專利名稱：作為趨化因子受體拮抗劑的哌嗪基哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)趨化因子受體例如CCR5活性或與之結(jié)合的化合物。在一些實施方案中，所述化合物對CCR5是選擇性的?；衔锟梢员挥糜诶缰委熍c趨化因子受體表達(dá)或活性相關(guān)的疾病，例如炎性疾病、免疫疾病和病毒感染。發(fā)明背景
白細(xì)胞從血管向疾病組織的遷移和轉(zhuǎn)運(yùn)涉及到正常對抗疾病的炎癥反應(yīng)的引發(fā)。該過程，還被稱作白細(xì)胞的募集，還涉及威脅生命的炎癥性以及導(dǎo)致虛弱的自身免疫疾病的發(fā)作和發(fā)展。所導(dǎo)致的這些疾病的病理學(xué)來自防衛(wèi)正常組織的身體免疫系統(tǒng)的攻擊。因此，在炎癥和自身免疫疾病中預(yù)防和阻斷白細(xì)胞向靶標(biāo)組織的募集將會是高度有效的治療干預(yù)方法。在細(xì)胞免疫反應(yīng)中涉及的不同種類的白細(xì)胞包括單細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞。在大多數(shù)情況下，淋巴細(xì)胞為引發(fā)、匹配和保持慢性炎癥反應(yīng)的白細(xì)胞種類，因此阻斷這些細(xì)胞侵入炎癥位點是所希望的。淋巴細(xì)胞將單細(xì)胞吸引至組織位點，單細(xì)胞與淋巴細(xì)胞一起是在炎性疾病中發(fā)生的大多數(shù)實際組織損傷的原因。已知淋巴細(xì)胞和/或單細(xì)胞的滲入導(dǎo)致許多慢性自身免疫疾病，以及器官移植排斥。這些疾病包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性接觸性皮炎、炎性腸病、狼瘡、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、動脈粥樣硬化、牛皮癬、肉樣瘤病、先天性肺纖維化、皮肌炎、皮膚類天皰瘡和相關(guān)疾病(例如尋常性天皰瘡、落葉性天皰瘡、紅斑性天皰瘡)、腎小球性腎炎(gIomeruIonephritides),血管炎、肝炎、糖尿病、同種異體移植排斥和移植物對抗宿主的疾病。白細(xì)胞離開血流、在炎癥位點聚集和引發(fā)疾病的過程被認(rèn)為具有至少三個步驟，其被描述為(1)翻滾，(2)活化/固定粘連和(3)穿過內(nèi)皮遷移[Springer, T. A.,Nature346 :425-433 (1990) ；Lawrence 和 Springer, Cell65 :859-873(1991) ；Butcher,E.C，Cell67 :1033- 1036(1991)]。第二個步驟在分子水平被趨化受體介導(dǎo)。然后在白細(xì)胞表面的趨化受體結(jié)合在損傷或感染位點細(xì)胞分泌的趨化細(xì)胞因子。受體結(jié)合活化白細(xì)胞，增加了介導(dǎo)穿過內(nèi)皮遷移的粘連分子的粘合性，從而促進(jìn)細(xì)胞朝向趨化細(xì)胞因子的直接遷移。趨化細(xì)胞因子(白細(xì)胞趨化/活化因子)還被稱作趨化因子，還被稱作間分泌(intercrine)，SIS細(xì)胞因子為一類分子量6_15kDa的炎癥/免疫調(diào)節(jié)性多肽因子，其由在炎癥位點的各種各樣的細(xì)胞例如巨噬細(xì)胞、單細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和肥大細(xì)胞所釋放(在Luster，New Eng. J Med. ,338,436-445(1998)和 Rollins，Blood，90，909-928 (1997)中綜述)。而且趨化因子曾經(jīng)在Oppenheim, J. J.等，Annu. Rev. Tmmunol · ,9 :617-648(1991) ；Schall 和 Bacon,Curr. Opin.1mmunol. ,6 :865-873 (1994) ；Baggiolini, Μ.,等，Adv. Tmmunol. ,55 :97-179(1994)中描述過。趨化因子具有刺激直接的細(xì)胞遷移的能力，該過程被稱作趨化現(xiàn)象。每個趨化因子含有四個半胱氨酸殘基(C)和兩個內(nèi)二硫鍵?；趦蓚€氨基端半胱氨酸殘基是直接相連(CC家族)或被一個氨基酸分隔(CXC家族)，趨化因子可以被分為兩個亞家族。這些不同與將這兩個亞家族安排到各自的基因簇相關(guān)。在每個基因簇內(nèi)，趨化因子典型地表現(xiàn)出25至60%的序列相似性。