專利名稱：包含活性化合物的藥物傳遞裝置以及用于從藥物傳遞裝置中釋放活性化合物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含對活性化合物的擴散具有屏障功能的固體聚合材料的藥物傳遞裝置，其中所述材料的轉(zhuǎn)運特性可以通過使用外部源(external source)加以改變。具體而言，本發(fā)明涉及通過利用藥物傳遞裝置向有此需要的哺乳動物傳遞藥物的方法、尤其是植入哺乳動物體內(nèi)的方法，其中藥物從藥物傳遞裝置的傳遞可以通過從外部能量源提供能量來進行主動控制。該藥物傳遞裝置適于植入哺乳動物體內(nèi)用于摻入假體或人造器官。
背景技術：
如聚合物的材料對活性化合物的擴散具有屏障功能的事實眾所周知。同樣眾所周知這些轉(zhuǎn)運特性可被改變。
與改變上述轉(zhuǎn)運特性的已知方法有關的一個問題為，這些改變在某些方面或其它方面通常是不可逆的。包括固體材料的溶解度在內(nèi)的物理狀態(tài)的變化可以導致材料的轉(zhuǎn)運特性被改變。在該材料可以再次回到最初的物理狀態(tài)的情況下，活性化合物已經(jīng)得以擴散。因此現(xiàn)有技術需要藥物傳遞裝置以及當利用該裝置時，上述轉(zhuǎn)運特性可以可逆的方式被改變，從而使活性化合物的擴散不僅能夠以可控的方式被中斷而且如果需要能夠可再現(xiàn)地重復。
現(xiàn)有技術中已知若干系統(tǒng)。并入此處作為參考的美國專利6,649,702公開一種稱為“P-gel”的藥物傳遞系統(tǒng)，所述藥物傳遞系統(tǒng)由穩(wěn)定化的P-三嵌段膠束組成。這些膠束由P-三嵌段聚合物如PEO-PPO-PEO三嵌段聚合物(PEO為聚環(huán)氧乙烷；PPO為聚環(huán)氧丙烷)組成，其中末端嵌段(即PEO)具有親水性且中央嵌段(即PPO)具有疏水性。這種P-三嵌段共聚物如在US 5,516,703中所公開，此處將其并入作為參考。根據(jù)US 6,649,702，P-三嵌段膠束的穩(wěn)定化通過直接的自由基交聯(lián)、與油結(jié)合或溫度響應性LCST(“最低臨界溶液溫度”)水凝膠的聚合來實現(xiàn)，后述系統(tǒng)記載于US 6,649,702中，可在P-三嵌段膠束的存在下通過N，N-二乙基丙烯酰胺的聚合獲得，且被稱為“P-Gel”。該穩(wěn)定化的P-三嵌段膠束可載有疏水性藥物如多柔比星，其中疏水性藥物能夠通過使用如恒波(constant wave)或脈沖的超聲升高溫度從而釋放。顯然，當通過如靜脈注射向患者給藥時，這些膠束在血流中循環(huán)且最終代謝，從而使它們不適于作為需要長期給藥的藥物的傳遞裝置。
并入此處作為參考的WO 03/017972和JP A 6247841公開一種與US6,649,702中類似的藥物傳遞系統(tǒng)。
在US 6,649,702、WO 03/017972和JP A 6247841中公開的藥物傳遞裝置的工作機制是基于該裝置由于與中央疏水基團結(jié)合的水分子因溫度升高而被釋放從而引起的熵變驅(qū)動的物理變化(參見如WO 03/017972，第6頁，第6-8行)。
US 6,312,708公開一種用于在較長的時期內(nèi)控釋神經(jīng)毒素肉毒桿菌毒素的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括包含一種或多種生物可降解的聚合物的聚合載體以及與該載體締合的穩(wěn)定化的肉毒桿菌毒素。該系統(tǒng)可被植入于皮下，如皮下植入、肌肉內(nèi)植入等，或者可以通過注射給藥。優(yōu)選地，該聚合載體采用其中結(jié)合肉毒桿菌毒素的微球的形式，并且該微球可以被壓制成盤狀并作為小球(pellet)植入。聚合載體優(yōu)選是由無毒、非免疫性、生物可降解的聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸等組成。這些聚合物可以是例如Medisorb聚合物，據(jù)稱其可從Medisorb Technologies International，現(xiàn)在的Alkermes，Inc.(cf.www.alkermes.com)獲得。US 6,312,708的實施例4公開四組壓制成盤狀的生物降解速率各不相同的微球。通過利用在體內(nèi)降解速率不同的微球從而實現(xiàn)了肉毒桿菌毒素的延長釋放?？捎糜谏a(chǎn)所述聚合物基質(zhì)的聚合物可以選自廣泛的材料(參見US 6,312,708，第20欄，第25-37行)，所述材料具有相差較大的性質(zhì)如玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)。例如Alkermes有限公司生產(chǎn)基于乙醇酸、丙交酯、己內(nèi)酯及其混合物的生物可降解聚合物，其玻璃轉(zhuǎn)化溫度在-65℃至60℃范圍內(nèi)并且熔點在60℃至230℃范圍內(nèi)。US 6,312,708中公開的該系統(tǒng)的缺點為其缺乏可控性，即由于它不可避免的以持續(xù)的方式釋放藥物直至所有微球都被降解，從而該藥物的釋放不能通過某些外部激活源(activatingsource)而“隨意”啟動。
