專利名稱：用于增強(qiáng)皮質(zhì)類固醇傳遞的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
局部皮質(zhì)類固醇可以使用其抗炎、抗瘙癢和血管收縮作用。皮質(zhì)類固醇(或腎上腺皮質(zhì)激素)是對(duì)由垂體所釋放的促腎上腺皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)的激素或?qū)θ魏稳斯さ韧锘驅(qū)ρ芫o張素II有響應(yīng)的由腎上腺皮質(zhì)所加工的任何甾族化合物(包含氫化環(huán)戊菲烷環(huán)系的脂類)(腎上腺源的性激素除外)。皮質(zhì)類固醇非限制性地包括阿氯米松、安西奈德、安西法爾(amcinafel)、安西非特、beclamethasone、倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他松、氯泊尼松、氯可托龍(clocortelone)、可的索、可的松、可托多松、difluorosonediacetate、地西龍、地奈德、二氟潑尼酯、二羥可的松、去羥米松、地塞米松、地夫可特、二醋酸二氟拉松、二氯松、倍他米松的酯、flucetonide、氟氯奈德、氟可的松、氟米松、氟尼縮松、醋酸氟輕松、膚輕松、flucortolone、氟培龍、氟潑尼松、fluroandrenoloneacetonide、膚輕松、氟氫縮松、fluorametholone、丙酸氟替卡松、氫化可的松、丁酸氫化可的松、戊酸氫化可的松、氫可他酯、甲羥松、甲潑尼松、甲基強(qiáng)的松、甲潑尼龍、抗酸莫米松、帕拉米松、強(qiáng)的松、潑尼松龍、prednidone、曲安奈德、和曲安西龍。
氫化可的松是被發(fā)現(xiàn)局部有效的第一種皮質(zhì)類固醇。此后，已經(jīng)研制了是可以影響碳水化合物的代謝、抑制促腎上腺皮質(zhì)激素分泌、并可以促進(jìn)所產(chǎn)生的抗炎活性的皮質(zhì)類固醇子集的其它有效的糖皮質(zhì)激素。目前，局部甾族化合物在所有皮膚病藥品中是最常用的藥物。
認(rèn)為糖皮質(zhì)激素是通過(guò)抑制前列腺素和花生四烯酸途徑其它衍生物的形成來(lái)發(fā)揮其有效的抗炎作用的。已知糖皮質(zhì)激素可以抑制磷脂酶A2——負(fù)責(zé)將花生四烯酸從細(xì)胞膜中釋放出來(lái)的酶——的釋放，從而可以抑制花生四烯酸途徑。目前，認(rèn)為糖皮質(zhì)激素在細(xì)胞中通過(guò)直接誘導(dǎo)該酶的磷酸化而抑制磷脂酶A2。
甾族化合物常被分成兩類——氟化和未氟化的。已經(jīng)對(duì)氟化的甾族化合物進(jìn)行了化學(xué)修飾以增加其功效。這些修飾如鹵化和甲基化可以改善其在靶細(xì)胞內(nèi)的活性并降低其分解成無(wú)活性的代謝物的可能性。這些修飾還可能會(huì)導(dǎo)致更多的全身副作用。但是，對(duì)甾族化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾并不是增加其功效的唯一途徑。
局部甾族化合物制劑的效力與其通過(guò)皮膚的吸收密切相關(guān)。在應(yīng)用該局部甾族化合物之前對(duì)皮膚進(jìn)行的治療也可以影響皮膚對(duì)該化合物的吸收。用角質(zhì)層分離劑或者用脂肪溶劑(如丙酮)進(jìn)行的處理破壞了表皮屏障并增加了滲透性。已經(jīng)表明皮膚的水合也可以增加皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)的滲透。
一旦通過(guò)皮膚被吸收，則通過(guò)與全身給藥的皮質(zhì)類固醇相似的藥動(dòng)學(xué)途徑對(duì)局部皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)進(jìn)行處理。皮質(zhì)類固醇的效力差異很大，所以在想要增加任何特定甾族化合物的功效時(shí)遇到了挑戰(zhàn)。
背景技術(shù)：
腎上腺皮質(zhì)激素的臨床效力與四種基本性質(zhì)有關(guān)血管收縮、抗增生作用、免疫抑制、以及抗炎作用。局部甾族化合物會(huì)造成淺表真皮中毛細(xì)管收縮，從而減少了紅斑。給定的糖皮質(zhì)激素劑引起血管收縮的能力通常與其抗炎效力有關(guān)。在現(xiàn)有技術(shù)中使用血管收縮藥試驗(yàn)并且由U.S.Food and Drug Administration來(lái)測(cè)定局部皮質(zhì)類固醇制劑的功效。在該領(lǐng)域中已經(jīng)根據(jù)以雙盲臨床研究和血管收縮試驗(yàn)為基礎(chǔ)的功效將局部糖皮質(zhì)激素分成了七類。第1類包括效力最高的物質(zhì)，而第7類包括效力最低的物質(zhì)。