CXC趨化因子，例如白介素-8(11-8)、嗜中性粒細(xì)胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生長刺激性活性蛋白質(zhì)(MGSA)主要對嗜中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞有趨化性，然而CC趨化因子例如 RANTES、MIP-1 a ,MIP-1 β、單細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1、MCP_2、MCP-3、MCP_4 和MCP-5)和eotaxins(-l和-2)對其它細(xì)胞類型巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、樹狀細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞有趨化性。還存在趨化因子淋巴趨化因子-1、淋巴趨化因子-2 (兩者都是C趨化因子)和fractalkine(CXXXC趨化因子)不屬于任一個主要趨化因子亞家族。MCP-1 (還被稱為MCAF(對于巨噬細(xì)胞趨化和活化因子的縮寫)或JE)為CC趨化因子，由單細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，其導(dǎo)致細(xì)胞遷移和單細(xì)胞的細(xì)胞粘連(參見例如Valente, A. J.，等，Biochemistry, 1988, 27,4162 ； Matsushima, K.,等，J. Exp. Med. , 1989,169,1485 ；Yoshimura, T.等，J. Tmmunol. , 1989，142,1956 ；Rollins, B. J.，等，Proc. Natl. Acad. Sc1. USA, 1988,85, 3738 ；Rollins, B. J.，等，Blood, 1991，78，1112 Jiang, Y.，等，J.1mmunol, 1992，148,2423 ；Vaddi, K.，等，J. Tmmunol.，1994,153,4721),記憶 T 淋巴細(xì)胞(參見例如 Carr, M. W.,等，Proc. Natl.Acad. Sc1. USA，1994，91，3652)，T 淋巴細(xì)胞(參見例如 Loetscher, P.，等，F(xiàn)ASEB J.，1994，8，1055)和天然殺傷細(xì)胞(參見例如 Loetscher, P.，等，J.1mmunol.，1996，156，322 ；Allavena, P.,等，Eur. J.1mmunol. , 1994, 24, 3233)，以及由嗜堿性粒細(xì)胞介導(dǎo)組胺釋放(參見例如 Alam, R.,等,J. Clin.1nvest, 1992,89, 723 ；Bisch off, S. C,等，J. Exp. Med.，1992，175，1271 ；Kuna, P.，等，J. Exp. Med.，1992，175，489)。此外，在其中單細(xì)胞 / 巨噬細(xì)胞和/或T細(xì)胞聚集的疾病中MCP-1高表達(dá)被認(rèn)為在疾病進(jìn)程的引發(fā)中有重要作用，所述疾病例如動脈粥樣硬化(參見例如Hayes,1. Μ.,等,Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.，1998,18, 397 ；Takeya, M··等，Hum. Pathol. , 1993, 24, 534 ；Yla-Herttuala, S.，等，Proc.Natl. Acad. Sc1. USA，1991，88，5252 ；Nelken, N. A.，J. Clin.1nvest.，1991，88，1121)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(參見例如 Koch、A. E.,等,J. Clin.1nvest. ,1992,90,772 ；Akahoshi, T·,等,Arthritis Rheum. , 1993, 36, 762 ；Robinson, E.，等，Clin. Exp. Tmmunol. ,101,398)、腎炎(參見例如 Noris, Μ·,等,Lab.1nvest.，1995, 73,804 ；ffada, T.,等,Kidney Int.，1996,49, 761 ；Gesualdo, L.，等，Kidney Int.，1997, 51,155)、腎病(參見例如 Saitoh, A.，等，J. Clin. Lab. Anal.，1998,12,1 ；Yokoyama, H.,等,J. Leukoc. Biol.，1998,63,493)、肺纖維化、肺肉樣瘤病(參見例如 Sugiyama, Y.,等，Internal Medicine, 1997, 36,856)、哮喘(參見例如 Karina, Μ.，等，J.1nvest. Allergol. Clin. Tmmunol.，1997, 7, 254 ；Stephene, T. Η.，Am. J. Respir. Crit. Care Med. , 1997,156,1377 ；Sousa, A. R.,等，Am. J. Respir. Cell Mol.Biol.