在美國化學工程師學會2002年會期間，于2002年11月6日在食品、藥品和生物工程組(15)的藥物傳遞會議(15B12)上進行了口頭報告。為此提交了摘要，其概括地公開了旨在開發(fā)藥物從聚合物如聚丙交酯和聚(丙交酯-共-乙交酯)中的超聲控制的(ultrasound-directed)釋放的研究項目的進展，該摘要并入此處作為參考。頻率為1MHz的超聲被應用于水中的聚合板上，并且顯示聚合物溫度隨著超聲強度顯著、快速且線性地升高而周圍水的溫度可以忽略不計。在該摘要中建議“可以利用該聚合物溫度的快速升高超過該聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg而將聚合物的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鹉z態(tài)”。在該摘要中還公開了“在低于Tg的玻璃態(tài)時，所結(jié)合的物質(zhì)的擴散相當慢，然而在高于Tg的橡膠態(tài)，柔性聚合物的變化(flexible polymer change)允許所結(jié)合的藥物快速擴散。因此，玻璃轉(zhuǎn)化溫度對于控制超聲誘導的藥物釋放來說似乎是個重要的參數(shù)”。但是該摘要沒有公開可行的所指的藥物傳遞裝置。該摘要也沒有公開具體使用了何種聚合物。
US 4,657,543和US 4,779,806于此處并入作為參考，其公開一種用于傳遞生物活性物質(zhì)例如藥物如甾體、抗癌藥和感染抑制劑的方法，其中，在需要時將其中包封有生物活性物質(zhì)的聚合基質(zhì)暴露于超聲波。所應用的超聲波能量的頻率和強度使該聚合基質(zhì)由于超聲誘導的空化(cavitation)現(xiàn)象而降解從而釋放出藥物。適合的頻率為約20kHz至約1000kHz，并且合適的功率范圍為約1W至約30W。值得注意的是在專利說明書中用作參考的是功率(因為單位為W)而不是如在該專利申請中應用的強度(單位W/cm2)。這種方法的缺點在于由于該聚合基質(zhì)的不可逆降解而使生物活性物質(zhì)的釋放難以控制。這種方法的另一個缺點在于釋放速率僅能得到較小的提高(約為10倍)。
US 4,767,402于此處并入作為參考，其公開一種包括保護性敷蓋(protective cover)、包含藥物的基質(zhì)、支持體以及粘合劑的透皮貼劑。該透皮貼劑施于皮膚，并且由頻率為20kHz至10MHz且強度為0至3W/cm2的超聲能量誘導藥物通過皮膚的釋放。除了貼劑，還可以使用含水凝膠，由于不能很好的通過空氣傳導，藥物被懸浮于其中以提高超聲效率。通常，藥物是通過透皮貼劑全身給藥，并且僅當給藥部位是皮下時才能獲得較高的濃度。此外，許多藥物由于它們不能穿過皮膚而不能通過這種方法給藥。而且，由于貼劑、尤其是含水凝膠不能在較長時間內(nèi)牢固地粘附著于皮膚之上，因此該方法具有按需釋放(release ondemand)難以控制的缺點。因此，患者需要按時入每隔一天更換貼劑。
US 5,947,921和US 6,041,253并入此處作為參考，其公開通過超聲和磁場、電致孔或離子電滲法(ionthophoresis)的組合來進行藥物透皮傳遞的方法。
本發(fā)明提供一種不存在現(xiàn)有藥物傳遞系統(tǒng)的缺點的藥物傳遞系統(tǒng)。本發(fā)明的優(yōu)點通過應用一種方法得以實現(xiàn)，該方法中轉(zhuǎn)運特性、尤其是藥物傳遞裝置的轉(zhuǎn)運特性可通過從能量源以隨時間而變化的方式提供能量從而以可逆的方式改變。該轉(zhuǎn)運特性可利用以下聚合材料而被改變，該聚合材料具有一定的Tg范圍，其中加熱該聚合材料高于Tg可提高活性化合物尤其是在聚合材料中存在的藥物的擴散。
在本發(fā)明的框架內(nèi)，術語“能量源”應理解為下述的能量來源(1)光波、聲波或微波，(2)電流，(3)電輻射、磁輻射或放射性輻射或(4)它們的結(jié)合。同樣在本發(fā)明的框架內(nèi)，術語“活性化合物”應理解為直接或間接提供一定作用的化合物。優(yōu)選地，該活性化合物在哺乳動物體內(nèi)提供生物學作用。因此，根據(jù)本發(fā)明，活性化合物可以為對哺乳動物具有直接生物學作用的藥物或藥品。但是本發(fā)明并不應被認為局限于藥物和藥品，因此術語“活性化合物”也包括象調(diào)味品、增味劑和著色劑的物質(zhì)。