在Fitzpatrick，Dermatology in General Medicine，第5版，CD-ROM，1999，表243-1中指定了具有下面分類的下面的糖皮質(zhì)激素制劑。
表1




除非特別說(shuō)明，否則所給出的所有百分比都是重量百分比。
雖然第2類物質(zhì)的功效之間沒(méi)有顯著差異，但是在第1類中Temovate乳膏或軟膏的功效顯著高于第一類中的Diprolone乳膏或Schering的軟膏和第1類中的Dermik Laboratories，Inc.的Psorcon軟膏。
一些因素如載體、表皮屏障的完整性、以及閉合敷料的應(yīng)用都對(duì)透皮吸收有影響并且所得皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)的功效可以不考慮糖皮質(zhì)類固醇(或糖皮質(zhì)激素)分子的內(nèi)在功效。此外，皮膚中出現(xiàn)的炎癥和/或其它疾病增加了經(jīng)皮吸收。
因?yàn)榛|(zhì)可以影響在任何給定時(shí)期內(nèi)所釋放的腎上腺皮質(zhì)激素的數(shù)量及其吸收，所以在決定給定制劑的功效方面腎上腺皮質(zhì)激素被混入到其中的基質(zhì)可能與該腎上腺皮質(zhì)激素分子本身一樣重要。在許多皮質(zhì)類固醇組合物中，該基質(zhì)多達(dá)總組合物的99％。十分閉合的基質(zhì)如軟膏(油和凡士林的水不溶性混合物)可以增加皮質(zhì)類固醇的作用，這是因?yàn)槠湓黾恿私琴|(zhì)層的水合作用并增加了皮膚的滲透性。通過(guò)用閉合敷料如塑料覆蓋物對(duì)皮膚進(jìn)行覆蓋，這種作用可以被提高多達(dá)100倍。腎上腺皮質(zhì)激素在基質(zhì)中的溶解度也可以影響向皮膚中的滲透。
作為一種油混懸于水中的形式，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)還可以用乳膏作為皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)的基質(zhì)。該乳膏的組成可以多種多樣并且比軟膏的油膩程度低的多，但是其不能提供與軟膏所提供的皮膚水合程度相同的水合程度，因此，其可能不具有軟膏那么高的滲透性。作為油混懸于水中的形式并且與乳膏相似的洗劑是包含有助于穩(wěn)定皮質(zhì)類固醇的物質(zhì)的基質(zhì)。溶液已經(jīng)被用作基質(zhì)，其是用丙二醇為基礎(chǔ)的水。凝膠在室溫下是一種固體組分，但是在皮膚上熔化。洗劑、凝膠和溶液的滲透性都低于軟膏。
用于皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)的許多基質(zhì)包括用于將所說(shuō)的皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)溶解于基質(zhì)中的丙二醇。一般而言，包含較高數(shù)量的丙二醇的組合物傾向于更有效。
基質(zhì)對(duì)于皮質(zhì)類固醇的功效而言也很重要，所以包含相同數(shù)量相同皮質(zhì)類固醇的不同制劑常常是不同的功效類別。例如，可以通過(guò)商業(yè)途徑獲得的0.05％二丙酸倍他米松的制劑根據(jù)其基質(zhì)可以被劃分為第1類、第2類或第3類(如表1所示)。
本發(fā)明的概述[17]本發(fā)明包括一種對(duì)于局部應(yīng)用而言安全、穩(wěn)定并且可以增加皮質(zhì)類固醇制劑，尤其是氟化的皮質(zhì)類固醇的功效的新型基質(zhì)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案在一種基質(zhì)中傳遞了皮質(zhì)類固醇，所說(shuō)的基質(zhì)包含皮質(zhì)類固醇，和(a)至少兩種滲透增強(qiáng)劑，包括丙二醇、二甲基異山梨醇或己二酸二異丙酯，(b)用于皮質(zhì)類固醇的溶劑和/或乳化劑和可存在或不存在的滲透增強(qiáng)劑和(c)可存在或不存在的非-溶劑/乳化劑成分。該基質(zhì)具有a∶(a+b)高于或等于0.70的比例，所說(shuō)的比例優(yōu)選地高于或等于0.80并且最優(yōu)選地高于或等于0.90或0.95。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述 本發(fā)明用包含至少兩種滲透增強(qiáng)劑的基質(zhì)增強(qiáng)了皮質(zhì)類固醇制劑的功效，其中所說(shuō)的滲透增強(qiáng)劑包括己二酸二異丙酯、二甲基異山梨醇、丙二醇、1，2，6-己三醇、和芐醇。本發(fā)明可以使用的皮質(zhì)類固醇非限制性地包括氟化的皮質(zhì)類固醇。