性。簡(jiǎn)單地說(shuō)，首先將細(xì)胞接種于經(jīng)去補(bǔ)體胎牛血清(dFCS)補(bǔ)充的培養(yǎng)基中的96孔微板中。24小時(shí)后，清洗細(xì)胞，并添加作為芳香酶底物的含有1β-3H-雄烯二酮的新鮮培養(yǎng)基連同濃度介于10-12M到10-5M之間的受試化合物。培育2小時(shí)后，將一部分培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移到類似的新96孔微板中，并將經(jīng)葡聚糖涂覆的活性炭溶液添加到各孔中。在冰上靜置10分鐘以后，將微板離心(1500g；4℃)。包括放射性底物和新生物合成的雌激素的所有類固醇都吸附在活性炭上；僅在1β-3H-雄烯二酮的芳構(gòu)化作用期間特定形成的3H-水保留于上清液中。由液體閃爍計(jì)數(shù)法來(lái)測(cè)量上清液中的放射性。同時(shí)，在乙二胺四乙酸鹽溶液中進(jìn)行細(xì)胞溶解作用。由標(biāo)準(zhǔn)熒光方法使用赫司特(Hoechst)33258熒光染料來(lái)測(cè)定DNA含量。最后，以每微克DNA每2小時(shí)所形成的3H-水的量(飛摩爾，fmole)來(lái)表示芳香酶活性，并將芳香酶抑制作用表示為無(wú)抑制劑條件下的對(duì)照活性的百分比。抑制作用百分比對(duì)抑制劑濃度的非線性擬合分析(GraphPad Prism Software)使得測(cè)定50％的抑制濃度(IC50)最低的IC50對(duì)應(yīng)于最大效用的抑制劑(表1)。
b)類固醇硫酸酯酶活性JEG-3細(xì)胞系本質(zhì)上富含人類雌酮硫酸酯酶，并因此是適用于活體外評(píng)估新類固醇硫酸酯酶抑制劑的生物系統(tǒng)。在96孔微板上用對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞來(lái)進(jìn)行檢驗(yàn)。研究前24小時(shí)，將細(xì)胞接種于經(jīng)去補(bǔ)體胎牛血清(dFCS)補(bǔ)充的培養(yǎng)基中。24小時(shí)后移除所述培養(yǎng)基，并以PBS來(lái)清洗細(xì)胞以消除任何痕量dFCS。然后，將3H-E1S添加到無(wú)dFCS的培養(yǎng)基中，然后添加濃度介于10-12M到10-5M之間的受試化合物。處理4小時(shí)后，將培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移到96深孔微板中并以200xg離心10分鐘以在甲苯萃取之前成為小球(pellet)細(xì)胞。將一部分培養(yǎng)基用于甲苯萃取以便從未結(jié)合的產(chǎn)物中分離出已結(jié)合的底物。由液體閃爍計(jì)數(shù)法來(lái)測(cè)量甲苯相的放射性。同時(shí)，在將細(xì)胞溶解于乙二胺四乙酸鹽溶液中后，由標(biāo)準(zhǔn)熒光測(cè)定方法使用Hoechst 33258熒光染料來(lái)測(cè)量DNA含量。最后，以每毫克DNA每4小時(shí)所形成的3H-E1和3H-E2的量(皮莫耳，pmole)來(lái)表示雌酮硫酸酯酶活性，并將雌酮硫酸酯酶抑制作用表示為無(wú)抑制劑的對(duì)照活性的百分比。抑制作用百分比對(duì)抑制劑濃度的非線性擬合分析(GraphPad Prism Software)使得測(cè)定50％的抑制濃度(IC50)最低IC50對(duì)應(yīng)于最有效的抑制劑(表1)。
c)雙重芳香酶和類固醇硫酸酯酶活性為了同時(shí)評(píng)估DASI化合物對(duì)人類芳香酶和類固醇硫酸酯酶活性的抑制能力，使用JEG-3細(xì)胞來(lái)建立新的活體外模型。以稍加修改采用先前描述的類固醇硫酸酯酶模型的實(shí)驗(yàn)條件將兩種底物3-HE1S與1β-3H-雄烯二酮提供于培養(yǎng)基中和培育時(shí)間為2小時(shí)。結(jié)果表示為所形成產(chǎn)物的量(皮摩爾，3H-E1+3H-E2或3H2O)/2小時(shí)/毫克DNA)(表1)。
d)堿性磷酸酶活性在研究前48小時(shí)將Ishikawa細(xì)胞涂于96孔微板中。第二天，用補(bǔ)充有5％活性炭吸附dFCS的無(wú)酚紅培養(yǎng)基來(lái)替換所述培養(yǎng)基。24小時(shí)后，更新培養(yǎng)基并將化合物添加到所涂的細(xì)胞中，并再培育四天。對(duì)各化合物來(lái)說(shuō)，所測(cè)試的濃度都介于10-12M到10-5M之間，而且最終媒劑濃度不超過(guò)0.1％。在培育階段結(jié)束時(shí)，通過(guò)將磷酸對(duì)硝基苯酯水解成對(duì)硝基苯酚和在405nm處對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行分光光度測(cè)定的方法來(lái)檢驗(yàn)堿性磷酸酶(Apase)活性。
簡(jiǎn)單地說(shuō)，首先用冷磷酸鹽緩沖溶液將微板清洗兩次，然后將其置于-80℃至少15分鐘。在室溫下解凍后，將含5mM磷酸對(duì)硝基苯酯的50μl冰冷溶液添加到各孔中。在室溫下培育15到60分鐘后，在405nm處測(cè)量各孔中因?qū)ο趸椒拥纳啥a(chǎn)生的黃色的強(qiáng)度。