此外，在本發(fā)明的框架內(nèi)，玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg應理解為固體聚合材料和活性化合物的組合的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。也就是說，此處使用的玻璃轉(zhuǎn)化溫度不是聚合物本身的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明特別提供一種尤其用于哺乳動物體內(nèi)植入的藥物傳遞裝置，其包括對化學物質(zhì)尤其是活性化合物的擴散或電子傳遞具有屏障功能并且玻璃轉(zhuǎn)化溫度在約0℃至90℃范圍內(nèi)的固體聚合材料以及活性化合物，其中該活性化合物的擴散或轉(zhuǎn)運的特性可以以可逆的方式通過由能量源提供能量來改變。
本發(fā)明還涉及一種特別是從特別是用于哺乳動物體內(nèi)植入的藥物傳遞裝置中釋放活性化合物的方法，該藥物傳遞裝置包括固體聚合材料和活性化合物，其中該活性化合物通過由能量源提供能量來可逆地改變固體聚合材料的轉(zhuǎn)運特性從而自藥物傳遞裝置中釋放，其中所述固體聚合材料的玻璃轉(zhuǎn)化溫度為約0℃至90℃范圍內(nèi)。
具體實施例方式
本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)對固體聚合材料施加能量導致粘性剪切和松弛(relaxation)，其又導致固體聚合材料的加熱，從而導致吸收能量。這顯示，如果能量為超聲波，則該固體聚合材料的溫度隨著超聲強度而呈線性升高。此外，當該固體聚合材料被暴露于如超聲波的能量時，則迅速誘導溫度升高。這種快速的溫度升高被用于將該固體聚合材料從低于該固體聚合材料Tg的溫度加熱到高于該固體聚合材料Tg的溫度從而使該固體聚合材料從玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變到橡膠態(tài)。另外，在大約Tg的溫度時，由于這個溫度時機械阻尼最大，因此能量的吸收尤其是超聲波能量的吸收很充分。如果該固體聚合材料的溫度低于Tg，藥物的釋放極其慢，而當該固體聚合材料的溫度高于Tg時，柔性聚合物鏈則允許藥物快速擴散。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的具體實施方案，當該藥物傳遞裝置被植入哺乳動物體內(nèi)時是由水溶性環(huán)境所環(huán)繞。在該水溶性環(huán)境中，由于與被固體聚合材料吸收的相比，能量尤其是超聲波較少被水環(huán)境中的水所吸收，從而不存在粘性剪切。因此，根據(jù)本發(fā)明的藥物傳遞裝置在當暴露于如超聲波的能量時對患者不會有任何害處。
如果應用的能量為超聲波，則該固體聚合材料中出現(xiàn)的最終溫度升高依賴于超聲的頻率和該固體聚合材料的衰減系數(shù)。因此，根據(jù)本發(fā)明，該固體聚合材料在1MHz處具有優(yōu)選為約10至約1000dB/cm，更優(yōu)選為約50至約500dB/cm的衰減。
本發(fā)明的藥物傳遞裝置和方法的優(yōu)點在于轉(zhuǎn)運特性可以一種可逆的方式改變，從而使該活性化合物的擴散重復并且可再現(xiàn)地出現(xiàn)。這樣，活性化合物的釋放可以時間函數(shù)的方式來控制。本發(fā)明的另一個優(yōu)點在于可以根據(jù)需要傳遞活性化合物。
根據(jù)治療性或診斷性應用以及所涉及的活性化合物不同，本發(fā)明的藥物傳遞裝置可以各種方式來制備。根據(jù)第一個優(yōu)選的具體實施方案，將活性化合物與擴散或轉(zhuǎn)運特性可改變的固體聚合材料相混合。根據(jù)第二個優(yōu)選的具體實施方案，活性化合物位于藥物傳遞裝置的中心并且該中心由固體聚合材料所包圍，從而活性化合物的擴散或轉(zhuǎn)運特性可以可逆的方式改變。為了保護藥物傳遞裝置存在于其中的組織和/器官不受所供給的能量的傷害，根據(jù)該優(yōu)選的具體實施方案，該藥物傳遞裝置優(yōu)選為被絕熱以及活性化合物可透過的包裹材料所包圍。
因此，本發(fā)明優(yōu)選的第二個具體實施方案包括一種藥物傳遞裝置，特別是用于哺乳動物體內(nèi)植入的藥物傳遞裝置，其包括(a)包含固體聚合材料和活性化合物的核心；以及(b)絕熱和活性化合物可透過的包裹材料。
甚至更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明該優(yōu)選的第二個具體實施方案，所述藥物傳遞裝置包括一個核心，其包含活性化合物于其中均勻分散的固體聚合材料?；蛘?，甚至更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明該優(yōu)選的第二個具體實施方案，所述藥物傳遞裝置包括一個核心，其包含含有活性化合物的惰性支持體，其中所述惰性支持體涂覆有固體聚合材料層。
