專利名稱：用于嗜酸細(xì)胞過多綜合征的星孢素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及星孢素衍生物(下文稱為“星孢素衍生物”)在制備用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病、特別是用于治愈和/或預(yù)防性治療嗜酸細(xì)胞過多綜合征和對伊馬替尼有耐受性的嗜酸細(xì)胞過多綜合征的藥物中的用途，還涉及治療嗜酸細(xì)胞過多綜合征和對伊馬替尼有耐受性的嗜酸細(xì)胞過多綜合征或者與FIPL1-PDGFRα或可激活PDGFRα的類似突變有關(guān)的其它疾病的方法。
本發(fā)明具體涉及式(I)至(VI)的星孢素衍生物或其鹽(如果存在至少一個成鹽基團(tuán)的話)在制備用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病的藥物組合物中的用途， 或 其中(II)為化合物(I)的部分氫化衍生物，或 或
或 或 其中R1和R2相互獨(dú)立地為未取代或取代的烷基、氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨甲?；-單-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；?；n和m相互獨(dú)立地為從0且包括0至4且包括4的數(shù)；n′和m′相互獨(dú)立地為從0且包括0至4且包括4的數(shù)；R3、R4、R8和R10相互獨(dú)立地為氫，-O-，含有最多30個碳原子的?；?，各自含有最多29個碳原子的脂肪族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂肪族基團(tuán)，各自含有最多20個碳原子且各自含有最多9個雜原子的雜環(huán)或雜環(huán)-脂肪族基團(tuán)，含有最多30個碳原子的酰基，其中R4也可以不存在；或者如果R3為含有最多30個碳原子的?；?，則R4不為?；?；如果R4不存在，則p為0，或者如果R3和R4均存在且各自為上述基團(tuán)之一，則p為1；R5為氫，各自含有最多29個碳原子的脂肪族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂肪族基團(tuán)，各自含有最多20個碳原子且各自含有最多9個雜原子的雜環(huán)或雜環(huán)-脂肪族基團(tuán)，或者含有最多30個碳原子的?；?；R7、R6和R9為?；?(低級烷基)-?；?、未取代或取代的烷基、氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、羰基、羰基二氧基、酯化的羧基、氨甲?；-單-或N，N-二-取代的氨甲?；?、磺基、取代的磺?；被酋；蛘逳-單-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；X表示2個氫原子；1個氫原子和羥基；O；或者氫和低級烷氧基；Z表示氫或低級烷基；并且環(huán)A中以波形線表征的兩條鍵不存在并且被4個氫原子替換，環(huán)B中的兩條波形線分別與各自的平行鍵一起表示雙鍵；或者，環(huán)B中以波形線表征的兩條鍵不存在并且被總共4個氫原子替換，環(huán)A中的兩條波形線分別與各自的平行鍵一起表示雙鍵；或者，環(huán)A和環(huán)B中所有的4條波形鍵均不存在并且被總共8個氫原子替換。
上下文所用的一般的術(shù)語和定義優(yōu)選具有以下含義前綴“低級”表示所定義的基團(tuán)優(yōu)選具有最多且包括7個碳原子，特別是具有最多且包括4個碳原子。
低級烷基特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基以及戊基、己基或庚基。
未取代或取代的烷基優(yōu)選為C1-C20烷基，特別是低級烷基，通常為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，它可以是未取代的或者特別被如下基團(tuán)取代鹵素，例如氟、氯、溴或碘；C6-C14芳基，例如苯基或萘基；羥基；醚化的羥基，例如低級烷氧基、苯基-低級烷氧基或苯氧基；酯化的羥基，例如低級烷?；趸虮郊柞Ｑ趸?；氨基；單或二取代的氨基，例如低級烷基氨基、低級烷?；被?、苯基-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N，N-二-(苯基-低級烷基)氨基；氰基；巰基；取代的巰基，例如低級烷硫基；羧基；酯化的羧基，例如低級烷氧羰基；氨甲?；?；N-單-或N，N-二-取代的氨甲?；鏝-低級烷基氨甲?；騈，N-二-低級烷基氨甲酰基；磺基；取代的磺基，例如低級鏈烷磺?；虻图壨檠趸酋；?；氨基磺?；騈-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；?，例如N-低級烷基氨基磺酰基或N，N-二-低級烷基氨基磺?；?。
鹵素優(yōu)選為氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯。
醚化的羥基特別是低級烷氧基、C6-C14芳氧基如苯氧基，或者C6-C14芳基-低級烷氧基如芐氧基。
酯化的羥基優(yōu)選為低級烷?；趸駽6-C14芳基羰氧基，例如苯甲酰氧基。
單或二取代的氨基特別是被低級烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基-低級烷基、低級烷?；駽6-C12芳基羰基單取代或二取代的氨基。
取代的巰基特別是低級烷硫基、C6-C14芳硫基、C6-C14芳基-低級烷硫基、低級烷?；蚧駽6-C14芳基-低級烷酰基硫基。
酯化的羧基特別是低級烷氧羰基、C6-C14芳基-低級烷氧羰基或C6-C14芳氧羰基。
N-單-或N，N-二-取代的氨甲?；貏e是被低級烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低級烷基N-單取代或N，N-二取代的氨甲酰基。
取代的磺酰基特別是C6-C14芳基磺?；缂妆交酋；?、C6-C14芳基-低級鏈烷磺酰基或低級鏈烷磺?；?br> N-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；貏e是被低級烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低級烷基N-單取代或N，N-二取代的氨基磺酰基。
C6-C14芳基為環(huán)系中含有6至14個碳原子的芳基，例如苯基、萘基、芴基或茚基，它可以是未取代的或特別被如下基團(tuán)取代鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、苯基或萘基、羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、苯氧基、低級烷?；趸⒈郊柞Ｑ趸?、氨基、低級烷基氨基、低級烷?；被?、苯基-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N，N-二-(苯基-低級烷基)氨基、氰基、巰基、低級烷硫基、羧基、低級烷氧羰基、氨甲?；?、N-低級烷基氨甲?；?、N，N-二-低級烷基氨甲?；⒒腔?、低級鏈烷磺酰基、低級烷氧磺?；?、氨基磺?；?、N-低級烷基氨基磺酰基或N，N-二-低級烷基氨基磺?；?br> 下標(biāo)n和m各自優(yōu)選為1、2或特別是0。通常，特別優(yōu)選其中n和m各自為0的式I化合物。
含有最多29個碳原子的脂肪族烴基團(tuán)R3、R4、R8或R10(可以被非環(huán)狀取代基取代，優(yōu)選具有最多18個、特別是最多12個、通常不多于7個碳原子)可以是飽和或不飽和的，并且特別是未取代或者被非環(huán)狀取代基取代的直鏈或支鏈的低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈二烯基或低級炔基。低級烷基例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基以及正戊基、異戊基、正己基、異己基和正庚基；低級鏈烯基例如為烯丙基、丙烯基、異丙烯基、2-或3-甲代烯丙基和2-或3-丁烯基；低級鏈二烯基例如為1-戊-2，4-二烯基；低級炔基例如為炔丙基或2-丁炔基。在相應(yīng)的不飽和基團(tuán)中，雙鍵特別位于比自由價的α-位高的位置。取代基特別是下文被定義為Ro的取代基的酰基，優(yōu)選游離或酯化的羧基(例如羧基或低級烷氧羰基)，氰基或二-低級烷基氨基。
各自含有最多29個碳原子的碳環(huán)或碳環(huán)-脂肪族基團(tuán)R3、R4、R8或R10特別是芳香族、脂環(huán)族、脂環(huán)族-脂肪族或芳香族-脂肪族基團(tuán)，它們以未取代的形式存在或者被下文定義為Ro的取代基的基團(tuán)取代。芳香族基團(tuán)(芳基)R3或R4最特別是苯基、萘基如1-或2-萘基、聯(lián)苯基如特別是4-聯(lián)苯基、蒽基、芴基和薁基以及它們的含有一個或多個飽和環(huán)的芳香族類似物(以未取代的形式存在或被下文被定義為Ro的取代基的基團(tuán)取代)。優(yōu)選的芳香族-脂肪族基團(tuán)為芳基-低級烷基和芳基-低級鏈烯基，例如含有末端苯基的苯基-低級烷基或苯基-低級鏈烯基，例如芐基、苯乙基、1-、2-或3-苯丙基、二苯甲基、三苯甲基和肉桂基以及1-或2-萘甲基。對于帶有非環(huán)狀基團(tuán)(例如低級烷基)的芳基，特別提及的是鄰、間和對甲苯基以及甲基位于不同位置的二甲苯基。
含有最多29個碳原子的脂環(huán)族基團(tuán)R3、R4、R8或R10特別是取代的或優(yōu)選未取代的單、二或多環(huán)環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)二烯基。優(yōu)選含有最多14個、特別是12個環(huán)碳原子和3-至8-、優(yōu)選5-至7-且最特別是6-元環(huán)的基團(tuán)，它們還可以帶有作為取代基的一個或多個、例如兩個脂肪烴基團(tuán)(例如上文定義的那些)、特別是低級烷基或其它脂環(huán)族基團(tuán)。優(yōu)選的取代基為下文稱為Ro的非環(huán)狀取代基。
含有最多29個碳原子的脂環(huán)族-脂肪族基團(tuán)R3、R4、R8或R10為其中非環(huán)狀基團(tuán)且特別是含有最多7個、優(yōu)選最多4個碳原子的非環(huán)狀基團(tuán)(例如特別是甲基、乙基和乙烯基)帶有一個或多個如上文定義的脂環(huán)族基團(tuán)的那些。特別提及的是環(huán)烷基-低級烷基以及它們的在環(huán)和/或鏈中是不飽和的但不是芳香性的類似物，它們在鏈的末端碳原子處帶有環(huán)。優(yōu)選的取代基為下文稱為Ro的非環(huán)狀取代基。
各自含有最多20個碳原子且各自含有最多9個雜原子的雜環(huán)基團(tuán)R3、R4、R8或R10特別是單環(huán)基團(tuán)，還可以是具有芳香族特征的二環(huán)或多環(huán)、氮雜、硫雜、氧雜、硫氮雜、氧氮雜、二氮雜、三氮雜或四氮雜環(huán)狀基團(tuán)，以及這類相應(yīng)的部分或最特別是全部飽和的雜環(huán)基團(tuán)，需要時這些基團(tuán)還可能帶有非環(huán)狀、碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)和/或可能被官能團(tuán)、優(yōu)選上文被定義為脂肪烴基團(tuán)的取代基的那些單、二或多取代。它們最特別是未取代或取代的含有氮、氧或硫原子的單環(huán)基團(tuán)(例如2-氮丙啶基)和特別是此類的芳香族基團(tuán)，例如吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基；含有氧、硫或氮原子的類似二環(huán)基團(tuán)例如為吲哚基且通常為2-或3-吲哚基，喹啉基且通常為2-或4-喹啉基，異喹啉基且通常為3-或5-異喹啉基，苯并呋喃基且通常為2-苯并呋喃基，色烯基且通常為3-色烯基，或苯并噻吩基且通常為2-或3-苯并噻吩基；優(yōu)選的含有數(shù)個雜原子的單環(huán)和二環(huán)基團(tuán)例如為咪唑基且通常為2-或4-咪唑基，嘧啶基且通常為2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常為2-噁唑基，異噁唑基且通常為3-異噁唑基，或噻唑基且通常為2-噻唑基，以及苯并咪唑基且通常為2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常為2-苯并噁唑基，或喹唑啉基且通常為2-喹唑啉基。還可以考慮適宜的部分或特別是完全飽和的類似基團(tuán)，例如2-四氫呋喃基，2-或3-吡咯烷基，2-、3-或4-哌啶基，以及2-或3-嗎啉基，2-或3-硫嗎啉基，2-哌嗪基和N-單-或N，N′-雙-低級烷基-2-哌嗪基。這些基團(tuán)還可以帶有一個或多個非環(huán)狀、碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，特別是上文提到的那些基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)R3或R4的自由價必須來自其碳原子之一。雜環(huán)基可以是未取代的或被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個下文被定義為Ro的取代基取代。