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種用于增強(qiáng)皮質(zhì)類固醇的功效的方法，所說(shuō)的皮質(zhì)類固醇優(yōu)選地是氟化的皮質(zhì)類固醇。將皮質(zhì)類固醇與兩種或多種滲透增強(qiáng)劑(優(yōu)選丙二醇和至少一種其它滲透增強(qiáng)劑)、以及一種或多種用于該皮質(zhì)類固醇的溶劑和乳化劑和可存在或不存在的滲透增強(qiáng)劑相結(jié)合，其中所說(shuō)滲透增強(qiáng)劑的存在比例為所說(shuō)的滲透增強(qiáng)劑和溶劑以及乳化劑的總量的至少約0.70，優(yōu)選地至少為其0.80并且最優(yōu)選地為0.90或0.95。還可以任選地將一種或多種無(wú)活性成分與皮質(zhì)類固醇聯(lián)用。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種將皮質(zhì)類固醇傳遞到皮膚、指甲或頭發(fā)上的方法，其優(yōu)選地將其傳遞到哺乳動(dòng)物的皮膚上，最優(yōu)選地將其傳遞到人、狗或貓的皮膚上。所說(shuō)的皮質(zhì)類固醇優(yōu)選地是氟化的皮質(zhì)類固醇。將皮質(zhì)類固醇與兩種或多種滲透增強(qiáng)劑和一種或多種用于皮質(zhì)類固醇的溶劑和乳化劑相聯(lián)合，其中所說(shuō)的滲透增強(qiáng)劑的存在比例為滲透增強(qiáng)劑和溶劑以及乳化劑總量的至少約0.70，優(yōu)選地為至少0.85并且最優(yōu)選地為0.90或0.95。還可以任選地將皮質(zhì)類固醇與一種或多種無(wú)活性成分聯(lián)用。
如上所述的那樣，本發(fā)明廣泛適用于普通的皮質(zhì)類固醇，特別是氟化的皮質(zhì)類固醇，最優(yōu)選地是醋酸氟輕松或膚輕松。下面的實(shí)施例表明了其用于一種常用的氟化皮質(zhì)類固醇——醋酸氟輕松制劑的應(yīng)用。醋酸氟輕松是一種皮質(zhì)類固醇，其是膚輕松的21-醋酸酯，其化學(xué)名為孕-1，4-二烯-3，20-二酮，21-(乙酰氧基)-6，9-二氟-11-羥基-16，17-[(1-甲基亞乙基)二(氧基)]-，(6α，11β，16α)-。包含0.05％(所有的百分比都是重量百分比)醋酸氟輕松的組合物一般被劃分為第2類。
實(shí)施例1[23]用本發(fā)明的實(shí)施方案和一些對(duì)照組合物來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)。制備一些組合物并且研究者不知道這些組合物是什么組合物。招募36名健康的志愿者進(jìn)行兩天試驗(yàn)。在第1天，根據(jù)計(jì)算機(jī)所產(chǎn)生的隨機(jī)代碼將約10毫克至少八種組合物單一應(yīng)用到位于各志愿者前臂下方1cm2的部位上。在使用組合物后，用一種凸起的開(kāi)口保護(hù)物將該部位保護(hù)起來(lái)。用非-閉合性的帶子將該保護(hù)物固定到手臂上并在通知其保持該部位干燥后使患者按照預(yù)定安排進(jìn)入到下一天。
在與皮膚進(jìn)行接觸約16小時(shí)后，除去該保護(hù)性的保護(hù)物并通過(guò)用溫和的肥皂和水進(jìn)行輕輕洗滌來(lái)將組合物從試驗(yàn)部位除去。在使用后約18小時(shí)時(shí)對(duì)皮膚血管收縮進(jìn)行評(píng)分(0-3)。
將各組合物的皮膚血管收縮得分進(jìn)行總計(jì)(將各組合物應(yīng)用于36名志愿者并且將這36個(gè)得分進(jìn)行合計(jì))。對(duì)于各試驗(yàn)組合物而言，計(jì)算滲透增強(qiáng)劑(a)與滲透增強(qiáng)劑和溶劑以及乳化劑的和(a+b)的比例(a∶(a+b))。所有的組合物都包含0.10％的醋酸氟輕松。
表2
*指沒(méi)有樣品具有0.59至0.55的范圍。
正如可以從上表看出的那樣，對(duì)于a∶(a+b)＜0.70的范圍而言，平均血管收縮得分顯著較低。平局血管收縮得分為58和62的皮質(zhì)類固醇制劑的效力顯著低于平均血管收縮得分為72或更高的這些制劑。62和58的得分沒(méi)有顯著差異。血管收縮得分的這種增加值一般是等級(jí)中的增加。
還以相同的方式對(duì)一些對(duì)照組合物(如下所述的，包括具有0.10％的醋酸氟輕松并且不含滲透增強(qiáng)劑的組合物)的血管收縮得分進(jìn)行了試驗(yàn)。因此，a∶(a+b)的比為0。血管收縮得分為60.00和59.00，其顯著低于本發(fā)明實(shí)施方案的血管收縮得分。
此外，還對(duì)一些其它對(duì)照組合物的血管收縮得分(“血管得分”)進(jìn)行了試驗(yàn)。這些組合物包含0.10％的醋酸氟輕松，并且不含己二酸二異丙酯、丙二醇或二甲基異山梨醇。其得分為49.00、47.00和44.00。
