專利名稱：為快速熱循環(huán)提供低熱不均勻的熱塊組件和儀器的制作方法
技術領域：
本教導的領域是熱循環(huán)裝置的熱塊組件。
背景技術：
熱不均勻性(TNU)的分析是本領域的用于表征熱塊組件的性能的已建立的屬性， 其可用于各種生物分析儀器。TNU通常是在熱塊組件的樣品塊部分中測量，所述樣品塊可使用樣品支撐裝置。TNU可表示為樣品塊中最熱和最冷位置的差或者平均差。例如，TNU可以被確定為樣品塊中最熱和最冷樣品溫度或位置的差或者平均差。與凝膠數據相比較所設定的產業(yè)標準，可以將TNU表示為限定成大約1°C的差，或0. 5°C的平均差。從以往來看，減少TNU的焦點已經指向樣品塊。例如，觀察到樣品塊的邊緣比中心通常更冷。為了消除這種邊緣效應所采取的一種方法是提供圍繞樣品塊的各種周圍和邊緣加熱器來抵消從中心到邊緣的所觀測到的熱梯度。在本教導中，使用實驗數據來驗證用于比較各種熱塊組件設計中的趨勢的建模。 這種建模引起重新設計熱塊組件，根據本教導的實施例和本領域各種已建立的教導進行對比。為快速熱循環(huán)提供低熱不均勻性的熱塊組件及其各種實施例以及包含該熱塊組件的裝置的不同實施例被限定在隨附的權利要求中。


圖IA和IB是各種現(xiàn)有技術的熱塊組件的圖示。圖2是描述用于各種熱塊組件的樣品塊和散熱器的理想化熱輪廓的示意圖。圖3描述根據各種熱塊組件的散熱器的熱模型。圖4描述根據各種熱塊組件的樣品塊的熱模型。圖5描述根據提供低熱不均勻性(TNU)的熱塊組件的各實施例的散熱器的熱模型。圖6描述根據提供低熱不均勻性(TNU)的熱塊組件的各實施例的樣品塊的熱模型。圖7是根據熱塊組件的各實施例的比較兩個散熱器的透視圖。圖8是根據熱塊組件的各實施例的比較兩個散熱器的頂透視圖，其中每個散熱器具有在其上安裝的熱控制子組件。圖9是根據熱塊組件的各實施例的熱塊組件的分解視圖。圖10是根據熱塊組件的各實施例的具有風扇裝配件的散熱器子組件的底透視圖。圖11是根據熱塊組件的各實施例的熱塊組件的側視圖。圖12A是根據熱塊組件的各實施例的散熱器子組件的仰視圖，圖12B是散熱器子組件的側視圖。
圖13是根據熱塊組件的各實施例的熱塊組件的側視圖。圖14A是描述對于60°C的設定點溫度接近并在保持期間的熱塊組件的塊溫度和熱不均勻的曲線圖。圖14B是根據各實施例的描述對于60°C的設定點溫度接近并在保持期間的熱塊組件的塊溫度和熱不均勻的曲線圖。圖15B是描述對于95°C的設定點溫度接近并在保持期間的熱塊組件的塊溫度和熱不均勻的曲線圖。圖15A根據各實施例的描述對于95°C的設定點溫度接近并在保持期間的熱塊組件的塊溫度和熱不均勻的曲線圖。圖16是可使用各實施例的熱塊組件的儀器的框圖。圖17是可使用各實施例的熱塊組件的儀器的框圖。圖18是示出示例性計算機系統(tǒng)的框圖，所述示例性計算機系統(tǒng)可使用在包含各實施例的熱塊組件的儀器的控制和接口中。
具體實施例方式本教導公開了在整個組件上具有低熱不均勻性的熱塊組件的各種實施例。如隨后將更詳細地所描述，具有這種低熱不均勻性的熱塊組件的各實施例，提供了在使用這樣的熱塊組件時期望性能的生物分析儀器。為了理解本教導的各方面，代表用于生物分析的熱塊組件的技術的某些教導的考慮可添加到視野中。在圖IA中，描述的熱塊組件包括具有位于基板(13)上的反應孔(12) 的樣品塊子組件、包含多個熱電設備的熱控子組件(14)、具有翼片(16)的散熱器子組件 (15)、和風扇(17)(參見Chu等的US6962821)。為了本教導的目的，值得注意的是風扇的位置位于散熱器子組件的下方，和熱控子組件中熱電設備的布置；尤其是在熱電設備之間的間隙明顯時的布置。在圖IB中，描述的熱塊組件包括樣品塊(2)，具有通過插入到通孔 (4)中構建進樣品塊(2)中的電阻加熱器(5)，其中樣品塊(2)包括用于保持反應容器的孔 (3)。