根據(jù)本發(fā)明，所述包裹材料優(yōu)選為水凝膠。水凝膠為其中存在大量的水的親水性聚合物的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。通常，在水凝膠中存在的水的量至少為干聚合物總重量的百分之二十。這些水凝膠的最特別的性質(zhì)在于它在水存在下膨脹而在水不存在時收縮。膨脹的程度(平衡水含量)取決于聚合物鏈的特性(主要是疏水性)和交聯(lián)密度?？捎糜谥圃焖z的聚合物為本領域所公知，并且公開于如US 2,340,110、US 2,340,111、US 2,533,635、US 2,798,053、US 3,940,351、US 4,062,817、US 5,034,486、US 5,034,487、US 5,034,488及US 5,468,797，其于此處全部并入作為參考。
根據(jù)本發(fā)明的另一個更為優(yōu)選的具體實施方案，該藥物傳遞裝置包括活性化合物可透過的材料以及含有所述固體聚合材料和活性化合物的顆粒，其中通過由能量源提供的能量加熱所述活性化合物可透過的材料。優(yōu)選地，活性化合物可透過的材料涂覆有絕熱并且活性化合物可透過的包裹材料。該優(yōu)選的具體實施方案的優(yōu)點在于該藥物傳遞裝置所存在以及所述方法應用于其中的環(huán)境，尤其是哺乳動物體內(nèi)的生理環(huán)境，可得以保護而不受藥物傳遞裝置中由于能量供給而造成的變化的影響。這種保護的實例為保護其不受藥物傳遞裝置的溫度升高的影響。
另外，絕熱和活性化合物可透過的包裹材料的應用的其它優(yōu)點在于能對抗固體聚合材料積垢(fouling)。它還可以向藥物傳遞裝置提供更高的強度及提供柔性，并抑制來自肉食性(sarcophagus)和侵蝕性(aggressive)細菌的不利影響。其還提供一種選擇，只要所述包裹材料具有充分的生物相容性，就可以使用生物相容性較小(排斥)的固體聚合材料。
研究表明，當使用聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)或尼龍(nylon)作為固體聚合材料時得到尤其好的結(jié)果。然而，更優(yōu)選為該固體聚合材料包括包含一種單體的聚合物或共聚物，所述單體選自以下組中其中烷基含有1至12個碳原子的羥基鏈烷酸酯、丙交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯、1，4-二氧六環(huán)-2-酮、1，5-二氧雜庚烷-2-酮、三亞甲基環(huán)碳酸酯(1，3-二氧六環(huán)-2-酮)及其混合物。優(yōu)選地，該共聚物為無規(guī)共聚物或嵌段共聚物，且該嵌段共聚物優(yōu)選為二嵌段共聚物或三嵌段共聚物。這些聚合物或共聚物在本領域眾所周知，并且公開于如US 2,668,162、US 2,703,316、US 3,636,956、US 3,839,297、US4,137,921、US 4,157,437、US 4,243,775、US 4,443,430、US 5,076,983、US 5,310,865及US 6,025,458，其全部并入此處作為參考。這組更優(yōu)選的固體聚合材料還包括(甲基)丙烯酸(交)聚合物((meth)acrylic(co)polymer)、聚酯型氨基甲酸酯、聚酰胺酯、聚醚酯如聚對苯二甲酸乙二醇酯-聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚乙二醇以及天然聚合物如polyhydralonic acid、異山梨醇、葡聚糖、膠原及其混合物。另一種更優(yōu)選的固體聚合材料為聚甲基丙烯酸丁酯。
原則上，本發(fā)明可用于改變?nèi)魏螌钚曰衔锏臄U散具有屏障功能的固體聚合材料的轉(zhuǎn)運特性。本發(fā)明的特別有益的用途為活性化合物的釋放領域。優(yōu)選地，將活性化合物如藥物、診斷劑和用于成像的造影劑并入固體聚合材料中。如果該活性化合物為藥物，則該藥物優(yōu)選為選自以下組中化療藥物、止痛劑及麻醉劑、激素物質(zhì)、感染抑制劑和抗心律不齊藥物(antiarrhythamic agent)。
本發(fā)明還涉及一種用于從本發(fā)明的藥物傳遞裝置中釋放活性化合物的方法，其中該藥物傳遞裝置優(yōu)選為用于植入哺乳動物體內(nèi)。然而，其他應用也適用，并且本專利申請中同樣公開其他應用。
用于釋放活性物質(zhì)的方法在藥物領域中眾所周知。包含必須隨時間以可控的方式釋放的活性化合物的藥物傳遞裝置通常是基于將活性化合物并入通過擴散緩慢釋放所述活性化合物的材料中的事實。然而，所有這些已知方法的共同的特征為，與活性化合物的釋放所基于的機制無關，這種釋放在開始之后即不能被停止。因此，已知的方法是不可逆的。