，1994,10,142)、多發(fā)性硬化癥(參見例如 McManus, C.,等,J. Neuroimmunol, 1998,86, 20)、牛皮癖(參見例如 Gillitzer, R.，等，J.1nvest Dermatol.，1993,101,127)、炎性腸病(參見例如 Grimm, Μ· C,等，J. Leukoc. Biol. , 1996, 59,804 ；Reinecker, H. C.,等,Gastroenterology, 1995,106,40)、心肌炎(參見例如 Seino, Y.,等、Cytokine, 1995, 7,301)、子宮內(nèi)膜異位癥(參見例如 Jolicoeur、C.，等，Am. J. Pathol.，1998，152，125)、腹膜內(nèi)粘連(參見例如 Zeyneloglu, H. B.,等,HumanReproduction, 1998,13,1194)、充血性心力衰竭(參見例如Aurust, P.,等、Circulation, 1998,97,1136)、慢性肝病(參見例如Marra, F.，等，Am. J. Pathol.，1998,152,423)、病毒性腦膜炎(參見例如 Lahrtz, F.，等，Eur. J.1mmunol.，1997, 27, 2484)、川崎病(kawasakidisease)(參見例如 Wong, M.;等，J. Rheumatol. , 1997, 24,1179)和胺毒病(參見例如 Salkowsk1、C. A.;等，Infect. Tmmun.，1998，66，3569)。而且，抗-MCP-1曾被報導(dǎo)在以下疾病的動物模型中有抑制作用或治療作用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(參見例如 Schimmer, R. C，等,J.1mmunol.，1998,160,1466 ；Schrier,D. J.，J. Leukoc. Biol.，1998，63，359 ；0gata, H.，等，J. Pathol.，1997，182，106)、多發(fā)性硬化癥(參見例如 Karpus、W. J.，等，J. Leukoc. Biol.，1997，62，681)、腎炎(參見例如 Lloyd、C. Μ·，等，J. Exp. Med.，1997，185，1371 ；ffada, T.，等，F(xiàn)ASEB J.，1996，10，1418)、哮喘(參見例如 Gonzalo, J. -A.,等,J. Exp. Med.，1998,188,157 ；Lukacs, N. ff.，J. Tmmunol.，1997，·158,4398)、動脈粥樣硬化(參見例如 Guzman, L. A.，等、Circulation, 1993,88 (suppl.)，1-371)、延遲型過敏癥(參見例如 Rand, M. L.，等，Am. J. Pathol.，1996，148，855)、肺因高血壓(參見例如Kimura, H.，等，Lab.1nvest.，1998, 78, 571)和腹膜內(nèi)粘連(參見例如Zeyneloglu,H. B.，等，Am. J. Obstet. Gynecol，1998，179，438)。MCP-1,MCP-1 (9-76)的肽拮抗劑曾被報導(dǎo)抑制小鼠關(guān)節(jié)炎模型(參見Gong，J. -H.，J. Exp.，第四版，1997，186，131)，以及在MCP-1-缺乏小鼠的研究中顯示MCP-1對于體內(nèi)單細(xì)胞的募集是必要的(參見Lu，B.，等，J. Exp. Med.，1998，187，601 ；Gu, L.，等，Moll. Cell，1998，2，275)。文獻(xiàn)顯示趨化因子例如MCP-1和MIP-1 α將單細(xì)胞和淋巴細(xì)胞吸引到疾病位點并介導(dǎo)它們的活化，因此被認(rèn)為與單細(xì)胞和淋巴細(xì)胞深入相關(guān)疾病的引發(fā)、發(fā)展和保持密切關(guān)聯(lián)，所述疾病例如動脈粥樣硬化、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、腎炎(腎病)、多發(fā)性硬化癥、肺纖維化、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉樣瘤病、局限性腸炎(Crohn’s disease)、子宮內(nèi)膜異位癥、充血性心力衰竭、病毒腦膜炎、腦梗塞、神經(jīng)病、川崎病和胺毒病(參見例如 Rovin,B. H.，等,Am. J. Kidney Dis.，1998, 31,1065 ;Lloyd、C,等，Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. ,1998,7,281 ；Conti, P.,等，Allergy andAsthma Proc,1998,19,121 ；Ransohoff, R.M.,等,Trends Neurosc1. ,1998,21,154 ；MacDermott, R. P.,等，Inflammatory Bowel Diseases,1998,4,54)。