對(duì)各測(cè)試濃度，由吸光度所反映的APase活性首先表示為相對(duì)于對(duì)照物的增加倍數(shù)(FI)，然后表示為等于100％的所選E2活性(10-8M)的百分比。繪出S型劑量反應(yīng)曲線(GraphPad Prism Software)并計(jì)算各化合物的50％有效濃度(EC50)(表1)。
e)人類碳酸酐酶II活性如文獻(xiàn)(Armstrong J.等人的Purification and properties of human erythrocytecarbonic anhydrases，J Biol Chem，1966，2415137-5149)中所述執(zhí)行本檢驗(yàn)。簡(jiǎn)單地說(shuō)，在本檢驗(yàn)中，人類碳酸酐酶II催化乙酸對(duì)硝基苯酯向?qū)ο趸椒拥霓D(zhuǎn)化。通過(guò)對(duì)酶反應(yīng)期間產(chǎn)生的對(duì)硝基苯酚進(jìn)行比色測(cè)定來(lái)評(píng)估化合物的潛在抑制效應(yīng)。將在無(wú)抑制劑的條件下獲得的光學(xué)密度水平視為“總活性”。將無(wú)抑制劑和無(wú)酶的條件下獲得的水平視為“空白”，以評(píng)估在檢驗(yàn)期間對(duì)底物的任何干擾(表2)。
表1芳香酶、雌酮硫酸酯酶和雌激素效能的抑制作用

A*氨基磺酸、3-環(huán)庚基甲基苯并噻吩-6-基-1，1-二氧化物-酯(描述于WO2004/101545中)nd未檢測(cè)材料與方法a僅芳香酶活性；b僅硫酸酯酶活性；c雙重芳香酶和硫酸酯酶活性，d雌激素效能。
在所測(cè)試的化合物中，實(shí)例43、實(shí)例45和實(shí)例46顯示出人類雌酮硫酸酯酶活性的強(qiáng)抑制作用(IC50約為10nM)。此外，相同化合物顯示是芳香酶活性的強(qiáng)抑制劑(IC50＜1nM)。盡管具有雙重活性，但它們不是活體外雌激素。
表2人類碳酸酐酶II的抑制作用人類碳酸酐酶II活性

實(shí)例45和實(shí)例51活體外抑制人類碳酸酐酶II。
活體內(nèi)抗子宮增生/抗類固醇硫酸酯酶活性切除Wistar雌性大鼠的卵巢并使其休息4周。治療前，由陰道涂片來(lái)檢查循環(huán)缺失。經(jīng)皮下以50微克/千克/天對(duì)動(dòng)物單獨(dú)補(bǔ)充硫酸雌酮(E1S)，或同時(shí)以1毫克/千克/天口服投與潛在的硫酸酯酶抑制劑，歷時(shí)4天。將子宮移除，去除相鄰組織并稱濕重(表3)。
根據(jù)Purohit等人描述的方法加以細(xì)微修改來(lái)測(cè)量雌酮硫酸酯酶活性。簡(jiǎn)單地說(shuō)，將子宮解凍、稱重并勻漿化。用經(jīng)葡聚糖涂覆的活性炭來(lái)處理上清液的等分試樣并檢驗(yàn)硫酸酯酶。在以5nM的3H-E1S和20μM未標(biāo)記的E1S作為底物培育30分鐘后，評(píng)估E1S活性。將雌酮硫酸酯酶活性表示成pmol/h/mg蛋白，并報(bào)道為對(duì)E1S的抑制百分比；對(duì)子宮重量來(lái)說(shuō)，結(jié)果表示為由E1S誘導(dǎo)的刺激的抑制百分比。
表3子宮重量的抑制作用

由于硫酸酯酶抑制作用與子宮重量抑制作用之間存在直接線性關(guān)系(WO2004/101545)，因此可推斷出此子宮活性是由E1S的顯著抑制作用(＞90％)造成的。實(shí)例45因發(fā)情力缺乏和顯著的類固醇硫酸酯酶抑制作用而被選作雌酮硫酸酯酶活性的有效抑制劑。這些活體內(nèi)結(jié)果與在JEG-3細(xì)胞中所獲得的活體外結(jié)果相一致。
雌二醇峰值的抑制作用，如活體內(nèi)芳香酶抑制模型本實(shí)驗(yàn)的目的是測(cè)定在對(duì)雌性大鼠進(jìn)行一次口服投藥24小時(shí)之后，受試化合物與阿那曲唑相比對(duì)17β-雌二醇含量的劑量相關(guān)活性。阿那曲唑是芳香酶的有效非類固醇抑制劑，其在對(duì)雌性大鼠進(jìn)行單次口服投藥24小時(shí)后顯著地將雌二醇含量抑制在3μg/kg。將一百只重180到200g的IOPS Wistar雌性大鼠放入不銹鋼網(wǎng)籠中，每籠4只。允許動(dòng)物自由食用來(lái)自Harlan Teklad 2016球粒的標(biāo)準(zhǔn)飲食。每天早上為各動(dòng)物進(jìn)行陰道涂片以建立不同的循環(huán)期。從實(shí)驗(yàn)中排除掉不展現(xiàn)規(guī)則發(fā)情周期的大鼠。在下午4.00開(kāi)始，使動(dòng)物接收口服投與的配方。24小時(shí)后，如先前所述收集血清様本并測(cè)定雌二醇含量(表4)。
表4雌二醇峰值的抑制作用

實(shí)例45活體內(nèi)抑制雌二醇峰值。
腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用將MCF-7異種移植到裸小鼠中將從人類乳腺癌得到的MCF-7細(xì)胞經(jīng)皮下注射到切除卵巢的無(wú)胸腺的經(jīng)每天投與皮下硫酸雌酮來(lái)補(bǔ)充的裸小鼠中。每周測(cè)定異種移植物體積。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到顯著增加時(shí)，持續(xù)8周以1毫克/千克/天口服投與受試化合物。根據(jù)用于大鼠子宮的方法，對(duì)異種移植物進(jìn)行測(cè)量、移除、稱重并深度冷凍以測(cè)定硫酸酯酶活性。
