專利名稱：聲波沖擊噴射結(jié)晶設(shè)備和工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明針對生產(chǎn)亞微米級顆粒所用的結(jié)晶設(shè)備和工藝。
背景技術(shù)：
對藥物來說，生成均勻的很小顆粒是普遍的工藝難題。通常，較小的顆?？商峁﹥煞N非常理想的藥物質(zhì)量，即較高的生物利用率和較快的溶解速度。在美國專利5314506中，描述了一種利用雙沖擊噴射法獲得均勻顆粒的方法。然而，利用美國專利5314506中的方法所形成的顆粒僅最多小至3微米，所形成結(jié)晶大部分為3～20微米。
這些現(xiàn)有技術(shù)生成小顆粒的一般方法，包括以位于良好攪拌燒瓶中的兩個沖擊液體噴射器，獲得高強度的微混合。在這兩個噴射流彼此撞擊的點，存在極高過飽和作用。作為這種高度過飽和的結(jié)果，該兩種液體沖擊點上，混合的很小容積中發(fā)生極快的結(jié)晶。因為在沖擊點，新晶體恒定地成核，因此生成極大量的晶體。當(dāng)形成大量晶體時，雖然并非所有的晶體都很小，但其平均粒度很小。
本發(fā)明的新穎設(shè)備和工藝，采用沖擊噴射法在結(jié)晶過程獲得高強度的微混合。高強度微混合的技術(shù)背景在美國專利5314506中作了詳細(xì)討論，此專利在此收作參考。
本發(fā)明概述本發(fā)明是關(guān)于結(jié)晶出亞微米級顆粒的新穎設(shè)備和方法，這些顆粒的平均粒徑小于1微米，本發(fā)明產(chǎn)生其穩(wěn)定性和純度大大改善的高表面積最終晶體產(chǎn)品。當(dāng)使用相同質(zhì)量和種類的進(jìn)料化合物時，與用現(xiàn)有技術(shù)公知的標(biāo)準(zhǔn)慢結(jié)晶法加上研磨法所制得的顆粒相比，用本發(fā)明方法產(chǎn)生的純的高表面積顆粒顯示優(yōu)越的晶體結(jié)構(gòu)。在晶體結(jié)構(gòu)方面的這些改進(jìn)，導(dǎo)致分解速度降低，并因而使結(jié)晶產(chǎn)物或藥物組合物的貨架壽命延長。此外，用本發(fā)明設(shè)備所形成的藥物結(jié)晶較小，提供具有較高生物利用率和較高溶解速度的晶體。
更具體地說，本發(fā)明的新穎設(shè)備的工藝涉及沿沖擊噴射器附加一個聲波處理探針，以使液體高強度微混合，以便在連續(xù)結(jié)晶過程中，在成核之前，形成均勻的組合物。
本發(fā)明的新穎設(shè)備和工藝提供了高純度和高穩(wěn)定性的高表面積亞微米級顆粒的直接結(jié)晶法。
附圖簡要描述

圖1表示本發(fā)明的晶體生產(chǎn)體系的示意圖，它描繪了位于燒瓶16內(nèi)的兩個沖擊噴射器12、14，攪拌器18及聲波探針22。
圖2是圖1中A處限定部份的局部放大圖，說明該兩沖擊噴口尖端大體上對置，而沖擊噴口尖端與近距離聲波探針尖端處于同一平面。
本發(fā)明詳述本發(fā)明的新穎工藝包括燒瓶中的聲處理探針(或近距離聲波探針)的安置，燒瓶中還裝有液體噴射器以形成沖擊液體噴射流，從而在結(jié)晶過程中于成核之前產(chǎn)生高強度微混合。雖然優(yōu)選使用兩個噴口使液體微混合，但是可以使用兩個或多個噴口以混合兩種或多種液體。一種液體噴射流通常是用產(chǎn)品飽和了的溶劑，而另一種液體噴射流通常含有反溶劑。當(dāng)兩個沖擊噴口彼此大體上相對排布、即彼此處于或接近于180°的角度，而且彼此所處距離為0.4″時，能產(chǎn)生最大微混合作用。
如圖1所示，此沖擊噴射設(shè)備包括第一噴射器12和第二噴射器14，它們在高架攪拌器18攪動的燒瓶16(優(yōu)選1000ml燒瓶)中大體上彼此相對排列。燒瓶16裝有大部分物料或液體13，宜與來自第二噴射器14的物質(zhì)(反溶劑)是同一物質(zhì)。第一噴射器12和第二噴射器14分別具有噴射小孔12a和14a，這些小孔彼此大體上成180°排布，彼此相距0.4″。如圖1所示，而且如圖2更清楚顯示，第一和第二噴射小孔12a和14a之間所限定的距離20限定了一個沖擊點，在此點，來自第一噴射器12的液體和來自噴射器14的液體彼此沖擊，并在燒瓶16中微混合。
