專利名稱：氧化鐵粒子懸浮液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域制備的方法，具體是一種穩(wěn)定的具有很強(qiáng)的交變磁場發(fā)熱效果的氧化鐵粒子懸浮液的制備方法。
背景技術(shù)：
磁性懸浮液是一類鐵磁性或磁性納米粒子借助表面活性劑穩(wěn)定地分散于載液中的膠體溶液，它在交變磁場下磁流體可將磁能轉(zhuǎn)化為熱能。磁熱療便是利用這一特性而發(fā)展起來的一種新型的熱療手段。熱療作為一種輔助治療腫瘤的方法早已得到臨床應(yīng)用，它是利用各種物理手段將腫瘤組織溫度升至43℃以上，并維持一段時(shí)間，依靠腫瘤細(xì)胞對(duì)熱的敏感性，加速癌細(xì)胞死亡。因此，磁性懸浮液逐漸成為熱療研究的熱點(diǎn)。
但是目前所使用的磁性懸浮液熱療的效果還不十分理想，主要是因?yàn)槠渲械拇判粤Ｗ影l(fā)熱效果比較低，不易將腫瘤組織的溫度加熱至43℃以上，而且磁性懸浮液的分散穩(wěn)定性也不太好，放置一段時(shí)間后發(fā)生團(tuán)聚，從而導(dǎo)致發(fā)熱效果明顯降低。此外，磁性懸浮液所采用的表面活性劑的生物相容性也不好，限制其在人體中的應(yīng)用。因此，新的磁性粒子制備方法不斷探索，同時(shí)各種具有良好的生物相容性的表面活性劑也逐漸得到應(yīng)用。
經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，中國專利公開號(hào)為CN 1410137A，名稱為熱療納米磁性種子及其制備方法和用途。該專利公開了一種熱療用磁性懸浮液的制備方法，它是將一定配比的納米磁粉和表面活性劑加入純水中，通過充分分散得到磁性懸浮液，可用于熱療治療腫瘤。但該方法所用的磁性粒子為納米鐵磁性磁粉、納米亞鐵磁性磁粉和納米磁性磁粉等納米磁粉，其產(chǎn)熱能力不高，會(huì)影響熱療的效果；而且是在納米磁粉制備完成之后再與表面活性劑和水混合，進(jìn)行分散，這種分散方法制成的懸浮液的穩(wěn)定通常不太好，容易發(fā)生團(tuán)聚，而且分散液的濃度也不高，影響熱療的效果；同時(shí)，該方法所采用的表面活性劑為十六烷基三甲基溴化銨和六偏磷酸鈉等，這些表面活性劑具有一定的毒性，會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，提供一種氧化鐵粒子懸浮液的制備方法。本發(fā)明制備的氧化鐵粒子懸浮液穩(wěn)定性優(yōu)良，且該懸浮液具有優(yōu)良的交變磁場發(fā)熱效果，同時(shí)不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒副作用。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明首先在超聲波作用下采用沉淀氧化法制備直徑為3-100納米的四氧化三鐵或伽馬三氧化二鐵等磁粒子，在制備的同時(shí)加入表面活性劑對(duì)磁性粒子進(jìn)行包覆，最后采用攪拌和超聲波處理分散到水中，得到具有優(yōu)良的穩(wěn)定性和發(fā)熱效果的磁性懸浮液。
以下對(duì)本發(fā)明的方法作進(jìn)一步的限定，步驟如下(1)磁粒子的制備用沉淀氧化法在超聲波的作用下合成表面包覆蓋葡聚糖等表面活性劑四氧化三鐵或伽馬三氧化二鐵磁粒子，制備方法如下將0.05摩爾的二價(jià)鐵鹽、0.04摩爾氧化劑和2克表面活性劑溶于200克水中配制成水溶液，加入三口瓶中；另將0.1摩爾的堿溶于100克水中，配制成水溶液。在超聲波和攪拌作用下滴加進(jìn)三口瓶中鐵離子溶液，產(chǎn)生沉淀，待滴加完畢后，將反應(yīng)體系溫度升至90℃，在攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)4小時(shí)。然后將產(chǎn)物用去離子水洗滌至中性，制成包覆表面活性劑的四氧化三鐵粒子，包覆量為磁粒子的5％-50％。