異種移植到裸大鼠中的ER+人類乳房腫瘤組織將從人類乳腺癌得到的MCF-7細(xì)胞(ATCC)經(jīng)皮下注射到切除卵巢的無(wú)胸腺的經(jīng)每天投與皮下雌二醇來(lái)補(bǔ)充的裸大鼠中。每周測(cè)定異種移植物體積。8周后，腫瘤體積達(dá)到1000mm3，其為各動(dòng)物提供500mg雌激素反應(yīng)組織樣品。此時(shí)將各腫瘤切片并再移植到未經(jīng)實(shí)驗(yàn)的切除卵巢的裸大鼠(Rnu/Rnu)中。然后，通過(guò)類固醇硫酸酯酶途徑以作為雌二醇前軀體的硫酸雌酮來(lái)治療動(dòng)物。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到顯著增加時(shí)，與安慰劑不同，將動(dòng)物隨機(jī)分成兩組。將第一組用實(shí)例45治療并補(bǔ)充有每天投與硫酸雌酮。第二組假裝投與媒劑并補(bǔ)充有相同劑量的硫酸雌酮。持續(xù)5周以5毫克/千克/天口服投與實(shí)例45。每周用電子測(cè)徑儀(Caliper)來(lái)測(cè)量異種移植物并與硫酸雌酮組作比較。(表5)。
表5人類乳房腫瘤的抑制作用

當(dāng)用實(shí)例45來(lái)治療動(dòng)物時(shí)，腫瘤體積不再增加。同時(shí)另一方面，僅用硫酸雌酮(E1S)治療的組，腫瘤體積更大。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，在持續(xù)五周的每天治療后，實(shí)例45導(dǎo)致腫瘤體積下降40％，其顯示出清楚的和確實(shí)的抗癌效能。
將JEG-3異種移植到裸小鼠中JEG-3細(xì)胞系過(guò)度表達(dá)人類芳香酶和雌酮硫酸酯酶。將其經(jīng)皮下注射到切除卵巢的無(wú)胸腺的經(jīng)每天投與皮下硫酸雌酮來(lái)補(bǔ)充的裸小鼠中，而不管有無(wú)受試化合物(以5毫克/千克/天投藥)。在此特殊情況下，并根據(jù)其半液體狀態(tài)(絨毛膜癌起源)，與腫瘤測(cè)量是不相關(guān)的。然而，根據(jù)子宮重量獲得主要由腫瘤組織合成的雌二醇的間接作用。另一方面，由于芳香酶和硫酸酯酶在這些腫瘤中的過(guò)度表達(dá)，因此酶含量可測(cè)量。根據(jù)上述方法來(lái)測(cè)定酶活性。
將JEG-3異種移植到補(bǔ)充有硫酸雌酮和Δ4-雄烯二酮的裸大鼠中在將JEG-3細(xì)胞注射到大鼠中的15天前，提取血樣以測(cè)定雌二醇血漿的基礎(chǔ)含量。然后將JEG-3細(xì)胞皮下注射到切除卵巢的無(wú)胸腺(Rnu/Rnu)裸大鼠中。以每天投與皮下硫酸雌酮和Δ4-雄烯二酮對(duì)裸大鼠進(jìn)行補(bǔ)充，而不管有無(wú)受試化合物(以1毫克/千克/天投藥)。21天后，在癌異種移植一天后和在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行血液抽樣。在本實(shí)驗(yàn)中，硫酸雌酮和Δ4-雄烯二酮是雌二醇的前驅(qū)體。雌二醇的作用反映在處死后的子宮重量上。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)根據(jù)廠商的標(biāo)準(zhǔn)方法(DSL，Webster，TX，USA)檢驗(yàn)血漿激素水平。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的咪唑衍生物 和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中R1和R2各自獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基，或R1與R2一起形成飽和或不飽和5、6或7元碳環(huán)；Q為(CH2)m-X-(CH2)n-A；A為直接鍵、O、S、SO、SO2、NR5；X為直接鍵、CF2、O、S、SO、SO2、C(O)、NR5或CR6R7；Z是從以下基團(tuán)選出的基團(tuán) m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3或4；p為1、2、3或4；q為0、1或2；虛線表示R8和/或R9可在苯并噻吩環(huán)上的任一位置；R3和R8各自獨(dú)立為氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、?；?