專利名稱：耦合到微制造生物分子傳感器的掃頻半導(dǎo)體激光器及與其相關(guān)的方法
耦合到微制造生物分子傳感器的掃頻半導(dǎo)體激光器及與其相關(guān)的方法相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2010 年 2 月 19 日提交的題為 “Swept Frequency SemiconductorLaser Coupled to High-Q Optical Resonators for High Sensitivity BiomoleculeDetection"的第61/306，379號美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)，該臨時申請通過引用被全部并入本文。本申請可涉及2009年8月13日提交的題為“Arbitrary Optical WaveformGeneration Utilizing Optical Phase-Locked Loops” 的第 12/540，643 號美國專利申請，其通過引用被全部并入本文。本申請也可涉及題為“Biological and ChemicalMicrocavity Resonant Sensors and Methods of Detecting Molecules，，的第 7, 781, 217號美國專利和題為 “Ultra-high Q Micro-resonator and Method of Fabrication” 的第7，545，843號美國專利，這些專利的公開也通過引用被全部并入本文。政府撥款的聲明 本文所述的發(fā)明在由DARPA授予的批準(zhǔn)號HR0011-10-C0064下依靠美國政府的支持完成。美國政府在該發(fā)明中有某些權(quán)利。領(lǐng)域本公開涉及分子傳感器。特別是，本公開涉及耦合到微制造光學(xué)生物分子傳感器的掃頻半導(dǎo)體激光器及與其相關(guān)的方法。使用高品質(zhì)因數(shù)(Q)光學(xué)諧振器的無標(biāo)記生物分子傳感具有實現(xiàn)有用的靈敏度水平的潛力并且可使可以可靠且有效的醫(yī)療診斷工具成為可能。作為醫(yī)療診斷的構(gòu)成整體所必需的部分的傳統(tǒng)生物分子化驗往往是勞動密集和費(fèi)時的實驗室程序。各種現(xiàn)代技術(shù)和方法例如一體化、自動化、靶向和小型化可以用來產(chǎn)生更好的生物分子化驗。具體來說，可以消除對標(biāo)記目標(biāo)生物分子的需要的生物分子化驗可以減少工藝步驟的數(shù)量并簡化生物分子化驗。不是標(biāo)記目標(biāo)生物分子或簡稱的生物分子，可以通過用目標(biāo)生物分子結(jié)合到的非常具體的分子識別劑(抗體、適體等)固定的表面來執(zhí)行探測。已經(jīng)發(fā)展了一些生物分子化驗，這些化驗基于不涉及標(biāo)記的這樣的探測方法。一個例子是可以探測到低至10fg(10_14g)的目標(biāo)生物分子材料的表面等離子體諧振(SPR)(例如使用諸如市售的Biacore系統(tǒng)之一的儀器的SPR探測)。對于SPR已報告了金納米粒子標(biāo)記的DNA鏈的單結(jié)合事件的測量(見參考文獻(xiàn)[I]，其通過引用被全部并入本文)。已實現(xiàn)高靈敏度而沒有做標(biāo)記的生物分子化驗的另一例子是通過諧振頻移的測量進(jìn)行分子探測，諧振頻移伴隨光學(xué)諧振器的漸逝場內(nèi)的分子結(jié)合。這是本文描述的對耦合到光電掃頻半導(dǎo)體激光器的微制造光學(xué)生物分子傳感器的探測方法的基礎(chǔ)。在通過引用被全部并入本文的參考文獻(xiàn)[2，3]中所示的微球體光學(xué)諧振和在通過引用被全部并入本文的參考文獻(xiàn)[4，5]中所示的微環(huán)光學(xué)諧振器已經(jīng)展示了傳感器級靈敏度。事實上，對于微環(huán)光學(xué)諧振器傳感器已報告了單病毒結(jié)合事件(見參考文獻(xiàn)[4])。