該實(shí)驗(yàn)還包括一些第1類的組合物作為比較點(diǎn)。DermikLaboratories，Inc.of Collegeville，PA的具有0.05％二醋酸二氟拉松的Psorcon軟膏的血管得分為101。Westwood-Squibb ofEvansville，IN的具有0.05％丙酸halobetasol的Ultravate的血管得分為92。
就(a)∶(a+b)的比例而言，滲透增強(qiáng)劑包括丙二醇、己二酸二異丙酯、二甲基異山梨醇、1，2，6-己三醇、和芐醇中的至少兩種(合起來(lái)被稱為“a”)。用于皮質(zhì)類固醇的溶劑和乳化劑包括無(wú)水乙醇、醇(95％v/v)USP、3-環(huán)己烯-1-甲醇、∝4-二甲基-a-(4-甲基-3-戊烯基)-、Steareth-2、Steareth-21、枸櫞酸、CPE-215、二異丙醇胺(1∶9)、DIPA/PG(1∶9)、乙氧基二甘醇、氫氧化鉀(10％)、PEG-40硬脂酸酯、PEG-7000、聚山梨醇酯60、氫氧化鉀(1％)、碳酸丙烯酯USP、丙基乙二醇4、油醇、月桂基硫酸鈉、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇硬脂酸酯、和1，2，3-丙三醇酯中的一種或多種(合起來(lái)被稱為“b”)。
該組合物可以包含或不包含非-溶劑/乳化劑成分，如硬脂酸甘油酯(和)PEG-100硬脂酸酯、卡波普980、環(huán)甲基硅油NF、單硬脂酸甘油酯、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、肉豆蔻酸異丙酯、尼泊金甲酯NF、礦物油、油酸NF、PEG-100硬脂酸酯、凡士林、尼泊金丙酯NF、凈化水、硬脂醇、白凡士林、和白蠟。
在本發(fā)明中所用的滲透增強(qiáng)劑的組合具有顯著的和出乎意料的結(jié)果。用相似濃度的單一滲透增強(qiáng)劑并不能產(chǎn)生相似高的血管得分(例如用丙二醇作為0.01％醋酸氟輕松唯一的滲透增強(qiáng)劑時(shí)，根據(jù)所用的溶劑、乳化劑和非-溶劑/乳化劑性組分，產(chǎn)生了72.00和50.00的血管得分)。具有滲透增強(qiáng)劑的組合和小于0.65的處方得分的組合物也具有低血管得分。因此，本發(fā)明使得醋酸氟輕松的功效產(chǎn)生了意想不到的增加。
實(shí)施例2[35]在下面的表中對(duì)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案進(jìn)行了詳細(xì)描述。
表3

實(shí)施例3[37]在下面的表中對(duì)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案進(jìn)行了詳細(xì)描述。
表4
應(yīng)當(dāng)清楚的是，雖然已經(jīng)結(jié)合其詳細(xì)描述對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但上述描述是用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明而不是要對(duì)由所附權(quán)利要求所取定的本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。由下面的權(quán)利要求的評(píng)述顯然可以看出其它的方面、優(yōu)點(diǎn)和變型。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含一種或多種皮質(zhì)類固醇；兩種或多種滲透增強(qiáng)劑；和一種或多種溶劑和乳化劑，其中所說(shuō)滲透增強(qiáng)劑的存在比例為滲透增強(qiáng)劑、溶劑和乳化劑總量的至少約0.70。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說(shuō)的皮質(zhì)類固醇包含氟化的皮質(zhì)類固醇。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說(shuō)的皮質(zhì)類固醇包含醋酸氟輕松。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說(shuō)的皮質(zhì)類固醇包含膚輕松。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的組合物，其中所說(shuō)皮質(zhì)類固醇的存在量為約0.10％。
6.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的組合物，其中所說(shuō)皮質(zhì)類固醇的存在量為至少約0.50％。