、(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰胺基、OPO(OR10)2、NR10R11、SO2NR10R11、OSO2NR10R11、OSO2OR10、SO2OR10、SSO2NR10R11、CF2SO2OR10、CF2SO2NR10R11、CF2-四唑基或NR12SO2NR10R11、OSO2NR12SO2NR10R11、CO2R10、CONR10R11、OCHO、OCONR10R11、OCSNR10R11、SCONR10R11、SCSNR10R11、四唑基、NR12CONR10R11、NR10-CHO基；當(dāng)Q-Z為下述基團(tuán) n為0、1或2，而且p為1時(shí)，R3和R8中的一者是羥基、硝基、OPO(OR10)2、NR10R11、OSO2NR10R11、OSO2OR10、SO2OR10、SSO2NR10R11、CF2SO2OR10、CF2SO2NR10R11、CF2-四唑基、NR12SO2NR10R11、OSO2NR10SO2NR11R12、CO2R10、CONR10R11、OCHO、OCONR10R11、OCSNR10R11、SCONR10R11、SCSNR10R11、四唑基、NR12CONR10R11、NR10-CHO基，而另一者是氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺?；?、?；?、(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰胺基、NR10R11、SO2NR10R11、OSO2NR10R11、OSO2OR10、SO2OR10、SSO2NR10R11、CF2SO2OR10、CF2SO2NR10R11、CF2-四唑基、NR12SO2NR10R11、OSO2NR12SO2NR10R11、CO2R10、CONR10R11、OCHO、OCONR10R11、OCSNR10R11、SCONR10R11、SCSNR10R11、四唑基、NR12CONR10R11、NR10-CHO基；R4和R9各自獨(dú)立為氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、OPO(OR10)2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺?；Ⅴ；?、(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰胺基、NR10R11、SO2NR10R11、OSO2NR10R11、OSO2OR10、SO2OR10、SSO2NR10R11、CF2SO2OR10、CF2SO2NR10R11、CF2-四唑基、NR12SO2NR10R11、OSO2NR12SO2NR10R11、CO2R10、CHO、CONR10R11、OCHO、OCONR10R11、OCSNR10R11、SCONR10R11、SCSNR10R11、四唑基、NR12CONR10R11、NR10-CHO基；當(dāng)p為2、3或4時(shí)，諸R9可相同或不同；R6和R7各自獨(dú)立為氫、鹵素、(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基；R5、R10、R11和R12各自獨(dú)立為氫、羥基、(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基；R10也可為鹽；R10和R11也可連同兩者所連接的氮原子形成含有1或2個(gè)從O、S和N選出的雜原子的5到7元雜環(huán)；當(dāng)Z為下述基團(tuán)，而且p為1時(shí) 那么R8和R9也可連同苯環(huán)形成苯并惡噻嗪二氧化物、二氫苯并惡噻嗪二氧化物、苯并惡噻嗪酮二氧化物、苯并惡噻唑二氧化物、苯并惡二噻二嗪四氧化物、苯并二噻嗪四氧化物或苯并二惡二噻烷四氧化物；當(dāng)z為如下基團(tuán)時(shí) R3和R4也可連同具有其兩者的苯環(huán)形成苯并呋喃或N-甲基苯并三唑，但是當(dāng)p為1，而且Q為(CH2)n時(shí)，那么R8和R9各自獨(dú)立為羥基、硝基、OPO(OR10)2、NR10R11、OSO2NR10R11、OSO2OR10、SO2OR10、SSO2NR10R11、CF2SO2OR10、CF2SO2NR10R11、CF2-四唑基、NR12SO2NR10R11、OSO2NR12SO2NR10R11、CO2R10、CONR10R11、OCHO、OCONR10R11、OCSNR10R11、SCONR10R11、SCSNR10R11、四唑基、NR12CONR10R11或NR10-CHO基。
2.如權(quán)利要求1所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中R3和R8中的一者為羥基、硝基、NR10R11、OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11基；和另一者是氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰胺基、NR10R11、OSO2NR10R11、NR12SO2NR10R11基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中R3和R8中的一者為羥基、氰基、(C1-C6)烷氧基或OSO2NR10R11；和另一者是氫或羥基、鹵素、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基、NR10R11、SO2NR10R11、OSO2NR10R11、NR12SO2NR10R11、OSO2NR10SO2NR11R12基。
4.如權(quán)利要求1到3中任一權(quán)利要求所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中R3和R8中的一者為氰基；和另一者是氫或羥基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷氧基、NR10R11、SO2NR10R11、OSO2NR10R11、NR12SO2NR10R11基。