雜環(huán)-脂肪族基團(tuán)R3、R4、R8或R10特別是帶有一個、兩個或多個雜環(huán)基團(tuán)、例如前一段落定義的那些的低級烷基、特別是含有最多7個、優(yōu)選最多4個碳原子的低級烷基、例如上文定義的那些，其中雜環(huán)可能通過其氮原子之一被連接到脂肪鏈上。優(yōu)選的雜環(huán)-脂肪族基團(tuán)R1例如為咪唑-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、2-(嗎啉-4-基)乙基以及吡啶-3-基甲基。雜環(huán)基可以是未取代的或被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個下文定義為Ro的取代基取代。
各自含有最多20個碳原子且各自含有最多10個雜原子的雜脂肪族基團(tuán)R3、R4、R8或R10為含有相同或不同雜原子(例如特別是氧、硫和氮)來代替一個、兩個或多個碳原子的脂肪族基團(tuán)。雜脂肪族基團(tuán)R1特別優(yōu)選的排列采取氧雜-烷基的形式，其中，在優(yōu)選為直鏈的烷基中，一個或多個碳原子被優(yōu)選被數(shù)個(特別是2個)碳原子相互隔開的氧原子替換，以使它們形成重復(fù)基團(tuán)，需要時為多-重復(fù)基團(tuán)(O-CH2-CH2-)q，其中q＝1至7。
除酰基外，R3、R4、R8或R10特別優(yōu)選為低級烷基，尤其是甲基或乙基；低級烷氧羰基-低級烷基，特別是甲氧羰基甲基或2-(叔丁氧羰基)乙基；羧基-低級烷基，特別是羧甲基或2-羧乙基；或氰基-低級烷基，特別是2-氰乙基。
含有最多30個碳原子的?；鵕3、R4、R6、R7、R8、R9或R10衍生自羧酸(需要時被官能團(tuán)修飾)、有機(jī)磺酸或磷酸(例如焦磷酸或正磷酸，需要時被酯化)。
標(biāo)明為Ac1衍生自羧酸(需要時被官能團(tuán)修飾)的?；貏e是亞式Y(jié)-C(＝W)-之一，其中W為氧、硫或亞氨基，Y為氫、含有最多29個碳原子的烴基Ro、烴氧基Ro-O-、氨基或取代的氨基且特別是式RoHN-或RoRoN-(其中Ro基團(tuán)可以彼此相同或不同)之一。
烴基Ro為各自含有最多29個碳原子、特別是最多18個碳原子、優(yōu)選最多12個碳原子的非環(huán)狀(脂肪族)、碳環(huán)或碳環(huán)-非環(huán)狀烴基團(tuán)，并且是飽和或不飽和的、未取代或取代的。它可以在非環(huán)狀和/或環(huán)狀部分中含有相同或不同的雜原子(例如特別是氧、硫和氮)來代替一個、兩個或多個碳原子；對于后者，它被敘述為雜環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)-非環(huán)狀基團(tuán)。
不飽和基團(tuán)是含有一個或多個、特別是共軛和/或孤立的多鍵(雙鍵或三鍵)的那些。術(shù)語環(huán)狀基團(tuán)還包括含有共軛雙鍵的芳香族和非芳香族基團(tuán)，例如其中至少一個6-元碳環(huán)或5-至8-元雜環(huán)含有最多數(shù)目的非聚集雙鍵的那些。其中至少一個環(huán)作為6-元芳香環(huán)(即苯環(huán))存在的碳環(huán)基團(tuán)被定義為芳基。
非環(huán)狀的未取代烴基團(tuán)Ro特別是直鏈或支鏈的低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈二烯基或低級炔基。低級烷基Ro例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基以及正戊基、異戊基、正己基、異己基和正庚基；低級鏈烯基例如為烯丙基、丙烯基、異丙烯基、2-或3-甲代烯丙基和2-或3-丁烯基；低級鏈二烯基例如為1-戊-2，4-二烯基；低級炔基例如為炔丙基或2-丁炔基。在相應(yīng)的不飽和基團(tuán)中，雙鍵特別位于比自由價的α-位高的位置。
碳環(huán)烴基團(tuán)Ro特別是單、二或多環(huán)環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)二烯基或者相應(yīng)的芳基。優(yōu)選含有最多14個、特別是12個環(huán)碳原子和3-至8-、優(yōu)選5-至7-且最特別是6-元環(huán)的基團(tuán)，它們還可以帶有一個或多個、例如兩個非環(huán)狀基團(tuán)(例如上文定義的那些)、特別是低級烷基或其它碳環(huán)基團(tuán)。碳環(huán)-非環(huán)狀基團(tuán)是其中非環(huán)狀基團(tuán)、特別是含有最多7個、優(yōu)選最多4個碳原子的非環(huán)狀基團(tuán)(例如特別是甲基、乙基和乙烯基)帶有一個或多個上文定義的碳環(huán)(需要時為芳香族基團(tuán))的那些。特別提及的是在環(huán)和/或鏈中是不飽和的且在鏈的末端碳原子處帶有環(huán)的環(huán)烷基-低級烷基和芳基低級烷基以及它們的類似物。
環(huán)烷基Ro最特別具有3至最多且包括10個碳原子，例如為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基以及二環(huán)[2，2，2]辛基、2-二環(huán)[2，2，1]庚基和金剛烷基，它還可以被1、2或多個例如低級烷基、特別是甲基取代；環(huán)烯基例如為在1-、2-或3-位上帶有雙鍵的已經(jīng)定義的單環(huán)環(huán)烷基之一。環(huán)烷基-低級烷基或-低級鏈烯基例如為被上文定義的環(huán)烷基之一取代的-甲基、-1-或-2-乙基、-1-或-2-乙烯基、-1-、-2-或-3-丙基或-烯丙基，優(yōu)選在直鏈末端被取代的那些。
芳基Ro最特別是苯基、萘基如1-或2-萘基、聯(lián)苯基如特別是4-聯(lián)苯基以及蒽基、芴基和薁基，以及它們的含有一個或多個飽和環(huán)的芳香族類似物。優(yōu)選的芳基-低級烷基和-低級鏈烯基例如為含有末端苯基的苯基-低級烷基或苯基-低級鏈烯基，例如芐基、苯乙基、1-、2-或3-苯丙基、二苯甲基、三苯甲基和肉桂基以及1-或2-萘甲基。芳基可以是未取代或取代的。
包括雜環(huán)-非環(huán)狀基團(tuán)的雜環(huán)基團(tuán)特別是單環(huán)基團(tuán)，還可以是具有芳香族特征的二環(huán)或多環(huán)、氮雜、硫雜、氧雜、硫氮雜、氧氮雜、二氮雜、三氮雜或四氮雜環(huán)狀基團(tuán)，以及這類相應(yīng)的部分或最特別是全部飽和的雜環(huán)基團(tuán)；需要時，例如對于上文提到的碳環(huán)或芳基而言，這些基團(tuán)還可以帶有非環(huán)狀、碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)和/或可以被官能團(tuán)單、二或多取代。雜環(huán)-非環(huán)狀基團(tuán)中的非環(huán)狀部分例如具有相應(yīng)的碳環(huán)-非環(huán)狀基團(tuán)所指明的含義。它們最特別是未取代或取代的含有氮、氧或硫原子的單環(huán)基團(tuán)(例如2-氮丙啶基)和特別是此類的芳香族基團(tuán)，例如吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基；含有氧、硫或氮原子的類似二環(huán)基團(tuán)例如為吲哚基且通常為2-或3-吲哚基，喹啉基且通常為2-或4-喹啉基，異喹啉基且通常為3-或5-異喹啉基，苯并呋喃基且通常為2-苯并呋喃基，色烯基且通常為3-色烯基，或苯并噻吩基且通常為2-或3-苯并噻吩基；優(yōu)選的含有數(shù)個雜原子的單環(huán)和二環(huán)基團(tuán)例如為咪唑基且通常為2-咪唑基，嘧啶基且通常為2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常為2-噁唑基，異噁唑基且通常為3-異噁唑基，或噻唑基且通常為2-噻唑基，以及苯并咪唑基且通常為2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常為2-苯并噁唑基，或喹唑啉基且通常為2-喹唑啉基。還可以考慮適宜的部分或特別是完全飽和的類似基團(tuán)，例如2-四氫呋喃基，4-四氫呋喃基，2-或3-吡咯烷基，2-、3-或4-哌啶基，以及2-或3-嗎啉基，2-或3-硫嗎啉基，2-哌嗪基和N，N′-雙-低級烷基-2-哌嗪基。這些基團(tuán)還可以帶有一個或多個非環(huán)狀、碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，特別是上文提到的那些。雜環(huán)-非環(huán)狀基團(tuán)特別衍生自含有最多7個、優(yōu)選最多4個碳原子的非環(huán)狀基團(tuán)，例如上文定義的那些，并且可以帶有一個、兩個或多個雜環(huán)基團(tuán)，例如上文定義的那些，環(huán)可能通過其氮原子之一被連接到脂肪鏈上。
如已經(jīng)提到的，烴基(包括雜環(huán)基)可以被一個、兩個或多個相同或不同的取代基(官能團(tuán))取代；可以考慮一個或多個以下取代基低級烷基；游離、醚化和酯化的羥基；羧基和酯化的羧基；巰基-和低級烷硫基，需要時為取代的苯硫基；鹵素原子，通常為氯和氟，還可以是溴和碘；鹵素-低級烷基；以甲酰基(即醛基)和酮基(還作為相應(yīng)的縮醛或縮酮)形式存在的氧代；疊氮基；硝基；氰基；伯、仲和優(yōu)選的叔氨基，氨基-低級烷基，單-或二取代的氨基-低級烷基，被常規(guī)保護(hù)基團(tuán)(特別是低級烷氧羰基，通常為叔丁氧羰基)保護(hù)的伯或仲氨基，低級亞烷二氧基，以及游離或被官能團(tuán)修飾的磺基且通常為氨磺酰基或者以游離形式或作為鹽存在的磺基。烴基還可以帶有游離的或帶有一個或兩個取代基的氨甲?；㈦寤螂一鶊F(tuán)以及氰基。以上使用單詞“基(團(tuán))”還用于表示單獨(dú)的基團(tuán)。
鹵素-低級烷基優(yōu)選含有1至3個鹵素原子；優(yōu)選為三氟甲基或氯甲基。
作為取代基存在于烴基中的醚化羥基例如為低級烷氧基，通常為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和叔丁氧基，它們還可以被取代，特別是被如下基團(tuán)取代(i)雜環(huán)基，雜環(huán)基可以優(yōu)選具有4至12個環(huán)原子，可以是不飽和的或者部分或全飽和的，可以是單環(huán)或二環(huán)，可以含有最多三個選自氮、氧和硫的雜原子，最特別是吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常為2-或3-吲哚基，喹啉基且通常為2-或4-喹啉基，異喹啉基且通常為3-或5-異喹啉基，苯并呋喃基且通常為2-苯并呋喃基，色烯基且通常為3-色烯基，苯并噻吩基且通常為2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常為1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常為2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常為2-噁唑基，異噁唑基且通常為3-異噁唑基，噻唑基且通常為2-噻唑基，苯并咪唑基且通常為2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常為2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常為2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基，4-四氫呋喃基，2-或4-四氫吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-嗎啉基，2-或3-硫嗎啉基，2-哌嗪基或N，N′-雙-低級烷基-2-哌嗪基；以及(ii)鹵素原子，例如特別在2-位被單、二或多取代，如在2，2，2-三氯乙氧基、2-氯乙氧基或2-碘乙氧基中；(iii)羥基；或(iv)低級烷氧基，各自優(yōu)選特別在2-位被單取代，如在2-甲氧乙氧基中。這樣的醚化羥基還可以是未取代或取代的苯氧基和苯基-低級烷氧基，例如特別是芐氧基、二苯甲氧基和三苯基甲氧基(三苯甲氧基)以及雜環(huán)氧基，其中雜環(huán)基可以優(yōu)選具有4至12個環(huán)原子，可以是不飽和的或者部分或全部飽和的，可以是單或二環(huán)，可以含有最多三個選自氮、氧和硫的雜原子，最特別是吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常為2-或3-吲哚基，喹啉基且通常為2-或4-喹啉基，異喹啉基且通常為3-或5-異喹啉基，苯并呋喃基且通常為2-苯并呋喃基，色烯基且通常為3-色烯基，苯并噻吩基且通常為2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常為1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常為2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常為2-噁唑基，異噁唑基且通常為3-異噁唑基，噻唑基且通常為2-噻唑基，苯并咪唑基且通常為2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常為2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常為2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基，4-四氫呋喃基，2-或4-四氫吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-嗎啉基，2-或3-硫嗎啉基，2-哌嗪基或N，N′-雙-低級烷基-2-哌嗪基；例如特別是2-或4-四氫吡喃氧基。
