專利名稱：有內(nèi)核和外殼的劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及劑型。本發(fā)明尤其涉及殼圍繞著核的劑型，如由殼圍繞著核的藥物組合物。
背景技術(shù)：
藥物技術(shù)中已知有許多種劑型，如片劑、膠囊和gelcap。片劑通常指把粉末相應(yīng)地壓制成不同的形狀。膠囊通常用二個(gè)明膠殼制造，該明膠殼是用鋼桿浸入明膠使明膠包被在桿的末端制成的。明膠變硬后成為二個(gè)半殼后抽出鋼桿。變硬的半殼中充填粉劑，二個(gè)半殼合起來形成膠囊。(參見HOWARD C，ANSEL等人的《藥物劑型和藥物釋放系統(tǒng)》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第7版，1999年)包薄膜衣的片劑在美觀上、穩(wěn)定性上和吞咽性上對(duì)無包衣片劑是一種改進(jìn)。一種長形的、膠囊形狀的薄膜包衣片劑常被稱為“囊片”。典型的薄膜包衣的厚度在約5至50微米，包含各種成膜聚合物如纖維素醚等等。這些聚合物通常是通過有機(jī)溶劑的溶液或水性分散體涂敷于片劑，它們是按照如美國專利4,973,480和美國專利6,113,945公開的常規(guī)噴霧方法進(jìn)行的。常規(guī)的噴霧包衣方法不給劑型帶來高水平的表面光澤，薄膜厚度也受到薄膜特性和加工成本的限制。而且，對(duì)片劑的二端使用不同顏色的噴霧包衣，在商業(yè)上是不可行的。
糖衣片劑，如美國專利2,925,365；3,420,931；4,456,629和3,361,631所公開的，尤其是那些經(jīng)拋光處理的，例如，外層有巴西棕櫚蠟包衣，通常比薄膜包衣片劑有更好的表面光澤和更厚的包衣，但是糖衣包衣加工是很消耗時(shí)間和成本的，而且制備的包衣會(huì)延遲劑型的溶出。雖然糖衣通常比薄膜包衣厚，而且有使片劑邊緣變圓的效果，但糖衣片劑的整體形狀取決于未加包衣的核，而且其形狀與未加包衣的核是基本一致的。
明膠包衣片劑，常被稱為geltab和gelcap，是對(duì)明膠膠囊的改進(jìn)，通常包括有光澤的膠狀殼包衣的片劑。幾種廣為人知的gelcap的例子是McNeil-PPC，Inc的以商品名Tylenol銷售的基于對(duì)乙酰氨基酚的產(chǎn)品。生產(chǎn)上述geltab和gelcap的一類方法包含把片劑浸入包衣溶液中，每次一半，該包衣溶液可以是二種不同的顏色，見如美國專利4,820,524；5,538,125；5,228,916；5,436,026；5,679,406；或把已有第一種顏色的片劑半途浸入第二種顏色的包衣溶液中，見如美國專利6,113,945；美國專利5,942,034和6,195,911描述的用于浸漬包衣片劑的其他方法和裝置。另一類方法包括套合膠囊的各半到片劑上。見如美國專利5,415,868；6,126,767；6,080,426；5,460,824；5,464,631；5,795,588；5,511,361；5,609,010；6,245,350；和WO 97/37629。另一種生產(chǎn)gelcap的方法是包被方法，該方法使用一對(duì)旋轉(zhuǎn)模具把二片分離的膠狀材料薄膜敷在片劑相對(duì)的兩個(gè)面上，如美國專利5,146,730和5,459,983所公開的。
生產(chǎn)gelcap的常規(guī)方法通常是分批生產(chǎn)的模式，該模式使用許多孤立的設(shè)備進(jìn)行獨(dú)立操作。上述分批生產(chǎn)過程常常包括制粒、干燥、混合、壓制(如用壓片機(jī))，薄膜包衣(如在包衣鍋中噴霧)，浸明膠、包囊或包被、干燥和記字的操作單元。
浸漬過的geltab和gelcap受到包衣或包殼厚度變異的限制，也受到包衣或包殼色彩不一致的限制。
用于如美國專利5,146,730和5,459,983所公開的包被方法生產(chǎn)geltab和gelcap的薄膜配方包括以水為基礎(chǔ)的明膠制品，該制劑在重量上有約45％的明膠和約9％的增塑劑(甘油和/或山梨醇)。據(jù)報(bào)道增塑劑在上述配方中起重要作用。增塑劑與明膠比率低導(dǎo)致圍繞片劑核的包衣易碎，而增塑劑與明膠比率高導(dǎo)致圍繞片劑的明膠包衣柔軟，會(huì)從片劑上脫落。如果明膠包衣要貼于產(chǎn)品核上，則明膠配方應(yīng)考慮在重量上包含40％到60％的明膠，5％到12％的增塑劑，35％到50％的水，和0.1％到3％的著色劑和色素。甘油和山梨醇可單獨(dú)使用或一起混合使用。而且，其他糖和多羥基化合物可用作添加劑和增塑劑。如果要求最終產(chǎn)品是能顯示改換的明膠包衣的藥物片劑，則明膠配方中增塑劑與明膠的比率應(yīng)在約1∶5的范圍。上述水平的增塑劑會(huì)給包被劑型帶來限制，包括會(huì)吸收水分，這會(huì)危及產(chǎn)品的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，同時(shí)增加了配方的成本。
另一種生成核(或基質(zhì))外的殼(或包衣)的方法是WO01/57144所公開的應(yīng)用靜電沉積的原理生成包衣的方法。這個(gè)方法的局限在于核或殼至少有一個(gè)必須包括一種或多種“電荷控制劑”，如水楊酸金屬鹽，例如水楊酸鋅、水楊酸鎂、水楊酸鈣；季銨鹽；苯扎氯銨；縈氯銨；溴化三甲基十四烷基銨(西曲溴銨)；以及環(huán)糊精和它們的加合物；占?xì)さ闹亓康募s1％到約10％。電荷控制劑常產(chǎn)生不佳的味覺，而且含有電荷控制劑的殼會(huì)增加氧化，這是不利的。因此希望有不含電荷控制劑的劑型。
常規(guī)的包囊和包被加工的局限在于其復(fù)雜性和高成本，殼或包衣的厚度有限，和在二片膠囊和/或包衣之間隆起的接縫。所以希望有不按照常規(guī)的包囊和包被加工方法制備的劑型。這些劑型可增加許多方面的應(yīng)用，包括釋放藥物的劑型、營養(yǎng)劑和/或糖膏劑，其形式可以是geltab或gelcap，包衣片劑，高強(qiáng)度劑型等等。而且，這些劑型擁有獨(dú)特和舒適的美觀特性，這在市場(chǎng)上是有價(jià)值的。
本發(fā)明的目的是提供一種劑型，該劑型包括核和殼，殼圍繞著核并基本貼在核的外表面上，該劑型中基本不含電荷控制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種劑型，該劑型包括核和殼，殼圍繞著核，殼也基本沒有隆起的接縫。
由本文在此提供的詳細(xì)描述，本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域中的熟練技術(shù)人員將是顯而易見的。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型包括有外表面的核以及有外表面和內(nèi)表面的殼，其特征在于該殼圍繞著核，殼的內(nèi)表面基本與核的外表面有相同形狀，殼的厚度范圍在約100-400微米，劑型中殼的厚度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于約30％，殼包含少于約50％的結(jié)晶糖，劑型中基本不含電荷控制劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在核的外表面和殼的內(nèi)表面之間的最大裂隙高度與最大裂隙處殼的總的理論厚度的比值小于約1∶7.5。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，核有主面，核的外表面和殼的內(nèi)表面之間的最大裂隙高度與主面中心處殼的厚度的比值小于約1∶7.5。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型包括有外表面的核以及有外表面和內(nèi)表面的殼，其特征在于該殼圍繞著核，該劑型在40℃和相對(duì)濕度75％的環(huán)境中暴露60分鐘，水份攝取少于約0.8％，殼的厚度范圍在約100-400微米，劑型中殼的厚度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于約30％，劑型中基本不含電荷控制劑，殼也基本沒有隆起的接縫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該殼在40℃和相對(duì)濕度75％的環(huán)境中暴露60分鐘，水份攝取少于約0.65％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，核包括壓制的片劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑型有腹?fàn)钔黄穑範(fàn)钔黄鸬牡谝稽c(diǎn)的第一殼厚度與腹?fàn)钔黄鸬牡诙c(diǎn)的第二厚度之間的差不大于約二個(gè)厚度中較大者的約10％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑型有腹?fàn)钔黄?，腹?fàn)钔黄鸬牡谝晃恢玫牡谝粴ず穸扰c腹?fàn)钔黄鸬牡诙恢玫牡诙穸戎g的差不大于約50微米。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，殼表面基本沒有超過主面的殼厚度約1.25倍的隆起部分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，殼表面基本沒有高度超過約50微米的隆起部分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，核有主面，劑型有腹?fàn)钔黄?，腹?fàn)钔黄鹕先魏我稽c(diǎn)的殼厚度不大于片劑主面中心的殼厚度。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，核有主面，劑型有腹?fàn)钔黄?，腹?fàn)钔黄鹕先魏我稽c(diǎn)的殼厚度與主面中心的殼厚度之間的差不超過約50微米。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該殼基本不含濕潤劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該核包含插入物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該殼的表面光澤值至少約150光澤單位。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該殼的表面光澤值至少約175光澤單位。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該殼的表面光澤值至少約210光澤單位。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該殼是模制的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該殼包含至少約50％的某物質(zhì)，該物質(zhì)選自成膜聚合物、膠凝化聚合物、低熔點(diǎn)疏水物質(zhì)、非結(jié)晶糖和它們的混合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該殼包含活性成分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該活性成分能溶出，該劑型的溶出與含活性成分的速釋片劑的USP規(guī)格一致。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在核的外表面和殼的內(nèi)表面之間沒有底衣存在。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該殼包含第一殼部分和第二殼部分，二者在界面上粘連。