5.如權(quán)利要求1到4中任一權(quán)利要求所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中R4和R9各自獨(dú)立為氫、羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺?；?、酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰胺基、NR10R11、OSO2NR10R11、NR12SO2NR10R11、CO2R10或CHO基。
6.如權(quán)利要求5中任一權(quán)利要求所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中R4和R9中的一者為氫或羥基、氰基或OSO2NR10R11；和另一者是氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、NR10R11、OSO2NR10R11、CO2R10、CHO、NR12SO2NR10R11基。
7.如權(quán)利要求6所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中R4為氫、羥基、氰基或OSO2NR10R11；R9為氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、NR10R11、OSO2NR10R11、CO2R10、CHO基。
8.如權(quán)利要求7所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中R4為氫；和R9為羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、NR10R11、OSO2NR10R11、CO2R10、CHO或NR12SO2NR10R11。
9.如權(quán)利要求1到8中任一權(quán)利要求所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中Z為 其中R8為氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基、NR10R11、SO2NR10R11、OSO2NR10R11、NR12SO2NR10R11或OSO2NR10SO2NR11R12基；R9為氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、NR10R11、OSO2NR10R11、CO2R10、CHO、NR12SO2NR10R11基；p和q是如權(quán)利要求1所定義。
10.如權(quán)利要求1到9中任一權(quán)利要求所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中Q是從直接鍵、C(O)、SO2、CONH、C(O)(CH2)n、(CH2)n(O)或(CH2)n選出，其中n為0、1或2。
11.如權(quán)利要求1所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中Z為 Q為(CH2)n，其中n為0、1或2；R3和R8中的一者為羥基、硝基、NR10R11、OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11基，而另一個(gè)為氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、?；?C1-C6)烷氧基羰基、甲酰胺基、NR10R11、OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11基；R4和R9各自獨(dú)立為氫、羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺?；Ⅴ；?、(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰胺基、NR10R11、OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11基；R10和R11各自獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基；p為1、2、3或4；R8和R9也可連同具有其兩者的苯環(huán)形成苯并惡噻嗪二氧化物或二氫苯并惡噻嗪二氧化物；R3和R4也可連同具有其兩者的苯環(huán)形成苯并呋喃或N-甲基苯并三唑。
12.如權(quán)利要求11所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中Z是 Q為(CH2)n，其中n為0、1或2；R8為羥基、鹵素、硝基、氰基或(C1-C6)烷氧基、NR10R11、SO2NR10R11、OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11基；R9為氫、羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、NR10R11、OSO2NR10R11；p是如權(quán)利要求1所定義。