本文中的醚化羥基用于包括甲硅烷基化的羥基，一般例如為三-低級烷基甲硅烷氧基，通常為三甲基甲硅烷氧基和二甲基-叔丁基甲硅烷氧基，或者是苯基二-低級烷基甲硅烷氧基和低級烷基-二苯基甲硅烷氧基。
作為取代基存在于烴基中的酯化羥基例如為低級烷?；趸?br> 作為取代基存在于烴基中的羧基是其中氫原子被上文表征的烴基之一、優(yōu)選低級烷基或苯基-低級烷基替換的羧基；酯化羧基的實(shí)例有低級烷氧羰基和苯基低級烷氧羰基(如有必要在苯基部分被取代)，特別是甲氧基、乙氧基、叔丁氧基和芐氧羰基以及內(nèi)酯化的羧基。
作為烴基的取代基的伯氨基-NH2還可以以被常規(guī)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的形式存在。仲氨基帶有烴基來代替兩個氫原子之一，其中所述的烴基優(yōu)選是未取代的，通常為上文所定義的烴基之一，特別是低級烷基，并且還可以以被保護(hù)的形式存在。
作為取代基存在于烴基中的叔氨基帶有2個不同或優(yōu)選相同的烴基(包括雜環(huán)基)，例如上文表征的未取代的烴基，特別是低級烷基。
優(yōu)選的氨基是式R11(R12)N-的氨基，其中R11和R12各自獨(dú)立地為氫、未取代的非環(huán)狀C1-C7-烴基(例如特別是C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基)或者單環(huán)芳基、芳烷基或芳鏈烯基，需要時可被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵素和/或硝基取代，具有最多10個碳原子，其中含碳基團(tuán)可以通過碳-碳鍵或者氧原子、硫原子或氮原子相互連接，需要時可被烴基取代。在這種情況下，它們可形成含有氨基氮原子的含氮雜環(huán)。以下為特別優(yōu)選的二取代氨基的實(shí)例二-低級烷基氨基且通常為二甲基氨基或二乙基氨基，吡咯烷子基，咪唑-1-基，哌啶子基，哌嗪子基，4-低級烷基哌嗪子基，嗎啉代基，硫嗎啉代基和哌嗪子基或4-甲基哌嗪子基，以及二苯基氨基和二芐基氨基，需要時可特別在苯基部分例如被低級-烷基、低級烷氧基、鹵素和/或硝基取代；被保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例特別有低級烷氧羰基氨基且通常為叔丁氧羰基氨基，苯基-低級烷氧羰基氨基且通常為4-甲氧基芐氧羰基氨基和9-芴基甲氧羰基氨基。
氨基-低級烷基最特別在低級烷基鏈的1-位被氨基取代，特別為氨基甲基。
單或二取代的氨基-低級烷基為被一個或兩個基團(tuán)取代的氨基-低級烷基，其中氨基-低級烷基最特別在低級烷基鏈的1-位被氨基取代，特別為氨基甲基；本文的氨基取代基優(yōu)選(如果各氨基相互獨(dú)立地存在2個取代基)選自低級烷基且例如特別是甲基、乙基或正丙基，羥基-低級烷基且通常為2-羥基乙基，C3-C8環(huán)烷基且通常為環(huán)己基，氨基-低級烷基且通常為3-氨基丙基或4-氨基丁基，N-單-或N，N-二(低級烷基)-氨基-低級烷基且通常為3-(N，N-二甲基氨基)丙基，氨基，N-單-或N，N-二-低級烷基氨基和N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)氨基。
二取代的氨基-低級烷基還可以是5或6元的飽和或不飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過氮原子(優(yōu)選在1-位)與低級烷基鍵合，并且具有0至2個、特別是0或1個選自氧、氮和硫的其它雜原子，它是未取代的或特別被一個或兩個選自低級烷基、一般為甲基的基團(tuán)取代，并且還可以被氧代。本文優(yōu)選的是吡咯烷子基(1-吡咯烷基)、哌啶子基(1-哌啶基)、哌嗪子基(1-哌嗪基)、4-低級烷基哌嗪子基且通常為4-甲基哌嗪子基、咪唑子基(1-咪唑基)、嗎啉代基(4-嗎啉基)或者硫嗎啉代基、S-氧代-硫嗎啉代基或S，S-二氧代硫嗎啉代基。
低級亞烷二氧基特別是亞甲二氧基。
帶有一個或兩個取代基的氨甲?；貏e是在氮處被一個或兩個基團(tuán)取代的氨羰基(氨甲?；?；本文的氨基取代基優(yōu)選(如果各氨基相互獨(dú)立地存在2個取代基)選自低級烷基且例如特別是甲基、乙基或正丙基，羥基-低級烷基且通常為2-羥基乙基，C3-C8環(huán)烷基且通常為環(huán)己基，氨基-低級烷基且通常為3-氨基丙基或4-氨基丁基，N-單-或N，N-二(低級烷基)-氨基-低級烷基且通常為3-(N，N-二甲基氨基)丙基，氨基，N-單-或N，N-二-低級烷基氨基和N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)氨基；氨基氨甲?；械亩〈被€可以是5或6元的飽和或不飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基含有鍵合的氮原子及0至2個、特別是0或1個選自氧、氮和硫的其它雜原子，它是未取代的或特別被一個或兩個選自低級烷基、一般為甲基的基團(tuán)取代，并且還可以被氧代。本文優(yōu)選的是吡咯烷子基(1-吡咯烷基)、哌啶子基(1-哌啶基)、哌嗪子基(1-哌嗪基)、4-低級烷基哌嗪子基且通常為4-甲基哌嗪子基、咪唑子基(1-咪唑基)、嗎啉代基(4-嗎啉基)或者硫嗎啉代基、S-氧代-硫嗎啉代基或S，S-二氧代硫嗎啉代基。
被標(biāo)明為Ac2的衍生自有機(jī)磺酸的?；貏e是亞式Ro-SO2-的?；渲蠷o為在一般和具體含義中如上文定義的烴基，在本文中通常優(yōu)選后者。特別優(yōu)選的是低級烷基苯基磺?；?，特別是4-甲苯磺酰基。
被標(biāo)明為Ac3的衍生自磷酸(需要時可被酯化)的?；貏e是亞式RoO(RoO)P(＝O)-的?；?，其中基團(tuán)Ro相互獨(dú)立地如在上文表明的一般和具體含義中所定義。
上下文中給出的取代基的簡化數(shù)據(jù)被認(rèn)為是優(yōu)選的。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物例如為其中Ro具有以下優(yōu)選含義的那些低級烷基且特別是甲基或乙基，氨基-低級烷基(其中氨基是未被保護(hù)的或被常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，特別是被低級烷氧羰基、一般為叔-低級烷氧羰基如叔丁氧羰基保護(hù))如氨基甲基、R，S-、R-或優(yōu)選S-1-氨基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基或者R，S-、R-或優(yōu)選S-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基，羧基-低級烷基且通常為2-羧基乙基，低級烷氧羰基-低級烷基且通常為2-(叔丁氧羰基)乙基，氰基-低級烷基且通常為2-氰基乙基，四氫吡喃氧基-低級烷基且通常為4-(四氫吡喃基)-氧基甲基，嗎啉代基-低級烷基且通常為2-(嗎啉代基)乙基，苯基，低級烷基苯基且通常為4-甲基苯基，低級烷氧基苯基且通常為4-甲氧基苯基，咪唑基-低級烷氧基苯基且通常為4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基，羧基苯基且通常為4-羧基苯基，低級烷氧羰基苯基且通常為4-乙氧羰基苯基或4-甲氧基苯基，鹵素-低級烷基苯基且通常為4-氯甲基苯基，吡咯烷子基苯基且通常為4-吡咯烷子基苯基，咪唑-1-基苯基且通常為4-(咪唑基-1-基)苯基，哌嗪子基苯基且通常為4-哌嗪子基苯基，(4-低級烷基哌嗪子基)苯基且通常為4-(4-甲基哌嗪子基)苯基，嗎啉代基苯基且通常為4-嗎啉代基苯基，吡咯烷子基-低級烷基苯基且通常為4-吡咯烷子基甲基苯基，咪唑-1-基-低級烷基苯基且通常為4-(咪唑基-1-基甲基)苯基，哌嗪子基-低級烷基苯基且通常為4-哌嗪子基甲基苯基，(4-低級烷基哌嗪子基甲基)-苯基且通常為4-(4-甲基哌嗪子基甲基)苯基，嗎啉代基-低級烷基苯基且通常為4-嗎啉代基甲基苯基，哌嗪子基羰基苯基且通常為4-哌嗪子基羰基苯基，或(4-低級烷基-哌嗪子基)苯基且通常為4-(4-甲基哌嗪子基)苯基。
優(yōu)選的?；鵄c1為以亞式Ro-CO-表征的羧酸的酰基，其中Ro具有上文烴基Ro的一般和優(yōu)選含義之一。本文特別優(yōu)選的基團(tuán)Ro為低級烷基且特別是甲基或乙基，氨基-低級烷基(其中氨基是未被保護(hù)的或被常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，特別是被低級烷氧羰基、一般為叔-低級烷氧羰基如叔丁氧羰基保護(hù))如氨基甲基、R，S-、R-或優(yōu)選S-1-氨基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基或者R，S-、R-或優(yōu)選S-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基，羧基-低級烷基且通常為2-羧基乙基，低級烷氧羰基-低級烷基且通常為2-(叔丁氧羰基)乙基，四氫吡喃氧基-低級烷基且通常為4-(四氫吡喃基)氧基甲基，苯基，咪唑基-低級烷氧基苯基且通常為4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基，羧基苯基且通常為4-羧基苯基，低級烷氧羰基苯基且通常為4-乙氧羰基苯基，鹵素-低級烷基苯基且通常為4-氯甲基苯基，咪唑-1-基苯基且通常為4-(咪唑基-1-基)苯基，吡咯烷子基-低級烷基苯基且通常為4-吡咯烷子基甲基苯基，哌嗪子基-低級烷基苯基且通常為4-哌嗪子基甲基苯基，(4-低級烷基哌嗪子基甲基)苯基且通常為4-(4-甲基-哌嗪子基甲基)苯基，嗎啉代基-低級烷基苯基且通常為4-嗎啉代基甲基苯基，哌嗪子基羰基苯基且通常為4-哌嗪子基羰基苯基，或(4-低級烷基哌嗪子基)-苯基且通常為4-(4-甲基哌嗪子基)苯基。
另一個優(yōu)選的?；鵄c1衍生自碳酸單酯并以亞式Ro-O-CO-表征。在這些衍生物中，低級烷基且特別是叔丁基為特別優(yōu)選的烴基Ro。
另一個優(yōu)選的酰基Ac1衍生自碳酸(或還有硫碳酸)酰胺并以式RoHN-C(＝W)-或RoRoN-C(＝W)-表征，其中基團(tuán)Ro相互獨(dú)立地如上文所定義，W為硫且特別是氧。具體而言，優(yōu)選其中Ac1為式RoHN-C(＝W)-基團(tuán)的化合物，其中W為氧且Ro具有以下優(yōu)選的含義之一嗎啉代基-低級烷基且通常為2-嗎啉代基乙基，苯基，低級烷氧基苯基且通常為4-甲氧基苯基或4-乙氧基苯基，羧基苯基且通常為4-羧基苯基，或低級烷氧羰基苯基且通常為4-乙氧羰基苯基。
優(yōu)選的具有亞式Ro-SO2-的酰基Ac2為低級烷基苯基磺?；ǔ?-甲苯磺?；?，其中Ro為如上文一般和具體含義中所定義的烴基。
如果p為0，則結(jié)合有R3的氮原子不帶電荷。如果p為1，則R4也必須存在，而且結(jié)合有R3和R4的氮原子(季氮)則帶正電荷。
各自含有最多29個碳原子的脂肪族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂肪族基團(tuán)的定義，或者各自含有最多20個碳原子且各自含有最多9個雜原子的雜環(huán)基或雜環(huán)-脂肪族基團(tuán)的定義，或者各自含有最多30個碳原子的?；亩x，優(yōu)選符合相應(yīng)基團(tuán)R3和R4所給出的定義。特別優(yōu)選的是R5低級烷基，特別是甲基，或最特別是氫。
Z特別是低級烷基，最特別是甲基或氫。
如果環(huán)A中沒有波形線表示的兩條鍵，則式I中標(biāo)有數(shù)字1、2、3和4的碳原子之間不存在雙鍵(四氫化衍生物)而僅存在單鍵，而環(huán)B為芳香性的(式I中標(biāo)有8和9的碳原子之間以及標(biāo)有10和11的碳原子之間存在雙鍵)。如果環(huán)B中沒有波形線表示的兩條鍵，則式I中標(biāo)有數(shù)字8、9、10和11的碳原子之間不存在雙鍵(四氫化衍生物)而僅存在單鍵，而環(huán)A為芳香性的(式I中標(biāo)有1和2的碳原子之間以及標(biāo)有3和4的碳原子之間存在雙鍵)。如果環(huán)A和B中沒有波形線表示的全部四條鍵并且被總共8個氫原子替換，則式I中標(biāo)有數(shù)字1、2、3、4、8、9、10和11的碳原子之間不存在雙鍵(八氫化衍生物)而僅存在單鍵。