被泵送通過第一、第二噴射器12、14的液體可以是不同的溶劑組合物。一種液體可以是被結(jié)晶的藥物化合物的溶液，或者是溶劑的混合物(通常稱作“料液”)，而另一種液體可以是溶劑或溶劑混合物，這些溶劑可以從溶液中引發(fā)化合物的沉淀(通常稱作“反溶劑”)，因其對該化合物有相對較低溶劑化性能而選取。這類溶劑和反溶劑可以包括(但不限于)水、甲醇、乙醇、DMSO(二甲基亞砜)、IPA(異丙醇)、DMF(二甲基甲酰胺)或丙酮。
另一方面，用于本發(fā)明的這兩種液體可以同是被結(jié)晶的藥物化合物在相同適宜溶劑或溶劑混合物中的溶液，但它們處于不同溫度下，而且，隨著瞬間溫度的降低能引起成核/沉淀作用?？梢栽谟糜诒痉椒ǖ囊后w中加入少量合適的表面活性劑，以減輕微混合結(jié)晶過程中可能會發(fā)生的凝結(jié)作用，可以使用的適用表面活性劑包括(但不限于)Tween 80，Cremophor A25，Cremophor EL，Pluronic F68，PluronicF127，Brij 78，Klucel，Plasdone K90，Methocel E5，及PEG(mw20,000)等等。
其一端有探針尖端24的聲波處理探針或近距離聲波探針22(優(yōu)選20千赫聲波處理探針)位于燒瓶16之內(nèi)。另一方面，聲波探針22的探針尖端24在整個結(jié)晶過程中被浸沒在結(jié)晶淤漿中。為獲得最大有效性，聲波探針22的探針尖端24宜位于盡可能靠近沖擊點20的地方，如圖2所示。探針尖端24在結(jié)晶淤漿中可以提供高達(dá)500瓦的功率，這除上述條件外，還取決于幾個工藝參數(shù)，如溫度、液體粘度及固體百分含量。在緊鄰沖擊噴口12、14處加入超聲能量，可生成小于1微米的平均粒徑。
根據(jù)本發(fā)明，液體被以12米/秒的最低線速度泵過第一、第二噴口12、14。此液體由一種或多種溶劑組成，此液體可以包括藥物化合物與溶劑和反溶劑的混合物，或者單純地是溶劑與反溶劑的混合物。當(dāng)這兩種液體出現(xiàn)并在小孔尖端12a、14a之間的中點相遇時，產(chǎn)生高強度微混合，并形成結(jié)晶淤漿圓片。每一種噴射流宜獨立地保持在0°至100℃范圍內(nèi)某一個溫度之下，這取決于所用的溶劑和藥物化合物。為保證在大部分物料13中良好混合，在整個結(jié)晶過程中用混合器或攪拌器18，如Rushton渦輪機或其他高剪切葉輪使攪拌速度維持在＞300RPM，當(dāng)然本發(fā)明并不限于這類混合器或攪拌器。如圖1所示，攪拌器18位于帶有第一、第二噴射器12、14以及聲波探針22的燒瓶16之中。攪拌器18宜位于接近第一、第二噴射器12、14的地方，但不應(yīng)干擾沖擊點20處的微混合。
在沖擊點22內(nèi)，重要的是應(yīng)將聲波探針尖端24適當(dāng)放置。對探針尖端24兩種放置法加以比較表明，探針尖端24若低于噴射小孔12a、14a以及因此位于沖擊點20之外，比起探針尖端24位于與噴口小孔12a、14a同一水平，而因此處于沖擊點20之內(nèi)，會生成稍大的晶體。例如，在下面實施例中引用的實驗44032-006-12和44032-006-18中，探針尖端24位于噴口小孔12a、14a平面之下約1英寸處。所得整批晶體的平均粒度為0.5164和0.5178微米，小于0.500微米的晶體分別占97.499％和97.092％。與此相反，在探針尖端24位于噴口小孔12a、14a同一平面、并且位于沖擊點20之內(nèi)的實驗44032-006-27之中，則形成平均粒徑為0.5129微米、小于0.5000微米的結(jié)晶體占99.987％。
不管所用噴射器的數(shù)目，噴口小孔均應(yīng)如此安置，使得噴射出的液流能以高強度進(jìn)行沖擊。液體的沖擊是必要的，這樣能立即產(chǎn)生強湍流。關(guān)鍵的是，當(dāng)使用兩個噴口時，它們必須如此安置，使得它們的小孔大體引彼此相對，有助于合適的液體沖擊.