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該第一殼部分和第二殼部分在視覺上可區(qū)分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該核是有主面的片劑，在界面上的殼的總厚度不大于片劑主面中心最厚處的厚度。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該界面是對(duì)接形式。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該第一殼部分和第二殼部分在界面形成閉鎖形態(tài)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該第一殼部分比第二殼部分厚，并在界面形成突出。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該第一殼部分和第二殼部分相互重疊。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該殼沒有高度超過該殼厚度相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差約25％的接縫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該第一殼部分和第二殼部分的界面是平的接縫，在該接縫處第一殼部分沿單一水平線過渡到第二殼部分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該殼的內(nèi)表面有與該核外表面的凹跡和突出部分相對(duì)應(yīng)的相反的凹跡和突出部分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該凹跡和突出部分的長、寬、高或深不超過10微米。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該殼基本沒有孔徑在0.5到5.0微米的孔。


圖1是本發(fā)明劑型某實(shí)施例的橫截面圖。
圖2描述劑型和測(cè)定該殼厚度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差的測(cè)量位置。
圖3A和圖3B是商品化的現(xiàn)有技術(shù)geltabs的顯微照片。
圖4是本發(fā)明的某一實(shí)施方案中的殼和核的顯微照片。
圖5是殼圍繞的有主面的核的橫截面圖，該殼與核之間有裂隙。
圖6是圖5中殼與核的界面的分解圖。
圖7A是第一殼部分和第二殼部分所形成的沒有突起的對(duì)接的橫截面圖。
圖7B是第一殼部分和第二殼部分所形成的有突起的對(duì)接的橫截面圖。
圖8A到8E是第一殼部分和第二殼部分在它們界面重疊的橫截面圖。
圖9A到9F是第一殼部分和第二殼部分在它們界面重疊和形成閉鎖形態(tài)的橫截面圖。
圖10A到10F是第一殼部分和第二殼部分所形成的有突起的界面的橫截面圖。
圖11A到11B是本發(fā)明的注塑劑型與現(xiàn)有技術(shù)劑型的比較。
圖12A到12B顯示本發(fā)明中有腹?fàn)钔黄鸬膭┬偷那耙晥D與側(cè)視圖。
圖13是樣品重量隨時(shí)間變化的圖表，顯示本文實(shí)施例6所描述的相對(duì)濕度數(shù)據(jù)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的劑型包括有外表面的核以及有外表面和內(nèi)表面的殼，還包括本文描述的更多的特征。本文中使用的術(shù)語“劑型”應(yīng)用于任何固體物體、半固體或液體組合物，它們用來容納特別預(yù)先確定的數(shù)量(如劑量)的特定成分，例如下文中詳述的活性成分。合適的劑型可以是藥物釋放系統(tǒng)，包括那些口服、頰部給藥、直腸給藥、局部、透皮或粘膜釋放，或皮下植入，或其他植入的藥物釋放系統(tǒng)；或用于釋放礦物質(zhì)、維生素和其他營養(yǎng)品，口腔護(hù)理劑、調(diào)味劑等等的組合物。本發(fā)明的劑型較佳的是固體，然而它們可包含液體或半固體成分。在較佳實(shí)施例中，劑型是在人類胃腸道中釋放藥物活性成分的口服給藥系統(tǒng)。在另一個(gè)較佳實(shí)施例中，劑型是包含藥物非活性成分的口服“安劑”系統(tǒng)，劑型的外觀設(shè)計(jì)成和某種藥物活性劑型相同，可用于臨床研究作為對(duì)照來測(cè)試，例如，某種藥物活性成分的安全性和有效性。
本發(fā)明使用的合適的活性成分包括如藥物、礦物質(zhì)、維生素和其他營養(yǎng)藥、口腔護(hù)理劑、調(diào)味劑和它們的混合物。合適的藥物包括止痛藥、抗炎劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、麻劑、抗組胺藥、止咳藥、抗生素、抗感染藥、抗病毒藥、抗劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止吐藥、抗脹氣藥、抗真菌藥、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴(kuò)張藥、心血管藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、減充血?jiǎng)⒗騽?、祛痰藥、胃腸道藥、偏頭痛藥、暈動(dòng)病產(chǎn)品、粘液溶解劑、肌肉弛緩劑、骨質(zhì)疏松癥制劑、聚二甲基硅氧烷、呼吸制劑、助眠劑、泌尿道制劑和它們的混合物。
合適的口腔護(hù)劑包括呼吸清新劑、牙齒增白劑、抗微生物劑、牙齒礦化劑、牙齒腐蝕抑制劑、局部麻劑、粘膜保護(hù)劑等等。
合適的調(diào)味劑包括荷腦、荷、荷調(diào)味香料、水果調(diào)味香料、巧克力、香草、口香糖調(diào)味香料、咖啡調(diào)味香料、液體調(diào)味香料和復(fù)合物等等。
合適的胃腸道藥物的例子包括抗藥如碳鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳鎂、氫氧化鋁、碳?xì)溻c、二羥化鋁碳鈉；輕瀉藥如比沙可啶、波希鼠李皮、丹蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油和去氫膽及它們的混合物；H2受體拮抗劑如法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁、尼扎替??；質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑或蘭索拉唑；胃腸道細(xì)胞保護(hù)劑如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸道促動(dòng)藥如普盧卡必利，針對(duì)幽門螺桿菌的抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素和甲硝唑；止瀉藥如地芬諾酯和洛哌丁胺；格隆溴銨；止吐藥如昂丹司瓊；止痛藥如美沙拉秦。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，活性藥物可選自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁、普盧卡必利、地芬諾酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉秦、鉍、抗酸藥和藥劑中可接受的鹽、酯、異構(gòu)體和它們的混合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，活性藥物可選自止痛藥、抗炎劑和退熱藥，如非甾體抗炎藥(NSAID)，包括丙酸衍生物，如布洛芬、萘普生、酮洛芬等等；醋酸衍生物，如消炎痛、雙氯芬酸、舒林酸、托美等等；芬那酸衍生物，如甲芬那酸，甲氯滅酸、氟芬那酸等等；聯(lián)苯甲酸衍生物，如二氟尼柳，氟苯柳(flufenisal)，等等；和昔康類藥物，如吡羅昔康，舒多昔康(sudoxicam)，伊索昔康，美洛昔康等等。在一個(gè)較佳實(shí)施方案中，在本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)施例中，活性藥物選自丙酸衍生物類NSAID，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬、氟洛芬(fluprofen)、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普、普拉洛芬、舒洛芬和藥劑中可接受的鹽、衍生物和它們的復(fù)方。在本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)施方案中，活性藥物可選自對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非考昔、塞來考昔和藥劑中可接受的鹽、酯、異構(gòu)體和它們的混合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，活性藥物可選自偽麻黃堿、苯丙醇胺、氯苯那么敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地洛他定、西替利嗪、它們的混合物和藥劑中可接受的鹽、酯、異構(gòu)體和它們的混合物。
合適的聚二甲基硅氧烷的例子，包括但不限于二甲硅油和simethicone，由美國專利4,906,478；5,275,822；和6,103,260公開。本文中使用的術(shù)語“simethicone”指的是聚二甲基硅氧烷的大類，包括但不限于simethicone和二甲硅油。
劑型中可有一種或幾種治療有效量的活性成分，該量通過口服可獲得所需要的治療反應(yīng)，此量易被本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員確定。如本領(lǐng)域所知，為確定該量，應(yīng)當(dāng)考慮待使用的特定活性成分，該活性成分的生物利用度特征，給藥方案，病人的年齡和體重和其他因素。在一個(gè)實(shí)施方案中，該核包括至少約85％的重量百分比的活性成分。在該實(shí)施方案中，該劑型包括至少約85％的重量百分比的活性成分。
如本領(lǐng)域所知，如果要求活性成分的釋放有所改變，該活性成分可用改變釋放的包衣包被?？梢允褂蒙唐坊尼尫庞兴淖兊幕钚猿煞?。例如，本發(fā)明可使用通過凝聚法以可改變釋放的聚合物包囊的對(duì)乙酰氨基酚顆粒。凝聚法包囊的對(duì)乙酰氨基酚可以從Eurand America，Inc(Vandalia，Ohio)或Circa Inc.(Dayton，Ohio)購買。
在該劑型用來被咀或在吞咽前在口腔中崩解的實(shí)施方案中，該活性成分包以掩蓋滋味的包衣較好，這在本領(lǐng)域是已知的。合適的掩蓋滋味的包衣的例子已由美國專利4,851,226；5,075,114和5,489,436描述。也可使用商品化的掩蓋滋味的活性成分。例如，本發(fā)明可按照上述使用通過凝聚法以掩蓋滋味的聚合物包的對(duì)乙酰氨基酚顆粒。
合適的片劑賦形劑包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑等等。
合適的填充劑包括水溶性可壓縮性碳水化合物如糖，包括葡萄糖、蔗糖、麥芽糖和乳糖；糖醇，包括甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇；水解淀粉，包括糊精和麥芽糊精等等；不溶于水的塑性變形物質(zhì)，如微晶纖維素或其他纖維素衍生物；水水溶性脆性破裂的物質(zhì)，如磷二鈣、磷三鈣等等及它們的混合物。