根據(jù)本發(fā)明化合物的性質(zhì)，它們還可以以可藥用即可生理用的鹽的形式存在，條件是它們含有成鹽基團(tuán)。為了分離和純化，還可以使用不可藥用的鹽。為了治療的用途，僅可使用可藥用的鹽且優(yōu)選這些鹽。
因此，具有游離酸基團(tuán)例如游離磺基、磷酰基或羧基的式I化合物可以作為與成鹽堿性組分的鹽、優(yōu)選可生理用的鹽而存在。這些鹽可以主要是金屬或銨鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或者與氨或適宜有機(jī)胺、特別是叔單胺和雜環(huán)堿、例如三乙胺、三-(2-羥乙基)-胺、N-乙基哌啶或N，N′-二甲基哌嗪的銨鹽。
具有堿性性質(zhì)的本發(fā)明化合物還可以作為加成鹽、特別是作為與無機(jī)和有機(jī)酸的酸加成鹽而存在，還可以作為季鹽存在。因此，例如，具有堿性基團(tuán)、例如氨基作為取代基的化合物可以與常見的酸形成酸加成鹽。適宜的酸例如為氫鹵酸如鹽酸和氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸或高氯酸，或者脂肪族、脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、草酸、丙酮酸、苯基乙酸、苯甲酸、對-氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、水楊酸、對-氨基水楊酸、雙羥萘酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、乙二磺酸、鹵代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或?qū)Π被交撬?，還有蛋氨酸、色氨酸、賴氨酸或精氨酸以及抗壞血酸。
由于游離形式及其鹽(包括例如在新化合物的純化或鑒定中可用作中間體的那些鹽)和溶劑化物形式的化合物(特別是式I化合物)之間的密切關(guān)系，因此上下文中任何游離化合物的稱謂還可以適宜和有利地理解為相應(yīng)的鹽及其溶劑化物，例如水合物。
式A、B、C、D、I、II、III、IV、V或VI化合物，特別是其中R5為氫的那些，具有有價值的藥理特性。
對于上下文提到的基團(tuán)或化合物，一般定義可以適宜和有利地被上下文所述的更具體的定義所替換。
優(yōu)選如下定義的式I、II、III、IV、V、VI化合物或其鹽(如果存在至少一個成鹽基團(tuán)的話)其中，R1和R2相互獨(dú)立地為低級烷基；被如下基團(tuán)取代的低級烷基鹵素、C6-C14芳基、羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、苯氧基、低級烷?；趸?、苯甲酰氧基、氨基、低級烷基氨基、低級烷?；被?、苯基-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N，N-二-(苯基-低級烷基)氨基、氰基、巰基、低級烷硫基、羧基、低級烷氧羰基、氨甲?；?、N-低級烷基氨甲?；，N-二-低級烷基氨甲酰基、磺基、低級鏈烷磺?；?、低級烷氧磺?；?、氨基磺?；?、N-低級烷基氨基磺酰基或N，N-二-低級烷基氨基磺?；?；鹵素；低級烷氧基；C6-C14芳氧基；C6-C14芳基-低級烷氧基；低級烷?；趸籆6-C14芳基羰基氧基；被低級烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基-低級烷基、低級烷?；駽6-C12芳基羰基單取代或二取代的氨基；氰基；硝基；巰基；低級烷硫基；C6-C14芳硫基；C6-C14芳基-低級烷硫基；低級烷?；蚧?；C6-C14芳基-低級烷酰基硫基；羧基；低級烷氧羰基，C6-C14芳基-低級烷氧羰基；C6-C14芳氧羰基；氨甲酰基；被低級烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低級烷基N-單-或N，N-二-取代的氨甲酰基；磺基；C6-C14芳基磺?；?；C6-C14芳基-低級鏈烷磺?；?；低級鏈烷磺?；?；或者被低級烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低級烷基N-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；?，其中C6-C14芳基為環(huán)系中含有6至12個碳原子的芳基，它可以是未取代的或被如下基團(tuán)取代鹵素、苯基或萘基、羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、苯氧基、低級烷?；趸?、苯甲酰氧基、氨基、低級烷基氨基、低級烷?；被?、苯基-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N，N-二-(苯基-低級烷基)氨基、氰基、巰基、低級烷硫基、羧基、低級烷氧羰基、氨甲酰基、N-低級烷基氨甲酰基、N，N-二-低級烷基氨甲酰基、磺基、低級鏈烷磺?；?、低級烷氧磺酰基、氨基磺?；?、N-低級烷基氨基磺酰基或N，N-二-低級烷基氨基磺酰基；n和m相互獨(dú)立地為0或1或2，優(yōu)選為0；R3、R4、R8、R10相互獨(dú)立地為氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈二烯基，它們各自為未取代的或者被獨(dú)立地選自如下基團(tuán)的取代基單取代或多取代、優(yōu)選單取代或二取代低級烷基；羥基；低級烷氧基，它可以是未取代的或者被如下基團(tuán)單-、二-或三-取代(i)具有4至12個環(huán)原子的雜環(huán)基，它可以是不飽和的、全飽和的或部分飽和的，可以是單環(huán)或二環(huán)，可以含有最多三個選自氮、氧和硫的雜原子，最特別是吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，或在更廣泛意義上還有噻吩基如2-或3-噻吩基，或者呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常為2-或3-吲哚基，喹啉基且通常為2-或4-喹啉基，異喹啉基且通常為3-或5-異喹啉基，苯并呋喃基且通常為2-苯并呋喃基，色烯基且通常為3-色烯基，苯并噻吩基且通常為2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常為1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常為2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常為2-噁唑基，異噁唑基且通常為3-異噁唑基，噻唑基且通常為2-噻唑基，苯并咪唑基且通常為2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常為2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常為2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基，4-四氫呋喃基，4-四氫吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-嗎啉基，2-或3-硫嗎啉基，2-哌嗪基或N，N′-雙-低級烷基-2-哌嗪基，(ii)鹵素，(iii)羥基或(iv)低級烷氧基；苯氧基；苯基-低級烷氧基；雜環(huán)氧基，其中雜環(huán)基為吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，或在更廣泛意義上還有噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常為2-或3-吲哚基，喹啉基且通常為2-或4-喹啉基，異喹啉基且通常為3-或5-異喹啉基，苯并呋喃基且通常為2-苯并呋喃基，色烯基且通常為3-色烯基，苯并噻吩基且通常為2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常為1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常為2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常為2-噁唑基，異噁唑基且通常為3-異噁唑基，噻唑基且通常為2-噻唑基，苯并咪唑基且通常為2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常為2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常為2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基，4-四氫呋喃基，2-或4-四氫吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-嗎啉基，2-或3-硫嗎啉基，2-哌嗪基或N，N′-雙-低級烷基-2-哌嗪基，例如特別是2-或4-四氫吡喃氧基；低級烷?；趸?；羧基；低級烷氧羰基；苯基-低級烷氧羰基；巰基；低級烷硫基；苯硫基；鹵素；鹵素-低級烷基；氧代(1-位除外，因?yàn)樵谄渌矫嬗絮；?；疊氮基；硝基；氰基；氨基；單-低級烷基氨基；二-低級烷基氨基；吡咯烷子基；咪唑-1-基；哌啶子基；哌嗪子基；4-低級烷基哌嗪子基；嗎啉代基；硫嗎啉代基；未取代或在苯基部分被低級烷基、低級烷氧基、鹵素和/或硝基取代的二苯基氨基或二芐基氨基；低級烷氧羰基氨基；未取代或在苯基部分被低級烷基或低級烷氧基取代的苯基-低級烷氧羰基氨基；芴基甲氧羰基氨基；氨基-低級烷基；單取代或二取代的氨基-低級烷基，其中氨基取代基選自低級烷基、羥基-低級烷基、C3-C8環(huán)烷基、氨基-低級烷基、N-單-或N，N-二-(低級烷基)氨基-低級烷基、氨基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基和N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)氨基；吡咯烷子基-低級烷基；哌啶子基-低級烷基；哌嗪子基-低級烷基；4-低級烷基哌嗪子基-低級烷基；咪唑-1-基-低級烷基；嗎啉代基-低級烷基；硫嗎啉代基-低級烷基；S-氧代-硫嗎啉代基-低級烷基；S，S-二氧代硫嗎啉代基-低級烷基；低級亞烷二氧基；氨磺?；换腔?；氨甲?；?；脲基；胍基；氰基；在氮上被一個或兩個基團(tuán)取代的氨羰基(氨甲?；?和氨羰基氧基，其中氨基取代基相互獨(dú)立地選自低級烷基、羥基-低級烷基、C3-C8環(huán)烷基、氨基-低級烷基、N-單-或N，N-二-(低級烷基)氨基-低級烷基、氨基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基和N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)氨基；吡咯烷子基羰基；哌啶子基羰基；哌嗪子基羰基；4-低級烷基哌嗪子基羰基；咪唑子基羰基；嗎啉代基羰基；硫嗎啉代基羰基；S-氧代-硫嗎啉代基羰基；和S，S-二氧代硫嗎啉代基；苯基、萘基、含有末端苯基的苯基-低級烷基或苯基-低級鏈烯基，它是未取代的或者被上文作為低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈二烯基的取代基定義的基團(tuán)單取代或二取代；或者雜環(huán)基-低級烷基，其中雜環(huán)基為吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡啶基，或在更廣泛意義上還有噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常為2-或3-吲哚基，喹啉基且通常為2-或4-喹啉基，異喹啉基且通常為3-或5-異喹啉基，苯并呋喃基且通常為2-苯并呋喃基，色烯基且通常為3-色烯基，苯并噻吩基且通常為2-或3-苯并噻吩基，咪唑基且通常為1-或2-咪唑基，嘧啶基且通常為2-或4-嘧啶基，噁唑基且通常為2-噁唑基，異噁唑基且通常為3-異噁唑基，噻唑基且通常為2-噻唑基，苯并咪唑基且通常為2-苯并咪唑基，苯并噁唑基且通常為2-苯并噁唑基，喹唑啉基且通常為2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基，4-四氫呋喃基，2-或4-四氫吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-嗎啉基，2-或3-硫嗎啉基，2-哌嗪基或N，N′-雙-低級烷基-2-哌嗪基，它們各自是未取代的或者被上文作為低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈二烯基的取代基定義的基團(tuán)單取代或二取代；或者亞式Y(jié)-C(＝W)-的?；?，其中W為氧且Y為氫、Ro、Ro-O-、RoHN-或RoRoN-(其中基團(tuán)Ro可以相同或不同)，或者亞式Ro-SO2-的?；?，由此對于式II化合物還可以不存在R4；或者對于式II化合物不存在R4，對于式I化合物R4為氫或CH3，且R3為亞式Y(jié)-C(＝W)-的?