專利名稱：氟苯尼考中間體(1r,2r)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及獸藥氟苯尼考重要中間體(1民2幻-2-氨基-1- (4-(甲砜基)苯 基)-1，3-丙二醇的合成方法，屬于有機化工技術(shù)領(lǐng)域，也屬于獸藥和醫(yī)藥的中間體合成技 術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
(1民2幻-2-氨基-1- (4_(甲砜基)苯基)_1，3-丙二醇的化學(xué)式為 氟苯尼考(Florfenicol)，也稱為D (+)-蘇-1_對甲砜基苯基-2- 二氯乙酰 氨基-3-氟丙醇，是由美國先靈一保雅(Schering- Plough)公司Nagab- hushan等在 20世紀70年代末研制開發(fā)的一種動物專用的氯霉素類廣譜抗生素；其化學(xué)式為氟苯尼考對敏感菌的抗菌活性與氯霉素和甲砜霉素相似，但對耐氯霉素及甲砜霉 素的細菌仍敏感，如大腸桿菌、克雷伯氏桿菌、溶血性巴氏桿菌、金黃色葡萄球菌、胸膜肺炎 放線桿菌及傷寒沙門氏菌等，適用于魚、豬、牛及其他家畜、家禽。由于氯霉素有嚴重的致再 生障礙性貧血的不良反應(yīng)，在多個國家已禁止用于食品動物。因此，在動物(尤其是食品動 物)疾病防治上，氟苯尼考具有廣闊的應(yīng)用前景。目前，國內(nèi)外工業(yè)化生產(chǎn)氟苯尼考的方法主要有兩種1、(1R，2R)_2-氨基-1-(4-(甲砜基)苯基)-1，3_丙二醇(I)與芐腈反應(yīng)生成噁唑啉，噁唑啉與Ishikawa試劑 (FPA)反應(yīng)生成噁唑啉氟化物，再經(jīng)水解、二氯乙?；磻?yīng)制得；2、(lR，2R)-2-氨基-1 -(4-(甲砜基)苯基)_1，3-丙二醇與二氯乙腈反應(yīng)生成噁唑啉，噁唑啉與Ishikawa試劑 (FPA)反應(yīng)后直接水解制得(US5382673)。無論哪種方法，都用到手性中間體(1R，2R)_2_氨 基-1 _ (4-(甲砜基)苯基)-1，3_丙二醇(I)。在合成氟苯尼考中間體(1民2幻-2-氨基-1- (4-(甲砜基)苯基)-1，3_丙二醇 (I)時，目前工業(yè)上主要采用的方法是對甲砜基苯甲醛與甘氨酸、硫酸銅反應(yīng)制備銅鹽后 經(jīng)酯化反應(yīng)得到外消旋的對甲砜基苯絲氨酸乙酯，酒石酸拆分后得到D—對甲砜基苯絲氨 酸乙酯，還原即得(1民2幻-2-氨基-1- (4-(甲砜基)苯基)-1，3_丙二醇。該方法的不足 之處在于1、制備銅鹽時會產(chǎn)生大量的硫酸銅廢水，廢水處理成本非常高；2、手性拆分雖然可以得到高e.e.值的(1民2幻-2-氨基-1- (4_(甲砜基)苯基)_1，3_丙二醇，但從原 子經(jīng)濟上來說，浪費了 50%的原料，這對于控制成本上來說是不利的。Giordano，C.等人于 1988年研究表明了(1民2幻-2-氨基-1- (4-(甲砜基)苯基)_1，3-丙二醇的異構(gòu)體可以 通過差向異構(gòu)/水解化學(xué)手段來得到(1民2幻-2-氨基-1- (4-(甲砜基)苯基)-1，3_丙 二醇。雖然避免了原料的浪費，但是增加了反應(yīng)步驟和操作，相應(yīng)成本也增加了。當(dāng)合成中 引入了手性催化后，各種催化劑也開始應(yīng)用于合成這種單一構(gòu)型的中間體。美國的Jon E. Clark等人在1991年采用酶催化的方法進行了該類反應(yīng)的研究(W09014434)，后來美國的 Wu GZ等人提出以對甲砜基苯甲醛為原料，不對稱合成氟苯尼考的工藝過程(W09414764)， 但這兩種方法都存在收率較低、流程較長的缺點，很難應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是提供氟苯尼考中間體(1R，2R)_2-氨基-1 - (4_(甲砜 基)苯基)-1，3_丙二醇的合成方法，該方法可以得到較高e.e.值的化合物(lR，2R)-2-氨 基-1- (4-(甲砜基)苯基)-1，3_丙二醇，而且反應(yīng)原料易于制備，價格便宜；得到的化合 物(1R，2R)-2-氨基-1- (4-(甲砜基)苯基)_1，3-丙二醇可用于制備氟苯尼考。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是一種氟苯尼考中間體的合成方 法在手性催化劑存在下，對甲砜基苯甲醛與硝基乙醇在0-40 ！反應(yīng)得到(lR，2R)-2-硝 基-1 - (4-(甲砜基)苯基)_1，3-丙二醇，(1R，2R)-2-硝基-1 - (4_(甲砜基)苯 基)-1，3-丙二醇經(jīng)氫氣還原得到(1民2幻-2-氨基-1- (4-(甲砜基)苯基)-1，3_丙二上述手性催化劑由銅鹽與手性催化劑配體在無水乙醇中于室溫下制備。將手性催化劑配體溶解于無水乙醇中，然后加入銅鹽，混合液攪拌0.5-2小時，得 到手性催化劑，其中性催化劑配體與銅鹽的物質(zhì)的量比為1 :0. 5-1 1. 2。上述手性催化劑配體選自酮基菔酸吡啶亞胺(配體1)、樟腦吡啶亞胺(配體2)、 樟腦吡啶二胺(配體3)、環(huán)己基二胺(配體4)、salen 二胺配體(配體5)，優(yōu)先選擇salen 二胺配體(配體5)。