7.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的組合物，其中所說(shuō)皮質(zhì)類固醇的存在量為至少約0.25％。
8.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的組合物，其中所說(shuō)的滲透增強(qiáng)劑包含丙二醇、己二酸二異丙酯、二甲基異山梨醇、1，2，6己三醇、和芐醇中的兩種或多種。
9.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的組合物，其中所說(shuō)的滲透增強(qiáng)劑包含丙二醇、己二酸二異丙酯和二甲基異山梨醇中的兩種或多種。
10.如權(quán)利要求1、2、3、或4所述的組合物，其中一種滲透增強(qiáng)劑包含丙二醇。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說(shuō)的比為至少約0.80、
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說(shuō)的比為至少約0.90。
13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說(shuō)的比為至少約0.95。
14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說(shuō)的溶劑和乳化劑包含無(wú)水乙醇、乙醇(95％v/v)USP、3-環(huán)己烯-1-甲醇、∝4-二甲基-a-(4-甲基-3-戊烯基)-、Steareth-2、Steareth-21、枸櫞酸、CPB-215、二異丙醇胺(1∶9)、DIPA/PG(1∶9)、乙氧基二甘醇、氫氧化鉀(10％)、PEG-40硬脂酸酯，PBG-7000、聚山梨醇酯60、氫氧化鉀(1％)、碳酸丙烯酯USP、丙基乙二醇4，油醇、月桂基硫酸鈉、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇硬脂酸酯、和1，2，3-丙三醇(Propanetriyl)酯中的一種或多種。
15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種非-溶劑/乳化劑成分。
16.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所說(shuō)的非溶劑/乳化劑成分包括硬脂酸甘油酯(和)PBG-100硬脂酸酯、卡波普980、環(huán)甲基硅油NF、單硬脂酸甘油酯、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、肉豆蔻酸異丙酯、尼泊金甲酯NF、礦物油、油酸NF、PBG-100硬脂酸酯、凡士林、尼泊金丙酯NF、凈化水、硬脂醇、白凡士林、和白蠟中的一種或多種。
17.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說(shuō)的溶劑和乳化劑的存在量為約4-5％。
18.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所說(shuō)的非-溶劑/乳化劑成分的存在量為約11％至約53％。
19.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所說(shuō)的非-溶劑/乳化劑成分的存在量為約11％至約27％。
20.一種包含約0.10％醋酸氟輕松、約74.9％丙二醇、約3.0％己二酸二異丙酯、約5.0％肉豆蔻酸異丙酯、約2.5％1，2，6三羥基己烷、約1.0％卡波普980、約1.0％二異丙醇胺85％∶丙二醇(1∶9)、約0.01％枸櫞酸、約2.49％凈化水、約2.5％單硬脂酸甘油酯、和約7.5％單硬脂酸甘油酯&PEG硬脂酸酯的組合物。
21.一種包含約0.10％醋酸氟輕松、約70.0％丙二醇、約15.0％二甲基異山梨醇、約1.2％卡波普980、約1.2％二異丙醇胺85％∶丙二醇(1∶9)、約0.01％枸櫞酸、約2.49％凈化水、約2.5％單硬脂酸甘油酯、和約7.5％單硬脂酸甘油酯&PEG硬脂酸酯的組合物。
22.一種包含約0.10％醋酸氟輕松、約66.8％丙二醇、約5.0％二甲基異山梨醇、約5.0％肉豆蔻酸異丙酯、約0.5％卡波普980、約0.5％二異丙醇胺85％∶丙二醇(1∶9)、約5.0％白凡士林USP、約6.0％單硬脂酸甘油酯、約6.0％PEG100硬脂酸酯、約5.0％硬脂醇、和約0.10％月桂基硫酸鈉的組合物。
23.一種包含約0.10％醋酸氟輕松、約69.9％丙二醇、約2.0％己二酸二異丙酯、約5.0％肉豆蔻酸異丙酯、約0.5％卡波普980、約0.5％二異丙醇胺85％∶丙二醇(1∶9)、約5.0％白凡士林USP、約6.0％單硬脂酸甘油酯、約6.0％PEG100硬脂酸酯、和約5.0％硬脂醇的組合物。