本發(fā)明方法的一個優(yōu)點為活性化合物可以依據(jù)治療或診斷的需要以可控的方式隨時間反復地從所述藥物傳遞裝置中釋放。優(yōu)選地，選自化療藥物、止痛劑及麻醉劑、激素物質(zhì)、感染抑制劑和抗心律不齊藥物的藥物用作活性化合物。同樣優(yōu)選診斷劑或用于成像的造影劑用作活性化合物。
優(yōu)選地，該能量以脈沖形式(pulse-wise)提供以使轉(zhuǎn)運特性也以脈沖形式進行改變，從而該活性化合物不是連續(xù)釋放，而是由于屏障效應的間歇式重現(xiàn)導致同樣以脈沖的形式通過擴散釋放。例如，如果該活性化合物為止痛劑，則有此需要的患者可以根據(jù)需要通過打開能量源來誘導該止痛劑的釋放。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的具體實施方案，該能量由藥物傳遞裝置外部的能量源提供。根據(jù)本發(fā)明，所述聚合物的轉(zhuǎn)運特性被遙控地(remotely)改變。
根據(jù)本發(fā)明，該能量可以源自以上所說明的許多來源，但是所述的能量源優(yōu)選為超聲波、紅外輻射或磁能能量源或它們的組合。
如果所應用的能量為磁能，則該固體聚合材料必須包含磁性材料，例如固體磁性顆粒，如Chan等在“Scientific and Clinical Applications ofMagnetic Carriers”，Hfeli等(Eds.)，第607-617頁，Plenum Press，1997所公開的。其并入此處作為參考。或者，可以包含納米管以使固體聚合材料導電從而當應用磁場時可產(chǎn)生感生電流。由于這種感生電流遇到的電阻，所述固體聚合材料被加熱(cf.Iijima，S.，Helical microtubes ofgraphitic carbon，Nature，Vol.354，56-58；Iijima，S.，Ichihasi，T.，Single-shellcarbon nanotubes of 1-nm diameter，Nature，Vol 363，1993，603-605；Lambin，P.，Electronic structure of carbon nanotubes，C.R.Physique，Vol.4，2003，1009-1019；Dresselhaus，M.，Dresselhaus，G.，Eklund，P.，Saito，R.，Carbonnanotubes，Physics World，Vol.11，Issue 1，1998，33-38；Kiang，C.，Goddard，W.A.，Beyers，R.，Bethune，D.S.，Carbon nanotubes withsingle-layer walls，Carbon，Vol 33，Issue 7，903-914；其全部并入此處作為參考)。
磁性材料內(nèi)的最終溫度升高是以比功率吸收速率(SAR)-見Chan等-來測量，其中最佳范圍為500-600W/g。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選將約3至約30mg，優(yōu)選為約5至約15mg每克固體聚合材料的固體磁性顆粒并入固體聚合材料中。
如果所應用的能量為紅外線，本領域技術人員將理解該固體聚合材材料內(nèi)的最終溫度升高取決于紅外線的強度和波長。顯然，聚合物的特定原子間鍵可以通過使用特定的波長激活。
根據(jù)本發(fā)明方法優(yōu)選的具體實施方案，超聲波源用作能量源。這種特定的方法適于遠程應用，其中可避免與物體(及其環(huán)境)相接觸。根據(jù)特別有利的應用變量，所述超聲波的頻率為2×104Hz至1×107Hz(20kHz至10MHz)的頻率，更優(yōu)選為5×105Hz至5×106Hz(500kHz至5MHz)。為了保護周圍環(huán)境免受超聲波能量供給的影響，優(yōu)選為將超聲波聚集成束。
還首選超聲波的強度為0.1至20.0W/cm2，優(yōu)選為0.2至5.0W/cm2。
實驗進一步顯示，所述外部能量源的使用方式使得固體聚合材料經(jīng)歷一次或多次，更優(yōu)選為兩次或更多次介于玻璃態(tài)和橡膠態(tài)之間的可逆玻璃轉(zhuǎn)變。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種其本身需要相對少的能量的轉(zhuǎn)變能夠可觀地改變轉(zhuǎn)運特性，進而能引起材料中存在的活性化合物的擴散可觀地增加。根據(jù)特別優(yōu)選的應用，該一次或多次玻璃轉(zhuǎn)化出現(xiàn)在約30℃至約90℃的溫度，更優(yōu)選為約35℃至約80℃，甚至更優(yōu)選為約35℃至約65℃，甚至更優(yōu)選為約35℃至約60℃，甚至更優(yōu)選為約37℃至約55℃并最優(yōu)選為約40℃至約55℃。實驗顯示這些溫度范圍足夠獲得本發(fā)明的特定的益處。