將四氧化三鐵納米粒子與氧化劑在40℃溫度下在反應(yīng)2小時(shí)而獲得伽馬三氧化二鐵粒子。
用上述方法制備的四氧化三鐵和伽馬三氧化二鐵粒子的平均粒徑可在3-100納米之間調(diào)節(jié)，制備出的粒子的比飽和磁化強(qiáng)度應(yīng)大于20emu/g、矯頑力應(yīng)小于900e，且粒徑分布均勻。表面活性劑的包覆量為磁粒子的5％-50％。
(2)懸浮液的制備將經(jīng)過包覆表面活性劑的磁粒子加入水中，經(jīng)過10-60分鐘的攪拌和5-30分鐘超聲分散，得到濃度在1％-20％范圍內(nèi)的磁粒子懸浮液。
本發(fā)明所述的磁粒子主要是四氧化三鐵或伽馬三氧化二鐵粒子。
本發(fā)明所述的二價(jià)鐵鹽可以是硫酸亞鐵、氯化亞鐵等中的一種。
本發(fā)明所述的氧化劑可以是硝酸鉀、硝酸鈉、雙氧水、純氧、空氣等中的一種。
本發(fā)明所述的表面活性劑可以是葡聚糖、殼聚糖、聚乙二醇、聚乳酸等表面活性劑的一種。
本發(fā)明所述的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、尿素等中的一種。
本發(fā)明所述的分散，其介質(zhì)為純水或生理鹽水。
本發(fā)明選用四氧化三鐵或伽馬三氧化二鐵納米粒子作為產(chǎn)熱材料，在磁性粒子的制備過程中采用超聲波處理，并應(yīng)用了具有良好的生物相容性的表面活性劑將磁性粒子分散在水中，制備出了一種穩(wěn)定的具有強(qiáng)的交變磁場發(fā)熱效果的氧化鐵粒子懸浮液。四氧化三鐵或伽馬三氧化二鐵納米粒子制成的藥品已經(jīng)在臨床得到廣泛應(yīng)用，證實(shí)其具有良好的生物相容性，不會(huì)像其他磁性材料一樣給人體帶來毒副作用。而且本發(fā)明制備的四氧化三鐵或伽馬三氧化二鐵粒子是納米級(jí)的，在這一尺度內(nèi)其可產(chǎn)熱率較微米級(jí)的磁性粒子更高。此外，為避免帶來毒副作用，特地選用已經(jīng)在臨床應(yīng)用的葡聚糖等表面活性劑，因此可以保證這些表面活性劑良好的生物相容性。選用葡聚糖等表面活性劑還與水具有良好的親和性，用它們對(duì)氧化鐵粒子進(jìn)行表面處理后可以顯著增加粒子的親水性，使之在水中穩(wěn)定分散，制備出高濃度且分散穩(wěn)定性很好的磁性懸浮液。本發(fā)明的最突出的特點(diǎn)是在用沉淀氧化法制備包覆葡聚糖的四氧化三鐵或伽馬三氧化二鐵納米粒子過程中采用超聲波進(jìn)行處理；在包覆葡聚糖時(shí)使用超聲波進(jìn)行處理，其最突出的優(yōu)點(diǎn)可以顯著提高四氧化三鐵或伽馬三氧化二鐵粒子產(chǎn)熱能力與常規(guī)方法制備的氧化鐵粒子相比，其產(chǎn)熱能力可以提高2-4倍。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)制備工藝簡單易行所用原料為常用的化學(xué)藥品，價(jià)格低廉；工藝流程簡單，且反應(yīng)條件溫和。(2)用本發(fā)明制備的磁粒子直徑可在3-100納米范圍調(diào)節(jié)，且粒徑分布較小，可以在水中長期均勻分散。(3)以本發(fā)明采用的表面活性劑包覆的磁粒子可均勻、穩(wěn)定地分散在水中，具有很好的穩(wěn)定性，以9000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速離心10分鐘后未發(fā)現(xiàn)磁粒子的沉降或團(tuán)聚；在室溫下儲(chǔ)存180天也未發(fā)現(xiàn)磁粒子的沉降。(4)用本發(fā)明制成的懸浮液具有很強(qiáng)的交變磁場發(fā)熱效果。用1毫升分別含10毫克、4毫克和2毫克四氧化三鐵粒子的懸浮液置于場強(qiáng)為20千安/米，頻率為55千赫的交變磁場加熱3分鐘，其溫度分別上升了74℃、45℃和26℃，顯示出非常優(yōu)良的交變磁場發(fā)熱效果。(5)本發(fā)明所使用的表面活性劑為已經(jīng)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用的材料，不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒副作用。