；?，其中W為氧且Y為氫、Ro、Ro-O-、RoHN-或RoRoN-(其中基團(tuán)Ro可以相同或不同)，或者為亞式Ro-SO2-的?；渲兴龌鶊F(tuán)中的Ro具有以下含義取代或未取代的低級烷基，特別是甲基或乙基，氨基-低級烷基羥基-低級烷基(其中氨基是未被保護(hù)的或被常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，特別是被低級烷氧羰基、一般為叔-低級烷氧羰基如叔丁氧羰基保護(hù))如氨基甲基、R，S-、R-或優(yōu)選S-1-氨基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基或者R，S-、R-或優(yōu)選S-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基，羧基-低級烷基且通常為2-羧基乙基，低級烷氧羰基-低級烷基且通常為2-(叔丁氧羰基)乙基，氰基-低級烷基且通常為2-氰基乙基，四氫吡喃氧基-低級烷基且通常為4-(四氫吡喃基)-氧基甲基，嗎啉代基-低級烷基且通常為2-(嗎啉代基)乙基，苯基，低級烷基苯基且通常為4-甲基苯基，低級烷氧基苯基且通常為4-甲氧基苯基，咪唑基-低級烷氧基苯基且通常為4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基，羧基苯基且通常為4-羧基苯基，低級烷氧羰基苯基且通常為4-乙氧羰基苯基或4-甲氧基苯基，鹵素-低級烷基苯基且通常為4-氯甲基苯基，吡咯烷子基苯基且通常為4-吡咯子烷基苯基，咪唑-1-基苯基且通常為4-(咪唑基-1-基)苯基，哌嗪子基苯基且通常為4-哌嗪子基苯基，(4-低級烷基哌嗪子基)苯基且通常為4-(4-甲基哌嗪子基)苯基，嗎啉代基苯基且通常為4-嗎啉代基苯基，吡咯烷子基-低級烷基苯基且通常為4-吡咯烷子基甲基苯基，咪唑-1-基-低級烷基苯基且通常為4-(咪唑基-1-基甲基)苯基，哌嗪子基-低級烷基苯基且通常為4-哌嗪子基甲基苯基，(4-低級烷基哌嗪子基甲基)-苯基且通常為4-(4-甲基哌嗪子基甲基)苯基，嗎啉代基-低級烷基苯基且通常為4-嗎啉代基甲基苯基，哌嗪子基羰基苯基且通常為4-哌嗪子基羰基苯基，或(4-低級烷基哌嗪子基)苯基且通常為4-(4-甲基哌嗪子基)苯基；如果R4不存在，則p為0，或者如果R3和R4均存在且各自為上述基團(tuán)之一，則p為1(對式II化合物而言)；R5為氫或低級烷基，特別是氫，X表示2個氫原子；O；1個氫原子和羥基；或者1個氫原子和低級烷氧基；Z為氫或特別是低級烷基，最特別是甲基；并且對于式II化合物，環(huán)A中以波形線表征的兩條鍵優(yōu)選不存在并且被4個氫原子替換，環(huán)B中的兩條波形線分別與各自的平行鍵表示雙鍵；或者，環(huán)B中以波形線表征的兩條鍵不存在并且被總共4個氫原子替換，環(huán)A中的兩條波形線分別與各自的平行鍵一起表示雙鍵；或者，環(huán)A和環(huán)B中所有的4條波形鍵均不存在并且被總共8個氫原子替換。
特別優(yōu)選如下定義的式I化合物或其鹽(如果存在至少一個成鹽基團(tuán)的話)，其中m和n各自為0；R3和R4相互獨(dú)立地為氫，低級烷基，它是未取代的或者被相互獨(dú)立地選自羧基、低級烷氧羰基和氰基的基團(tuán)單或二取代、特別是單取代；或者R4為氫或-CH3，且R3如上定義，或者優(yōu)選R3為具有亞式Ro-CO的?；渲蠷o為低級烷基；氨基-低級烷基，其中氨基以未被保護(hù)的形式存在或者被低級烷氧羰基保護(hù)；四氫吡喃氧基-低級烷基；苯基；咪唑基-低級烷氧基苯基；羧基苯基；低級烷氧羰基苯基；鹵素-低級烷基苯基；咪唑-1-基苯基；吡咯烷子基-低級烷基苯基；哌嗪子基-低級烷基苯基；(4-低級烷基哌嗪子基甲基)苯基；嗎啉代基-低級烷基苯基；哌嗪子基羰基苯基；或(4-低級烷基哌嗪子基)苯基；或者為具有亞式Ro-O-CO-的?；?，其中Ro為低級烷基；或者為具有亞式RoHN-C(＝W)-的?；渲蠾為氧且Ro具有以下含義嗎啉代基-低級烷基、苯基、低級烷氧基苯基、羧基苯基或低級烷氧羰基苯基；或者R3為低級烷基苯基磺酰基，通常為4-甲苯磺酰基；對于優(yōu)選的式II化合物，下文還描述了優(yōu)選的R3基團(tuán)的其它具體實(shí)例，R5為氫或低級烷基，特別是氫，X表示2個氫原子或表示O；Z為甲基或氫。
特別優(yōu)選如下定義的式II化合物或其鹽(如果存在至少一個成鹽基團(tuán)的話)，其中m和n各自為0；R3和R4相互獨(dú)立地為氫，低級烷基，它是未取代的或者被相互獨(dú)立地選自羧基、低級烷氧羰基和氰基的基團(tuán)單或二取代、特別是單取代；由此R4還可以不存在；或者R4不存在，且R3為具有亞式Ro-CO的?；?，其中Ro為低級烷基，特別是甲基或乙基；氨基-低級烷基(其中氨基是未被保護(hù)的或者被低級烷氧羰基、一般為叔-低級烷氧羰基如叔丁氧羰基保護(hù))，例如氨基甲基，R，S-、R-或優(yōu)選S-1-氨基乙基，叔丁氧羰基氨基甲基或者R，S-、R-或優(yōu)選S-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基；四氫吡喃氧基-低級烷基且通常為4-(四氫吡喃基)氧基甲基；苯基；咪唑基-低級烷氧基苯基且通常為4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基；羧基苯基且通常為4-羧基苯基；低級烷氧羰基苯基且通常為4-甲氧-或4-乙氧羰基苯基；鹵素-低級烷基苯基且通常為4-氯甲基苯基；咪唑-1-基苯基且通常為4-(咪唑基-1-基)-苯基；吡咯烷子基-低級烷基苯基且通常為4-吡咯烷子基甲基苯基；哌嗪子基-低級烷基苯基且通常為4-哌嗪子基甲基苯基；(4-低級烷基哌嗪子基甲基)苯基且通常為4-(4-甲基哌嗪子基甲基)苯基；嗎啉代基-低級烷基苯基且通常為4-嗎啉代基甲基苯基；哌嗪子基羰基苯基且通常為4-哌嗪子基羰基苯基；或(4-低級烷基哌嗪子基)苯基且通常為4-(4-甲基哌嗪子基)苯基；或者為具有亞式Ro-O-CO-的?；?，其中Ro為低級烷基；或者為具有亞式RoHN-C(＝W)-的?；?，其中W為氧且Ro具有以下優(yōu)選的含義嗎啉代基-低級烷基且通常為2-嗎啉代基乙基，苯基，低級烷氧基苯基且通常為4-甲氧基苯基或4-乙氧基苯基，羧基苯基且通常為4-羧基苯基，或低級烷氧羰基苯基且通常為4-乙氧羰基苯基；或者為低級烷基苯基磺?；彝ǔ?-甲苯磺?；蝗绻鸕4不存在，則p為0，或者如果R3和R4均存在且各自為上述基團(tuán)之一，
則p為1；R5為氫或低級烷基，特別是氫，X表示2個氫原子或表示O；Z為甲基或氫；并且環(huán)A中以波形線表征的兩條鍵優(yōu)選不存在并且被4個氫原子替換，環(huán)B中的兩條波形線分別與各自的平行鍵一起表示雙鍵；或者，環(huán)B中以波形線表征的兩條鍵不存在并且被總共4個氫原子替換，環(huán)A中的兩條波形線分別與各自的平行鍵一起表示雙鍵；或者，環(huán)A和環(huán)B中所有的4條波形鍵均不存在并且被總共8個氫原子替換。
最特別優(yōu)選的式II化合物選自8，9，10，11-四氫星孢素；N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲?；鵠-1，2，3，4-四氫星孢素；N-(4-氯甲基苯甲?；?-1，2，3，4-四氫星孢素；N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫星孢素；N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲?；?-1，2，3，4-四氫星孢素；N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲?；?-1，2，3，4-四氫星孢素；N-乙基-1，2，3，4-四氫星孢素；N-甲苯磺?；?1，2，3，4-四氫星孢素；N-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫星孢素；N-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯甲?；鵠-1，2，3，4-四氫星孢素；N-甲氧羰基甲基-1，2，3，4-四氫星孢素；N-羧基甲基-1，2，3，4-四氫星孢素；N-對苯二酰甲基酯-1，2，3，4-四氫星孢素；N-對苯二酰-1，2，3，4-四氫星孢素；N-(4-乙基哌嗪基羰基苯甲?；?-1，2，3，4-四氫星孢素；N-(2-氰乙基)-1，2，3，4-四氫星孢素；N-苯甲酰基-1，2，3，4-四氫星孢素；碘化N，N-二甲基-1，2，3，4-四氫星孢素；N-BOC-甘氨酰-1，2，3，4-四氫星孢素；
N-甘氨酰-1，2，3，4-四氫星孢素；N-(3-(叔丁氧羰基)丙基)-1，2，3，4-四氫星孢素；N-(3-羧基丙基)-1，2，3，4-四氫星孢素；N-(4-咪唑-1-基)苯甲?；鵠-1，2，3，4-四氫星孢素；N-[(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)乙酰基]-1，2，3，4-四氫星孢素；N-BOC-I-丙氨?；?1，2，3，4-四氫星孢素；N-I-丙氨酰基-1，2，3，4-四氫星孢素鹽酸化物；N-甲基-1，2，3，4-四氫-6-甲基星孢素；N-(4-羧基苯基氨羰基)-1，2，3，4-四氫星孢素；N-(4-乙基苯基氨羰基)-1，2，3，4-四氫星孢素；N-(N-苯基氨羰基)-1，2，3，4-四氫星孢素；N-(N-[2-(1-嗎啉代基)乙基]氨羰基)-1，2，3，4-四氫星孢素；N-(N-[4-甲氧基苯基]氨羰基)-1，2，3，4-四氫星孢素；1，2，3，4-四氫-6-甲基星孢素；N-BOC-1，2，3，4-四氫星孢素；N-BOC-1，2，3，4-四氫-6-甲基星孢素；N-BOC-1，2，3，4-四氫-6-甲基-7-氧代-星孢素；1，2，3，4，8，9，10，11-八氫星孢素；或其可藥用鹽(如果存在至少一個成鹽基團(tuán)的話)。
最特別優(yōu)選為被指定為1，2，3，4-四氫星孢素的式I化合物或其(特別是可藥用)鹽(此處，式I中的m和n為0，R3為氫，R4不存在，條件是鹽不存在(p＝0)，或者如果鹽存在的話(p＝1)則R4為氫，R5為氫，環(huán)A中以波形線表示的兩條鍵不存在并且被總共4個氫原子替換，環(huán)B中以波形線表示的兩條鍵各自與平行鍵一起為雙鍵，X表示2個氫原子，且Z為甲基)。
最特別優(yōu)選為如下定義的式A化合物，其中A)X＝O；R1、R2、R5＝H；Q＝-(CH2)2-O-CH(CH2)OH-(CH2)2-B)X＝O；R1、R2、R5＝H；Q＝-(CH2)2-O-CH(CH2N(CH3)2)-(CH2)2-C)X＝2個氫原子；R1、R2、R5＝H；Q＝
最特別優(yōu)選為如下定義的式I化合物，其中A)X＝2個氫原子；R1、R2、R3、R5＝H；R4＝CH3；Z＝CH3(星孢素)B)X＝(R)或(S)同分異構(gòu)形式的1個氫原子和1個羥基；R1、R2、R3、R5＝H；R4＝CH3；Z＝CH3(UCN-01和UCN-02)C)X＝2個氫原子；R1、R2、R5＝H；R4＝CH3；R3＝苯甲?；?；Z＝CH3(CGP41251或PKC412或米哚妥林(MIDOSTAURIN))D)X＝O；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；R4＝乙氧羰基；Z＝CH3(NA 382；CAS＝143086-33-3)E)X＝1個氫原子和1個羥基；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；且R4選自-(CH2)2OH；-CH2CH(OH)CH2OH；-CO(CH2)2CO2Na；-(CH2)3CO2H；-COCH2N(CH3)2； F)X＝2個氫原子；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；且R4選自N-[O-(四氫吡喃-4-基)-D-乳?；鵠；N-[2-甲基-2-(四氫吡喃-4-基氧基)-丙?；?；N-[O-(四氫吡喃-4-基)-L-乳?；鵠；N-[O-(四氫吡喃-4-基)-D-乳?；鵠；N-[2-(四氫-吡喃-4-基氧基)-乙?；鵠G)X＝O；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；且R4選自N-[O-(四氫吡喃-4-基)-D-乳酰基]；N-[2-(四氫-吡喃-4-基氧基)-乙?；鵠H)X＝1個氫原子和1個羥基；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；且R4選自N-[O-(四氫吡喃-4-基)-D-乳?；鵠；N-[2-(四氫-吡喃-4-基氧基)-乙?；鵠。
縮寫“CAS”表示化學(xué)文摘登記號。
最優(yōu)選的式I化合物、例如米哚妥林[國際非專有名稱]包括在1988年12月21日公開的歐洲專利號0296110中以及1992年3月3日公開的美國專利5,093,330和日本專利2708047中并被具體描述。其它優(yōu)選的化合物被包括在均于1995年12月7日公開的專利申請WO 95/32974和WO 95/32976中并被描述。這些文獻(xiàn)中所述的所有化合物引入本申請作為參考。