根據(jù)從本發(fā)明的藥物傳遞裝置中釋放活性化合物的方法的優(yōu)選具體實施方案，該能量是以脈沖形式提供。而且，該能量由所述材料外部的能量源提供。這些優(yōu)選的具體實施方案的優(yōu)點在于所述一種或多種活性化合物的釋放可被脈沖地控制并且該能量可以由分別通過醫(yī)生、非學術醫(yī)院人員(non-academic hospital personnel)如護士或所述患者本身的操作而遙控地提供給患者。根據(jù)要治療的疾病的性質(zhì)和所應用的藥物傳遞裝置的特性以及其中存在的活性化合物的不同，醫(yī)生或患者可以調(diào)節(jié)該活性化合物釋放的持續(xù)時間、頻率和強度。優(yōu)選地，該能量源的使用方式使得所述材料經(jīng)歷一次或多次、更優(yōu)選為兩次或更多次玻璃態(tài)和橡膠態(tài)之間的可逆的玻璃轉(zhuǎn)化。
根據(jù)本發(fā)明的藥物傳遞裝置可以用于控制術后心率疾病，其中將包含適當藥物的藥物傳遞裝置植入心包。
本發(fā)明的另一個具體實施方案為載體，優(yōu)選為涂覆有固體聚合材料層的導管，其中所述固體聚合材料包含活性化合物，優(yōu)選為感染抑制劑，其中所述載體還配備有加熱手段。這樣的導管例如公開于US 6,740,108。
根據(jù)本發(fā)明的另一個具體實施方案，包含固體聚合材料和活性化合物的顆?？刹捎每赏ㄟ^注射給藥如靜脈內(nèi)或肌內(nèi)給藥的形式，如US2003/0212148中所公開，其并入此處作為參考。
本發(fā)明還涉及此處所定義的固體聚合材料在釋放活性化合物中的應用，其中該固體聚合材料對活性化合物的擴散或轉(zhuǎn)運特性能夠通過由能量源、尤其是外部能量源提供能量而改變，所述固體聚合材料的玻璃轉(zhuǎn)化溫度在約0℃至約90℃范圍內(nèi)。在該應用中，所述活性化合物不局限于藥物、診斷劑以及用于成像的造影劑，還可選自如調(diào)味劑、增味劑和著色劑的化合物。例如，一種有意義的應用為在冷鮮食物中釋放調(diào)味劑使得當冷鮮食物從冰箱中取出時，食物一旦達到約室溫的溫度調(diào)味劑即得以釋放。
實施例實施例1由直徑2cm、厚2mm的壓制圓盤組成的物體置于含0.5升生理緩沖液的容器的支撐物上。該圓盤是由含75摩爾％的pBMA的聚(甲基丙烯酸丁酯-共-甲基丙烯酸甲酯)或p(BMA-MMA)組成，其中該共聚物中加入質(zhì)量比為5％(m/m)的藥物活性化合物布洛芬。首先將該容器置于20℃的搖床中，于其中測定布洛芬隨時間釋放到生理緩沖液中的速率。然后將容器置于50℃的搖床中，并且同樣測定布洛芬隨時間釋放到生理緩沖液中的速度。將該系列操作重復5次。在20℃時，釋放速率為0.36nmol/h，在50℃時，釋放速度為10nmol/h。
以其中乳酸與乙醇酸的比率為50/50、兩者中都并入布洛芬的聚(乳酸-共-乙醇酸)或者PLAGA重復該試驗。所用的聚(乳酸-共-乙醇酸)基質(zhì)的玻璃轉(zhuǎn)化溫度為43℃。
這導致與在前試驗中20℃和50℃之間釋放速率的類似的差異。
還以萘普生、利多卡因、慶大霉素以及芬太尼作為藥物活性化合物重復該試驗，結(jié)果得到釋放速率在20℃和50℃之間的相似的差異。
實施例2實施例2a為由直徑2cm、厚2mm的壓制圓盤組成的物體在中間配備熱電偶然后置于含0.5升生理緩沖液的容器的支撐物上。該圓盤由其中乳酸與乙醇酸的比率為50/50的聚(乳酸-共-乙醇酸)或PLAGA組成，其中在該共聚物中加入質(zhì)量比為10％(m/m)的藥物活性化合物布洛芬。該PLAGA是從荷蘭Purac Biochem公司購買。所用的聚(乳酸-共-乙醇酸)基質(zhì)的玻璃轉(zhuǎn)化溫度為12.7℃。(與公開43℃的玻璃轉(zhuǎn)化溫度的實施例1相比，該玻璃轉(zhuǎn)化溫度的降低是由于載有更多的布洛芬引起的)。
用功率為4W、頻率為106Hz(1MHz)的超聲波束垂直盤表面對其進行照射，用于產(chǎn)生超聲波的探頭距離該圓盤28mm。隨時間測定布洛芬釋放到生理緩沖液中的速度。不斷測定緩沖液的溫度以及圓盤內(nèi)的溫度。超聲波照射采用交替的方式進行，120分鐘的照射期與60分鐘的無照射期交替。
照射的結(jié)果為，在各種情況下緩沖液的溫度由8℃升至11℃；在各種情況下圓盤的溫度升為18℃。照射之后，緩沖液和圓盤的溫度下降至8℃。照射的結(jié)果為，在各種情況下布洛芬從圓盤的釋放速度從不到1×10-7克/分鐘上升至在1.1×10-5克/分鐘到1.7×10-5克/分鐘之間波動。在停止照射之后，各種情況下布洛芬的釋放基本上立即下降到基線值。
使用全同立構(gòu)聚甲基丙烯酸甲酯基質(zhì)代替聚(乳酸-共-乙醇酸)獲得了類似的結(jié)果。