概沭根據(jù)第一方面，提供了一種光電掃頻激光器系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括半導(dǎo)體激光器，其中所述半導(dǎo)體激光器適于發(fā)射相干光信號，并且所述相干光信號的頻率在操作中通過到所述半導(dǎo)體激光器的注入電流輸入是可調(diào)的；以及光電反饋環(huán)路，其耦合所述半導(dǎo)體激光器，用于在操作中基于所述相干光信號的所述頻率提供所述注入電流輸入，其中，所述光電反饋回路包括光學(xué)部分和電氣部分，并且其中，所述光學(xué)部分包括信號分配器、干涉儀和光電探測器，以及所述電氣部分包括參考振蕩器、電子混頻器、積分電路和求和電路。根據(jù)第二方面，提供了一種用于生成掃頻光信號的方法，所述方法包括使用半導(dǎo)體激光器生成相干光信號；將所述相干光信號分成部分反饋光信號和發(fā)射的光信號；接收所述反饋光信號；提供光拍頻信號；將所述光拍頻信號轉(zhuǎn)換成電子拍頻信號；提供電子參考信號；將所述電子參考信號與所述電子拍頻輸出信號組合以形成基帶誤差信號；對所述基帶誤差信號求積分以形成積分誤差信號；以及將所述積分誤差信號與預(yù)失真信號組合以形成所述半導(dǎo)體激光器的注入電流輸入，從而生成掃頻光信號。
根據(jù)第三方面，提供了一種用于探測和測量生物分子的方法，所述方法包括提供掃頻光信號；將所述掃頻光信號耦合到諧振器，從而產(chǎn)生諧振；將目標(biāo)分子輸送到所述諧振器；通過將所述目標(biāo)分子結(jié)合到所述諧振器的功能化表面來改變所述諧振器的諧振行為；測量掃頻光輸出信號，從而探測所述諧振行為中的變化；以及識別所述諧振行為中的所述變化，從而探測和測量生物分子。本發(fā)明的說明書、附圖和權(quán)利要求中示出了另外的方面。附圖簡述被合并到本說明書中并構(gòu)成本說明書的一部分的附圖示出本公開的一個或多個實施方式，并與示例性實施方式的描述一起用來解釋本公開的原理和實現(xiàn)。圖I示出具有光電掃頻半導(dǎo)體激光器系統(tǒng)和在微流控單元中的光學(xué)諧振器的示范性生物分子傳感器系統(tǒng)。圖2示出示范性回音廊模式諧振器幾何結(jié)構(gòu)。具體來說，圖2示出圓柱形、球形、圓盤形和環(huán)形幾何結(jié)構(gòu)。圖3示出光電掃頻激光器系統(tǒng)的光電反饋環(huán)路的示范性原理圖。圖4示出使用1539nm光電掃頻激光器系統(tǒng)的具有品質(zhì)因數(shù)Q=4xl07的微型環(huán)芯光學(xué)諧振器的回音廊模式的測量。圖5A示出在1539nm的波長操作的微型環(huán)芯光學(xué)諧振器的回音廊模式的波長偏移的測量，該波長偏移是由于在IOpM溶液中的蛋白質(zhì)牛血清白蛋白(BSA)的吸收。圖5B示出在1539nm的波長操作的微型環(huán)芯光學(xué)諧振器的回音廊模式的波長偏移的測量，該波長偏移是由于在諧振器的表面暴露于在pH值I. 5處的IOmM甘氨酸緩沖液時BSA從諧振器表面的脫附。圖6A不出在諧振器表面的點(diǎn)擊化學(xué)標(biāo)記的第一交聯(lián)劑附著之后在1539nm的波長操作的微型環(huán)芯光學(xué)諧振器的回音廊模式的品質(zhì)因素降低。圖6B示出在諧振器表面的點(diǎn)擊化學(xué)標(biāo)記的第二交聯(lián)劑附著之后在1539nm的波長操作的微型環(huán)芯光學(xué)諧振器的回音廊模式的品質(zhì)因素降低。圖7示出光學(xué)啁啾的斜率相對于時間的曲線圖，其中線性光學(xué)啁啾由示范性光電掃頻激光器系統(tǒng)生成。圖8示出對IOOaM BSA到示范性裸硅微型環(huán)芯光學(xué)諧振器上的非特異性吸附的隨時間過去的諧振波長偏移(連續(xù)的)和Q中的變化(連接的點(diǎn))。圖9A和9B示出具有用于將光耦合進(jìn)光學(xué)諧振器的平面微制造集成波導(dǎo)的示范性高Q微制造光學(xué)諧振器的電子顯微照片和特寫電子顯微照片。

圖10示出在本公開的另一實施方式中用于生物分子傳感器的具有在微流控單元中的集成波導(dǎo)的光學(xué)諧振器的制造的方法的流程圖。圖IlA示出示范性布拉格諧振器的圖，以及圖IlB示出示范性微制造布拉格諧振器的電子顯微照片。