權(quán)利要求
一種氟苯尼考中間體的合成方法，其特征在于在手性催化劑存在下，對甲砜基苯甲醛與硝基乙醇在0 40 ℃反應(yīng)得到(1R,2R) 2 硝基 1–(4 (甲砜基)苯基) 1,3 丙二醇，(1R,2R) 2 硝基 1–(4 (甲砜基)苯基) 1,3 丙二醇經(jīng)氫氣還原得到 (1R,2R) 2 氨基 1–(4 (甲砜基)苯基) 1,3 丙二醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于手性催化劑由銅鹽與手性催化劑配 體在無水乙醇中于室溫下制備。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于將手性催化劑配體溶解于無水乙醇 中，然后加入銅鹽，混合液攪拌0. 5-2小時，得到手性催化劑，其中性催化劑配體與銅鹽的 物質(zhì)的量比為1 0. 5-1 :1.2。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于手性催化劑配體選自酮基菔酸 吡啶亞胺、樟腦吡啶亞胺、樟腦吡啶二胺、環(huán)己基二胺、salen 二胺配體。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于銅鹽選自乙酸銅、三氟甲基磺酸銅。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于對甲砜基苯甲醛與硝基乙 醇的反應(yīng)溫度為0-8 °C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于在對甲砜基苯甲醛與硝基 乙醇的反應(yīng)中加入輔助催化劑N，N- 二異丙基乙胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的合成方法其特征在于所述對甲砜基苯甲醛與硝 基乙醇的反應(yīng)溶劑為乙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的合成方法其特征在于(1R,2R) -2-硝基-1- (4-(甲 砜基)苯基)-1，3-丙二醇的氫氣還原反應(yīng)在催化劑鈀碳作用下進行。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的合成方法其特征在于(1R,2R)-2-硝 基-1-(4-(甲砜基)苯基)_1，3-丙二醇的氫氣還原的反應(yīng)溶劑為甲醇-冰乙酸混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及到一種動物專用的氯霉素類廣譜抗生素氟苯尼考的重要中間體(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的合成方法，在手性催化劑存在下，對甲砜基苯甲醛與硝基乙醇在0-40℃反應(yīng)得到(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇，(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇經(jīng)氫氣還原得到上述中間體。本發(fā)明采用手性催化劑催化得到高e.e.值的化合物(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇，反應(yīng)選擇性強、產(chǎn)率高、工藝簡單、成本低，反應(yīng)原料易于制備，價格便宜，適于工業(yè)化生產(chǎn)；避免了目前工業(yè)上常用的手性拆分，節(jié)約了原料和成本。本發(fā)明所得化合物(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇用于制備氟苯尼考，可降低其制備成本。
文檔編號C07C317/32GK101941927SQ20101029491
公開日2011年1月12日 申請日期2010年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月28日
發(fā)明者孫智英, 彭要武, 田文敬 申請人:湖北美天生物科技有限公司