與趨化因子結(jié)合的特定細(xì)胞表面受體屬于G-蛋白-偶聯(lián)的七次跨膜域蛋白家族(在Horuk，Trends Pharm. Sc1. , 15,159-165 (1994)中綜述)，其在術(shù)語上稱作“趨化因子受體”。在與它們的同源配體結(jié)合時，趨化因子受體通過相關(guān)的三聚G蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號，除其它響應(yīng)之外，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的快速增長、細(xì)胞形狀改變、細(xì)胞粘連分子增長的表達(dá)、細(xì)胞的脫粒、促進(jìn)細(xì)胞遷移。編碼特定趨化因子受體的基因已經(jīng)被克隆，并且已知這些受體是在各種白細(xì)胞種群中存在的G蛋白質(zhì)-偶聯(lián)的七次跨膜受體。到目前為止，至少五個CXC趨化因子受體(CXCR1-CXCR5)和八個CC趨化因子受體(CCR1-CCR8)已經(jīng)被鑒定。例如11-8是CXCRl和CXCR2的配體，MIP-1 α是CCRl和CCR5的配體，MCP-1是CCR2A和CCR2B的配體(作為參考，參見例如 Holmes、W. Ε.，等，Sciencel991、253，1278-1280 ;Murphy P.M.，等，Science,253,1280-1283 ；Neote, K.等，Cell，1993，72，415-425 ；Charo,1. F.，等，Proc. Natl. Acad.Sc1. USA, 1994,91 >2752-2756 ；Yamagami, S.，等，Biochem. Biophys. Res. Commun.，1994，202,1156-1162 ；Combadier, C.,等，The Journalof Biological Chemistry,1995,270,16491-16494，Power, C. A.，等，J. Biol. Chem.，1995，270，19495-19500 ；Samson, M.，等，Biochemistry,1996,35,3362-3367 ；Murphy, P.M. , Annual Review ofImmunology,1994,12,592-633)。據(jù)報道肺炎和granuroma的形成在CCRl-缺乏的小鼠中受到抑制(參見Gao，J. -1.，等，J. Exp. Med.，1997，185，1959 ；Gerard, C.，等，J. Clin.1nvest, 1997，100，2022)，并且巨噬細(xì)胞的募集和動脈粥樣硬化損傷的形成在CCR2-缺乏小鼠中減少(參見Boring，L.，等，Nature, 1998, 394,894 ;Kuziel、ff. A.，等，Proc. Natl. Acad. Sc1.，USA, 1997,94，12053 ；Kurihara, T.,等，J. Exp. Med. , 1997,186,1757 ；Boring, L.,等，J. Clin.1nvest.,1997，100,2552)。趨化因子受體還已知為病毒侵入的共同受體導(dǎo)致病毒感染，例如HIV感染。逆轉(zhuǎn)錄和蛋白加工是病毒生命周期的標(biāo)準(zhǔn)步驟，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療劑被設(shè)計來阻斷它。盡管許 多被認(rèn)為阻斷病毒侵入的新藥仍是有希望的，但目前還沒有治療劑是HIV-1所不能獲得抗性的。產(chǎn)生形成抗性基礎(chǔ)的基因多樣性要求病毒多輪復(fù)制。侵入抑制劑與其它藥劑的聯(lián)合治療，其中復(fù)制被最大地抑制，仍然是治療的基礎(chǔ)。在病毒侵入過程中多步驟的靶標(biāo)被認(rèn)為具有協(xié)同作用的潛力(Starr-Spires 等、Clin. Lab. Med.，2002，22 (3)，681)。HIV-1侵入CD4(+)細(xì)胞要求病毒包膜糖蛋白質(zhì)與CD4以及共同受體例如趨化因子受體CCR5和CXCR4的相繼的相互作用。阻斷該過程的似乎合理的方法是使用共同受體功能的小分子拮抗劑。TAK-779分子是一個這樣的CCR5拮抗劑，用于預(yù)防HIV-1感染。TAK-779抑制病毒表面糖蛋白gpl20與CCR5的相互作用在膜融合階段抑制HIV-1復(fù)制。TAK-779在CCR5上的結(jié)合位點位于接近受體的細(xì)胞外表面，在跨膜螺旋1、2、3和7之間形成的腔穴內(nèi)(Dragic 等，Proc. Natl. Acad. Sc1. USA, 2000,97 (10)，5639)。趨化因子受體CXCR4和CCR5被認(rèn)為分別被T細(xì)胞-tropic (X4)和巨噬細(xì)胞-tropic (R5) HIV-1種系用作共同受體，用于侵入它們的宿主細(xì)胞。