詳細(xì)描沭本公開的實施方式目的在于包括光電掃頻激光器(OESFL)與具有集成諧振器和波導(dǎo)的高Q微制造生物分子傳感器的生物分子傳感器系統(tǒng)，其中生物分子傳感器系統(tǒng)被包含在微流控單元中并且諧振器表面被功能化以吸引目標(biāo)生物分子。生物分子的探測已使用基于高Q光學(xué)諧振器的傳感器例如微型環(huán)芯回音廊模式諧振器被論證，傳感器被顯示能夠在被稀釋至IOOaM (每升10_16摩爾)時進(jìn)行溶液中的測量(如在通過引用被全部并入本文的參考文獻(xiàn)[6]中所見的)。尤其是在參考文獻(xiàn)[6]中所示的靈敏度水平處的生物分子探測可以使以目前的分析方法不能探測的低濃度生物標(biāo)志物的探測成為可能。具體來說，基于高Q光學(xué)諧振器的傳感器可以導(dǎo)致能夠增加或代替當(dāng)前的診斷測試?yán)鐚η傲邢侔┑那傲邢偬禺愋钥贵w(PSA)測試的技術(shù)。對于前列腺癌探測的特定例子，前列腺癌的若干供替換的標(biāo)志物存在，這些供替換的標(biāo)志物濃度比PSA低但對前列腺癌更敏感和更具特異性。如果探測器可以為這些標(biāo)志物建立，則這些標(biāo)志物可以用在用于前列腺癌探測的可選的診斷工具中，如在通過引用被全部并入本文的參考文獻(xiàn)[7]中詳細(xì)討論的。特別是，前列腺癌的生物分子傳感器可以探測人類激肽釋放酶(hK2)標(biāo)志物，其通過前列腺癌與囊外擴(kuò)展和精囊侵襲強(qiáng)烈相關(guān)，但只以I %的PSA濃度存在。利用基于光學(xué)諧振器的生物分子傳感器的醫(yī)療診斷的另一例子是呼出的氣息中的蒸汽和粒子的分析，從實驗室研究到臨床實踐，作為對疾病例如哮喘、囊腫性纖維化和肺癌確定呼吸道的狀態(tài)的非侵入性診斷。具體來說，生物標(biāo)志物如8-異前列烷(炎癥的標(biāo)志物)和廣范圍的細(xì)胞因子已在呼出的氣息中被探測，但在濃度上如此之低使得大量的呼出氣息冷凝物中必須在很長一段時間內(nèi)被采集以實現(xiàn)探測。在一些實施方式中，基于光學(xué)諧振器的生物分子傳感器從當(dāng)前現(xiàn)有的方法中可用于這樣的目的并可減少樣本采集時間，這些方法通常涉及約10至20分鐘的采集時間。樣本采集時間的減少也可以使用與長采集時間相關(guān)聯(lián)的冷凝水蒸汽消除可變稀釋?；诟逹光學(xué)諧振器的生物分子傳感器一般利用機(jī)械調(diào)諧的掃頻激光器。機(jī)械調(diào)諧的掃頻激光器一般包括對激光頻率掃描施加一些速度、精度和可靠性限制的機(jī)械調(diào)諧元件。許多當(dāng)前的基于高Q光學(xué)諧振器的生物分子傳感器中的微型環(huán)芯諧振器通過首先在光刻產(chǎn)生的硅膠圓盤上利用激光加熱以熔化它的周邊使得它回流以形成伴隨有尺寸變化的微型環(huán)芯而被制造。此外，許多當(dāng)前的基于高Q光學(xué)諧振器的生物分子傳感器中的波導(dǎo)一般由錐形光纖制成，錐形光纖通常被機(jī)械地定位以實現(xiàn)激光源到光學(xué)諧振器的漸逝耦合(即，將波導(dǎo)帶至距諧振器表面幾百納米內(nèi))。申請人:在本文公開了包括光電掃頻激光器(OESFL)和高Q微制造集成光學(xué)諧振器和光波導(dǎo)的生物分子傳感器。光學(xué)諧振器和波導(dǎo)可以被包含在微流控單元中。為清楚的目的，術(shù)語“0ESFL”在本文被定義為基于與光電反饋環(huán)路組合的半導(dǎo)體激光源的光電掃頻激光器系統(tǒng)，如在此公開中所描述的。術(shù)語“0ESFL”可與“0ESFL系統(tǒng)”和“0ESFL源”可互換地使用。術(shù)語“光學(xué)電子”與“光電”可互換地使用并且被定義為涉及光學(xué)和電子特性的設(shè)備或方法。為清楚的目的，在本文被定義為以指定的調(diào)整速率在指定的頻率范圍內(nèi)連續(xù)調(diào)整頻率的術(shù)語“掃頻”與術(shù)語“掃描頻率”、“頻率啁啾”、“被啁啾的頻率”、“啁啾”或“被啁啾”可互換地使用。為清楚的目的，術(shù)語“品質(zhì)因數(shù)”或“Q”在本文被定義為與光在通過諸如吸收和散 射的機(jī)制被失去之前在光學(xué)諧振器的腔內(nèi)停留多長時間有關(guān)的光學(xué)諧振器的特征化。高品質(zhì)因數(shù)暗示光的有效抑制，以及術(shù)語“高Q”是指具有大于IO4的品質(zhì)因數(shù)的諧振器。為了排除單分子事件的并發(fā)癥，具有大于IO8的品質(zhì)因數(shù)的諧振器對于特定應(yīng)用可能需要分開的處理。本公開集中于具有IO4-IO7的品質(zhì)因數(shù)的諧振器，以使與在單分子探測限制處的Poisson統(tǒng)計相關(guān)聯(lián)的不確定性最小化，同時還對給定應(yīng)用實現(xiàn)所需靈敏度。使用特殊考慮，更聞的品質(zhì)因素是可能的。為清楚的目的，術(shù)語“光學(xué)諧振器”是指使用集成波導(dǎo)來微制造的光學(xué)諧振器。