下面的實施例用于解說本發(fā)明這一目的，而不應(yīng)理解為對本發(fā)明范圍或精神實質(zhì)的限制。應(yīng)該明白，尚存在落入所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明精神及范圍內(nèi)的其他實施方案。
實施例1(Z-3-[1-(4-氯苯基)-1-(4-甲基磺酰苯基)亞甲基]-二氫呋喃-2-酮的結(jié)晶，實驗號42216-195(1)在65-75℃下將152.5克上述藥物化合物溶于300ml DMSO(二甲基亞砜)中。在2℃下把1200ml水(R0級質(zhì)量，已過濾)冷卻。將濃溶液和水都裝入一個攪拌著的有夾套溶器中。通過加熱或冷卻夾套而維持內(nèi)容物所希望的溫度。將加工液體循環(huán)通過加料管線以獲得穩(wěn)態(tài)溫度和流動速度。
(2)將300ml水(RO級質(zhì)量，已過濾)加到?jīng)_擊容器中。在整個結(jié)晶過程中夾套溫度維持在2℃。
(3)以機械攪拌器和最大聲波處理功率，將溶液和水噴射物以1∶4質(zhì)量流速進(jìn)行沖擊。濃溶液通過0.020″噴嘴的流速為0.18公斤/分，而水通過0.040″噴嘴的流速為0.72公斤/分。
(4)結(jié)晶結(jié)束時，將產(chǎn)物過濾，然后用約100ml水(RO質(zhì)量，已過濾)進(jìn)行洗滌。把濾餅在真空下70℃干燥至干。產(chǎn)率89.4％，不包括由溶液容器及循環(huán)管線回收的24.19克。
(5)用80目篩子過篩而將干產(chǎn)品分開。API空氣篩(aerosizer)分析，得知平均粒度為0.54微米，95％的顆粒小于0.94微米。
有關(guān)BMS-225969試驗的總結(jié)實驗號 平均粒徑 ％＜0.5000μm 第95百分位的粒徑42216-157-200.5090微米 99.011 0.5086微米42216-158 0.5124 98.097 0.508742216-159 0.5376 92.224 0.937344032-006-120.5164 97.499 0.508744032-006-180.5178 97.092 0.508844032-006-270.5129 97.987 0.5087實施例2[R-(R*，R*)]-4-[2-[2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基-4-噻唑基]芐腈的結(jié)晶，實驗號42216-027(1)將50克上述藥物化合物在70℃下溶于150ml DMSO(二甲基亞砜)中，并將此溶液精加工過濾。把1000ml水(RO級質(zhì)量，已過濾)加溫至20℃。將濃溶液及水都裝入一個攪拌著的夾套容器中。通過加熱或冷凍夾套使內(nèi)容物維持在所希望的溫度。將加工液體循環(huán)通過供料管線以獲得穩(wěn)態(tài)溫度和流速。
(2)將300ml水(RO級質(zhì)量，已過濾)裝到?jīng)_擊容器中。整個結(jié)晶過程中將夾套溫度維持在20℃。
(3)以機械攪拌器和最大聲波處理功率，將溶液和水噴射物以1∶4質(zhì)量流速進(jìn)行沖擊。濃溶液通過0.020″噴嘴的流速為0.18公斤/分，而水通過0.040″噴嘴的流速為0.72公斤/分。
(4)結(jié)晶結(jié)束時，將產(chǎn)物過濾并用2升水(RO級質(zhì)量，已過濾)洗滌。把濾餅在真空下70℃干燥至干。
(5)用80目篩子過篩而將干產(chǎn)品分開。API空氣篩(aerosizer)分析，得知平均粒度為0.5324微米，95％顆粒小于0.8321微米。實驗號平均粒度 ％＜0.5000μm 第95百分位的粒徑42216-028-10 0.5324微米 91.563 0.8321微米
權(quán)利要求
1.一種用于藥物化合物結(jié)晶的方法，包括在安置的兩個或多個液體噴射器口所限定的間隔內(nèi)，放置聲波處理探針尖，使得從該液體噴口噴出的液體流在該間隔內(nèi)產(chǎn)生沖擊，于該液流撞擊點形成高湍流點，各液流均有足夠線速度，在成核前實現(xiàn)高強度溶液微混合作用，所述聲波處理探針在緊靠沖擊液流處提供超聲能，以對成核作用施加影響并促成細(xì)晶體形成，所述晶體有至少95％其直徑小于1微米。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中使用兩個液體噴射器，第一液體噴射器用于攜帶第一液流，而該第一液流含有DMSO與藥物化合物的混合物，第二液體噴射器用于攜帶第二液流，該第二液流含有水。