HIV-1R5種系在⑶4淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的繁殖要求CCR5共同受體在細(xì)胞表面的表達(dá)。個體缺失CCR5 (CCR5 δ 32純純合表型)為表型正常的，且對HIV-1感染有抗性。病毒侵入可以受到CXCR4(CXC趨化因子SDF-1)和CCR5 (CC趨化因子RANTES、MIP-1 α和ΜΙΡ-1 β )天然配體的抑制。第一個與CCR5相互作用而不與CXCR4相互作用的非肽化合物為季銨鹽衍生物，稱作ΤΑΚ-779，其還具有有效的但是可變的抗-HIV活性(De Clercq等，Antivir. Chem.Chemother. 2001,12Suppl.1,19。SCH-C(SCH351125)是另一個通過CCR5共同受體的HIV-1侵入的小分子抑制劑。SCH-CJS -哌啶化合物，是在多受體結(jié)合和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分析中確定的特異性的CCR5拮抗劑。該化合物在U-87星狀神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中特異性地抑制通過CCR5介導(dǎo)的HIV-1感染，但是對 CXCR4-表達(dá)細(xì)胞的感染沒有作用。(Strizki 等，Proc. Natl. Acad. Sc1. USA, 2001,98 (22),12718 或 Tremblay 等，Antimicrobial Agents andChemotherapy,2002,46(5),1336)。AD101，在化學(xué)上與SCH-C相關(guān)，也是通過人CCR5抑制人免疫缺陷病毒類型I (HIV-1)的侵入。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ADlOl通過恒河猴短尾猿CCR5抑制HIV-1侵入而SCH-C則不是。在人和短尾猿共同受體版本之間不同的八個殘基中，只有一個甲硫氨酸-198，說明短尾猿CCR5對SCH-C抑制的不敏感性。198位在CCR5跨膜(TM)螺旋5上，不位于以前定義的ADlOl和SCH-C的結(jié)合位點之內(nèi)，其涉及到螺旋1、2、3和7?；谠贑CR5中氨基酸替代的研究，已經(jīng)提出接近198殘基的CCR5區(qū)域能夠影響該受體構(gòu)象狀態(tài)。(Billick等，2004，JVirol,78 (8),4134)。因此，抑制趨化因子與它們相應(yīng)的受體結(jié)合的藥物能夠用作抑制趨化因子在靶標(biāo)細(xì)胞起效和/或阻斷病毒侵入表達(dá)這些受體的細(xì)胞中的藥物。對調(diào)節(jié)趨化因子受體活性或阻斷病毒蛋白結(jié)合的化合物的鑒定代表了優(yōu)越的藥物設(shè)計方法，用于研發(fā)治療炎癥病癥、病毒感染和其它與趨化因子受體活化相關(guān)的疾病的藥理活性物質(zhì)。本發(fā)明化合物幫助實現(xiàn)這些以及其它需要。發(fā)明概述本發(fā)明提供式I的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中的組成成員如下文所定義。本發(fā)明進(jìn)一步提供包含式I化合物和可藥用載體的組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供調(diào)節(jié)趨化因子受體活性的方法，包含將趨化因子受體與式I化合物接觸。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療患者與趨化因子受體表達(dá)或活性相關(guān)疾病的方法，包含給所述患者施用治療有效量的式I化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療患者以下疾病或病癥的方法，選自炎性疾病、免疫病癥和病毒感染，包含給所述患者施用治療有效量的式I化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療患者HIV感染的方法,包含給所述患者施用治療有效量的式I化合物。 本發(fā)明進(jìn)一步提供式I化合物在治療中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療。發(fā)明詳述本發(fā)明尤其提供式I化合物或其可藥用鹽或前藥，其中R1為任選被一個或多個R6取代的雜芳基;