即使本公開的一些實施方式描述了在回音廊模式中操作的微型環(huán)芯光學(xué)諧振器，本公開的生物分子傳感器也可包括在回音廊模式或其他模式如導(dǎo)引模式中操作的光學(xué)諧振器。此外，光學(xué)諧振器可以具有不同于微型環(huán)芯的幾何結(jié)構(gòu)，例如它可以具有環(huán)形、圓盤形、球形或圓柱形幾何結(jié)構(gòu)。為清楚的目的，術(shù)語“生物分子”可以與“生物學(xué)分子”可互換地使用，并被定義為任何生物相關(guān)的分子如蛋白質(zhì)、碳水化合物、抗體、DNA、脂類、脂肪酸及其衍生物。生物分子可是天然出現(xiàn)的或天然出現(xiàn)的分子的合成地得到的類似物?，F(xiàn)參考圖1，本文所示的是生物分子傳感器(100)，其包括光電掃頻激光器(OESFL)系統(tǒng)(120)、高Q微制造光學(xué)諧振器(130)和集成波導(dǎo)(135)。光學(xué)諧振器(130)和集成波導(dǎo)(135)被容納在微流控流動系統(tǒng)(140)中。光學(xué)諧振器(130)具有被功能化以結(jié)合到特定目標(biāo)生物分子的表面，使得生物分子的結(jié)合導(dǎo)致諧振行為中的可測變化。OESFL系統(tǒng)
(120)通過到傳感器光電探測器(160)的一個或多個外部波導(dǎo)(150)被耦合到集成的光學(xué)諧振器和波導(dǎo)(130)，傳感器光電探測器(160)將光信號轉(zhuǎn)換成發(fā)送到信號處理單元(170)的電流信號。傳感器光電探測器(160)可以是測量離開外部波導(dǎo)(150)的光的強(qiáng)度的任何探測器。所探測的光電流被采樣和被數(shù)字化并被饋送到信號處理單元(170)中。這可以包括計算機(jī)，或者能夠確定諧振頻率的偏移量的任何處理單元，偏移量一般通過將理論線形狀擬合到被測數(shù)據(jù)來計算。所有分析可以在數(shù)據(jù)采集期間(即現(xiàn)場)或數(shù)據(jù)采集之后完成。信號處理單元的一個實施方式包括讀入信號的示波器和測量并實時地繪制諧振偏移的計算機(jī)。I.光學(xué)諧振器設(shè)計光學(xué)腔傳感器設(shè)備可以以其品質(zhì)因數(shù)Q為特征，Q與光在通過諸如吸收和散射的機(jī)制被失去之前在腔內(nèi)停留多長時間有關(guān)。高品質(zhì)因數(shù)暗示光的有效抑制，一些諧振器幾何結(jié)構(gòu)展現(xiàn)出高達(dá)IOltl的Q值(如在通過引用被全部并入本文的參考文獻(xiàn)[12]中所示的)。光學(xué)腔探測化驗可以用來感測高Q光學(xué)諧振器周圍的環(huán)境中的變化(例如環(huán)境溫度、壓力、周圍的流體含量等)。在回音廊模式的諧振器中，光圍繞諧振器的外圍環(huán)行，在硅石-流體界面處經(jīng)歷全內(nèi)反射并完成多達(dá)IO5次旋轉(zhuǎn)。漸逝場作為漸逝波滲透到硅石諧振器周圍的流體中。結(jié)合到傳感器表面的生物分子改變該模式的有效折射率。有效折射率中的變化導(dǎo)致腔的諧振頻率的偏移。先前的研究(在通過引用被全部并入本文的參考文獻(xiàn)[11]中所示的)能夠示出在水和牛血清中白單元介素-2到固定在傳感器上的表面結(jié)合單克隆抗體的單分子結(jié)合事件。探測化驗本身通過監(jiān)測諧振器的光學(xué)腔內(nèi)諧振頻率中的偏移來執(zhí)行。如圖I所示，來自光電掃頻激光器(OESFL)系統(tǒng)(120)的光通過集成波導(dǎo)(135)耦合進(jìn)光學(xué)諧振器 (130)，并且諧振頻率通過在整個頻率空間的掃描期間監(jiān)測穿過集成波導(dǎo)(135)和一個或多個外部波導(dǎo)(150)的透射來確定。圖4示出使用1539nm光電掃頻激光源的具有品質(zhì)因數(shù)Q=4xl07的微型環(huán)芯光學(xué)諧振器的回音廊模式的測量。諧振頻率被識別為透射譜中的最小值，并且這種測量的精度以更高的品質(zhì)因數(shù)(更低的諧振線寬)來提高。各種高Q諧振器幾何結(jié)構(gòu)已被演示，包括圓柱形、球形、圓盤形和環(huán)形，如圖2所示。一些其他可能的諧振器幾何結(jié)構(gòu)包括扁球體、環(huán)狀和其他。這些諧振器在用于傳感應(yīng)用時一般是在微米尺度上，直徑在50-150 iim的范圍中。這個尺寸范圍減少了與小直徑相關(guān)聯(lián)的輻射損失，并提高了到傳感器的分析物(又稱為目標(biāo)生物分子)傳輸速率，同時確保在波長空間中易于尋找的稀疏模式。