可選地，圖IB的熱塊組件還包括通過風扇(9)操作的散熱器(7)，以及電阻加熱器(8) 和(10)(參見Danssaert等的US6962821)。在該熱塊組件中，為產生橫跨樣品塊(3)梯度所特別設計的，電阻加熱的使用，以及用于產生橫跨樣品塊的梯度的散熱器的可選使用是值得注意的。特別地，風扇(9)是結合各種散熱器子組件通常使用在本領域中的軸流式風扇，所述各種散熱器子組件類似于圖IA所示的散熱器子組件，具有在散熱器底部處引導的風扇。如將在隨后詳細地所論述，根據本教導，散熱器子組件的設計，以及風扇的類型和位置，在熱塊組件的各實施例中已經仔細地考慮。在如下摘錄于Atwood的US6703236 (第4欄，第3_19行)表達了用于生物分析的快速熱循環(huán)的挑戰(zhàn)
“當然，為加熱和冷卻在9mm中心上8X 12孔陣列的96個樣品必須的金屬塊的尺寸是相當大的。該大面積的塊對于如下PCR器件的設計產生了倍增的挑戰(zhàn)性工程問題，該PCR 器件能夠將這種塊在大體從O到100°C的溫度范圍內以樣品之間溫度變化非常小的容差非?？焖俚丶訜岷屠鋮s。。。。。。。”
此外，應注意，對于生物分析儀器的設計和功能的本領域教導的另一方面涉及散熱器子組件相對于熱塊組件剩余部分的尺寸。作為粗略的經驗估計，本領域存在的是散熱器將需要大的尺寸以便為有效的熱緩沖器，并且以有效地消除來自熱電設備的熱，以根據熱電規(guī)格保持其性能。這在以下摘錄自Atwood的US7133726 (第7欄，第49-55行)得到了表達
“散熱器的熱質量大大高于樣品塊和所組合樣品的熱質量。樣品塊和樣品一起具有大約100J/K。的熱質量和，散熱片的熱質量大約為900 J/K°。。。。”
因此，對各種市售的熱循環(huán)儀器的仔細研究可以展現(xiàn)出合理尺寸的散熱器與熱塊組件的其他部分的關系。關于本教導，發(fā)明人初始被觀察所震驚，這引起了對建模研究導致他們未料到地理解由Atwood提出的“樣品之間非常小容差的溫度差異”的挑戰(zhàn)的疑問。例如，所做的觀察之一，如圖2中所描述，涉及到圖I所示的樣品塊的實施例的熱平衡與圖II中所示的散熱器的實施例的熱平衡關系。如圖IA中所示，對于使用熱電設備的熱塊組件的實施例，多個熱電設備可位于散熱器和樣品塊之間。這樣，盡管相似因素可能影響到樣品塊和散熱器的熱輪廓的相對本質(例如，影響觀察的趨于在中心變得更熱并且在邊緣處變得更冷的因素)，但是樣品塊和散熱器可以看做是本領域上物理地分離。因此，散熱器的熱平衡遮蔽樣品塊的熱平衡的理由不明顯。為了進一步理解對熱塊組件的各子組件的熱性能的觀察，例如在圖2中所描述的觀察，進行了對散熱器和樣本塊的實施例的熱輪廓的建模研究。模型預測性的相對于評估各種熱塊組件設計的性能趨勢的有效性，通過比較對于散熱器實施例采取的措施和由模型在邊界條件下產生的熱輪廓來證實，所述邊界條件滿足用于所采取的措施的操作條件。一旦建立用于尋找趨勢的模型的有效性成立，建模被用作一種工具，來進一步理解熱塊組件的各種實施例的復雜的熱性能。在圖3-圖6中，模型假定恒定的熱通量適用于樣品快和散熱器子組件的各種實施例。在這方面，在假設條件下可以評估各種子組件來分析它們熱輪廓的趨勢。在圖3中，描述了由散熱器10的實施例的模型所產生的假設表面熱輪廓的頂透視圖。散熱器10包括基體20，其具有上表面22和下表面24。上表面22包括安裝成做為上表面22的部分的基座40。所示的基座40具有第一基座塊42，其上安裝第二基座塊44 (同樣參見圖7)。下基體表面24的下垂物是一系列散熱器翼片(30)。如通過系列的熱輪廓線標示的溫度可以看到，從第二基座塊44的中心部分到上基體表面22的外部分相差大約20°C。 此外，從第二基座塊44的中心到其邊緣，相差大約4°C?