實施例2b在容器中，將聚(甲基丙烯酸羥乙酯)或HEMA和去離子水以質(zhì)量比95/5，且總體積為100ml預混合。攪拌下加入EDMA(亞乙基二甲基丙烯酸酯)作為交聯(lián)劑。10％的過硫酸銨溶液(APS)和純的四甲基乙二胺(tetramethylethylene diamine，TEMED)用作引發(fā)劑對(initiatorcouple)。在加入引發(fā)劑對之后，除去磁力攪拌器并用parafilm封蓋所述容器。在室溫下進行24小時聚合。聚合之后，將海綿狀材料置于去離子水中以除去未反應的單體和引發(fā)劑。
將該海綿狀材料切開并將類似于實施例1中所用的p(BMA-MMA)片置于該材料中。
將HEMA和圓盤的組合置于含0.5升生理緩沖液的容器中，并用功率為1.7W、頻率為106Hz(1MHz)的超聲波束垂直盤表面對其進行照射，用于產(chǎn)生超聲波的探頭距離該圓盤20mm。超聲波照射采用交替的方式進行，30分鐘的照射期與60分鐘的無照射期交替。
在試驗期間，測定盤中心溫度、盤表面和HEMA層(在盤的兩側(cè))之間的空間的溫度、HEMA層(在盤的兩側(cè))核心的溫度以及生理緩沖液的溫度。平均而言，盤的溫度增加31℃，而HEMA的平均溫度只增加7℃。生理緩沖液的溫度增加2℃。
實施例2c將如實施例1所述的、在基質(zhì)中并入質(zhì)量比為3％(m/m)布洛芬的p(BMA-MMA)壓制圓盤皮下植入Lewis大鼠中。在盤的兩側(cè)植入熱電偶用于不斷地測定盤表面的溫度。在植入一小時之后，用功率為0.7W、頻率為106Hz(1MHz)、工作期(duty cycle)為70％的超聲波束垂直盤表面進行照射，用于產(chǎn)生超聲波的探頭接觸大鼠皮膚。在所述皮膚和探頭之間使用標準的理療用水凝膠。超聲波照射采用交替的方式進行，30分鐘的照射期與30分鐘的不照射期交替。
在照射期間每10分鐘、在無照射期間每20分鐘采集血樣以測定布洛芬在血流中隨時間的濃度。照射30分鐘之后，布洛芬的濃度為0.9μg/ml，照射之后血漿濃度下降至低于0.01μg/ml。
在兩側(cè)不斷測定盤表面附近的溫度；其值在35至41℃之間不等。同樣測定大鼠直腸的溫度，且未發(fā)現(xiàn)顯著的溫度變化。
實施例3將每克聚合物5毫克的磁性材料載于聚(丁基-共-甲基丙烯酸甲酯)盤。所使用的磁性材料是由葡聚糖包衣的、有效流體直徑為5-50nm的氧化鐵顆粒組成，并且根據(jù)以下記載于Chan，D.C.F.，Kirpotin，D.B.，Bunn，P.A.，Physical chemistry and In Vivo tissue heating properties ofcolloidal magnetic iron oxides with increased power absorption rates，Scientific and Clinical Applications of Magnetic Carriers，Hfeli等，PlenumPress，New York，1997的過程合成。
將這種載樣的聚合物的、直徑2cm，厚5mm的盤置于含0.5升37℃的生理緩沖液的容器中，并施加8kA/m(～100奧斯特)的1MHz AC磁場。測定所述盤的中心溫度在5-10分鐘內(nèi)升高8至10℃。當關掉磁場時盤溫度在5分鐘內(nèi)回至37℃。
當使用聚(甲基丙烯酸甲酯)或聚(乳酸-共-乙醇酸)時獲得類似的結(jié)果。
權利要求
1.一種藥物傳遞裝置，其包括對活性化合物的擴散具有屏障功能以及玻璃轉(zhuǎn)化溫度在約0℃至約90℃范圍內(nèi)的固體聚合材料和活性化合物，其中所述活性化合物的擴散或轉(zhuǎn)運特性可通過由能量源提供能量以可逆的方式改變。
2.如權利要求1的藥物傳遞裝置，其中所述活性化合物與固體聚合材料相混合。
3.如權利要求1或2的藥物傳遞裝置，其中所述藥物傳遞裝置包含(a)包含所述固體聚合材料以及活性化合物的核心；以及(b)絕熱且活性化合物可透過的包裹材料。
4.如權利要求3的藥物傳遞裝置，其中所述核心包括其中均勻分散有活性化合物的固體聚合材料。
5.如權利要求3的藥物傳遞裝置，其中所述核心包括包含所述活性化合物的惰性支持體，其中所述惰性支持體涂覆有固體聚合材料層。
6.如權利要求3至5任一項的藥物傳遞裝置，其中所述包裹材料為水凝膠。
7.如權利要求1或2的藥物傳遞裝置，其包括活性化合物可透過的材料和包含所述固體聚合材料及活性化合物的顆粒。
8.如權利要求7的藥物傳遞裝置，其中所述活性化合物可透過的材料涂覆有絕熱和活性化合物可透過的包裹材料。
9.如權利要求1至8任一項的藥物傳遞裝置，其中所述固體聚合材料包括包含一種單體的聚合物或共聚物，所述單體選自以下組中其中烷基含有1至12個碳原子的羥基鏈烷酸酯、丙交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯、1，4-二氧六環(huán)-2-酮、1，5-二氧雜庚烷-2-酮、三亞甲基環(huán)碳酸酯(1，3-二氧六環(huán)-2-酮)及其混合物，和/或其中所述固體聚合材料包括選自以下組中的聚合物(甲基)丙烯酸(共)聚合物、聚酯型氨基甲酸酯、聚酰胺酯、聚醚酯如聚對苯二甲酸乙二醇酯-聚對苯二甲酸丁二醇酯(PEGT/PBT)、聚乙二醇以及天然聚合物如polyhydralonic acid、異山梨醇、葡聚糖、膠原及其混合物。