微圓盤、微環(huán)和微型環(huán)芯可以通過標(biāo)準(zhǔn)CMOS微制造技術(shù)實現(xiàn)，而微球、微柱體和微型環(huán)芯的實現(xiàn)通常涉及降低諧振器的表面粗糙度的制造步驟。降低表面粗糙度的這個步驟減少了表面散射，從而提高了品質(zhì)因數(shù)，并且通過拋光或熔化來完成。然而，在此過程期間發(fā)生的諧振器尺寸的變化通常涉及光學(xué)部件的精確定位以將光耦合進(jìn)光學(xué)元件的諧振模式?；貋韰⒖紙D1，申請人在本文公開了使用已被接受的CMOS半導(dǎo)體平面微制造技術(shù)來微制造高Q光學(xué)諧振器(130)、集成波導(dǎo)(135)和微流控單元的部分的一種方法，該微制造技術(shù)例如是電子束顯微光刻圖案化，之后是第一反應(yīng)離子蝕刻，以從適于應(yīng)用的選定的基底材料定義第一組特征如光學(xué)諧振器(130)、集成波導(dǎo)(135)以及微流控單元(140)的壁和底面。選定的基底材料可以是雙層材料如絕緣體上硅或硅石上氮化硅。第二種材料的沉積可以在第一反應(yīng)離子蝕刻后執(zhí)行，之后是第二顯微光刻圖案化和第二蝕刻以在第二種材料中生成第二組特征。例如，硅石可以被沉積、通過光學(xué)顯微光刻圖案化并通過反應(yīng)離子蝕刻來蝕刻，以形成用于集成波導(dǎo)(135)的光斑尺寸轉(zhuǎn)換器以及用于微流控單元(140)的壁和底面的襯墊層。具有集成波導(dǎo)(135)的諧振器(130)可以然后利用一個或多個外部波導(dǎo)(150)耦合到OESFL (120)和傳感器光電探測器(160)。傳感器光電探測器(160)進(jìn)一步耦合到傳感器處理單元(170)，從而制造圖I所示的生物分子傳感器。圖10示出在本公開的另一實施方式中用于生物分子傳感器的具有微流控單元中的集成波導(dǎo)的光學(xué)諧振器的制造的方法(1000)的流程圖。方法(1000)包括提供基底(S1010)、圖案化并蝕刻基底以形成第一組特征(1020)、以及沉積第二種材料(1030)、圖案化并蝕刻第二種材料以形成第二組特征(1040)。具體來說，用于諧振器(130)和波導(dǎo)(135)的基底材料的選擇可以依靠操作的波長，例如基底材料可以被選擇以減少吸收和散射損失。在絕緣體上硅基底上制造諧振器(130)和波導(dǎo)(135)以在絕緣體上形成娃諧振器(130)和娃波導(dǎo)(135),絕緣體一般是氧化物。娃諧振器(130)和娃波導(dǎo)(135)可用于紅外狀況(>1. I微米)中的操作。氮化娃諧振器
(130)和波導(dǎo)(135)可在硅石基底上的氮化硅上被微制造，并可用于在可見光和近紅外區(qū)域中的操作。從選定的基底材料中，諧振器(130)的形狀以及諧振器(130)和波導(dǎo)(135)之間的距離可以通過光學(xué)或電子束類型的顯微光刻來定義。
圖9A和9B示出具有用于將光耦合進(jìn)光學(xué)諧振器(130)的平面微制造集成波導(dǎo)(135)的示范性高Q微制造微圓盤光學(xué)諧振器(130)的電子顯微照片和特寫電子顯微照片。例如，來自波導(dǎo)(135)的光可被漸逝地耦合進(jìn)微圓盤光學(xué)諧振器(130)的高Q回音廊模式。圖9B所示的在波導(dǎo)(135)和光學(xué)諧振器(130)的腔之間的間距(138)可以被優(yōu)化以為波導(dǎo)模式和回音廊模式之間的有效能量轉(zhuǎn)移實現(xiàn)近臨界耦合，如在通過引用被全部并入的參考文獻(xiàn)[13]中所示的。光刻地控制波導(dǎo)諧振器耦合可以消除對諧振器表面的幾十納米內(nèi)一般是錐形光纖的波導(dǎo)的精確手動對齊的需要，并可以對應(yīng)用例如醫(yī)療點(diǎn)診斷使圖I的生物分子傳感器(100)更可靠。其他光學(xué)諧振器的幾何結(jié)構(gòu)可以展現(xiàn)高品質(zhì)(Q>104)并且通過上面陳述的方法而被微制造有集成波導(dǎo)?？赡艿闹C振器幾何結(jié)構(gòu)是布拉格諧振器，其是使用布拉格反射器作為限制反射鏡而形成的光學(xué)腔。一般情況下，布拉格諧振器可以是一維或二維的(例如光子晶體腔)。應(yīng)當(dāng)注意，使用布拉格諧振器的系統(tǒng)不在回音廊模式中操作。光在布拉格反射器之間來回反射而不是如在回音廊模式中的在圓周處環(huán)行。