合適的粘合劑包括干粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素等等；濕粘合劑如水溶隆聚合物，包括水性膠體如鹽、瓊脂、瓜爾豆膠、角豆、角叉菜聚糖、tara、阿拉伯樹膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、gellan、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、pusstulan、海帶多糖、scleroglucan、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、whelan、rhamsan、zooglan、methylan、殼多糖、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類、淀粉等等；和衍生物及它們的混合物。
合適的崩解劑包括淀粉羥乙鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素等等。
合適的潤滑劑包括長鏈脂肪和它們的鹽，如硬脂鎂和硬脂、滑石粉和蠟。
合適的助流劑包括膠態(tài)二氧化硅等等。
本發(fā)明的劑型也可包含藥學(xué)上可接受的助劑，包括，例如，防腐劑、高強(qiáng)度甜味劑如阿司帕坦、乙酰舒源鉀、sucralose和糖精；調(diào)味劑，抗氧化劑，表面活性劑和著色劑。
在要求活性成分被動(dòng)物的體循環(huán)吸收的實(shí)施方案中，一種或幾種活性成分在接觸體液如水、胃液、腸液等等能夠溶出是較佳的。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性成分的溶出特性符合USP對(duì)含有活性成分的即刻釋放片劑的要求。例如，對(duì)乙酰氨基酚片劑，USP24要求在pH5.8的磷緩沖液中，使用USP裝置2(漿法)在50rpm的情況下，在給藥后30分鐘內(nèi)至少有劑型中包含的80％的對(duì)乙酰氨基酚被釋放，而對(duì)布洛芬片劑，USP24要求在pH7.2的磷緩沖液中，使用USP裝置2(漿法)在50rpm的情況下，在給藥后60分鐘內(nèi)至少有劑型中包含的80％的布洛芬被釋放。見USP24，2000版，19-20和856(1999)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，活性成分的溶出特性得到改進(jìn)如控釋的、持續(xù)的、長期的、減速的、延長的、遲延的等等。
對(duì)本發(fā)明的劑型的總體理解可參照?qǐng)D1。在圖1中，劑型10包括殼18(可以是模制的殼)，其形狀圍繞著核12的外表面(可以是模制的核或壓制的劑型或硬或軟膠囊，或任何基本上是固體可食用的形式)，該核的形狀與殼18不同。核12包括腹?fàn)钔黄?4。圖1中核和殼的形狀可理解為僅用作說明，而不以任何形式限制本發(fā)明。
核或基質(zhì)可以是任何固體形式。核可以是，例如，壓制的劑型，或是模制的。在本文中使用的“基質(zhì)”指一表面或放在下面的支持物，其他物質(zhì)存在于它上面或與之作用，“核”是指某一物質(zhì)至少部分地被其他物質(zhì)包裹或圍繞。核可任選地包括次級(jí)核(也可被稱為“插入物”)，該次級(jí)核可用任何方法制造，壓制或模制，也可任選地包括一種或多種活性成分。例如，核可以是壓制或模制的片劑、硬或軟膠囊、栓劑，或糖膏劑形式如糖錠、牛軋?zhí)?、硬糖、軟糖或脂質(zhì)為基礎(chǔ)的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，核可以包含微電子裝置(如電子“芯片”)，該微電子裝置可用于任何目的，包括如作為有源元性部件或用來檢測(cè)環(huán)境情況或控制，如劑型或裝置中活性成分的釋放。
核可以有許多不同的形狀。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，核的形狀可以是斜截錐。在另一個(gè)實(shí)施方案中，核的形狀可以是多面體，如立方體、棱錐體、棱柱體等等；或可以有幾個(gè)非平面的空間外形的幾何形狀，如圓錐體、圓柱體、球體、環(huán)面等等?？捎米魇痉兜暮说男螤畎ㄈ纭癊lizabeth Companies片劑設(shè)計(jì)培訓(xùn)手冊(cè)”(The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual)(Elizabeth CarbideDie Co.，Inc.，)第7頁(McKeesport，Pa.)(本文引用作為參考)描述的壓制工具制成的片劑形狀，具體如下(片劑形狀與壓制工具的形狀正好相反)1.淺凹面2.標(biāo)準(zhǔn)凹面3.深凹面4.特深凹面5.改進(jìn)的球凹面6.標(biāo)準(zhǔn)凹面平分7.標(biāo)準(zhǔn)凹面雙重平分
8.標(biāo)準(zhǔn)凹面歐洲平分9.標(biāo)準(zhǔn)凹面部分平分10.雙半徑11.斜面和凹面12.平面13.平面對(duì)斜邊(F.F.B.E.)14.平面對(duì)斜邊(F.F.B.E.)平分15.平面對(duì)斜邊(F.F.B.E.)雙重平分16.環(huán)形17.微凹18.橢圓19.卵形20.狀21.矩形22.正方形23.三角形24.六邊形25.五邊形26.八邊形27.菱形28.箭頭形29.彈頭形30.筒形31.半月形32.盾形33.心形34.杏仁形35.家用盤形36.平行四邊形37.不規(guī)則四邊形38.8字形/杠鈴形
39.蝶形領(lǐng)結(jié)形40.不等邊三角形核或次級(jí)核可任選地至少部分被壓制的、模制的、或用噴霧法形成的次級(jí)包衣復(fù)蓋。但是，在一個(gè)較佳實(shí)施例中，核可以基本上沒有次級(jí)包衣即在核的外表面和殼的內(nèi)表面之間沒有次級(jí)包衣。
在另一個(gè)較佳實(shí)施例中，核是壓制的劑型，如粉末壓制成的片劑。該粉末包含活性成分較好，并可任選地包含各種各樣的賦形劑，如常規(guī)的粘合劑、崩解劑、潤滑劑、填充劑等等，或該粉末可包含其他藥物或非藥物的顆粒，如制片的無活性安慰劑混合物，糖膏劑混合物等等。一種較佳制劑包括活性成分、粉狀蠟(如蟲膠蠟、微晶蠟、聚乙二醇等等)，可任選地包括崩解劑和潤滑劑，具體可見美國專利申請(qǐng)序列號(hào)09/966,493的第4到11頁，本文引用其公開文件作為參考。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的各種劑型包含由粉末制成的核，該粉末的平均顆粒大小約在50微米到500微米。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性成分的平均顆粒大小約在50微米到500微米。在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種賦形劑的平均顆粒大小約在50微米到500微米。在上述實(shí)施方案中，一種主要的賦形劑，即構(gòu)成核重量至少50％的賦形劑，其平均顆粒大小約在50微米到500微米。在這個(gè)大小范圍內(nèi)的顆粒對(duì)直接壓片法特別有利。
在本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)施例中，核可以通過直接壓片法制備。通過這種技術(shù)，直接壓實(shí)活性成分和其他合適的非活性成分如賦形劑的混合物制造各種壓制的核。
任何用于制造固體劑型的常規(guī)壓實(shí)方法可用于制造本發(fā)明的核。這些方法包括但不限于，干法制粒后壓制，以及濕法制粒后干燥和壓制。壓制方法包括旋轉(zhuǎn)壓制，輥壓技術(shù)，如chilsonator壓片機(jī)或遞墨輥，或模制、澆鑄或擠壓技術(shù)。這些方法在本領(lǐng)域是熟知的，詳細(xì)記述于，如，Lachman等的《工業(yè)藥劑學(xué)的理論和實(shí)踐》(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)，11章(第3版，1986)。
上述的一種方法把預(yù)定量的顆?；虺煞址湃胄D(zhuǎn)或壓片機(jī)的模腔中，該壓片機(jī)作為模盤的一部分從填充位置到壓實(shí)位置持續(xù)旋轉(zhuǎn)。在壓實(shí)位置，顆粒在上下沖頭之間被壓實(shí)。模盤隨后旋轉(zhuǎn)至彈出位置，在該位置制成的片劑被下沖頭推出模腔和被固定的卸除棒導(dǎo)入彈出斜槽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，核是直接壓制的片劑，該片劑由基本不含水溶性聚合物粘合劑和水化聚合物的粉末制成。該組合物有利于維持速釋溶出特點(diǎn)，降低加工和材料成本，以及提供劑型以最佳的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。
在核是通過直接壓制制備的多個(gè)實(shí)施方案中，該核的組成物質(zhì)，如一種或多種活性成分和賦形劑，混合在一起，制成干粉較佳，并將其加到施壓的設(shè)備中制成核?？梢允褂萌魏螇簩?shí)設(shè)備，包括如輥壓機(jī)如chilsonator或遞墨輥；或常規(guī)的壓片機(jī)。通過本領(lǐng)域熟知的旋轉(zhuǎn)或壓片機(jī)壓實(shí)制作該核較佳。在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)中，計(jì)量好的粉劑填充入模腔，該壓力機(jī)作為模盤的一部分從填充位置至壓實(shí)位置進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，在該壓實(shí)位置粉末在上下沖頭之間被壓實(shí)，至彈出位置制成的片劑被下沖頭推出模腔。直接壓制法能最大程度減少或消除水溶性非糖類聚合物粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、鹽、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素等等，它們對(duì)溶出有不利影響。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過濕法制粒制備該核，在該方法中活性成分、合適的賦形劑、濕粘合劑的溶液或分散體(如水煮淀粉糊或聚乙烯吡咯烷酮溶液)混合并被制成粒狀。濕制粒法適用的設(shè)備包括低剪切，如行星式攪拌器、高剪切攪拌器和流化床，包括旋轉(zhuǎn)式流化床。制成的粒狀物質(zhì)被干燥，并可任選地與其他成分干混合，如助劑和/或賦形劑如潤滑劑、著色劑等等。最后的干混合物適合上述方法的壓制。
直接壓制法和濕制粒法是本領(lǐng)域熟知的，并詳細(xì)記述于，如，Lachman等的《工業(yè)藥劑學(xué)的理論和實(shí)踐》(The Theory and Practice of IndustrialPharmacy)，11章(第3版，1986)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過使用美國專利申請(qǐng)系列號(hào)09/966,509，第16-27頁所述的壓制方法和設(shè)備制備核，本文引用該公開文件作為參考。特別是，該核是使用旋轉(zhuǎn)壓制組件制造的，該組件包含如美國專利申請(qǐng)系列號(hào)09/966,509的圖6的有雙排模結(jié)構(gòu)的單一設(shè)備中的填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)和清洗區(qū)。壓制組件的模以使用真空輔助填充較佳，其過濾器在每個(gè)模內(nèi)或模附近。壓制組件的清洗區(qū)包含任選的粉末回收系統(tǒng)以從過濾器中回收多余的粉末并把粉末返回模中。