具體實(shí)施例方式
下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說明本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。
實(shí)施例1將4.6克硝酸鉀、2克葡聚糖和14.08克硫酸亞鐵溶于200克水中，加入三口瓶中；另將5.6克氫氧化鉀溶于100克水中，在超聲波和攪拌作用下滴加進(jìn)三口瓶中鐵離子溶液，產(chǎn)生沉淀，待滴加完畢后，將反應(yīng)體系溫度升至90℃，在攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)4小時(shí)。然后將產(chǎn)物用去離子水洗滌至中性，制成平均粒徑為10納米左右的包覆葡聚糖四氧化三鐵粒子。取5克該粒子加入45克純水中，攪拌60分鐘，然后用超聲分散30分鐘，制成濃度為10％的磁粒子懸浮液。
實(shí)施例2將4.6克硝酸鉀、4克葡聚糖和13.96克硫酸亞鐵溶于200克水中，加入三口瓶中；另將5.6克氫氧化鉀溶于100克水中，在超聲波和攪拌作用下滴加進(jìn)三口瓶中鐵離子溶液，產(chǎn)生沉淀，待滴加完畢后，將反應(yīng)體系溫度升至90℃，在攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)4小時(shí)。然后將產(chǎn)物用去離子水洗滌至中性，制成平均粒徑為3-5納米的包覆葡聚糖四氧化三鐵粒子。取10克該粒子加入50克生理鹽水中，攪拌60分鐘，然后用超聲分散20分鐘，制成濃度為20％的磁粒子懸浮液。
實(shí)施例3將4.6克硝酸鉀、8克葡聚糖和14.14克硫酸亞鐵溶于200克水中，加入三口瓶中；另將5.6克氫氧化鉀溶于100克水中，在超聲波和攪拌作用下滴加進(jìn)三口瓶中鐵離子溶液，產(chǎn)生沉淀，待滴加完畢后，將反應(yīng)體系溫度升至90℃，在攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)4小時(shí)。然后將產(chǎn)物用去離子水洗滌至中性，制成平均粒徑為100納米的包覆葡聚糖四氧化三鐵粒子。取1克該粒子加入99克純水中，攪拌30分鐘，然后用超聲分散30分鐘，制成濃度為1％的磁粒子懸浮液。
實(shí)施例4將1.4克雙氧水、2克葡聚糖和5.98克氯化亞鐵溶于200克水中，加入三口瓶中；另將5.6克氫氧化鉀溶于100克水中，在超聲波和攪拌作用下滴加進(jìn)三口瓶中鐵離子溶液，產(chǎn)生沉淀，待滴加完畢后，將反應(yīng)體系溫度升至90℃，在攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)4小時(shí)。然后將產(chǎn)物用去離子水洗滌至中性，制成平均粒徑為10納米左右的包覆葡聚糖四氧化三鐵粒子。取5克該粒子加入45克純水中，攪拌60分鐘，然后用超聲分散10分鐘，制成濃度為10％的磁粒子懸浮液。
實(shí)施例5將4.6克硝酸鉀、2克殼聚糖和14.08克硫酸亞鐵溶于200克水中，加入三口瓶中；另將1.7克氨水溶于100克水中，在超聲波和攪拌作用下滴加進(jìn)三口瓶中鐵離子溶液，產(chǎn)生沉淀，待滴加完畢后，將反應(yīng)體系溫度升至90℃，在攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)4小時(shí)。然后將產(chǎn)物用去離子水洗滌至中性，制成平均粒徑為10納米左右的包覆葡聚糖四氧化三鐵粒子。取5克該粒子加入45克純水中，攪拌10分鐘，然后用超聲分散5分鐘，制成濃度為10％的磁粒子懸浮液。