最特別優(yōu)選為如下定義的式III化合物，其中A)X＝2個氫原子；R1、R2、R5＝H；R6＝CH3；R7＝甲氧羰基；Z＝H(2-甲基K252a)B)X＝2個氫原子；R1、R2、R5、R6＝H；R7＝甲氧羰基；Z＝H(K-252a)C)X＝2個氫原子；R1、R2、R5、R6＝H；R7＝甲氧羰基；Z＝CH3(KT-5720)。
最特別優(yōu)選為如下定義的式IV化合物，其中A)X＝O；R1、R2、R5＝H；R9＝CH2-NMe2；R8＝CH3-；m′＝n′＝2B)X＝O；R1、R2、R5＝H；R9＝CH2-NH2；R8＝CH3-；m′＝2；n′＝1(Ro-31-8425；CAS＝151342-35-7)。
最特別優(yōu)選為如下定義的式V化合物，其中A)X＝O；R1、R2、R5＝H；R8＝CH3；R10＝-(CH2)3-NH2；(Ro-31-7549；CAS＝138516-31)B)X＝O；R1、R2、R5＝H；R8＝CH3；R10＝-(CH2)3-S-(C＝NH)-NH2；(Ro-31-8220；CAS＝125314-64-9)C)X＝O；R1、R2、R5＝H；R8＝CH3；R10＝-CH3。
最特別優(yōu)選為如下定義的式VI化合物，其中A)X＝2個氫原子；R1、R2、R5＝H；R4＝CH3；Z＝CH3；R3選自甲基或(C1-C10)烷基、芳基甲基、C6H2CH2-。
星孢素衍生物及其制備方法已經(jīng)在本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的多種現(xiàn)有文件中有具體敘述。
式A、B、C、D化合物及其制備方法已經(jīng)例如在1995年6月14日公開的歐洲專利0 657 458號、1994年11月17日公開的歐洲專利0 624 586號、1992年2月12日公開的歐洲專利0 470 490號、1989年8月16日公開的歐洲專利0328 026號、1990年8月29日公開的歐洲專利0 384 349號以及多種出版物如“Barry M.Trost*和Weiping Tang Org.Lett.，3(21)，3409-3411”中有描述。
式I化合物及其制備方法已經(jīng)在1988年12月21日公開的歐洲專利0 296110號以及1992年3月3日公開的美國專利5,093,330號和日本專利2 708 047號中有具體敘述。在R4處具有(四氫吡喃-4-基)-乳?；〈氖絀化合物已經(jīng)在1994年11月17日公開的歐洲專利0 624 590號中有描述。其它化合物已經(jīng)在1993年12月29日公開的歐洲專利0 575 955號、1987年9月23日公開的歐洲專利0 238 011號(UCN-O1)、1998年7月3日作為WO99/02532公開的國際專利申請EP98/04141中有描述。
式II化合物及其制備方法已經(jīng)在1988年12月21日公開的歐洲專利0 296110號以及1992年3月3日公開的美國專利5,093,330號和日本專利2 708 047號中有具體敘述。
式III化合物及其制備方法已經(jīng)在要求美國專利申請US 920102(于1992年7月24日提交)的優(yōu)先權(quán)的專利申請(即1997年4月16日公開的歐洲專利0 768 312號、2000年5月24日公開的1 002 534號、1995年5月10日公開的0651 754號)中有具體敘述。
式IV化合物及其制備方法已經(jīng)在要求英國專利申請GB 9309602和GB9403249(分別于1993年5月10日和1994年2月21日提交)的優(yōu)先權(quán)的專利申請(即1994年11月17日公開的歐洲專利0 624 586號、2000年5月24日公開的1002 534號、1995年5月10日公開的0 651 754號)中有具體敘述。
式V化合物及其制備方法已經(jīng)在要求英國專利申請GB 8803048、GB8827565、GB 8904161和GB 8928210(分別于1988年2月10日、1988年11月25日、1989年2月23日和1989年12月13日提交)的優(yōu)先權(quán)的專利申請(即1989年8月16日公開的歐洲專利0 328 026號和1990年8月29日公開的0 384 349號)中有具體敘述。
式VI化合物及其制備方法已經(jīng)在要求美國專利申請07/777,395(Con)(于1991年10月10日提交)的優(yōu)先權(quán)的專利申請(即1993年4月15日公開的國際專利申請WO 93/07153)中有具體敘述。
當(dāng)特別為星孢素衍生物化合物而引用專利申請或科學(xué)出版物時，其各自的終產(chǎn)物、藥物制劑和權(quán)利要求的主題在此處被引入本申請作為這些公開內(nèi)容的參考。
通過代碼、通用名或商品名而被識別的活性劑的結(jié)構(gòu)可從標(biāo)準(zhǔn)目錄“默克索引”的現(xiàn)行版本或從數(shù)據(jù)庫、例如Patents International(例如IMS世界出版物)中獲得。其相應(yīng)的內(nèi)容在此處被引入作為參考。
本發(fā)明優(yōu)選的星孢素衍生物為式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其鹽(下文稱為“式VII化合物或米哚妥林”) 式VII化合物還稱為米哚妥林[國際非專有名稱]或PKC412。
米哚妥林為天然存在的生物堿星孢素的衍生物，并且已經(jīng)在1988年12月21日公開的歐洲專利0 296 110號以及1992年3月3日公開的美國專利5,093,330號和日本專利2 708 047號中有具體敘述。
現(xiàn)在已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)米哚妥林具有治療性質(zhì)，這使它可特別用作PDGFRα(血小板衍生生長因子α，還縮寫為PDGRA)抑制劑且可特別用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的疾病如嗜酸細(xì)胞過多綜合征。如上下文所用的FIP1L1-PDGFRα為基因FIP1L1(FIP1樣1)和PDGFRα的融合產(chǎn)物的名稱。特別出人意料的是米哚妥林對于預(yù)防或治療伊馬替尼誘導(dǎo)的耐受性是有效的，該耐受性被認(rèn)為是由FIP1L1-PDGFRα中的T674I突變產(chǎn)生的。
星孢素衍生物，例如米哚妥林，最初被鑒別為蛋白激酶C(PKC)抑制劑(Meyer T，Regenass U，F(xiàn)abbro D等人Int J Cancer 43851-856，1989)。
現(xiàn)在已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)星孢素衍生物具有治療性質(zhì)，這使它們可特別用作FIP1L1-PDGFRα抑制劑且可特別用于治療和預(yù)防嗜酸細(xì)胞過多綜合征及對伊馬替尼有耐受性的嗜酸細(xì)胞過多綜合征。特別是米哚妥林對FIP1L1-PDGFRαT674I突變表現(xiàn)出意想不到的高效力。
因此，本發(fā)明涉及星孢素衍生物在制備用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病或者與FIP1L1-PDGFRα或可激活PDGFRα的類似突變有關(guān)的其它疾病的藥物中的用途。
如本文所用的術(shù)語“FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病”包括但不限于嗜酸細(xì)胞過多綜合征和對伊馬替尼有耐受性的嗜酸細(xì)胞過多綜合征。該術(shù)語具體還包括由FIP1L1-PDGFRα突變、特別是由FIP1L1-PDGFRαT674I突變而產(chǎn)生的疾病。
本發(fā)明更特別涉及星孢素衍生物在制備用于治療嗜酸細(xì)胞過多綜合征和對伊馬替尼有耐受性的嗜酸細(xì)胞過多綜合征的藥物中的用途。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的星孢素衍生物或者其可藥用的鹽或前藥。
本發(fā)明優(yōu)選提供了用于治療患有FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病的哺乳動物、特別是人的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物施用FIP1L1-PDGFRα抑制量的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及如下方法其中給哺乳動物受治療者施用治療有效量的式VII化合物，一周7至4次，或時間期限內(nèi)約100％至約50％的天數(shù)施用，共計(jì)一至六周，然后一至三周不施用藥物，重復(fù)該周期一至數(shù)個循環(huán)。
該方法優(yōu)選用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病。
該方法更優(yōu)選用于治療嗜酸細(xì)胞過多綜合征或?qū)σ榴R替尼有耐受性的嗜酸細(xì)胞過多綜合征。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及星孢素衍生物在制備用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病、更特別是用于治療嗜酸細(xì)胞過多綜合征或?qū)σ榴R替尼有耐受性的嗜酸細(xì)胞過多綜合征的藥物組合物中的用途。
星孢素衍生物具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)。具體而言，米哚妥林在130nM的濃度范圍內(nèi)抑制表達(dá)Ba/F3細(xì)胞的FIP1L1-PDGFRα的生長。
星孢素衍生物、特別是式I或II化合物的體內(nèi)活性可以在如下施用中得到證明例如，以每日0.1至10或1至5mg/kg體重的劑量給動物口服施用，每日一次或最多三次。
因此，星孢素衍生物非常適合用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病、例如嗜酸細(xì)胞過多綜合征或?qū)σ榴R替尼有耐受性的嗜酸細(xì)胞過多綜合征。
FIP1L1-PDGFRα是引起嗜酸細(xì)胞過多綜合征的原因，并且是酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(國際非專有名稱，其市售名稱在美國為GLEEVEC，在歐洲為GLIVEC)的治療靶點(diǎn)。
出人意料地發(fā)現(xiàn)當(dāng)在用伊馬替尼治療嗜酸細(xì)胞過多綜合征的過程中復(fù)發(fā)經(jīng)常發(fā)生時，非常常見可診斷出PDGFRα中的T674I突變。
這已經(jīng)促使申請人尋求FIP1L1-PDGFRα活性的新抑制劑來作為患者的可能的治療方法，對這些患者以及以前使用目前可用的藥物療法和/或干細(xì)胞移植療法已經(jīng)失敗的患者而言，目前的藥物療法不能提供效用。
在本說明書中，術(shù)語“治療”包括預(yù)防性或防止性治療以及治愈性或疾病抑制性治療，包括治療有患病危險或被懷疑已經(jīng)患病的患者以及患病的患者。該術(shù)語還包括用于延緩疾病發(fā)展的治療。
如本文所用的術(shù)語“治愈性”表示在治療包括FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病的正在進(jìn)行的發(fā)作中的效能。
術(shù)語“預(yù)防性”表示防止包括FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病的疾病的發(fā)作或復(fù)發(fā)。
如本文所用的術(shù)語“延緩發(fā)展”表示給處于待治療疾病的前期或早期的患者施用活性化合物，在這些患者中例如可診斷出相應(yīng)疾病的預(yù)先形成，或者這些患者處于一定的情形下，例如在醫(yī)學(xué)治療或由意外引起的病癥過程中，在這種情形下有可能相應(yīng)的疾病會發(fā)展。
這種不可預(yù)料的性質(zhì)范圍意味著星孢素衍生物在制備用于治療包括FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病在內(nèi)的疾病的藥物中的用途是特別重要的。特別是米哚妥林具有高安全范圍、高親和力和選擇性。
對于患有嗜酸細(xì)胞過多綜合征或?qū)σ榴R替尼有耐受性的嗜酸細(xì)胞過多綜合征的患者而言，這種效應(yīng)可以特別是臨床有關(guān)的。
為了證明具有良好的治療范圍和其它優(yōu)點(diǎn)的星孢素衍生物特別適合用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病，可按照技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