也可以選擇使用如美國專利申請(qǐng)系列號(hào)09/966,450，第57-63頁所述的熱凝固模制方法和設(shè)備制備核，本文引用該公開文件作為參考。在這個(gè)實(shí)施方案中，把流動(dòng)形式的起始物質(zhì)注入模腔來制造該核。該起始物質(zhì)包括活性成分和熱凝固物質(zhì)則較佳，它們的溫度在熱凝固物質(zhì)的熔點(diǎn)之上但在活性成分的分解溫度之下。起始物質(zhì)在模腔中冷卻并固化成為成形的核(即有模的形狀)。
按照這個(gè)方法，起始物質(zhì)應(yīng)當(dāng)具流動(dòng)形式。例如，它可以包含懸浮在熔化的基質(zhì)，如聚合物基質(zhì)中的固體顆粒。起始物質(zhì)可以是完全熔化或處于糊狀形式。起始物質(zhì)可以包含溶解在熔化物質(zhì)中的活性成分。可供選擇的是，起始物質(zhì)可通過在溶劑中溶解固體制備，該溶劑在起始物質(zhì)熔化后從起始物質(zhì)中蒸發(fā)。
該起始物質(zhì)可以包含任何希望形成某一形狀的可食用的物質(zhì)，包括活性成分、營養(yǎng)劑、維生素、礦物質(zhì)、調(diào)味劑、甜味劑等等。該起始物質(zhì)包括活性成分和熱凝固物質(zhì)則較佳。該熱凝固物質(zhì)可以是在約37℃到120℃能流動(dòng)，且在約0℃到35℃是固體的任何可食用的物質(zhì)。較佳的熱凝固物質(zhì)包括水溶性聚合物如聚亞烷基二醇、聚環(huán)氧乙烷和衍生物和蔗糖酯；脂肪如可可油、氫化植物油如棕櫚仁油、棉籽油、向日葵油和大豆油；甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂，蠟如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和固體石蠟；含脂肪混合物如巧克力；糖如用于制造硬糖形式的無定形玻璃形式的糖，如用于制造軟糖形式的過飽和溶液中的糖；低濕度聚合物溶液如明膠和其他水狀膠體的混合物，該混合物的水分達(dá)約30％，像用于制造“gummi”糖膏劑形式的混合物。在一個(gè)更佳實(shí)施方案中，熱凝固物質(zhì)是水溶性聚合物如聚乙二醇。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該核可以是中空的或抽真空的核。例如，該核可以是空的膠囊殼?；蛘?，中空的核可以通過模制來制備。在上述方法中，流動(dòng)物質(zhì)被注入模腔中，并使該腔的溫度達(dá)到核的外表面(與模相接觸的)開始固化或凝固。隨后可使用合適的裝置把多余的流動(dòng)物質(zhì)從核的中心抽出，例如用活塞泵。另外，空膠囊可以用作次級(jí)核，在其上用本領(lǐng)域熟知的方法形成包衣層，這些方法如美國專利申請(qǐng)系列號(hào)09/966,497，第27-51頁所述的噴霧包衣、浸漬包衣或熱循環(huán)模制成形，本文引用該公開文件作為參考。
在美國專利申請(qǐng)系列號(hào)09/966,497中的熱循環(huán)模制成形方法和設(shè)備，熱循環(huán)模制成形組件有著如圖3所示的大體外形。熱循環(huán)模制成形組件200包含轉(zhuǎn)子202，在轉(zhuǎn)子202周圍安置有多個(gè)鑄模單元204。熱循環(huán)模制成形組件包括用于放置制造核的流動(dòng)物質(zhì)的貯器206(見圖4)。另外，熱循環(huán)模制成形組件配備有快速加熱和冷卻鑄模單元的溫度控制系統(tǒng)。圖55和56顯示該溫度控制系統(tǒng)600。
在這個(gè)實(shí)施方案中，該鑄模單元包括如美國專利申請(qǐng)系列號(hào)09/966,497中圖26C所示的中心鑄模配件212和上鑄模配件214較佳，上述配件配合形成所需核的形狀的模腔。當(dāng)轉(zhuǎn)子202旋轉(zhuǎn)時(shí)，相對(duì)的中心鑄模配件和上鑄模配件閉合。在貯庫206加熱到流動(dòng)狀態(tài)的核流動(dòng)物質(zhì)被注入到形成的模腔中。隨后核流動(dòng)物質(zhì)的溫度被降低，核流動(dòng)物質(zhì)硬化成為核。鑄模配件打開，核被彈出。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，核是包含一種或多個(gè)插入物的壓制劑型。插入物可被制成任何形狀或大小。例如，可制成含不超過一個(gè)對(duì)稱軸的不規(guī)則形狀的插入物。也可制成圓柱形插入物。在一個(gè)較佳實(shí)施例中，可使用如美國專利申請(qǐng)系列號(hào)09/966,450，第57-63頁所述的熱凝固成型方法和設(shè)備制備插入物，本文引用該公開文件作為參考。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，插入物的平均直徑可在約100微米到約1000微米。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，插入物的平均直徑可以是核的直徑或厚度的約10％到約90％。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，核可以包含許多插入物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，插入物的平均直徑、長度或厚度超過核的直徑或厚度的約90％，例如，插入物的平均長度超過核的厚度的約100％。
本發(fā)明的殼(或包衣)可以包含任何能模制的物質(zhì)，包括如成膜劑、低熔點(diǎn)疏水性物質(zhì)、膠凝化聚合物、增稠劑、增塑劑、助劑和賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，殼包含至少約50％，至少約80％，更好至少約90％的選自成膜劑、膠凝化聚合物、低熔點(diǎn)疏水物質(zhì)、非晶體糖或糖醇和它們的混合物的物質(zhì)較佳。在另一個(gè)實(shí)施方案中，殼包含至少約50％的選自成膜劑、膠凝化聚合物、低熔點(diǎn)疏水物質(zhì)和它們的混合物的物質(zhì)，殼包含至少約80％的選自成膜劑、膠凝化聚合物、低熔點(diǎn)疏水物質(zhì)和它們的混合物的物質(zhì)較佳，殼包含至少約90％的選自成膜劑、膠凝化聚合物、低熔點(diǎn)疏水物質(zhì)和它們的混合物的物質(zhì)更佳。
用流動(dòng)性物質(zhì)制造殼較佳。該流動(dòng)物質(zhì)可以是在約37℃到120℃能流動(dòng)，且在約0℃到35℃是固體或可形成凝膠的任何可食用的物質(zhì)。當(dāng)處于流體或流動(dòng)狀態(tài)時(shí)，流動(dòng)物質(zhì)可包含溶解的或熔化的成分，以及溶劑如水。該溶劑可以部分或基本通過干燥除去。合適的流動(dòng)物質(zhì)包括成膜劑、膠凝化聚合物、水狀膠體、低熔點(diǎn)疏水物質(zhì)如脂肪和蠟，非結(jié)晶糖等等。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，流動(dòng)物質(zhì)包含明膠。明膠是一種天然的熱膠凝化聚合物。它是通常可溶于溫水的白蛋白類的衍化蛋白的無色無味混合物。經(jīng)常使用的明膠有兩種類型-A型和B型。A型明膠是經(jīng)酸處理原料的衍生物。B型明膠是堿處理原料的衍生物。明膠的水分含量，和Bloom強(qiáng)度、成分與原始明膠加工條件，決定了它的液體和固體的轉(zhuǎn)變溫度。Bloom是明膠凝膠體強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)量度，它與分子量有粗略的相關(guān)性。Bloom被定義為以克為計(jì)量單位的用來在保持10℃達(dá)17小時(shí)的6.67％明膠凝膠體中移動(dòng)直徑為半英寸的塑料活塞4毫米所需的重量。在一個(gè)較佳實(shí)施例中，流動(dòng)物質(zhì)是包含20％275 Bloom的豬皮明膠，20％250 Bloom的骨明膠，和大約60％水的水溶液。
其他較佳的流動(dòng)物質(zhì)可包含蔗糖-脂肪酸酯；脂肪如可可油、氫化植物油如棕櫚仁油、棉籽油、向日葵油和大豆油；甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂，蠟如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和固體石蠟；含脂肪的混合物如巧克力；糖如用于制造硬糖形式的無定形玻璃形式的糖，如用于制造軟糖形式的過飽和溶液中的糖；碳水化合物如糖醇(例如山梨醇、麥芽糖醇、甘露醇、木糖醇)，或熱塑性淀粉；低濕度聚合物溶液如明膠和其他水狀膠體的混合物，該混合物的水分達(dá)約30％，像用于制造“gummi”糖膏劑形式的混合物。
在本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)施例中，流動(dòng)物質(zhì)包含成膜劑如纖維素醚，例如羥丙甲基纖維素或改性淀粉，例如含蠟玉米淀粉；可任選增量劑如多糖，例如麥芽糊精；可任選增稠劑如水性膠體，例如黃原膠或角叉菜聚糖，或糖，例如蔗糖；可任選增塑劑，例如聚乙二醇、丙二醇，植物油如蓖麻油、甘油，和它們的混合物。
本領(lǐng)域中熟知的任何成膜劑均適用于本發(fā)明的殼流動(dòng)物質(zhì)。合適的成膜劑的例子包括但不限于，聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、pullulan、甲基乙基淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙甲基纖維素(HEMC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丁甲基纖維素(HBMC)、羥乙乙基纖維素(HEEC)、羥乙羥丙甲基纖維素(HEMPMC)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚環(huán)氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮共聚物、明膠、蛋白質(zhì)如乳清蛋白、可凝固蛋白質(zhì)如白蛋白、酪蛋白和酪蛋白分離物、大豆蛋白和大豆蛋白分離物、預(yù)凝膠化淀粉，聚合物和衍生物及它們的混合物。
一種合適的羥丙甲基纖維素化合物是“HPMC2910”，其纖維素醚的取代度約1.9，羥丙基的摩爾取代度為0.23，按照化合物的總重量，該化合物含有約29％到約30％的甲氧基和約7％到12％的羥丙基。HPMC2910的商品化產(chǎn)品由Dow ChemicalCompany提供，其商品名METHOCEL E。METHOCEL E 5是適用于本發(fā)明的HPMC2910的一個(gè)級(jí)別，在20℃的溫度，2％的水溶液中用Ubbelohde粘度計(jì)測(cè)定其粘度約4到6cps(4到6毫帕斯卡秒)。相類似的，METHOCEL E 6，適用于本發(fā)明的HPMC2910的另一個(gè)級(jí)別，在20℃的溫度，2％的水溶液中用Ubbelohde粘度計(jì)測(cè)定其粘度約5到7cps(5到7毫帕斯卡秒)。METHOCEL E 15，適用于本發(fā)明的HPMC2910的另一個(gè)級(jí)別，在20℃的溫度，2％的水溶液中用Ubbelohde粘度計(jì)測(cè)定其粘度約15000cps(15毫帕斯卡秒)。本文中使用的“取換度”指連接在脫水葡萄糖環(huán)上的取代基的平均數(shù)目，而“羥丙基的摩爾取代度”指每摩爾脫水葡萄糖上的羥丙基的摩爾數(shù)。
本文中使用的“改性淀粉”包括為改進(jìn)穩(wěn)定性而交聯(lián)，化學(xué)改性的淀粉，或?yàn)楦倪M(jìn)溶解特性而物理改性的淀粉。本文中使用的“預(yù)凝膠化淀粉”或“速溶化淀粉”指已經(jīng)預(yù)先濕潤，隨后干燥以增加冷水溶解度的改性淀粉。合適的改性淀粉可以由許多供應(yīng)商商業(yè)化提供，例如，A.E.Staley Manufacturing Company，和National Starch & Chemical Company。一種合適的改性淀粉包括預(yù)凝膠化的蠟狀玉米衍生淀粉，該淀粉由National Starch & Chemical Company以商品名PURITYGUM和FILMSET進(jìn)行商業(yè)化提供，和它的衍生物、共聚物和混合物。上述蠟狀玉米淀粉通常包含，基于該淀粉總重量，約0％到約18％的直鏈淀粉和約100％到約82％的支鏈淀粉。