實(shí)施例6將4.9克硝酸鈉、8克葡聚糖和14.08克硫酸亞鐵溶于200克水中，加入三口瓶中；另將5.6克氫氧化鉀溶于100克水中，在超聲波和攪拌作用下滴加進(jìn)三口瓶中鐵離子溶液，產(chǎn)生沉淀，待滴加完畢后，將反應(yīng)體系溫度升至90℃，在攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)4小時(shí)。然后將產(chǎn)物用去離子水洗滌至中性，制成平均粒徑為10納米左右的包覆葡聚糖四氧化三鐵粒子。取5克該粒子加入45克純水中，攪拌10分鐘，然后用超聲分散30分鐘，制成濃度為10％的磁粒子懸浮液。
實(shí)施例7將4.6克硝酸鉀、3克聚乳酸和14.08克硫酸亞鐵溶于200克水中，加入三口瓶中；另將4克氫氧化鈉溶于100克水中，在超聲波和攪拌作用下滴加進(jìn)三口瓶中鐵離子溶液，產(chǎn)生沉淀，待滴加完畢后，將反應(yīng)體系溫度升至90℃，在攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)4小時(shí)。然后將產(chǎn)物用去離子水洗滌至中性，制成平均粒徑為10納米左右的包覆葡聚糖四氧化三鐵粒子。取5克該粒子加入45克純水中，攪拌60分鐘，然后用超聲分散20分鐘，制成濃度為10％的磁粒子懸浮液。
實(shí)施例8將4.6克硝酸鉀、1克葡聚糖、1克殼聚糖、和14.08克硫酸亞鐵溶于200克水中，加入三口瓶中；另將5.6克氫氧化鉀溶于100克水中，在超聲波和攪拌作用下滴加進(jìn)三口瓶中鐵離子溶液，產(chǎn)生沉淀，待滴加完畢后，將反應(yīng)體系溫度升至90℃，在攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)4小時(shí)。然后將產(chǎn)物用去離子水洗滌至中性，制成平均粒徑為10納米左右的包覆葡聚糖四氧化三鐵粒子。取5克該粒子加入45克純水中，攪拌60分鐘，然后用超聲分散30分鐘，制成濃度為10％的磁粒子懸浮液。
實(shí)施例9按照實(shí)施例1所述方法制成平均粒徑為10納米左右的包覆葡聚糖四氧化三鐵粒子。取5克該粒子加入45克生理鹽水中，攪拌60分鐘，然后用超聲分散30分鐘，制成濃度為10％的磁粒子懸浮液。
實(shí)施例10按照實(shí)施例1所述方法制成平均粒徑為10納米左右的包覆葡聚糖四氧化三鐵粒子，加入三口瓶中，再加入雙氧水，40℃溫度下在反應(yīng)2小時(shí)而獲得伽馬三氧化二鐵。然后按照實(shí)施例1所述方法制成濃度為10％的磁性粒子懸浮液。
實(shí)施例11按照實(shí)施例1所述方法制成平均粒徑為10納米左右的包覆葡聚糖四氧化三鐵粒子，加入三口瓶中，再通入氧氣，40℃溫度下在反應(yīng)2小時(shí)而獲得伽馬三氧化二鐵粒子。然后按照實(shí)施例1所述方法制成濃度為10％的磁性粒子懸浮液。
選用上述實(shí)施例制備的平均直徑為10納米的包覆葡聚糖的四氧化三鐵粒子的懸浮液(濃度為10％)進(jìn)行加熱實(shí)驗(yàn)用1毫升分別含10毫克、4毫克和2毫克四氧化三鐵粒子的懸浮液置于場強(qiáng)為20千安/米，頻率為55千赫的交變磁場加熱3分鐘，其溫度分別上升了74℃、45℃和26℃，顯示出優(yōu)良的交變磁場發(fā)熱效果。
權(quán)利要求
1.一種氧化鐵粒子懸浮液的制備方法，其特征在于，首先在超聲波作用下采用沉淀氧化法制備直徑為3-100納米的磁粒子，在制備的同時(shí)加入表面活性劑對(duì)磁性粒子進(jìn)行包覆，最后采用攪拌和超聲波處理分散到水中，得到氧化鐵粒子懸浮液，所述的磁粒子是四氧化三鐵或伽馬三氧化二鐵粒子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氧化鐵粒子懸浮液的制備方法，其特征是，步驟如下(1)用沉淀氧化法合成出直徑為3-100納米的磁性的包覆表面活性劑的四氧化三鐵或伽馬三氧化二鐵粒子將0.05摩爾的二價(jià)鐵鹽、0.04摩爾氧化劑和2克表面活性劑溶于