此外，場沒有從波導(dǎo)漸逝地耦合到諧振器，如同本公開中討論的其他諧振器一樣。(1-D)布拉格諧振器是“直列式”諧振器，其中諧振器被合并為波導(dǎo)的一部分。這種設(shè)計可以消除或減少對來自O(shè)ESFL系統(tǒng)的精密耦合和對齊的需要。圖IlA示出示范性布拉格諧振器的圖，以及圖IlB示出示范性微制造布拉格諧振器的電子顯微照片。2.光電掃頻激光器除了光學(xué)諧振器(130)和其他部件以外，圖I的生物分子探測器(100)還包括光電掃頻激光器(OESFL)系統(tǒng)(120)。圖3示出包括半導(dǎo)體激光器(SCL) (310)和SCL (310)的光電反饋環(huán)路的光電掃頻激光器系統(tǒng)(120)。半導(dǎo)體激光器(310)被設(shè)計成發(fā)射相干光信號(315)。相干光信號(315)的頻率可以通過到半導(dǎo)體激光器(310)的注入電流輸入(375)來調(diào)整，注入電流輸入(375)通過光電反饋環(huán)路基于相干光信號(315)來提供。也稱為光電反饋回路的光電反饋環(huán)路包括光學(xué)部分和電氣部分。光學(xué)部分包括信號分配器(320)、干涉儀(330)和光電探測器(PD) (340)以及電氣部分包括參考振蕩器(350),電子混頻器(360)、積分電路(390)和求和電路(370)。環(huán)路可以周期性地被重置，周期為T。振幅控制環(huán)路(380)可以被利用以確保光輸出具有一致的振幅。從SCL (310)輸出的相干光信號(315)可以穿過以90/10耦合器開始的光電反饋環(huán)路，稱合器也被稱為信號分配器(320)。通過劃分從SCL (310)輸出的相干光信號(315),從SCL (310)輸出的相干光信號(315)的小部分(10%)被耦合進(jìn)光電反饋環(huán)路作為反饋光信號(328)。相干光信號(315)的其余90%是OESFL (120)的發(fā)射的光信號(325)。反饋光信號(328)繼續(xù)穿過干涉儀(330)例如光纖馬赫-曾德爾干涉儀，其中反饋光信號(328)被接收并被分成具有微分時延T的第一部分和沒有微分時延的第二部分。反饋光信號(328 )的這兩個部分由干涉儀(330 )組合以提供光拍頻信號(335 )。來自干涉儀(330)的光拍頻信號(335)在光電探測器(340)上入射。光電探測器(340 )將來自干涉儀(330 )的光拍頻信號(335 )轉(zhuǎn)換成電子拍頻信號(345 )。電子拍頻信號(345)在由參考振蕩器(350)提供的頻率處通過電子混頻器(360)與高相干電子參考信號(355)下混頻，以形成基帶誤差信號(365)。基帶誤差信號(365)使用積分電路(390)來積分以形成積分誤差信號(395)，積 分誤差信號(395)通過求和電路(370)與預(yù)失真信號(372)組合以產(chǎn)生作為注入電流輸入(375)的電流斜坡。注入電流輸入(375)反饋進(jìn)SCL (310)以在從SCL (310)輸出的相干光信號(315)中生成標(biāo)稱地線性的啁啾或者頻率掃描。開環(huán)預(yù)失真信號(372)可以提高相干光信號(315)和發(fā)射的光信號(325)的線性度。預(yù)失真信號(372)是單調(diào)變化的電流，其被設(shè)計成產(chǎn)生作為SCL (310)處輸出的時間的函數(shù)的標(biāo)稱地線性的頻率。預(yù)失真信號(372)是電流信號，它的形狀通過在線性電流斜坡被施加到注入電流輸入(375)時測量光輸出頻率與時間的曲線輪廓(“頻率啁啾的形狀”)并使用被測數(shù)據(jù)反算在產(chǎn)生線性頻率啁啾時涉及的預(yù)失真信號(372)的形狀來確定。此過程反復(fù)地重復(fù)以達(dá)到更高的精度。不是陳述用于OESFL系統(tǒng)(120)的設(shè)計和模擬的正式且冗長的分析，申請人指出頻率中的線性啁啾或掃描是圖3所示的布置的穩(wěn)態(tài)解決方案。在圖3中被示為反饋光信號(328)的到干涉儀的線性光學(xué)頻率掃描輸入導(dǎo)致在其輸出處的在圖3中被示為光拍頻信號(335)的正弦強(qiáng)度調(diào)制。光拍頻信號(335)被轉(zhuǎn)換成光電探測器(340)的輸出處的正弦電流，其被示為圖3的電子拍頻信號(345)。該電子拍頻信號(345)隨著輸入電子參考信號(355)拍動以產(chǎn)生被不為積分誤差信號(395)的零頻率輸出，積分誤差信號(395)然后與預(yù)失真信號(372)積分并組合以產(chǎn)生到SCL (310)的線性斜坡注入電流輸入(375)。