合適的木薯粉糊精包括National Starch & Chemical Company以商品名CRYSTAL GUM或K-4484提供的物質(zhì)，和該物質(zhì)的衍生物如衍生自木薯粉的改性食物淀粉，該淀粉由National Starch & Chemical以商品名PURITY GUM 40提供，以及該物質(zhì)的共聚物和混合物。
本領(lǐng)域中熟知的任何增稠劑均可用于本發(fā)明的成膜成分。上述增稠劑的例子包括但不聚限于水性狀膠體(本文中也指膠凝化聚合物)例如藻酸鹽、瓊脂、瓜爾豆膠、角豆、角叉菜糖、tara、阿拉伯樹膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、gellan、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、pusstulan、海帶多糖、scleroglucan、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、whelan、rhamsan、zooglan、methylan、殼多糖、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖，和衍生物及它們的混合物。其他合適的增稠劑包括結(jié)晶糖，如葡萄糖(右旋糖)、果糖等等，和衍生物及它們的混合物。
合適的黃原膠包括由C.P.Kelco Company以商品名KELTROL 1000，XANTROL180，或K9B310提供的物質(zhì)。
本制藥領(lǐng)域中熟知的任何增塑劑均可適用于本發(fā)明，可以包括但不限于聚乙二醇；甘油；山梨糖醇；檸檬酸三乙酯；檸檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油如蓖麻油；表面活性劑如聚山梨酯，十二烷基硫酸鈉，和磺基丁二酸二辛酯鈉；丙二醇；甘油單醋酸酯；甘油二醋酸酯；甘油三醋酸酯；天然樹膠和它們的混合物。在含有纖維素醚成膜劑的溶液中，任選的增塑劑在量上可存在該溶液的總重量的約0％到約40％。
流動(dòng)物質(zhì)可任選包括助劑或賦形劑，可包含達(dá)到流動(dòng)物質(zhì)重量的約20％。合適的助劑或賦形劑例子包括脫粘劑(detackifiers)、濕潤劑、表面活性劑、抗泡沫劑、著色劑、調(diào)味劑、甜味劑、遮光劑等等。在一個(gè)較佳實(shí)施例中，流動(dòng)物質(zhì)包含少于5％的保濕劑，或者基本上不含濕潤劑，如甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇或丙二醇。濕潤劑常常被包括在用于包被法的預(yù)成形的薄膜中，如被轉(zhuǎn)讓給Banner Gelatin Products Corp.的美國專利5,146,730和5,459,730所公開的，以保證在加工過程中薄膜有足夠的柔韌性或可塑性和粘合性。濕潤劑的作用是結(jié)合水分和在薄膜中保留水分。用于包被法的預(yù)成形薄膜常常包括多至45％的水。不利的是，濕潤劑的存在會(huì)延長干燥過程，也會(huì)對(duì)制成的劑型的穩(wěn)定性有不利影響。
在本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)施例中，制成的劑型殼的至少約80％；如至少約90％的材料選自成膜劑、膠凝化聚合物(水性膠體)、低熔點(diǎn)疏水物質(zhì)、非結(jié)晶糖和它們的混合物。本發(fā)明的殼可用注射模塑制造，有利于減少或消除直接壓制中需要的填充劑-粘合劑如微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、礦物鹽如磷酸鈣、結(jié)晶糖如蔗糖、dextrate等等。不利的是，這些物質(zhì)會(huì)減低該殼的透明性和穩(wěn)定性。本發(fā)明的殼包含少于約10％，如少于約1％，或少于約0.1％的直接壓制中的填充劑-粘合劑較佳。所以本發(fā)明的各種殼是對(duì)壓制包被的各種殼的改進(jìn)，壓制包被的各種殼常常包含至少約30％的直接壓制中的填充劑-粘合劑。舉例見WO 00/18447。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該殼基本不含濕潤劑，如甘油和/或山梨糖醇，即該殼包含少于約5％，如少于約1％，或少于約0.1％的濕潤劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該殼包含少于約5％，如少于約1％的選自結(jié)晶糖、糖醇和甘油的吸濕物質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該殼包含少于約5％的增塑劑。
在一個(gè)較佳實(shí)施例中，該殼的全部或部分是模制的。在該殼或殼的部分是模制的各種實(shí)施方案中，用模制的殼或殼的部分基本不含有直徑在0.5到5.0微米的小孔較佳。本文中使用的“基本不含”指該殼的小孔在小孔直徑在0.5到5.0微米范圍內(nèi)的體積小于約0.02cc/g，小于約0.01cc/g較佳，小于約0.005cc/g更佳。典型的壓制物質(zhì)在此小孔直徑范圍中的小孔體積大于約0.02cc/g。小孔的體積可用Quantachrome Instruments PoreMaster 60壓汞孔度計(jì)和相關(guān)的計(jì)算機(jī)軟件“Porowin”來測(cè)定。該測(cè)定步驟由Quantachrome Instruments PoreMaster操作手冊(cè)記載。PoreMaster設(shè)備既測(cè)定固體或粉末的小孔體積，又測(cè)定固體或粉末的小孔直徑，通過將不潤濕的液體(汞)強(qiáng)制壓入，這包括排凈樣品池(穿透計(jì))中的樣品，向池內(nèi)填充汞使汞環(huán)繞樣品，向樣品池加壓，用(i)壓縮空氣(最高至50psi)；和(ii)液壓(油壓)壓力發(fā)生器(最高至60000psi)。通過汞在所加壓力下從樣品外面移入小孔中帶來的容量變化來測(cè)量侵入體積。相應(yīng)的發(fā)生侵入的小孔直徑(d)通過所謂的“Washburn方程”直接計(jì)算d＝-(4γ(cosθ))/P其中γ是液體汞的表面張力，θ是汞與樣品表面的接觸角，P是所加的壓力。
用于測(cè)量小孔體積的設(shè)備(1)Quantachrome Instruments PoreMaster 60(2)能稱重0.0001g的分析天平(3)干燥器用于測(cè)量的試劑(1)高純度氮(2)蒸餾三次的汞(3)高壓液體(Dila AX，由Shell Chemical Co.提供)(4)液氮(用于汞蒸汽冷阱)(5)用于清洗樣品池的異丙醇或甲醇(6)用于池的清洗的液體清潔劑步驟樣品在分析前仍被密封包裝或保存于干燥器中。接通真空泵，在汞蒸汽冷阱中充滿液氮，提供的壓縮氣體調(diào)節(jié)在55psi，開啟設(shè)備，加熱時(shí)間至少30分鐘。空的穿透計(jì)池按照設(shè)備手冊(cè)的描述安裝并記錄其重量。該池被安置在低壓站，在分析菜單上選擇“僅可排凈和充滿”，并采用下列設(shè)置精密排凈時(shí)間1分鐘精密排凈率10粗排凈時(shí)間5分鐘然后取出該池(已充滿汞)并稱重。向汞儲(chǔ)器排空該池，每個(gè)樣品取兩片置于該池內(nèi)，再裝配該池。該池和樣品的重量然后記錄下來。該池然后安裝在低壓站，從菜單上選擇低壓選項(xiàng)，并設(shè)定下列參數(shù)模式低壓精密排凈率10精密排凈到200μHg粗排凈時(shí)間10分鐘填充壓力接觸+0.1最大壓力50方向侵入和擠出重復(fù)0汞接觸角140汞表面張力；480接著開始獲取數(shù)據(jù)。關(guān)于壓力與累計(jì)擠入體積的關(guān)系圖顯示在屏幕上。在低壓分析結(jié)束后，該池從低壓站取出并重新稱重。汞以上的空間被注滿液壓油，然后該池被裝配后安置在高壓腔。使用下列參數(shù)模式；固定速率發(fā)動(dòng)機(jī)速度5起始?jí)毫?0最終壓力60,000方向侵入和擠出重復(fù)0油充滿長度5汞接觸角140汞表面張力；480接著開始獲取數(shù)據(jù)，關(guān)于壓力與擠入體積的關(guān)系圖顯示在屏幕上。在高壓運(yùn)行結(jié)束后，同一樣品的低壓和高壓數(shù)據(jù)文檔被合并。
在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，殼是以流動(dòng)物質(zhì)的形式涂敷到核上的，該流動(dòng)物質(zhì)使用如美國專利申請(qǐng)系列號(hào)09/966,497，第27-51頁所述的熱循環(huán)方法和設(shè)備制備，本文引用該公開文件作為參考。在該實(shí)施例中，使用有圖3所示的總體外形的熱循環(huán)鑄模組件來敷貼殼。熱循環(huán)鑄模組件200包含轉(zhuǎn)子202，它有多個(gè)鑄模單元204安置在它的周圍。熱循環(huán)鑄模組件包括用于放置制造核的流動(dòng)物質(zhì)的貯器206(見圖4)。另外，熱循環(huán)鑄模組件配備有快速加熱和冷卻鑄模單元的溫度控制系統(tǒng)。圖55和56顯示了該溫度控制系統(tǒng)600。
較佳的熱循環(huán)鑄模組件是美國專利申請(qǐng)系列號(hào)09/966,497的圖28A所示的包含許多鑄模單元204的類型。鑄模單元204又包含如圖28C所示的上鑄模配件214、旋轉(zhuǎn)中心鑄模配件212和下鑄模配件210。核被連續(xù)轉(zhuǎn)移至鑄模配件，隨后鑄模配件關(guān)閉核。在貯器206加熱到流動(dòng)狀態(tài)的殼流動(dòng)物質(zhì)被注入到閉合的鑄模配件形成的模腔中。隨后殼流動(dòng)物質(zhì)的溫度被降低，發(fā)生硬化。鑄模配件打開，被包被的核被彈出。包被是通過兩個(gè)步驟進(jìn)行的，核的每一半分別通過中心鑄模配件的旋轉(zhuǎn)進(jìn)行包被，如美國專利申請(qǐng)系列號(hào)09/966,497的圖28B的流程圖所示。
在一個(gè)實(shí)施方案中，更佳的是，本發(fā)明的殼有高度的表面光澤，該表面光澤是按照本文實(shí)施例5闡明的方法測(cè)定的反射光的量度。殼和/或制成的劑型的表面光澤至少約150光澤單位，如至少約175光澤單位，或至少約210光澤單位較佳。有高表面光澤的劑型由于美觀雅致和感知的易吞咽性而受消費(fèi)者喜愛。殼的表面光澤依賴許多因素，包括殼的成分，殼的制作方法，和，使用模子時(shí)的模的表面拋光。
本發(fā)明劑型的核、殼、插入物或它們的任何組合可以含有一種或多種活性成分。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，只有核含有一種或多種活性成分。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，只有殼含有一種或多種活性成分。而在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，只有插入物含有一種或多種活性成分。而在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，核和殼都含有一種或多種活性成分。而在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，核、殼或插入物中的一個(gè)或幾個(gè)含有一種或多種活性成分。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型包括有外表面的核以及有外表面和內(nèi)表面的殼，其中該殼圍繞著核，殼的內(nèi)表面與核的外表面基本上有相同形狀，殼的厚度范圍在約100-400微米，劑型中殼的厚度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于約30％，殼包含少于約50％的結(jié)晶糖，劑型中基本不含(即基于殼重量，小于1％，小于約0.1％較佳)電荷控制。