R2為H、鹵素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、C3-C7 環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、SOR7、SO2R7, COR8、OR9、SR9、COOR9、NR10R11 或 NR10COR8 ；R3為F、Cl、Br、1、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基或雜芳基；R4為H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或C1-C6鹵代烷基；R5為H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或C1-C6鹵代烷基；R6為H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或二(CrC6烷基)氨基；R7為H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、(C3-C7環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)烷基烷基或NR12R13R8為H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6齒代烷基、芳基、雜芳基、C3環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、(C3-C7環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)烷基烷基或NR12R13 ;R9為H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基氧基烷基、雜芳基氧基烷基、環(huán)烷基氧基烷基、雜環(huán)烷基氧基烷基、芳基、雜芳基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基；(C3-C7環(huán)烷基)烷基或雜環(huán)烷基烷基；R10和R11各自獨立為HX1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、c3-c7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基；(C3-C7環(huán)烷基)烷基或雜環(huán)烷基烷基;或Rw和R11與它們所連的N原子一起形成3-、4-、5-、6_或7_元雜環(huán)烷基；R12和R13各自獨立為HX1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、c3-c7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基；(C3-C7環(huán)烷基)烷基或雜環(huán)烷基烷基;或R12和R13與它們所連的N原子一起形成3-、4-、5-、6_或7_元雜環(huán)烷基；和r 為 1、2 或 3。在一些實施方案中，R1為含有至少一個成環(huán)N原子的5-、6-、9_或10-兀雜芳基，其中所述的5-、6-、9_或10-元雜芳基任選被1、2、3或4個R6基團(tuán)取代。在一些實施方案中，R1為含有至少一個成環(huán)N原子的9-或10-元雜芳基，其中所述的6-元雜芳基任選被1、2、3或4個R6基團(tuán)取代。 在一些實施方案中，R1為含有至少一個成環(huán)N原子的6-或5-元雜芳基，其中所述的5-元雜芳基任選被1、2、3或4個R6基團(tuán)取代。在一些實施方案中，R1為含有至少一個成環(huán)N原子的6-元雜芳基，其中所述的6-元雜芳基任選被1、2、3或4個R6基團(tuán)取代。在一些實施方案中，R1為含有至少一個成環(huán)N原子的5-元雜芳基，其中所述的5-元雜芳基任選被1、2、3或4個R6基團(tuán)取代。在一些實施方案中，R1為喹啉基、異喹啉基、1，5_ 二氮雜萘基、吲哚基、吲唑基、批啶基、嘧啶基、N-氧代吡啶基、N-氧代嘧啶基、異喝唑、吡唑、吡咯基、咪唑基噴唑基或噻唑基，每個任選被1、2、3或4個R6基團(tuán)取代。在一些實施方案中，R1為喹啉基、異喹啉基、1，5_ 二氮雜萘基、吡啶基、嘧啶基、N-氧代吡啶基、異喝唑或吡唑，每個任選被1、2、3或4個R6基團(tuán)取代。在一些實施方案中，R1為吡啶基、嘧啶基、N-氧代吡啶基、N-氧代嘧啶基、異W惡唑、吡唑、吡咯基、咪唑基、嚷唑基或噻唑基，每個任選被1、2、3或4個R6基團(tuán)取代。在一些實施方案中，R1為吡啶基、嘧啶基、N-氧代吡啶基、異吃卩生或吡唑，每個任選 被1、2、3或4個R6基團(tuán)取代。在一些實施方案中，R1為