用于抑制FIP1L1-PDGFRα活性或用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病的星孢素衍生物的準(zhǔn)確劑量取決于若干個因素，包括宿主、所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性、施用方式。然而，當(dāng)星孢素衍生物以0.1至10mg/kg體重、優(yōu)選1至5mg/kg體重的日劑量經(jīng)胃腸道外(例如腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腫瘤內(nèi)或直腸)或腸內(nèi)(例如口服)、優(yōu)選靜脈內(nèi)或優(yōu)選口服、靜脈內(nèi)施用時，通常會取得滿意的抑制FIP1L1-PDGFRα的結(jié)果。在人試驗(yàn)中，225mg/日的總劑量最可能為最大耐受劑量(MTD)。優(yōu)選的靜脈內(nèi)日劑量為0.1至10mg/kg體重，或者對于多數(shù)較大的靈長類動物，日劑量為200-300mg。通常靜脈內(nèi)劑量為3至5mg/kg，一周3至5次。
星孢素衍生物、特別是米哚妥林最優(yōu)選通過劑型(例如微乳、軟凝膠或固體分散體)以最多約250mg/日的劑量口服施用，每日施用一次、兩次或三次。
通常，開始時施用小劑量，劑量逐漸增大直到確定對所治療宿主的最佳劑量。劑量的上限受副反應(yīng)影響并且可以通過對正在治療的宿主進(jìn)行的試驗(yàn)來確定。
星孢素衍生物可以和一種或多種可藥用載體及任選的一種或多種其它常規(guī)藥物佐劑合并，并且可以以片劑、膠囊劑、膠囊形片劑等形式經(jīng)腸內(nèi)(例如口服)或者以無菌注射溶液或混懸液的形式經(jīng)胃腸道外(例如腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi))施用。腸內(nèi)和胃腸道外組合物可以通過常規(guī)方法來制備。
本發(fā)明的輸注溶液優(yōu)選為無菌的。這可以例如通過經(jīng)無菌濾膜過濾來容易地實(shí)現(xiàn)。無菌形成液體形式的任何組合物、無菌灌注小瓶和/或在無菌條件下合并本發(fā)明的藥物組合物和適宜稀釋劑對于技術(shù)人員來說是眾所周知的。
星孢素衍生物可以被配制成腸內(nèi)和胃腸道外藥物組合物、單位劑型的這些組合物以及包含可藥用載體的這些組合物，其中所述的組合物含有一定量的有效抑制FIP1L1-PDGFRα的活性物質(zhì)。
星孢素衍生物可以單獨(dú)使用或者與至少一種其它用于這些病狀的藥物活性化合物組合使用。這些活性化合物可以在同一藥物制劑中組合，或者以組合制劑“成套藥盒”的形式組合，成套藥盒意指組合組分單獨(dú)或通過使用含有不同量的組合組分的不同固定組合來給藥，即同時或在不同時間點(diǎn)給藥。成套藥盒的各部分則例如同時或按時間順序交錯施用，即對成套藥盒的任何部分而言，在不同時間點(diǎn)以相同或不同時間間隔施用?？捎糜谂c星孢素衍生物組合的化合物的非限制性實(shí)例有細(xì)胞毒化療藥物，例如阿糖胞苷、柔紅霉素、阿霉素、環(huán)磷酰胺、VP-16或伊馬替尼等。星孢素衍生物還可以和其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑或其它癌基因靶向藥物組合以期望產(chǎn)生顯著的協(xié)同作用。
有用的組合物的實(shí)例在歐洲專利0 296 110號、0 657 164號、0 296 110號、0 733 372號、0 711 556號、0 711 557號中有描述。
優(yōu)選的組合物在1995年6月14日公開的歐洲專利0 657 164號中有描述。所述的藥物組合物包含式I化合物如米哚妥林的飽和聚亞烷基乙二醇甘油酯溶液或分散液，其中乙二醇甘油酯為甘油基和一種或多種C8-C18飽和脂肪酸的聚乙二醇酯的混合物。
這些組合物的兩種制備方法敘述如下。
組合物A將Gelucire 44/14(82份)加熱至60℃熔化。向熔化的材料中加入米哚妥林粉末(18份)。將所得混合物勻化并將所得分散體加入不同大小的硬明膠膠囊中，以使一些膠囊含有25mg劑量而其它含有75mg劑量的米哚妥林。所得膠囊適于口服施用。
組合物B將Gelucire 44/14(86份)加熱至60℃熔化。向熔化的材料中加入米哚妥林粉末(14份)。將混合物勻化并將所得分散體加入不同大小的硬明膠膠囊中，以使一些膠囊含有25mg劑量而其它含有75mg劑量的米哚妥林。所得膠囊適于口服施用。
從Gattefossé購得的Gelucire 44/14為C8-C18飽和脂肪酸甘油酯和具有約1500分子量的聚乙二醇的混合物，脂肪酸組分的重量組成規(guī)格為4-10％辛酸、3-9％癸酸、40-50％月桂酸、14-24％肉豆蔻酸、4-14％棕櫚酸和5-15％硬脂酸。
Gelucire處方的優(yōu)選實(shí)例的組成如下Gelucire(44/14)47g米哚妥林3.0g(裝入60mL擰開瓶中)軟凝膠的優(yōu)選實(shí)例含有以下微乳玉米油甘油酯85.0mg聚乙二醇400 128.25mgCremophor RH40 213.75mg米哚妥林25.0mgDLα生育酚 0.5mg無水乙醇33.9mg總共486.4mg但是，應(yīng)當(dāng)清楚地理解這僅是為了說明。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的用途或方法，其中式VII化合物的每日有效量為100至300mg、優(yōu)選125mg至250mg、最優(yōu)選220至230mg、優(yōu)選225mg。
式VII化合物最優(yōu)選一日施用一次、兩次或三次，每日總劑量為100至300mg。
在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，式VII化合物一日施用三次，每日總劑量為220至230、優(yōu)選225mg，每次施用的劑量優(yōu)選為70至80mg、優(yōu)選75mg。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含包裝材料和含在包裝材料內(nèi)的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其可藥用鹽的制備品，其中所述的包裝材料包含標(biāo)簽說明，該標(biāo)簽說明指明所述式(VII)化合物或所述可藥用鹽可按照特定的劑量方案以50至500mg、優(yōu)選100至300mg、優(yōu)選125mg至250mg、更優(yōu)選220至230mg、最優(yōu)選225mg的量施用于患有FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病的哺乳動物來抑制FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病的發(fā)展。
本發(fā)明優(yōu)選還涉及一種制備品，其中式VII化合物一日施用三次，每日總劑量為220至230mg、優(yōu)選225mg，每次施用的劑量優(yōu)選為70至80mg、最優(yōu)選75mg，用于治療嗜酸細(xì)胞過多綜合征或?qū)σ榴R替尼有耐受性的嗜酸細(xì)胞過多綜合征。優(yōu)選的實(shí)施方案涉及包含含有25mg式VII化合物的軟凝膠膠囊的制備品。
本發(fā)明還涉及用于治療上述疾病和病癥的如上所述的星孢素衍生物與伊馬替尼的組合。這種組合可以同時(例如以固定、組合的藥物組合物或制劑的形式)或者依次或按時間順序交錯施用。目前優(yōu)選施用如上文所述劑型的星孢素衍生物和市售形式的伊馬替尼(在美國為GLEEVEC/在歐洲為GLIVEC)以及以對這些劑型設(shè)想的劑量施用。
用以上組合治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病可以是所謂的一線治療，即治療新診斷的疾病而先前不使用任何化學(xué)療法等，或者它還可以是所謂的二線治療，即先用伊馬替尼或星孢素衍生物治療后再治療疾病，這取決于疾病的嚴(yán)重性或程度以及患者的綜合狀況等。
星孢素衍生物用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病的效能可通過以下實(shí)施例的結(jié)果來說明。這些實(shí)施例說明本發(fā)明而非限制其范圍逆轉(zhuǎn)錄病毒的構(gòu)造MSCV-FIP1L1-PDGFRα-ires-EGFP和相應(yīng)的T674I突變體在以前有描述(Cools等人，New England Journal of Medicine第348卷，第13期，第1201-1214頁，2003)。N659D突變通過PCR(聚合酶鏈反應(yīng))被引入。
細(xì)胞培養(yǎng)和逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)將293T細(xì)胞在補(bǔ)充有10％FBS(胎牛血清)的DMEM(Dulbeeco′sModified Eagle Medium)中培育。將Ba/F3細(xì)胞在補(bǔ)充有10％FBS和1ng/ml鼠IL-3的RPMI(Rosweli Park Memorial Institute)培養(yǎng)基中培育。描述逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的生成和轉(zhuǎn)導(dǎo)。轉(zhuǎn)化的Ba/F3細(xì)胞在無IL3的條件下生長。激酶抑制劑伊馬替尼和PKC412以10mM的水(伊馬替尼)或DMSO(二甲基亞砜)(PKC412)貯存液保存。這些抑制劑用RPMI培養(yǎng)基稀釋使用。對于蛋白質(zhì)印跡，將Ba/F3細(xì)胞于溶解前在伊馬替尼存在的條件下孵育90分鐘。對于劑量響應(yīng)曲線，將Ba/F3細(xì)胞在伊馬替尼存在的條件下孵育24小時，通過使用Celltiter96AQueousone溶液增殖試驗(yàn)(Promega)來測定起點(diǎn)和終點(diǎn)的活細(xì)胞數(shù)目。使用OriginPro 6.1軟件(OriginLab，Northampton，MA)擬合劑量響應(yīng)曲線。
骨髓移植和動物的治療Balb/c小鼠購自Taconic(Germantown，NY)。骨髓移植試驗(yàn)(每只受試小鼠注射1×106個細(xì)胞)和小鼠的藥物治療按照以前所述的方法(Schwaller等人，1998；Kelly等人；Weisberg等人，2002)進(jìn)行。臨用前將伊馬替尼(以粉末于4℃保存)重新混懸于0.5％甲基纖維素(MC)水溶液中。PKC412(6％w/w，于Gelucire44/14(GC)(Gattefosse，法國)中)以蠟狀固體制劑于4℃保存。施用前，將GC/PKC412蠟狀固體混合物在44℃水浴中熔化并用無菌去離子水稀釋。定期稱重動物以確保施用的藥物劑量(伊馬替尼為150mg/kg/日，PKC412為100mg/kg/日)一致。使用22號管飼針(Hornbecks)、通過每只動物口服管飼最大體積150μl進(jìn)行給藥，伊馬替尼每12小時給藥一次，PKC412每24小時給藥一次。安慰劑動物接受相同體積的MC或GC溶液。處死任何脾腫大(在背中線可發(fā)現(xiàn)脾臟邊界)或垂死的動物并進(jìn)行分析以發(fā)現(xiàn)血液學(xué)疾病的征兆。使用肝素化的玻璃毛細(xì)管從眶后窩收集外周血液。用Wright和Giemsa將血涂片染色。進(jìn)行人工和自動(ADIVA 120-血-液學(xué)系統(tǒng)，Bayer)全血細(xì)胞和分類血細(xì)胞計(jì)數(shù)。相關(guān)器官(脾臟、肝臟、心臟、肺、腸、后肢骨和腎臟)的組織病理學(xué)檢查和用于流式細(xì)胞檢測的脾臟和骨髓單細(xì)胞懸浮液的制備按照所述的方法進(jìn)行。在小鼠存活時間的比較中，所有的時間從BMT(骨髓移植)的當(dāng)天開始測定，并在存活曲線中使用指數(shù)系列檢定(log rank test)來為差異加上顯著性水平。
組織病理學(xué)將鼠組織在10％中性緩沖福爾馬林(Sigma)中固定至少72小時，在乙醇中脫水，在二甲苯中清洗，并用石蠟在自動處理機(jī)(Leica，Bannockburn，IL)上滲透。將由石蠟包埋的組織塊得到的組織切片(4μm)置于帶電玻片上，并在二甲苯中脫蠟，通過梯度乙醇溶液再水化，用蘇木精和曙紅染色。
免疫沉淀和蛋白質(zhì)印跡使用抗Myc抗體(Cell Signaling)和蛋白質(zhì)G瓊脂糖(Roche)進(jìn)行免疫沉淀。每次沉淀均從穩(wěn)定表達(dá)myc標(biāo)記的FIP1L1-PDGFRα野生型或T674I突變體的6×106個Ba/F3細(xì)胞開始。將細(xì)胞在含有1mM Na3VO4、20μM氧化苯胂(Calbiochem)和完全片劑(Roche)的溶解緩沖液(Cell Signaling)中溶解。對于蛋白質(zhì)印跡，通過離心收集Ba/F3細(xì)胞并在含有2％SDS(十二烷基硫酸鈉)和40μM DTT(二硫蘇糖醇)(Cell Signaling)的1×加樣緩沖液中直接溶解，使用10-12％SDS-PAGE(SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳)分離并轉(zhuǎn)移至膜上。所用的抗體為抗-磷酸-STAT5和抗-磷酸-酪氨酸(P-Tyr-100/102)(Cell Signaling)、抗-PDGFRα(Upstate)、抗-STAT5b(Santa-Cruz)、抗-鼠-PO和抗-兔-PO(Amersham Pharmacia Biotech)。使用Western閃電系統(tǒng)(Western Lightning sustem，Perkin Elmer)進(jìn)行檢測。