本文中使用的術(shù)語“電荷控制藥劑”指有電荷控制作用的物質(zhì)，如在基質(zhì)上生成包衣的靜電沉積中使用的物質(zhì)。該電荷控制劑包括水楊金屬鹽，例如水楊鋅、水楊 鎂、水楊 鈣；季銨鹽；苯扎氯銨；芐索氯銨；溴化三甲基十四烷基銨(西曲溴銨)；以及環(huán)糊精和它們的加合物。
在本發(fā)明的這個(gè)實(shí)施方案中，殼包含少于約50％的結(jié)晶糖，殼包含少于約25％的結(jié)晶糖較佳，殼包含少于約5％的結(jié)晶糖更佳。
本文中使用的術(shù)語“基本上有相同形狀”指殼的內(nèi)表面有與核的外表面的峰和谷基本相應(yīng)的相反的峰和谷或凹陷和突起。因此，該凹陷和突起的長、寬、高或深在尺寸上常常超過10微米，比方說超過20微米，且小于約30,000微米，小于約2000微米較佳。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在核的外表面和殼的內(nèi)表面之間的最大裂隙高度與最大裂隙處殼的總的理論厚度的比值小于約1∶7.5，小于約1∶10較佳，小于約1∶100最佳。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，核的外表面和殼的內(nèi)表面之間的最大裂隙高度與主面中心處殼的厚度的比值小于約1∶7.5，小于約1∶10較佳，小于約1∶100最佳。本文中使用的術(shù)語“主面”可應(yīng)用于所有的核，包括但不限于那些壓制片劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，核有一個(gè)或多個(gè)主面。例如，核可以是多面體，如立方體、角錐體、棱柱體等等；或者核可以有幾個(gè)非平面的空間外形的幾何形狀，如圓錐體、圓柱體、球體、環(huán)面等等。
殼的厚度可用顯微鏡測(cè)量，例如，環(huán)境掃描電子顯微鏡，型號(hào)XL 30 ESEM LaB6，Philips Electronic Instruments Company，Mahwah，WI。殼的厚度在一個(gè)劑型的6個(gè)不同位置上測(cè)量，如圖2所示。相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)的計(jì)算是樣本標(biāo)準(zhǔn)偏差除以平均數(shù)，乘100，這是本領(lǐng)域熟知的(即RSD是用百分比表示的平均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。殼厚度的RSD顯示了一個(gè)劑型中殼厚度的變異。殼厚度的一致有利于提供美觀的好處如色彩的一致，和基質(zhì)覆蓋層的一致；特別使殼具有功能上的優(yōu)點(diǎn)，如對(duì)劑型內(nèi)包含的活性成分的的改進(jìn)釋放實(shí)施方案有利。有利的是，本發(fā)明的劑型中殼厚度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于約40％，如小于約30％，或小于約20％較佳。
位置1第一主面的中心，tc1位置2和3第一主面與側(cè)面相交的邊(接近沖頭面刃口)，tc2和tc3位置4第二主面的中心，tc4位置5和6第二主面與側(cè)面相交的邊(接近沖頭面刃口)，tc5和tc6為了在多個(gè)劑型中測(cè)定總的劑型厚度的RSD，使用已校準(zhǔn)的電子數(shù)字式測(cè)徑器測(cè)定20個(gè)劑型的總的劑型厚度和直徑。測(cè)徑器放在跨過圖2所示的t的位置來測(cè)量厚度。測(cè)徑器放在圖2所示的d的劑型側(cè)面的最寬的點(diǎn)的中央部分來測(cè)量直徑。
在本發(fā)明的一個(gè)更佳實(shí)施例中，總的劑型厚度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于約0.40％，例如小于約0.30％。產(chǎn)品特性的高度一致性，特別是總的尺寸，作為產(chǎn)品高質(zhì)量和在制造過程中高度的可靠性、可重復(fù)性、可重現(xiàn)性和控制的指標(biāo)，在制藥領(lǐng)域被認(rèn)為是有利的。產(chǎn)品尺寸的一致性還對(duì)下游操作的效率有利，這些操作如包裝入泡罩包裝，或用板條充填機(jī)裝入瓶子中。
圖3A是現(xiàn)有技術(shù)geltab的橫截面顯微照片，該geltabs由CVS Pharmacie銷售。如圖3A所示，該geltab包含核300，該核有由兩部分302和304組成的殼，這兩部分302和304在306處交界和鄰接。接近交界306的是在殼的302，304部分和核300的外表面之間的裂隙308。類似的，圖3B是EXCEDRIN geltab現(xiàn)有技術(shù)的橫截面顯微照片(EXCEDRIN geltab是Bristol-Myers Squibb Co.的產(chǎn)品)。如圖3B所示，該geltab包含核350，該核有由兩部分352和354組成的殼，這兩部分352和354在356處交界和鄰接。接近交界356的是在殼的352，354部分和核350的外表面之間的裂隙358。
圖4是本發(fā)明的geltab劑型的橫截面顯微照片。如圖4所示，該geltab包含核400，該核有由兩部分402和404組成的殼，這兩部分402和404在406處交界和鄰接。但是，與圖3A和圖3B所示的geltab現(xiàn)有技術(shù)不同，如圖4所示的本發(fā)明的geltab的殼的402和404部分基本與核400的外表面有相同形狀，沒有接近交界406的裂隙。
圖5代表了劑型502的橫截面圖解，劑型502包含有主面503和505的核504及由殼獨(dú)立的兩部分508和510組成的殼506。如圖5所示，“h”是在核的外表面和殼的內(nèi)表面之間的最大的裂隙，“t”是主面中心的殼厚度。因此，上述本發(fā)明的實(shí)施方案中，h/t＜1∶7.5，小于約1∶10較佳，小于約1∶100最佳。
圖6是圖5中殼與核的交界的分解圖。特別的是，圖6顯示核504的外表面501與殼的508和510部分的交界。在外表面501和殼的內(nèi)表面之間的最大裂隙503被顯示為“h”。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型包括有外表面的核以及有外表面和內(nèi)表面的殼，其中該殼圍繞著核，該劑型在40℃和相對(duì)濕度(RH)75％的環(huán)境中暴露60分鐘，水份攝取少于約0.8％，殼的厚度范圍在約100-400微米，劑型中殼的厚度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于約30％，劑型中基本不含電荷控制劑，殼也基本沒有隆起的接縫。
與美國專利5,146,730和5,459,983所述的常規(guī)包被過程制備各種劑型相比，本發(fā)明實(shí)施方案中的殼有其優(yōu)勢(shì)，該殼使用相對(duì)非吸濕物質(zhì)制備，該物質(zhì)在高濕度情況下有高穩(wěn)定性。較佳的是，本發(fā)明的劑型在40℃/75％RH的環(huán)境中暴露10分鐘，水份攝取少于約0.35％，少于約0.30％更佳?？蛇x擇的是，本發(fā)明的劑型在40℃/75％RH的環(huán)境中暴露20分鐘，水份攝取少于約0.50％較佳，少于約0.40％更佳?？蛇x擇的是，本發(fā)明的劑型在40℃/75％RH的環(huán)境中暴露30分鐘，水份攝取少于約0.60％較佳，少于約0.45％更佳?？蛇x擇的是，本發(fā)明的劑型在40℃/75％RH的環(huán)境中暴露60分鐘，水份攝取少于約0.80％較佳，少于約0.65％更佳，其測(cè)量是按照本文實(shí)施例6提出的方法進(jìn)行的。
在實(shí)施方案中，核包含壓制的片劑，核和/或制成的劑型通常包含“腹?fàn)钔黄稹?，和兩個(gè)相對(duì)的面，該面可以是平的或彎曲的，如圖12A和12B所示。圖12A顯示了劑型10″的前視圖，該劑型的軸向水平中心線16″是腹?fàn)钔黄?2的正中央。劑型的長度(“1”)見圖12A，劑型的寬度(10″)見圖12B。
在一個(gè)較佳實(shí)施例中，如劑型有腹?fàn)钔黄?，腹?fàn)钔黄鸬牡谝稽c(diǎn)的第一殼厚度與腹?fàn)钔黄鸬牡诙c(diǎn)的第二厚度之間的差不大于約二個(gè)厚度中較大者的約10％。
在另一個(gè)較佳實(shí)施例中，如劑型有腹?fàn)钔黄?，腹?fàn)钔黄鹕先魏我稽c(diǎn)的殼厚度不大于片劑主面中心的殼厚度。
在另一個(gè)較佳實(shí)施例中，殼基本沒有超過主面的殼厚度約1.25倍的隆起部分。
在另一個(gè)較佳實(shí)施例中，劑型有腹?fàn)钔黄?，腹?fàn)钔黄鸬牡谝晃恢玫牡谝粴ず穸扰c腹?fàn)钔黄鸬牡诙恢玫牡诙穸戎g的差不大于約50微米。
在另一個(gè)較佳實(shí)施例中，殼表面基本沒有高度超過約50微米的隆起部分。
在另一個(gè)較佳實(shí)施例中，核有主面，劑型有腹?fàn)钔黄?，腹?fàn)钔黄鹕先魏我稽c(diǎn)的殼厚度與主面中心的殼厚度之間的差不超過約50微米。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，殼包含第一殼部分和第二殼部分。在上述實(shí)施方案中，第一殼部分和第二殼部分可以包含不同的殼材料。在另一個(gè)這樣的實(shí)施方案，第一殼的材料。和第二殼的材料在視覺上可相互區(qū)分，例如在視覺上可區(qū)分的部分可以有不同的顏色、色調(diào)、光澤、反射特性、亮度、深度、陰影、色度、不透明度等等。例如，殼可以有紅色部分和黃色部分，或無光的成品部分和有光澤部分，或不透明部分和透明部分。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是在一個(gè)核上安置一種以上的殼的材料的能力。在一個(gè)實(shí)施方案中，殼包含第一和第二部分，第一和第二殼部分在界面粘連。在一個(gè)上述實(shí)施方案中，界面可以是基本上平的(即，沒有任何隆起)。在另一個(gè)上述實(shí)施方案中，界面可以是一種對(duì)接形式，即，第一和第二部分的邊緣是相鄰的和相互接觸的，但不重疊，如圖7A所示，或是相鄰的但形成一個(gè)突起，如圖7B所示。在另一個(gè)實(shí)施方案中，第一殼部分在交界處的厚度可以超過第二殼部分在交界處的厚度，以致于在界面形成一個(gè)突起，如圖7B所示。
在一個(gè)特殊實(shí)施方案中，殼包含在交界處連結(jié)的第一和第二部分，交界處基本是平的(即，沒有任何隆起)。在一個(gè)上述實(shí)施方案中，第一和第二殼厚度基本一致，在界面總的殼厚度與劑型主面中心的第一或第二殼部分的殼厚度基本沒有不同。在另一個(gè)特殊實(shí)施方案中，殼包含在交界處連結(jié)的第一和第二部分，界面基本是平的(即，沒有任何隆起)，界面位置沿著劑型的腹?fàn)钔黄?。在上述?shí)施方案中，在界面處總的殼厚度與沿著劑型的腹?fàn)钔黄鸬娜魏吸c(diǎn)的第一或第二殼部分的殼厚度基本沒有不同。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該第一殼部分和第二殼部分在界面相互重疊。重疊可以形成不同的形狀，如尖的、斜行的、階梯形的、舌形的和溝狀的、或經(jīng)切削的，如圖8A到8E所示。