200克水中配制成水溶液，加入三口瓶中；另將0.1摩爾的堿溶于100克水中，配制成水溶液，在超聲波和攪拌作用下滴加進(jìn)三口瓶中鐵離子溶液，產(chǎn)生沉淀，待滴加完畢后，將反應(yīng)體系溫度升至90℃，在攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)4小時(shí)，然后將產(chǎn)物用去離子水洗滌至中性，制成包覆表面活性劑的四氧化三鐵粒子；或者將四氧化三鐵納米粒子與氧化劑在40℃溫度下在反應(yīng)2小時(shí)獲得伽馬三氧化二鐵粒子；(2)懸浮液的制備將經(jīng)過包覆表面活性劑的四氧化三鐵或伽馬三氧化二鐵粒子加入水中，經(jīng)過10-60分鐘的攪拌和5-30分鐘超聲波分散，得到濃度在1％-20％范圍內(nèi)的磁粒子懸浮液。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氧化鐵粒子懸浮液的制備方法，其特征是，所述的二價(jià)鐵鹽，是硫酸亞鐵、氯化亞鐵中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氧化鐵粒子懸浮液的制備方法，其特征是，所述的堿，是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、尿素中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氧化鐵粒子懸浮液的制備方法，其特征是，所述的氧化劑，是硝酸鉀、硝酸鈉、雙氧水、純氧、空氣中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氧化鐵粒子懸浮液的制備方法，其特征是，所述的表面活性劑，是葡聚糖、殼聚糖、聚乙二醇、聚乳酸中一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氧化鐵粒子懸浮液的制備方法，其特征是，所述的分散，其介質(zhì)為純水或生理鹽水。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氧化鐵粒子懸浮液的制備方法，其特征是，所述的四氧化三鐵和伽馬三氧化二鐵磁粒子，其平均粒徑在3-100納米之間，粒子的比飽和磁化強(qiáng)度大于20emu/g、矯頑力小于900e，且粒徑分布均勻，表面活性劑的包覆量為磁粒子的5％-50％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氧化鐵粒子懸浮液的制備方法，屬于醫(yī)用磁性材料領(lǐng)域。本發(fā)明首先在超聲波作用下采用沉淀氧化法制備直徑為3－100納米的磁粒子，在制備的同時(shí)加入表面活性劑對(duì)磁性粒子進(jìn)行包覆，最后采用攪拌和超聲波處理分散到水中，得到氧化鐵粒子懸浮液，所述的磁粒子是四氧化三鐵或伽馬三氧化二鐵。本發(fā)明工藝簡單，制成的氧化鐵粒子具有良好的生物相容性，且該懸浮液穩(wěn)定性優(yōu)良，以9000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速離心10分鐘后未發(fā)現(xiàn)磁粒子的沉降或團(tuán)聚；在室溫下儲(chǔ)存180天也未發(fā)現(xiàn)磁粒子的沉降；該懸浮液具有優(yōu)良的交變磁場發(fā)熱效果1毫升含10毫克四氧化三鐵粒子的懸浮液置于場強(qiáng)為20千安/米，頻率為55千赫的交變磁場加熱3分鐘，溫度上升了74℃。
文檔編號(hào)H01F1/44GK1979699SQ20061011811
公開日2007年6月13日 申請(qǐng)日期2006年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月9日
發(fā)明者王煦漫, 古宏晨, 徐宏 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)