24.一種用于增強(qiáng)皮質(zhì)類固醇的功效的方法，其包括將一種或多種皮質(zhì)類固醇與兩種或多種滲透增強(qiáng)劑和一種或多種溶劑和乳化劑相結(jié)合，其中所說(shuō)滲透增強(qiáng)劑的存在比例為滲透增強(qiáng)劑和溶劑以及乳化劑總量的至少約0.70。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所說(shuō)的皮質(zhì)類固醇包含氟化的皮質(zhì)類固醇。
26.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所說(shuō)的皮質(zhì)類固醇包含醋酸氟輕松。
27.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所說(shuō)的皮質(zhì)類固醇包含膚輕松。
28.如權(quán)利要求24、25、26或27所述的方法，其中所說(shuō)皮質(zhì)類固醇的存在量為約0.10％。
29.如權(quán)利要求24、25、26或27所述的方法，其中所說(shuō)皮質(zhì)類固醇的存在量為至少約0.50％。
30.如權(quán)利要求24、25、26或27所述的方法，其中所說(shuō)皮質(zhì)類固醇的存在量為至少約0.25％。
31.如權(quán)利要求24、25、26或27所述的方法，其中所說(shuō)的滲透增強(qiáng)劑包含丙二醇、己二酸二異丙酯、二甲基異山梨醇、1，2，6己三醇、和芐醇中的兩種或多種。
32.如權(quán)利要求24、25、26或27所述的方法，其中所說(shuō)的滲透增強(qiáng)劑包含丙二醇、己二酸二異丙酯和二甲基異山梨醇中的兩種或多種。
33.如權(quán)利要求24、25、26或27所述的方法，其中一種滲透增強(qiáng)劑包含丙二醇。
34.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所說(shuō)的比為至少約0.80。
35.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所說(shuō)的比為至少約0.90。
36.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所說(shuō)的比為至少約0.95。
37.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所說(shuō)的溶劑和乳化劑包括無(wú)水乙醇、乙醇(95％v/v)USP、3-環(huán)己烯-1-甲醇、∝4-二甲基-a-(4-甲基-3-戊烯基)-、Steareth-2、Steareth-21、枸櫞酸、CPE-215、二異丙醇胺(1∶9)、DIPA/PG(1∶9)、乙氧基二甘醇、氫氧化鉀(10％)、PEG-40硬脂酸酯、PEG-7000、聚山梨醇酯60、氫氧化鉀(1％)、碳酸丙烯酯USP、丙基乙二醇4、油醇、月桂基硫酸鈉、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇硬脂酸酯、和1，2，3-丙三醇酯中的一種或多種。
38.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所說(shuō)的組合物進(jìn)一步包含一種或多種非-溶劑/乳化劑成分。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所說(shuō)的非-溶劑/乳化劑成分包含硬脂酸甘油酯(和)PBG-100硬脂酸酯、卡波普980、環(huán)甲基硅油NF、單硬脂酸甘油酯、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、肉豆蔻酸異丙酯、尼泊金甲酯NF、礦物油、油酸NF、PEG-100硬脂酸酯、凡士林、尼泊金丙酯NF、凈化水、硬脂醇、白凡士林、和白蠟中的一種或多種。
40.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所說(shuō)的溶劑和乳化劑的存在量為約4-5％。
41.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所說(shuō)的非-溶劑/乳化劑成分的存在量為約11％至約53％。
42.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所說(shuō)的非-溶劑/乳化劑成分的存在量為約11％至約27％。