這導(dǎo)致SCL (310)的相干光信號(315)中的線性頻率掃描。SCL (310)的線性頻率相對于R電流響應(yīng)的關(guān)系曲線不是必要的。從線性度的偏離將導(dǎo)致來自光電探測器(340)的不是純正弦波的輸出(345)，以及由此導(dǎo)致施加到SCL(310)的注入電流輸入(375)的修正，這將持續(xù)直到實現(xiàn)線性度。形式上，當(dāng)環(huán)路處于鎖定中時，SCL的頻率由下式給出wSCL = W0+1 t,(I)其中I是光學(xué)頻率掃描的斜率。相應(yīng)的光學(xué)相位由下式給出帥)=美+_+告旮'(2)因此，光電探測器的光電流由下式給出
權(quán)利要求
1.一種光電掃頻激光器系統(tǒng)，包括 半導(dǎo)體激光器，其中所述半導(dǎo)體激光器適于發(fā)射相干光信號，并且所述相干光信號的頻率在操作中通過到所述半導(dǎo)體激光器的注入電流輸入是可調(diào)的；以及 光電反饋環(huán)路，其耦合到所述半導(dǎo)體激光器，用于在操作中基于所述相干光信號的所述頻率提供所述注入電流輸入，其中，所述光電反饋回路包括光學(xué)部分和電氣部分，并且其中，所述光學(xué)部分包括信號分配器、干涉儀和光電探測器，以及所述電氣部分包括參考振蕩器、電子混頻器、積分電路和求和電路。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的系統(tǒng)，其中 所述信號分配器適于接收所述相干光信號并適于生成反饋光信號和發(fā)射的光信號；所述干涉儀適于從所述信號分配器接收所述反饋光信號并適于向所述光電探測器提供光拍頻信號，所述光拍頻信號的頻率取決于所述相干光信號的頻率； 所述光電探測器適于將所述光拍頻信號轉(zhuǎn)換成電子拍頻信號； 所述參考振蕩器適于提供電子參考信號； 所述電子混頻器適于將所述參考振蕩器的所述電子參考信號與來自所述光電探測器的所述電子拍頻輸出信號組合以形成基帶誤差信號；以及 所述積分電路適于對所述基帶誤差信號求積分以形成積分誤差信號， 所述求和電路用于將所述積分誤差信號與預(yù)失真信號組合以形成將被提供給所述半導(dǎo)體激光器的注入電流輸入。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2中的任一項所述的系統(tǒng)，其中，所述光電反饋回路還包括所述光學(xué)部分中的振幅控制器。
4.一種用于探測和測量生物分子的系統(tǒng)，包括 根據(jù)權(quán)利要求I至3中的任一項的光電掃頻激光器系統(tǒng)，其用于提供相干的掃頻光輸入信號； 光學(xué)諧振器，其被表面功能化以結(jié)合到目標(biāo)生物分子，并且其中，所述諧振器的諧振行為適于根據(jù)所述目標(biāo)生物分子的所述結(jié)合而改變； 集成波導(dǎo)，其用于將所述掃頻光輸入信號耦合到所述光學(xué)諧振器； 至少一個外部波導(dǎo)，其用于在所述集成波導(dǎo)和所述光電掃頻激光器系統(tǒng)之間耦合所述掃頻光輸入信號以及在所述集成波導(dǎo)和傳感器光電探測器之間耦合所述掃頻光輸入信號; 微流控單元，其用于容納所述光學(xué)諧振器并將所述目標(biāo)生物分子輸送到所述光學(xué)諧振器； 傳感器光電探測器，其用于測量來自所述光波導(dǎo)的掃頻光輸出信號，從而探測所述諧振器的所述諧振行為中的變化；以及 信號處理單元，其用于識別諧振行為中的所述變化，從而探測和測量生物分子。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中，所述光學(xué)諧振器的幾何結(jié)構(gòu)選自由實質(zhì)上微型環(huán)芯、實質(zhì)上扁球體、實質(zhì)上球形、實質(zhì)上圓柱形、實質(zhì)上圓盤形以及實質(zhì)上環(huán)形組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5中的任一項所述的系統(tǒng)，其中，所述光學(xué)諧振器是布拉格諧振器。
7.根據(jù)權(quán)利要求4至6中的任一項所述的系統(tǒng)，其中，所述光學(xué)諧振器包括氮化硅。
8.根據(jù)權(quán)利要求4至6中的任一項所述的系統(tǒng)，其中，所述光學(xué)諧振器包括硅。