13.如權(quán)利要求12所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中n為0或1；R4和R9各自獨(dú)立為氫、鹵素、(C1-C6)烷氧基、?；?、NR10R11、OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11。
14.如權(quán)利要求11到13中任一權(quán)利要求所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中n為0或1；R1、R2和R4各自為氫；R9為氫、鹵素、(C1-C6)烷基或OSO2NR10R11。
15.如權(quán)利要求11到14中任一權(quán)利要求所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中n和p為1；R8為羥基、鹵素、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基、NR10R11、SO2NR10R11、OSO2NR10R11、NR12SO2NR10R11或OSO2NR10SO2NR11R12基；R9為羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、NR10R11、OSO2NR10R11、CO2R10或CHO基；R3為氰基、羥基、OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11；R4為氫、羥基、鹵素、氰基或OSO2NR10R11。
16.如權(quán)利要求12到15中任一權(quán)利要求所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中R3和R8中的一者為羥基、氰基或OSO2NR10R11，而另一個(gè)為羥基、硝基、NR10R11、OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11。
17.如權(quán)利要求16所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中R3和R8中的一者為氰基或OSO2NR10R11，而另一個(gè)為羥基或OSO2NR10R11。
18.如權(quán)利要求1或2所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中Z為 其中Q為(CH2)m-X-(CH2)n-A-；A為直接鍵或O、S、SO、SO2、NR5；X為直接鍵、CF2、O、S、SO、SO2、C(O)、NR5或CR6R7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3或4；R3、R4、R8和R9各自獨(dú)立為氫或羥基、氰基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芐氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、?；?C1-C6)烷氧基羰基、NR10R11、OPO(OR10)2、OCHO、COOR10、SO2NR10R11、OSO2NR10R11、SO2OR10、OSO2OR10、SSO2NR10R11、CONR10R11、OCONR10R11、OCSNR10R11、SCONR10R11、SCSNR10R11、NR12SO2NR10R11、四唑基、NR10CONR11OH、NR10SO2NR11OH、NOH-CHO、NOHSO2NR10R11或OSO2NR10OH基；p為0、1或2；R5、R6、R7、R10、R11和R12各自獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基；R10也可為鹽；R10和R11也可連同兩者所連接的氮原子形成含有一或兩個(gè)從O、S和N選出的雜原子的5到7元雜環(huán)；所述虛線表示Q和/或R8和/或R9可在所述苯并噻吩環(huán)的任何位置上。
19.如權(quán)利要求18所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中R8為OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11。
20.如權(quán)利要求18或19所述的衍生物，其中R9為氫、鹵素、硝基、COOR10或氰基。
21.如權(quán)利要求18到20中任一權(quán)利要求所述的衍生物，其中R4為氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷氧基、NR10R11、OSO2NR10R11或NR12SO2NR10R11。
22.如權(quán)利要求18到21中任一權(quán)利要求所述的衍生物，其中R10、R11和R12各自獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基。
23.如權(quán)利要求18到22中任一權(quán)利要求所述的衍生物，其中Q為(CH2)m-X-(CH2)n-A，其中m為0、1或2且X為直接鍵、SO2或CO，n為0且A為直接鍵。