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為5-、6-、9_或10-元雜芳基，含有至少一個成環(huán)N原子，其中所述的5-、6-、9_或10-元雜芳基任選被1、2、3或4個R6基團(tuán)取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或OR9、SR9或NR1QRn。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為H或OR9。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為F、Br、CF3或6-或5-元雜芳基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為C1-C6烷基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為甲基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為C1-C6烷基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為甲基。
13.權(quán)利要求1的化合物，具有式Ha
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R1為
15.權(quán)利要求13的化合物，其中R1為
16.權(quán)利要求1的化合物，特征在于是CCR5的選擇性結(jié)合劑或抑制劑。
17.權(quán)利要求1的化合物，選自 5- ({4- [ (3S) -4- (5-溴-2，3- 二氫-1H-茚-1-基)-3-甲基哌嗪-1-基]_4_ 甲基哌啶-l-基}羰基)_4，6-二甲基嘧啶； 5- ({4- [ (3S) -4- (5-氟-2，3- 二氫-1H-茚-1-基)-3-甲基哌嗪-1-基]_4_ 甲基哌啶-l-基}羰基)_4，6-二甲基嘧啶； 5- ({4-[ (3S) -4- (6-溴-2，3- 二氫-1H-茚-1-基)-3-甲基哌嗪-1-基]_4_ 甲基哌啶-l-基}羰基)_4，6-二甲基嘧啶； 5-({4-[(3S) -4-(6-氟-2，3- 二氫-1H-茚-1-基)_3_ 甲基哌嗪-1-基]_4_ 甲基哌啶-l-基}羰基)_4，6-二甲基嘧啶； 5-({4-[(3S)-4-(6-溴-1，2，3，4-四氫萘-1-基)-3-甲基哌嗪-1-基]_4_ 甲基哌啶-l-基}羰基)_4，6-二甲基嘧啶； 5-({4-[(3S)-4-(7-溴-1，2，3，4-四氫萘 _1_ 基)_3_ 甲基哌嗪-1-基]_4_ 甲基哌啶-l-基}羰基)_4，6-二甲基嘧啶； .4.6-二甲基-5-[(4-甲基-4-{(3S)-3-甲基-4_[6_(三氟甲基)_2，3_ 二氫-1H-茚-1-基]哌嗪-1-基}哌啶-1-基)羰基]嘧啶；.4.6-二甲基-5-[(4-甲基-4-{(3S)-3-甲基 _4-[5_(三氟甲基)_2，3_ 二氫-1H-茚-1-基]哌嗪-1-基}哌啶-1-基)羰基]嘧啶； l-((2S)-4-{l-[(4，6-二甲基嘧啶-5-基)羰基]-4-甲基哌啶_4_基}_2_甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)_茚-2-醇； 5- [ (4- {(3S) -4- [2-甲氧基-5-(三氟甲基)-2，3- 二氫-1H-茚-1-基]-3-甲基哌嗪-1-基}-4_甲基哌啶-1-基)羰基]_4，6-二甲基嘧啶； 5-[ (4- (3S) -4-[ (IR，2R) -2-乙氧基-5-(三氟甲基)-2,3- 二氫-1H-茚-1-基]_3_ 甲基哌嗪-1-基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]_4，6- 二甲基嘧啶二鹽酸鹽； 5-[(4-{(3S)-4-[(lR，2R)-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)_2，3_ 二氫-1H-茚-1-基]-3-甲基哌嗪-1-基}-4-甲基哌啶-1-基)羰基]_4，6-二甲基嘧啶；4- [ (4- {(3S) -4- [ (1S，2R) -2-乙氧基-5-(三氟甲基)_2，3- 二氫-1H-茚-1-基]_3_ 甲基哌嗪-1-基} -4-甲基哌啶-1-基)羰基]噌啉； 4-[ (4- {(3S) -4- [ (IR，2R) -2-乙氧基-5-(三氟甲基)_2，3- 二氫-1H-茚 _1_ 基]_3_ 甲基哌嗪-1-基} -4-甲基哌啶-1-基)羰基]喹啉； 5-[ (4- {(3S) -4- [ (IR，2R) -2-乙氧基-5-(三氟甲基)_2，3- 二氫-1H-茚-1-基]_3_ 甲基哌嗪-1-基} -4-甲基哌啶-1-基)羰基]喹啉； 4-[ (4- {(3S) -4- [ (IR，2R) -2-乙氧基-5-(三氟甲基)_2，3- 二氫-1H-茚 _1_基]_3_ 甲基哌嗪-1-基}-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1，8-萘啶； 5-[ (4- {(3S) -4- [ (IR，2R) -2-乙氧基-5-(三氟甲基)_2，3- 二氫-1H-茚-1-基]_3_ 甲基哌嗪-1-基} -4-甲基哌啶-1-基)羰基]異喹啉； 