而在另一個(gè)實(shí)施方案中，該第一殼部分和第二殼部分在界面形成交錯(cuò)狀態(tài)。該交錯(cuò)狀態(tài)可以有不同的形態(tài)，如正方形交錯(cuò)、不同的鋸齒“七巧板”形狀、鴿尾形、Z字形、或任何數(shù)目的復(fù)雜不對(duì)稱形態(tài)，如圖9A到9E所示。
在一個(gè)特殊實(shí)施方案中，殼包含在界面相互重疊的第一部分和第二部分，在重疊處的總的殼厚度不超過每個(gè)單一殼部分的中位厚度，例如交界部分不包含隆起部分。在上述實(shí)施方案中，例如，界面總的殼厚度不超過在劑型主面中心第一或第二殼部分的殼厚度。在另一個(gè)特殊實(shí)施方案中，殼包含在界面相互重疊的第一部分和第二部分，界面總的殼厚度不超過沿劑型腹?fàn)钔黄鸬娜魏吸c(diǎn)的第一或第二殼部分的殼厚度。
而在另一個(gè)實(shí)施方案中，該第一殼部分和第二殼部分在界面相互連接并形成突出。該界面和突出可以形成不同的形狀，如圖10A到10F所示。
本發(fā)明的有利特性可通過圖11A和11B進(jìn)一步闡明。圖11A是本發(fā)明的注射模塑劑型的分開的第一和第二殼部分1102和1104的顯微照片。如圖11A所示，殼部分1102和1104的界面是平接縫，在該接縫第一殼部分1102沿著單一的“水平線”(圖11A所示的虛線)過渡到第二殼部分1104。相反，圖11B顯示了劑型現(xiàn)有技術(shù)，該劑型由預(yù)先制成的重疊薄膜形成如圖所示的第一殼部分1152和第二殼部分1154。圖11B清楚地顯示，劑型現(xiàn)有技術(shù)在第一殼部分1152和第二殼部分1154的界面有一個(gè)“階梯”，從而產(chǎn)生分離的“水平線”(圖11B所示的虛線)。該階梯是不利的，因?yàn)樵撾A梯在視覺上不如光滑表面精致，因?yàn)樵撾A梯可以被舌感覺到，可能會(huì)被消費(fèi)者認(rèn)為是粗糙的或不愉快的。而且，不平的表面或階梯會(huì)在包裝機(jī)械中鉤住，降低生產(chǎn)能力/效率，或不平的表面或階梯會(huì)作為一個(gè)開放點(diǎn)，在該處殼層能被有意或無意地移除，減少了劑型被改換的跡象。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的殼沒有高度超過殼厚度相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差的25％的接縫。
在另一個(gè)較佳實(shí)施例中，第一和第二殼部分的界面是平接縫，在該接縫第一殼部分沿著單一的“水平線”過渡到第二殼部分。
本發(fā)明將通過下列實(shí)施例進(jìn)一步闡明，這些實(shí)施例并不意味著以任何形式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1有模制的明膠包衣的一系列片劑是按照本發(fā)明如下制造的A部分壓制片下列成分在塑料袋中充分混合89.4份分的對(duì)乙酰氨基酚USP(590mg/片)和8.0份的合成蠟X-2068 T20(53mg/片)。接著，2.1份淀粉羥乙酸鈉(EXPLOTAB)(13.9mg/片)和0.09份二氧化硅(0.6mg/片)被加入袋中并充分混合。隨后0.36份的硬脂酸鎂NF(2.4mg/片)被加入袋中，所有的成分再次混合。產(chǎn)生的干燥混合物在壓制組件中被壓制成片劑，按照美國專利申請(qǐng)序列號(hào)09/966,509的第16到27頁(本文引用作為參考)所述使用7/16英寸特深凹面片劑沖頭。該壓制組件是一個(gè)雙排旋轉(zhuǎn)設(shè)備，包含填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)和清洗區(qū)，如美國專利申請(qǐng)序列號(hào)09/966,509的圖6所示。該壓制組件的模的填充采用真空輔助，通過位于每個(gè)鑄模的模壁開口的篩網(wǎng)過濾器。制成的片劑(核)的平均重量是660mg，厚度是0.306英寸，硬度是3.2kp。
B部分片劑包衣A部分制成的片劑通過如美國專利申請(qǐng)序列號(hào)09/966,414的第51到57頁所述的傳送設(shè)備，本文引用該公開文件作為參考，被傳送至如美國專利申請(qǐng)序列號(hào)09/966,497的第27到51頁(本文引用作為參考)所述的熱循環(huán)鑄模組件。片劑的一半被包被上紅色明膠，它的另一半被包被上黃色明膠，從而形成殼。
把殼涂敷到片劑上的熱循環(huán)鑄模組件是如美國專利申請(qǐng)系列號(hào)09/966,939的圖28A所示的類型。熱循環(huán)鑄模組件的鑄模單元204包含如圖28C所示的上鑄模配件214、旋轉(zhuǎn)中心鑄模配件212和下鑄模配件210。片劑被轉(zhuǎn)移至鑄模配件，隨后鑄模配件閉合。在貯器206加熱到流動(dòng)狀態(tài)的殼流動(dòng)物質(zhì)被注入到閉合的鑄模配件形成的模腔中。隨后殼流動(dòng)物質(zhì)的溫度被降低，發(fā)生硬化。鑄模配件打開，被包被的核被彈出。包被是通過兩個(gè)步驟進(jìn)行的，片劑的每一半分別通過中心鑄模配件的旋轉(zhuǎn)進(jìn)行包被，如美國專利申請(qǐng)系列號(hào)09/966,939的圖28B的流程圖所示。
紅色明膠包衣按照下列步驟進(jìn)行凈化水(450g)，Opatint紅DD-1761(4.4g)，和Opatint黃DD-2125(1.8g)在室溫下混合至均勻。275Bloom豬皮明膠(150g)和250Bloom骨明膠(150g)被一起加到一單獨(dú)的容器中。干明膠顆粒被手工攪動(dòng)混合。凈化水/Opatint溶液被加到明膠顆粒中，混合約1分鐘以使明膠顆粒完全濕潤。明膠漿被放置到水浴中并加熱到55℃以熔化和溶解明膠。明膠溶液被保持在55℃大約3小時(shí)(在這個(gè)溫度的保持時(shí)間通?？稍诩s2小時(shí)到約16小時(shí)范圍)。隨后該溶液被混合至均勻(約5到15分鐘)，并被轉(zhuǎn)移至配備有槳式電動(dòng)攪拌器的有夾套的供應(yīng)槽。當(dāng)明膠溶液在熱循環(huán)鑄模組件中使用時(shí)，明膠溶液被保持在55℃并不斷混和。
黃色明膠包衣按照下列步驟進(jìn)行凈化水(450g)，和Opatint黃DD-2125(6.2g)在室溫下混合至均勻。275Bloom豬皮明膠(150g)和250Bloom骨明膠(150g)被一起加到一單獨(dú)的容器中。干明膠顆粒被手工攪動(dòng)混合。凈化水/Opatint溶液被加到明膠顆粒中，混合約1分鐘以使明膠顆粒完全濕潤。明膠漿被放置到水浴中并加熱到55℃以熔化和溶解明膠。明膠溶液被保持在55℃大約3小時(shí)(在這個(gè)溫度的保持時(shí)間通?？稍诩s2小時(shí)到約16小時(shí)范圍)。隨后該溶液被混合至均勻(約5到15分鐘)，并被轉(zhuǎn)移至配備有槳式電動(dòng)攪拌器的夾套式供應(yīng)槽。當(dāng)明膠溶液在熱循環(huán)鑄模組件中使用時(shí)，明膠溶液被保持在55℃并不斷混和。
實(shí)施例2下列片劑樣品的包衣厚度被測(cè)量A.Extra Strength TYLENOL GelTabs(由McNeil-PPC提供)B.EXCEDRIN偏頭痛Geltabs(由Bristol-Myers Squibb提供)C.按照實(shí)施例1生產(chǎn)的片劑參考圖2所示劑型上的位置(位置1第一主面的中心，tc1；位置2和3第一主面與側(cè)面相交的邊(接近沖頭面刃口)，tc2和tc3；位置4第二主面的中心，tc4；以及位置5和6第二主面與側(cè)面相交的邊(接近沖頭面刃口)，tc5和tc6)，結(jié)果如下表1所示
表1

測(cè)量了三個(gè)樣品中每一個(gè)樣品的20片包衣片劑的厚度和直徑。結(jié)果如下總結(jié)表2表2

實(shí)施例3適合壓制劑型的包衣的流動(dòng)物質(zhì)如下制備

*紅色溶液成分是4.85％w/w丙二醇和0.15％w/w紅色#40染料聚乙二醇(PEG)1450(部分1)和聚環(huán)氧乙烷(PEO)300,000在塑料袋中振搖直至粉末均勻混合。行星式攪拌器(Hobart Corp.，Dayton，OH)的槽(5qt)通過循環(huán)熱水加熱到80℃。PEG 1450(部分2)被注入槽中并熔化而形成液體。有色溶液，和任選的甘油在低速混合時(shí)被加入。該P(yáng)EG/PEO粉末混合物被加入并混合15分鐘。讓產(chǎn)生的混合物在溫度保持在80℃時(shí)停留在Hobart槽中2小時(shí)。使用不銹鋼模(2″×5″×0.8mm)制備鑄膜(大約0.8mm厚)。溶液被移入有夾套的燒杯(80℃)并用真空脫氣6小時(shí)。第二張膜用相同的模制備。
把PEO從15％增加到25％(PEG相應(yīng)地從85％減少到75％)增加屈服應(yīng)力(在薄膜永久變形之前可施加的每單位面積上最大的力)，和增加應(yīng)變(在斷裂點(diǎn)薄膜伸長的百分比)。
把甘油從10％減少到2％增加拉伸強(qiáng)度(破壞薄膜所需的每單位面積上的力)。在鑄型前除去含甘油薄膜中的空氣通常降低拉伸強(qiáng)度。
流動(dòng)物質(zhì)的涂敷可使用如美國專利申請(qǐng)序列號(hào)09/966,497的第27到51頁所述的熱循環(huán)鑄模組件，本文引用公開文件作為參考。
實(shí)施例4另一種適合壓制劑型的包衣的流動(dòng)物質(zhì)如下制備

*紅色溶液成分是4.85％w/w丙二醇和0.15％w/w紅色#40染料行星式攪拌器(Hobart Corp.，Dayton，OH)的槽(5qt)通過循環(huán)熱水加熱到80℃。PEG 3350顆粒被注入槽中并熔化而形成液體。白蜂蠟、有色溶液，和聚環(huán)氧乙烷在低速混合時(shí)被加入。產(chǎn)生的混合物一共混合12分鐘，保持溫度在80℃讓混合物停留在Hobart槽中2小時(shí)。用一玻璃片制備鑄型薄膜。溶液被移入有夾套的燒杯(80℃)并用真空脫氣6小時(shí)。第二片薄膜用相同的模制備。
該白蜂蠟配方與甘油配方相比可增加拉伸強(qiáng)度。
實(shí)施例3和4闡明了流動(dòng)物質(zhì)的合適配方。有利的是，這些配方不含溶劑(包括水)。這消除了從按照這些配方制備的包衣中蒸發(fā)溶劑的需要，縮短和精簡(jiǎn)了干燥。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，流動(dòng)物質(zhì)基本不含溶劑，就是包含少于約1重量百分比的溶劑，包含溶劑較佳。
流動(dòng)物質(zhì)的涂敷可使用如美國專利申請(qǐng)系列號(hào)09/966,497的第27到51頁所述的熱循環(huán)鑄模組件。
實(shí)施例5包衣片劑的表面光澤測(cè)量使用TriCor Systerms Inc.(Elgin，IL)以商品名TRI-COR MODEL805A/806HSURFACE ANALYSIS SYSTERM提供的設(shè)備來檢測(cè)按照實(shí)施例1制備的劑型的表面光澤，通常依照“TriCor Systems WGLOSS 3.4805A/806H型表面分析系統(tǒng)參考手冊(cè)”(1996)(TriCor Systems WGLOSS 3.4Model 805A/806H Surface Analysis SystemReference Manual)，除下文中的改進(jìn)內(nèi)容外，本文引用作為參考。
該設(shè)備利用一個(gè)CCD照相檢測(cè)器，使用一個(gè)無光澤散射光源，把片劑樣品與參考標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)比，來確定在60度入射角時(shí)的平均光澤值。在該設(shè)備運(yùn)行中，它產(chǎn)生灰度色標(biāo)圖象，其中較亮象素的出現(xiàn)表明在特定位置有較多光澤出現(xiàn)。