10.如權利要求9的藥物傳遞裝置，其中所述共聚物為無規(guī)共聚物或嵌段共聚物。
11.如權利要求10的藥物傳遞裝置，其中所述嵌段共聚物為二嵌段共聚物或三嵌段共聚物。
12.如權利要求1至11任一項的藥物傳遞裝置，其中所述活性化合物選自以下組中藥物、診斷劑及用于成像的造影劑。
13.如權利要求12的藥物傳遞裝置，其中所述藥物選自化療藥物、止痛劑、麻醉劑、激素物質(zhì)、感染抑制劑和抗心律不齊藥物。
14.一種從藥物傳遞裝置中釋放活性化合物的方法，所述藥物傳遞裝置包括固體聚合材料以及活性化合物，其中通過由能量源提供能量可逆地改變所述固體聚合材料的轉(zhuǎn)運特性而從所述藥物傳遞裝置中釋放所述活性化合物，其中所述固體聚合材料的玻璃轉(zhuǎn)化溫度在約0℃至約90℃范圍內(nèi)。
15.如權利要求14的方法，其中所述能量以脈沖方式提供。
16.如權利要求14或15的方法，其中所述能量由在固體聚合材料外部的能量源提供。
17.如權利要求14至16的方法，其中所述能量源為超聲波、紅外輻射或磁能能量源。
18.如權利要求17的方法，其中所述能量源為超聲輻射能量源。
19.如權利要求18的方法，其中所述超聲波的頻率為2×104Hz至1×107Hz。
20.如權利要求18的方法，其中所述超聲波的強度為0.1至20.0W/cm2。
21.如權利要求17的方法，其中所述能量源為磁能能量源。
22.如權利要求14至21任一項的方法，其中所述活性化合物選自藥物、診斷劑及用于成像的造影劑。
23.如權利要求22的方法，其中所述藥物選自化療藥物、止痛劑、麻醉劑、激素物質(zhì)、感染抑制劑和抗心律不齊藥物。
24.如權利要求14至23任一項的方法，其中所述固體聚合材料包括包含一種單體的聚合物或共聚物，所述單體選自以下組中其中烷基含有1至12個碳原子的羥基鏈烷酸酯、丙交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯、1，4-二氧六環(huán)-2-酮、1，5-二氧雜庚烷-2-酮、三亞甲基環(huán)碳酸酯(1，3-二氧六環(huán)-2-酮)及其混合物，和/或其中所述固體聚合材料包括選自以下組中的聚合物(甲基)丙烯酸(共)聚合物、聚酯型氨基甲酸酯、聚酰胺酯、聚醚酯如聚對苯二甲酸乙二醇酯-聚對苯二甲酸丁二醇酯(PEGT/PBT)、聚乙二醇以及天然聚合物如polyhydralonic acid、異山梨醇、葡聚糖、膠原及其混合物。
25.如權利要求24的藥物傳遞裝置，其中所述共聚物為無規(guī)共聚物或嵌段共聚物。
26.如權利要求25的藥物傳遞裝置，其中所述嵌段共聚物為二嵌段共聚物或三嵌段共聚物。
27.如權利要求1至13任一項的藥物傳遞裝置在哺乳動物體內(nèi)植入中的應用。
28.如權利要求1至13任一項的藥物傳遞裝置在摻入假體或人造器官中的應用。
29.涂覆有如權利要求1至13任一項所定義的固體聚合材料層的載體，其中所述固體聚合材料包含活性化合物，其中所述載體還配備有加熱手段。
30.如權利要求29的載體，其中所述載體為導管。
31.如權利要求29或30的載體，其中所述活性化合物為感染抑制劑。
32.如權利要求1至13任一項所定義的固體聚合材料在釋放活性化合物中的應用，其中所述固體聚合材料對于所述活性化合物的擴散或轉(zhuǎn)運特性可以通過由能量源提供能量而改變，所述固體聚合材料的玻璃轉(zhuǎn)化溫度在約0℃至約90℃范圍內(nèi)。
33.如權利要求32的應用，其中所述能量源為如權利要求16所定義的外部能量源。
34.如權利要求32或33的應用，其中所述能量以脈沖方式提供。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于在哺乳動物體內(nèi)進行植入的藥物傳遞裝置，其包括對活性化合物的擴散具有屏障功能以及玻璃轉(zhuǎn)化溫度在約0℃至90℃的范圍內(nèi)的固體聚合材料，以及活性化合物，其中所述活性化合物的擴散或轉(zhuǎn)運特性可通過由能量源提供能量以可逆的方式改變。本發(fā)明還涉及通過藥物傳遞裝置釋放活性化合物的方法。
文檔編號B06B3/00GK1809607SQ200480017675
公開日2006年7月26日 申請日期2004年6月23日 優(yōu)先權日2003年6月23日
發(fā)明者亨尼·布魯因埃武德, 約翰內(nèi)斯·特奧多魯斯·弗斯蒂努斯·庫倫特杰斯, 馬里亞·弗朗西斯卡·凱莫瑞 申請人:多爾費斯醫(yī)療股份有限公司