9.根據(jù)權(quán)利要求4至8中的任一項所述的系統(tǒng)，其中，所述光學(xué)諧振器和所述集成波導(dǎo)通過微制造技術(shù)被同時制造。
10.一種用于探測和測量生物分子的微流控流動系統(tǒng)，包括 根據(jù)權(quán)利要求I至3中的任一項的光電掃頻激光器系統(tǒng)，其用于提供相干的掃頻光輸入信號； 光學(xué)諧振器，其被表面功能化以結(jié)合到目標(biāo)生物分子，并且其中，所述諧振器的諧振行為適于根據(jù)所述目標(biāo)生物分子的所述結(jié)合而改變； 集成波導(dǎo)，其用于將所述掃頻光輸入信號耦合到所述光學(xué)諧振器； 第一外部波導(dǎo)，其用于在所述集成波導(dǎo)和所述光電掃頻激光器系統(tǒng)之間耦合所述掃頻光輸入信號； 流體入口，其用于將測試流體輸送到所述諧振器，所述測試流體能夠包括所述目標(biāo)分子; 流體出口，其用于從所述諧振器移除所述測試流體，所述流體能夠包括所述目標(biāo)分子; 傳感器光電探測器，其用于測量來自所述第一外部波導(dǎo)的掃頻光輸出信號，從而探測所述諧振器的所述諧振行為中的變化； 第二外部波導(dǎo)，其用于耦合在所述集成波導(dǎo)和所述傳感器光電探測器之間，以及 信號處理單元，其用于識別諧振行為中的所述變化，從而探測和測量生物分子。
11.一種用于生成掃頻光信號的方法，包括 使用半導(dǎo)體激光器生成相干光信號； 將所述相干光信號分成部分的反饋光信號和發(fā)射的光信號； 接收所述反饋光信號； 提供光拍頻信號； 將所述光拍頻信號轉(zhuǎn)換成電子拍頻信號； 提供電子參考信號； 將所述電子參考信號與所述電子拍頻輸出信號組合以形成基帶誤差信號； 對所述基帶誤差信號求積分以形成積分誤差信號；以及 將所述積分誤差信號與預(yù)失真信號組合以形成所述半導(dǎo)體激光器的注入電流輸入，從而生成掃頻光信號。
12.一種用于探測和測量生物分子的方法，包括 提供掃頻光信號； 使所述掃頻光信號耦合到諧振器，從而產(chǎn)生諧振； 將目標(biāo)分子輸送到所述諧振器； 通過將所述目標(biāo)分子結(jié)合到所述諧振器的功能化表面來改變所述諧振器的諧振行為； 測量掃頻光輸出信號，從而探測所述諧振行為中的變化；以及 識別所述諧振行為中的所述變化，從而探測和測量生物分子。
13.一種用于制造生物分子傳感器的方法，包括提供基底； 利用顯微光刻使第一組特征在所述基底上圖案化，所述第一組特征包括光學(xué)諧振器、集成波導(dǎo)和微流控單元的部分； 在被圖案化的基底上執(zhí)行蝕刻，從而形成所述光學(xué)諧振器、所述集成波導(dǎo)和所述微流控單元的部分； 沉積第二種材料； 利用顯微光刻使第一組特征在所述基底上圖案化，所述第一組特征包括光斑尺寸轉(zhuǎn)換器和所述微流控單元的部分； 在被圖案化的基底上執(zhí)行蝕刻，從而形成所述光斑尺寸轉(zhuǎn)換器和所述微流控單元的部分；以及 利用一個或多個外部波導(dǎo)將所述集成波導(dǎo)耦合到根據(jù)權(quán)利要求I至3中的任一項的光電掃頻激光器系統(tǒng)以及耦合到傳感器光電探測器，其中，所述傳感器光電探測器耦合到傳感器處理單元；從而制造所述生物分子傳感器。
14.一種用于高分辨率3-D成像的方法，包括 利用根據(jù)權(quán)利要求I至3中的任一項的系統(tǒng)提供掃頻光信號； 使用所述掃頻光信號掃描待成像的成像目標(biāo)； 使用所述掃頻光信號照射所述成像目標(biāo)，其中，所述照射生成有時延的反射光； 將所述反射光與所述掃頻光信號混合； 將所混合的光發(fā)送到光電探測器并生成光電流； 測量所述光電流的頻率分量以生成測量距離；以及 根據(jù)所述掃描測繪所述測量距離，從而生成高分辨率3-D圖像。
全文摘要
描述了一種光電掃頻半導(dǎo)體激光器及與其相關(guān)的方法，光電掃頻半導(dǎo)體激光器耦合到具有集成的諧振器和波導(dǎo)的微制造光學(xué)生物分子傳感器。具有用集成波導(dǎo)操作微制造的光學(xué)諧振器的生物分子傳感器可以在微流控流動單元中。
文檔編號H01S3/05GK102782964SQ201180009739
公開日2012年11月14日 申請日期2011年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月19日
發(fā)明者納雷什·薩蒂揚(yáng), 詹森·甘巴, 里查德·C·佛萊根, 阿姆農(nóng)·亞里夫, 阿爾謝尼·瓦西里耶夫, 雅各布·森德夫斯基 申請人:加州理工學(xué)院