該設(shè)備還帶有使用分組方法以量化光澤的軟件，也就是把近似亮度的象素歸成組來求平均數(shù)。
“滿刻度百分比”或“理想百分比”設(shè)定(也被稱為“樣品組百分比”設(shè)定)，是使用者規(guī)定被認(rèn)為是一組并在該組內(nèi)計(jì)算平均數(shù)的在閾值以上的最亮的象素部分。本文使用的“閾值”，被定義為不被包括在平均光澤值計(jì)算中的最大光澤值。所以，背景，或一樣品的無光澤區(qū)域被排除在平均光澤值計(jì)算之外。K.Fegley和C.Vesey的“片劑形狀對(duì)高光澤膜包衣系統(tǒng)的感知的影響”(The Effect ofTablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems)公開的方法，該方法在2002年3月18日的www.colorcon.com獲得并被本文引用作為參考，被用來把不同片劑形狀的影響減到最小，并提供工業(yè)上可比的度量的報(bào)告。(選擇50％樣品組設(shè)定，作為片劑表面粗糙度測(cè)量的最近似的類似數(shù)據(jù)的設(shè)定。)在最初使用校準(zhǔn)參考盤(190-228；294度標(biāo)準(zhǔn)；無掩膜，旋轉(zhuǎn)0，深度0)校準(zhǔn)設(shè)備后，對(duì)由McNeil-PPC，Inc提供的商品名為Extra Strength TYLENOL Gelcaps的膠包衣片進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)表面光澤測(cè)量。隨后確定112片該膠包衣片的樣品的平均光澤值，使用25mm全景掩膜(190-280)，該設(shè)備采用以下設(shè)定旋轉(zhuǎn)0深度0.25英寸光澤閾值95滿刻度百分比50％折射率1.57參考標(biāo)準(zhǔn)品的平均表面光澤值經(jīng)測(cè)定為269。
包衣片劑的每一個(gè)樣品按照相同步進(jìn)行獨(dú)立檢測(cè)。
按照實(shí)施例1的方法制備的50片樣品的黃色面的平均表面光澤為241光澤單位，紅色面的平均表面光澤為248光澤單位。
其他商品化的包衣片劑樣品也按照相同步和與相同的標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)比進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果總結(jié)如下表A；
蒸煮的多種全谷物顆粒隨后可以從旋轉(zhuǎn)蒸煮器中移出，通過大塊打碎器，并隨后使用1平方英寸的篩子聯(lián)合粉碎來獲得多種全谷物附聚物。這種附聚物隨后可以轉(zhuǎn)移到研磨箱或者熟化(調(diào)和)罐中。蒸煮的多種全谷物的附聚物可以在研磨箱中調(diào)和1到4小時(shí)，其中目標(biāo)調(diào)和的時(shí)間為大約2小時(shí)。蒸煮過的、調(diào)和多種全谷物顆粒可以具有大約34.5％重量的水分含量，便于成片。
調(diào)和的多種全谷物附聚物可以用于造粒，并且這種離散的、自由流動(dòng)的多種全谷物球粒隨后可以按照實(shí)施例2中的方法進(jìn)行成片，成為多種全谷物層壓物，并進(jìn)行壓實(shí)，旋轉(zhuǎn)切割，烘焙，調(diào)味，和包裝。
表B

在40℃/75％RH的環(huán)境中暴露1小時(shí)，實(shí)施例1的產(chǎn)品的水分?jǐn)z取是約0.58％，對(duì)比的包被產(chǎn)品的水分?jǐn)z取是約0.85％，浸漬產(chǎn)品的水分?jǐn)z取是約0.56％。這些結(jié)果表明本發(fā)明的產(chǎn)品與現(xiàn)有技術(shù)包被方法的產(chǎn)品相比，隨時(shí)間吸收的水分較少，而與明膠浸漬產(chǎn)品的水分吸收特性相近似。在長期暴露在相似的潮濕條件下，本發(fā)明的劑型顯示出比包被劑型更好的物理穩(wěn)定性。
雖然本發(fā)明通過特定的實(shí)施方案來闡明，本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道進(jìn)行的多種改變和改進(jìn)無疑是屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)的。
權(quán)利要求
1.一種劑型，包括有外表面的核以及有外表面和內(nèi)表面的殼，其特征在于該殼圍繞著核，該劑型在40℃和相對(duì)濕度75％的環(huán)境中暴露60分鐘，水分?jǐn)z取少于約0.8％，殼的厚度范圍在約100-400微米，劑型中殼的厚度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于約30％，劑型中基本不含電荷控制劑，殼也基本沒有隆起的接縫。
2.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于該殼在40℃和相對(duì)濕度75％的環(huán)境中暴露60分鐘，水分?jǐn)z取少于約0.65％。
3.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于核包括壓制的片劑。
4.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于該劑型有腹?fàn)钔黄?，腹?fàn)钔黄鸬牡谝稽c(diǎn)的第一殼厚度與腹?fàn)钔黄鸬牡诙c(diǎn)的第二厚度之間的差不大于約二個(gè)厚度中較大者的約10％。
5.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于該劑型有腹?fàn)钔黄穑範(fàn)钔黄鸬牡谝晃恢玫牡谝粴ず穸扰c腹?fàn)钔黄鸬牡诙恢玫牡诙穸戎g的差不大于約50微米。
6.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于該殼表面基本沒有超過主面的殼厚度約1.25倍的隆起部分。
7.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于該殼表面基本沒有高度超過約50微米的隆起部分。
8.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于該核有主面，劑型有腹?fàn)钔黄穑範(fàn)钔黄鹕先魏我稽c(diǎn)的殼厚度不大于片劑主面中心的殼厚度。
9.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于該核有主面，劑型有腹?fàn)钔黄穑範(fàn)钔黄鹕先魏我稽c(diǎn)的殼厚度與主面中心的殼厚度之間的差不超過約50微米。
10.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于該殼基本不含濕潤劑。
11.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于該核包含插入物。
12.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于該殼的表面光澤值至少約150光澤單位。
13.如權(quán)利要求12所述的劑型，其特征在于該殼的表面光澤值至少約175光澤單位。
14.如權(quán)利要求13所述的劑型，其特征在于該殼的表面光澤值至少約210光澤單位。
15.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于該殼是模制的。
16.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于該殼包含至少約50％的某物質(zhì)，該物質(zhì)選自成膜聚合物、膠凝化聚合物、低熔點(diǎn)疏水物質(zhì)、非結(jié)晶糖和它們的混合物。
17.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于該核、殼或二者包含活性成分。
18.如權(quán)利要求17所述的劑型，其特征在于該活性成分能溶出，該劑型的溶出與USP中含活性成分的速釋片劑的規(guī)格一致。
19.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于在核的外表面和殼的內(nèi)表面之間沒有底衣存在。
20.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于該殼包含第一殼部分和第二殼部分，二者在一個(gè)界面上粘連。
21.如權(quán)利要求20所述的劑型，其特征在于該第一殼部分和第二殼部分在視覺上可區(qū)分。
22.如權(quán)利要求20所述的劑型，其特征在于該核是有主面的片劑，在界面上的殼的總厚度不大于片劑主面中心最厚處的厚度。
23.如權(quán)利要求20所述的劑型，其特征在于該界面是對(duì)接形式。
24.如權(quán)利要求20所述的劑型，其特征在于該第一殼部分和第二殼部分在界面形成閉鎖形態(tài)。
25.如權(quán)利要求20所述的劑型，其特征在于該第一殼部分比第二殼部分厚，并在界面形成突出。
26.如權(quán)利要求20所述的劑型，其特征在于該第一殼部分和第二殼部分相互重疊。
27.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于該殼高度沒有超過該殼厚度相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差的約25％的接縫。
28.如權(quán)利要求20所述的劑型，其特征在于該第一殼部分和第二殼部分的界面是平的接縫，在該接縫處第一殼部分沿單一水平線過渡到第二殼部分。
29.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于該殼的內(nèi)表面有與該核外表面的凹跡和突出部分相對(duì)應(yīng)的相反的凹跡和突出部分。
30.如權(quán)利要求29所述的劑型，其特征在于該凹跡和突出部分的長、寬、高或深不超過10微米。
31.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于該殼基本沒有孔徑在0.5到5.0微米的孔。
全文摘要
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型包括有外表面的核以及有外表面和內(nèi)表面的殼，其特征在于該殼圍繞著核，使殼的內(nèi)表面與核的外表面上基本有相同形狀，殼的厚度范圍在約100－400微米，劑型中殼的厚度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于約30％，殼包含少于約50％的結(jié)晶糖，劑型中基本不含電荷控制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑型包括有外表面的核以及有外表面和內(nèi)表面的殼，該殼圍繞著核，該劑型在40℃和相對(duì)濕度75％的環(huán)境中暴露60分鐘，水份攝取少于約0.8％，殼的厚度范圍在約100－400微米，劑型中殼的厚度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于約30％，劑型中基本不含電荷控制劑，殼也基本沒有隆起的接縫。
文檔編號(hào)B30B15/32GK1864668SQ20061007468
公開日2006年11月22日 申請(qǐng)日期2002年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月28日
發(fā)明者F·J·布尼克, H·S·索登, M·托馬斯, J·伯克, D·-Y·李 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司