43.一種將皮質(zhì)類固醇傳遞到皮膚上的方法，其包括局部應(yīng)用一種包含一種或多種皮質(zhì)類固醇和兩種或多種滲透增強(qiáng)劑、以及一種或多種溶劑和乳化劑的組合物，其中所說(shuō)滲透增強(qiáng)劑的存在比為滲透增強(qiáng)劑和溶劑以及乳化劑總量的至少約0.70。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所說(shuō)的皮質(zhì)類固醇包含氟化的皮質(zhì)類固醇。
45.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所說(shuō)的皮質(zhì)類固醇包含醋酸氟輕松。
46.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所說(shuō)的皮質(zhì)類固醇包含膚輕松。
47.如權(quán)利要求43、44、45或46所述的方法，其中所說(shuō)皮質(zhì)類固醇的存在量為約0.10％。
48.如權(quán)利要求43，44，45或46所述的方法，其中所說(shuō)皮質(zhì)類固醇的存在量為約0.50％。
49.如權(quán)利要求43、44、45或46所述的方法，其中所說(shuō)皮質(zhì)類固醇的存在量為至少約0.25％。
50.如權(quán)利要求43、44、45或46所述的方法，其中所說(shuō)的滲透增強(qiáng)劑包含丙二醇、己二酸二異丙酯二甲基異山梨醇、1，2，6己三醇、和芐醇中的兩種或多種。
51.如權(quán)利要求43、44、45或46所述的方法，其中所說(shuō)的滲透增強(qiáng)劑包含丙二醇、己二酸二異丙酯和二甲基異山梨醇中的兩種或多種。
52.如權(quán)利要求43、44、45或46所述的方法，其中一種滲透增強(qiáng)劑包含丙二醇。
53.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所說(shuō)的比為至少約0.85。
54.如權(quán)利要43所述的方法，其中所說(shuō)的比為至少約0.90。
55.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所說(shuō)的溶劑和乳化劑包含無(wú)水乙醇、乙醇(95％v/v)USP、3-環(huán)己烯-1-甲醇、∝4-二甲基-a-(4-甲基-3-戊烯基)-、Steareth-2、Steareth-21、枸櫞酸、CPE-215、二異丙醇胺(1∶9)、DIPA/PG(1∶9)、乙氧基二甘醇、氫氧化鉀(10％)、PEG-40硬脂酸酯、PEG-7000、聚山梨醇酯60、氫氧化鉀(1％)、碳酸丙烯酯USP、丙基乙二醇4、油醇、月桂基硫酸鈉、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇硬脂酸酯、和1，2，3-丙三醇酯中的兩種或多種。
56.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所說(shuō)的組合物進(jìn)一步包含一種或多種非-溶劑/乳化劑成分。
57.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所說(shuō)的非-溶劑/乳化劑成分包含硬脂酸甘油酯(和)PEG-100硬脂酸酯、卡波普980、環(huán)甲基硅油NF、單硬脂酸甘油酯、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、肉豆蔻酸異丙酯、尼泊金甲酯NE、礦物油、油酸NF、PEG-100硬脂酸酯、凡士林、尼泊金丙酯NF、凈化水、硬脂醇、白凡士林、和白蠟中的一種或多種。
58.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所說(shuō)溶劑和乳化劑的存在量為約4-5％。
59.如權(quán)利要求57所述的方法，其中所說(shuō)非-溶劑/乳化劑成分的存在量為約11％至約53％。
60.如權(quán)利要求57所述的方法，其中所說(shuō)非-溶劑/乳化劑成分的存在量為約11％至約27％。
全文摘要
本發(fā)明包含一種組合物、增強(qiáng)功效的方法和傳遞位于包含至少兩種滲透促進(jìn)劑和溶劑以及乳化劑的基質(zhì)中的皮質(zhì)類固醇的方法。丙二醇和滲透增強(qiáng)劑的存在比例為丙二醇、滲透增強(qiáng)劑、和溶劑以及乳化劑總量的至少約0.70。
文檔編號(hào)H01L21/28GK1617730SQ02827723
公開(kāi)日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2002年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者E·H·甘斯, M·S·沃澤曼 申請(qǐng)人:梅迪奇斯醫(yī)藥公司