24.如權(quán)利要求18到23中任一權(quán)利要求所述的衍生物，其中R3為氫、鹵素或氰基。
25.如權(quán)利要求1或2所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中Z為下式基團(tuán) 其中R8、R9和p是如權(quán)利要求1所定義。
26.如權(quán)利要求25所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中R3為氰基或OSO2NR10R11；R4為氫、羥基、鹵素、氰基、OSO2NR10R11；R8為羥基、氰基、OSO2NR10R11、NR10R11、NR12SO2NR10R11、OCHO或四唑基；R9為氫、鹵素、硝基、氰基或CO2R10；和Q是如權(quán)利要求10所定義。
27.如權(quán)利要求1到26中任一權(quán)利要求所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中R1和R2獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基。
28.如權(quán)利要求1到27中任一權(quán)利要求所述的衍生物和其酸加成鹽與立體異構(gòu)形式，其中R10和R11為氫。
29.如權(quán)利要求1到28中任一權(quán)利要求所述的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其是用作活性治療物質(zhì)。
30.一種醫(yī)藥組合物，其包含如權(quán)利要求1到28中任一權(quán)利要求所述的衍生物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
31.如權(quán)利要求30所述的醫(yī)藥組合物，其包含0.1到400mg的所述衍生物。
32.一種如權(quán)利要求1到28中任一權(quán)利要求所述的衍生物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制造用于治療或預(yù)防激素或非激素依賴性腫瘤的藥劑中的用途，其中所述衍生物視情況與性內(nèi)分泌治療劑相結(jié)合。
33.一種如權(quán)利要求1到28中任一權(quán)利要求所述的衍生物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制造用于控制或處理生殖功能的藥劑中的用途，其中所述衍生物視情況與下列各物相結(jié)合LH-RH激動(dòng)劑或拮抗劑、雌激素黃體酮避孕藥、黃體酮、抗黃體酮或前列腺素。
34.一種如權(quán)利要求1到28中任一權(quán)利要求所述的衍生物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制造用于治療或預(yù)防良性或惡性乳房、子宮或卵巢疾病的藥劑中的用途，其中所述衍生物視情況與下列各物相結(jié)合抗雄激素、抗雌激素、黃體酮或LH-RH激動(dòng)劑或拮抗劑。
35.一種如權(quán)利要求1到28中任一權(quán)利要求所述的衍生物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制造用于治療或預(yù)防雄激素依賴性疾病或良性或惡性前列腺或睪丸疾病的藥劑中的用途，其中所述衍生物視情況與下列各物相結(jié)合抗雄激素、黃體酮、裂解酶抑制劑或LH-RH激動(dòng)劑或拮抗劑。
36.一種如權(quán)利要求1到28中任一權(quán)利要求所述的衍生物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制造用于治療或預(yù)防認(rèn)知功能障礙、尤其是老年癡呆癥、特別是阿爾茨海默氏病的藥劑中的用途。
37.一種如權(quán)利要求1到28中任一權(quán)利要求所述的衍生物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制造用于治療或預(yù)防免疫失調(diào)癥的藥劑中的用途。
38.一種如權(quán)利要求1到28中任一權(quán)利要求所述的衍生物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制造用于治療或預(yù)防其中需要抑制芳香酶和/或類固醇硫酸酯酶和/或碳酸酐酶的病理的藥劑中的用途。
39.一種治療其中涉及芳香酶和/或類固醇硫酸酯酶和/或碳酸酐酶的疾病的方法，其包含對(duì)需要所述治療的受檢者投與治療有效量的如權(quán)利要求1到28中任一權(quán)利要求所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/4164GK1890221SQ200480036357
公開(kāi)日2007年1月3日 申請(qǐng)日期2004年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月15日
發(fā)明者讓·拉費(fèi), 伯努瓦·龍多, 波勒·博內(nèi), 蒂埃里·克萊爾, 雅克利娜·希爾茲, 伊戈?duì)枴ざ趴? 埃里克·迪朗蒂, 弗朗索瓦·普喬, 克里斯蒂安·布洛, 菲利普·邁爾洛斯 申請(qǐng)人:沙拉麥斯實(shí)驗(yàn)公司