5-[(4-{(3S)-4-[(lR，2R)-5-溴 _2_ 乙氧基-2,3- 二氫-1H-茚-1-基]-3-甲基哌嗪-1-基}-4_甲基哌啶-1-基)羰基]_4，6-二甲基嘧啶； 4- [ (4- {(3S) -4- [ (IR, 2R) -5-溴-2-乙氧基-2，3- 二氫-1H-茚-1-基]-3-甲基哌嗪-1-基}-4_甲基哌啶-1-基)羰基]噌啉； 4-[ (4- {(3S) -4- [ (IR, 2R) -5-溴-2-乙氧基-2，3- 二氫-1H-茚-1-基]-3-甲基哌嗪-1-基}-4_甲基哌啶-1-基)羰基]-1，8-萘啶； 5-[(4-{(3S)-4-[(lR，2R)-5-溴_2_(吡啶-2-基氧基)_2，3_ 二氫-1H-茚-1-基]-3-甲基哌嗪-1-基}-4-甲基哌啶-1-基)羰基]_4，6-二甲基嘧啶； 5-[(4-{(3S)-4-[(lR，2R)-2-乙氧基-5_(1，3_ 噻唑-2-基)_2，3_ 二氫-1H-茚-1-基]-3-甲基哌嗪-1-基}-4-甲基哌啶-1-基)羰基]_4，6-二甲基嘧啶；5- [ (4- {(3S) -4- [ (IR, 2R) -2-乙氧基 ~5~ 吡啶-2-基 _2，3- 二氫-1H-茚-1-基]-3-甲基哌嗪-1-基}-4-甲基哌啶-1-基)羰基]_4，6-二甲基嘧啶； 5-[ (4- {(3S) -4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)-2，3- 二氫-1H-茚-1-基]-3-甲基哌嗪-1-基}-4_甲基哌啶-1-基)羰基]_4，6-二甲基嘧啶。
18.包含權(quán)利要求1至17任何一項的化合物和可藥用載體的組合物。
19.調(diào)節(jié)趨化因子受體活性的方法，包含用權(quán)利要求1至17任何一項的化合物與所述的趨化因子受體接觸。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述的趨化因子受體為CCR5。
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述的調(diào)節(jié)對應(yīng)于抑制。
22.權(quán)利要求19的方法，其中所述的化合物為CCR5的選擇性抑制劑。
23.權(quán)利要求19的方法，其中所述的化合物為CCR5的選擇性結(jié)合劑。
24.對患者治療與趨化因子受體的表達(dá)或活性相關(guān)疾病的方法,包含給所述的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1至17任何一項的化合物。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述的趨化因子受體為CCR5。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述的化合物為CCR5的選擇性抑制劑或結(jié)合劑。
27.治療患者疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自炎性疾病、免疫病癥和病毒感染，包含給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1至17任何一項的化合物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述的疾病或病癥為炎性疾病。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述的疾病或病癥為免疫病癥。
30.權(quán)利要求28的方法，其中所述的疾病或病癥為病毒感染。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述的病毒感染為HIV感染。
32.對患者治療HIV感染的方法，包含給所述的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1至17任何一項的化合物。
33.權(quán)利要求32的方法，進(jìn)一步包含同時或順序地施用至少一種抗病毒藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物其中可變的取代基為本文定義的，其調(diào)節(jié)趨化因子受體例如CCR5的活性或結(jié)合。在一些實施方案中，本發(fā)明化合物對CCR5有選擇性?；衔锟梢员挥糜诶缰委熍c趨化因子受體表達(dá)或活性相關(guān)的疾病，例如炎性疾病、免疫疾病和病毒感染。
文檔編號H04N7/167GK103012374SQ201210382208
公開日2013年4月3日 申請日期2005年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月13日
發(fā)明者C.-B.薛, G.曹, T.黃, L.陳, K.張, A.王, D.梅洛尼, R.阿南德, J.格倫, B.梅特卡夫 申請人:因塞特公司