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中該第一和第二液體噴口大體上彼此相對，使得該第一和第二液流產(chǎn)生沖擊，以達(dá)到高強度撞擊。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述液流的至少一種含有表面活性劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物化合物選自(Z-3-[1-(4-氯苯基)-1-(4-甲基磺?；交?亞甲基]-二氫呋喃-2-酮及[R-(R*，R*)]-4-[2-[2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基-4-噻唑基]芐腈。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中各噴射流獨立地處于約0℃至100℃范圍內(nèi)的某一溫度。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中基本上所有晶體的直徑都等于或小于1微米。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中液體噴口之間所限定的間隔是0.4英寸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述聲波處理探針的尖端位于液體噴口同一平面中的間隔內(nèi)，于該點處，來自液體噴口的液流彼此沖擊。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述聲波處理探針提供30-150瓦范圍內(nèi)的功率。
11.生產(chǎn)亞微米級顆粒的結(jié)晶設(shè)備，包括結(jié)晶燒瓶；兩個或多個液體沖擊噴射器；攪拌器；以及帶有尖端的聲波處理探針，其中該沖擊噴射器、攪拌器及聲波處理探針均位于該結(jié)晶燒瓶內(nèi)，所述沖擊噴射器噴口處于大體上彼此相對的位置，而該聲波處理探針位于接近沖擊噴口的位置，要使得該探針尖端處于與沖擊噴口相同的平面上。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的結(jié)晶設(shè)備，其中該設(shè)備包括兩個液體沖擊噴射器，第一液體噴射器用于攜帶第一液流，而第一液流含有DMSO與藥物化合物的混合物，第二液體噴射器用于攜帶第二液流，該第二液流含有水。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的結(jié)晶設(shè)備，其中該第一和第二液體噴射器大體上彼此相對，使得該第一和第二液流產(chǎn)生沖擊，以達(dá)到高強度撞擊。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的結(jié)晶設(shè)備，其中所述攪拌器提供＞300rpm的攪拌速度，此速度在整個結(jié)晶過程中始終保持著。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的結(jié)晶設(shè)備，其中所述聲波處理探針是20千赫探針。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的結(jié)晶設(shè)備，其中所述聲波處理探針對位于該燒瓶中的該第一及第二液流提供范圍為30-50瓦的功率。
17.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述藥物化合物選自(Z-3-[1-(4-氯苯基)-1-(4-甲基磺酰基苯基)亞甲基]-二氫呋喃-2-酮及[R-(R*，R*)]-4-[2-[2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基-4-噻唑基]芐腈。
全文摘要
提供藥物化合物結(jié)晶的方法,該方法是在裝有機械攪拌器(18)的結(jié)晶器內(nèi),在足以獲得液流微混合的速度下,使液體噴流(12)與另一液體噴流(14)猛烈撞擊,液流(12)含有藥物化合物,如Z－3－[1－(4－氯苯基)－1－(4－甲基磺酰基苯基)亞甲基]－二氫呋喃－2－酮或[R－(R
文檔編號C30B7/10GK1337888SQ00803070
公開日2002年2月27日 申請日期2000年1月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月29日
發(fā)明者M·D·林德魯?shù)? 金秀真, 魏正國 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司