下表僅通過實(shí)施例說明了米哚妥林(PKC412)在治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病中的效能表1.伊馬替尼用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病的效能及對FIP1L1-PDGFRα(T674I)誘導(dǎo)的疾病的耐受性(試驗(yàn)1)。
試驗(yàn)1的不同組中的小鼠脾臟重量和白血細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)在死亡時或在試驗(yàn)終點(diǎn)測定。n所分析小鼠的數(shù)目。
表2.PKC412(米哚妥林)用于治療FIP1L1-PDGFRα和FIP1L1-PDGFRα(T674I)誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病的效能(試驗(yàn)2)。
試驗(yàn)2的不同組中的小鼠脾臟重量和白血細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)在死亡時或在試驗(yàn)終點(diǎn)測定。n所分析小鼠的數(shù)目。
權(quán)利要求
1.式(A)至(D)的星孢素衍生物且如果存在至少一個成鹽基團(tuán)的話、或其鹽或其氫化衍生物在制備用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病的藥物組合物中的用途， 或 或 或 其中R1和R2相互獨(dú)立地為未取代或取代的烷基、氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨甲?；?、N-單-或N，N-二-取代的氨甲?；⒒腔?、取代的磺?；?、氨基磺酰基或者N-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；?；n和m相互獨(dú)立地為從0且包括0至4且包括4的數(shù)；R5為氫，各自含有最多29個碳原子的脂肪族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂肪族基團(tuán)，各自含有最多20個碳原子且各自含有最多9個雜原子的雜環(huán)或雜環(huán)-脂肪族基團(tuán)，或者含有最多30個碳原子的?；籜表示2個氫原子；1個氫原子和羥基；O；或者氫和低級烷氧基；Q和Q′獨(dú)立地為可藥用的有機(jī)骨架或氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨甲?；?、N-單-或N，N-二-取代的氨甲?；⒒腔?、取代的磺酰基、氨基磺?；蛘逳-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；?。
2.選自式(I)至(VI)化合物的星孢素衍生物且如果存在至少一個成鹽基團(tuán)的話、或其鹽在制備用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病的藥物組合物中的用途， 或 或 或 或 或 其中R1和R2相互獨(dú)立地為未取代或取代的烷基、氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨甲?；?、N-單-或N，N-二-取代的氨甲?；?、磺基、取代的磺?；被酋；蛘逳-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；籲和m相互獨(dú)立地為從0且包括0至4且包括4的數(shù)；n′和m′相互獨(dú)立地為從1且包括1至4且包括4的數(shù)；R3、R4、R8和R10相互獨(dú)立地為氫、各自含有最多29個碳原子的脂肪族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂肪族基團(tuán)、各自含有最多20個碳原子且各自含有最多9個雜原子的雜環(huán)或雜環(huán)-脂肪族基團(tuán)、含有最多30個碳原子的酰基，其中R4也可以不存在；或者R3為含有最多30個碳原子的酰基且R4不為?；蝗绻鸕4不存在，則p為0，或者如果R3和R4均存在且各自為上述基團(tuán)之一，則p為1；R5為氫，各自含有最多29個碳原子的脂肪族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂肪族基團(tuán)，各自含有最多20個碳原子且各自含有最多9個雜原子的雜環(huán)或雜環(huán)-脂肪族基團(tuán)，或者含有最多30個碳原子的?；籖7、R6和R9為?；?(低級烷基)-?；⑽慈〈蛉〈耐榛?、氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、羰基、羰基二氧基、酯化的羧基、氨甲?；?、N-單-或N，N-二-取代的氨甲?；?、磺基、取代的磺酰基、氨基磺?；蛘逳-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；?；X表示2個氫原子；1個氫原子和羥基；O；或者氫和低級烷氧基；Z表示氫或低級烷基；并且環(huán)A中以波形線表征的兩條鍵不存在并且被4個氫原子替換，環(huán)B中的兩條波形線分別與各自的平行鍵一起表示雙鍵；或者，環(huán)B中以波形線表征的兩條鍵不存在并且被總共4個氫原子替換，環(huán)A中的兩條波形線分別與各自的平行鍵一起表示雙鍵；或者，環(huán)A和環(huán)B中所有的4條波形鍵均不存在并且被總共8個氫原子替換。
3.式I星孢素衍生物且如果存在至少一個成鹽基團(tuán)的話、或其鹽在制備用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病的藥物組合物中的用途， 其中m和n各自為0；R3和R4相互獨(dú)立地為氫，低級烷基，它是未取代的或者被相互獨(dú)立地選自羧基、低級烷氧羰基和氰基的基團(tuán)單或二取代、特別是單取代；或者R4為氫或-CH3，且R3為具有亞式R0-CO的?；?，其中R0為低級烷基；氨基-低級烷基，其中氨基以未被保護(hù)的形式存在或者被低級烷氧羰基保護(hù)；四氫吡喃氧基-低級烷基；苯基；咪唑基-低級烷氧基苯基；羧基苯基；低級烷氧羰基苯基；鹵素-低級烷基苯基；咪唑-1-基苯基；吡咯烷子基-低級烷基苯基；哌嗪子基-低級烷基苯基；(4-低級烷基哌嗪子基甲基)苯基；嗎啉代基-低級烷基苯基；哌嗪子基羰基苯基；或(4-低級烷基哌嗪子基)苯基；或者為具有亞式R0-O-CO-的?；渲蠷0為低級烷基；或者為具有亞式R0HN-C(＝W)-的?；?，其中W為氧且R0具有以下含義嗎啉代基-低級烷基、苯基、低級烷氧基苯基、羧基苯基或低級烷氧羰基苯基；或者R3為低級烷基苯基磺?；ǔ?-甲苯磺?；籖5為氫或低級烷基，X表示2個氫原子或表示O；Z為甲基或氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的用途，用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病，其中在FIP1L1-PDGFRα中存在突變。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中突變?yōu)門674I。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的用途，用于治療嗜酸細(xì)胞過多綜合征。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中嗜酸細(xì)胞過多綜合征對伊馬替尼治療有耐受性。
8.用于治療患有FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病的哺乳動物的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物施用FIP1L1-PDGFRα抑制量的如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所定義的星孢素衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，用于治療嗜酸細(xì)胞過多綜合征或?qū)σ榴R替尼有耐受性的嗜酸細(xì)胞過多綜合征。
10.式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其鹽在制備藥物組合物中的用途，其中所述的藥物組合物用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病，
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，用于治療嗜酸細(xì)胞過多綜合征或?qū)σ榴R替尼有耐受性的嗜酸細(xì)胞過多綜合征。
12.用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病的藥物制劑，該制劑包含式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺。
13.治療患有FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病的哺乳動物、包括人的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物施用FIP1L1-PDGFRα抑制量的如權(quán)利要求10中所定義的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，用于治療嗜酸細(xì)胞過多綜合征或?qū)σ榴R替尼有耐受性的嗜酸細(xì)胞過多綜合征。
15.根據(jù)權(quán)利要求10至14中任一項(xiàng)的方法，其中給哺乳動物受治療者施用治療有效量的式VII化合物，一周7至4次，或時間期限內(nèi)約100％至約50％的天數(shù)施用，共計(jì)一至六周，然后一至三周不施用藥物，重復(fù)該周期一至數(shù)個循環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求10至15中任一項(xiàng)的用途或方法，其中式VII化合物的日有效量為每日100至300mg，優(yōu)選220至230mg，最優(yōu)選每日225mg。
17.根據(jù)權(quán)利要求10至16中任一項(xiàng)的用途或方法，其中式VII化合物每日施用一次、兩次或三次，每日總劑量為100至300mg，優(yōu)選220至230mg，最優(yōu)選每日225mg。
18.根據(jù)權(quán)利要求10至17中任一項(xiàng)的用途或方法，其中式VII化合物一日施用三次，每日總劑量為220至230mg、優(yōu)選225mg，每次施用的劑量優(yōu)選為70至80mg、最優(yōu)選75mg。
19.制備品，包含包裝材料和含在所述包裝材料內(nèi)的如權(quán)利要求10所定義的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其可藥用鹽，其中所述的包裝材料包含標(biāo)簽說明，該標(biāo)簽說明指明所述式(VII)化合物或所述的可藥用鹽可按照特定的劑量方案以100至300mg、優(yōu)選220至230mg、最優(yōu)選225mg的量施用于患有FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病的哺乳動物來抑制FIP1L1-PDGFRα。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的制備品，其中式VII化合物一日施用三次，每日總劑量為220至230mg、優(yōu)選225mg，每次施用的劑量優(yōu)選為70至80mg、最優(yōu)選75mg，該制備品用于治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的星孢素衍生物與伊馬替尼的組合在治療FIP1L1-PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病中的用途，其中每種活性成分相互獨(dú)立地以游離形式或以可藥用鹽的形式存在。
全文摘要
本發(fā)明涉及星孢素衍生物在制備用于治療FIP1L1－PDGFRα誘導(dǎo)的骨髓增生性疾病、特別是用于治愈和/或預(yù)防性治療嗜酸細(xì)胞過多綜合征和對伊馬替尼有耐受性的嗜酸細(xì)胞過多綜合征的藥物中的用途，還涉及治療嗜酸細(xì)胞過多綜合征和對伊馬替尼有耐受性的嗜酸細(xì)胞過多綜合征或者與FIP1L1－PDGFRα或可激活PDGFRα的類似突變有關(guān)的其它疾病的方法。
文檔編號G11B5/55GK1816333SQ200480018624
公開日2006年8月9日 申請日期2004年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月6日
發(fā)明者D·G·吉利蘭, J·D·格里芬 申請人:諾瓦提斯公司