；?0上，可安裝包括多個熱電設備(未示出)的熱控子組件。熱控子組件上，可安裝樣品塊。在圖4中，描述了樣品塊的四分之一部分的底透視圖，該樣品塊可用于包括散熱器的實施例例如在圖3所示的散熱器的熱塊組件的實施例中。對于圖4的樣品塊50的實施例，顯示了由模型產生的假設表面熱輪廓。樣品塊50包括上表面60和下表面70。對于樣品塊的不同實施例，上表面60中可形成凹部或孔65。凸緣80可圍繞樣品塊50的周緣形成，具有第一凸緣輪緣62，和相對的第二凸緣輪緣(未示出)，以及連接的第三凸緣輪緣66 和相對的第四凸緣輪緣(未示出)。如圖4可以看出，對于在限定的邊界條件下建模，在下表面70上從大約樣品塊50的中心朝著第一凸緣輪緣62，顯示出大約10°C的差值。在建模研究中所示的、在對于模型所設定的邊界條件下趨勢，顯示出對于如圖4所描述的樣品塊50 的各種實施例，熱輪廓中大約5°C的最大差值可能發(fā)生在靠近第三凸緣輪緣66的中心-邊緣位置到位于接近第一凸緣輪緣62的外孔下方的邊緣位置之間。
如在生物分析領域所已知的，樣本塊的各種實施例例如在圖4中所描述的具有孔 65的樣品塊，可適合于接收各種樣品包含裝置，例如微量滴定板。此外，樣品塊的不同實施例可具有適合接納大致平面的樣品包含裝置的大致平坦表面，例如縮微卡。在具有孔的樣品塊中，如在圖4中所描述的，沉積在微量滴定板的孔中的生物樣品，會經受根據熱循環(huán)輪廓(例如，如在圖2的曲線I所標示的)熱循環(huán)。應注意，圖2中的曲線I的熱循環(huán)輪廓對于描述關于樣品塊的熱平衡與散熱器的熱平衡的關系所做的觀測的目的是理想化的。雙設定點熱循環(huán)，如在圖2的曲線I的理想化熱循環(huán)輪廓中所示，可包括用于變性步驟的設定點溫度和用于退火/延展步驟的設定點溫度。用于變性步驟的設定點溫度可在大約94-98°C之間，而用于退火/延展步驟的設定點溫度可在大約50-65°C之間。在圖2中， 標注A和E的曲線部分表示在熱循環(huán)中大約60°C時的退火/延展步驟，而標記C的部分是在熱循環(huán)中大約95°C時的變性步驟。此外，曲線的兩個溫度斜部分由區(qū)域B和D表示。替代地，一些規(guī)程使用三設定點溫度規(guī)程，其中退火和延展步驟是分立步驟。根據不同的規(guī)程，用于延展步驟的設定點溫度可在大約75-80°C之間。在所限定的熱循環(huán)的步驟期間，為了允許該步驟處的化學過程的時間，可限定用于設定點溫度的指定保持時間。如在圖2的理想化曲線I可以看出，設定點溫度的保持時間是在設定點溫度在該步驟中實際上為常數處。在圖2的理想曲線I中，變性設定點溫度和退火/延展設定點溫度處的保持時間顯示為大致相同，但是本領域普通技術人員知道在熱循環(huán)中用于各種步驟的保持時間可能是不同的。例如，在熱循環(huán)期間，在用于變性步驟的變性設定點溫度處的保持時間可能在大約5 秒到大約15秒之間，而用于退火/延展步驟的退火/延展設定點溫度處的保持時間可能在大約35秒到大約1分鐘之間。各種熱循環(huán)規(guī)程可根據儀器、化學性質和樣品的性質改變。在實際的運行條件下并且在橫跨被集成到儀器中的樣品塊的熱變化的實際測量可通過最終用戶執(zhí)行。橫跨樣品塊的這種熱變化，其可導致橫跨樣品的熱變化，在熱循環(huán)生物樣品領域中被公知為樣品塊熱不均勻性(TNU)。這樣，在產生由Atwood描述的“對于樣品之間非常小容差的溫度變化”的目標條件下，仍存在一些可測量的TNU。因此，對在橫跨適于接納樣品包含裝置的樣品塊部分的熱輪廓的評估是特別有意義的。在這方面，圖4的假定的底表面熱輪廓，從靠近第三凸緣輪緣66的中心-邊緣位置到在位于接近第一凸緣輪緣62的外孔下方的邊緣位置是特別有意義的。此外，在用于不同生物分析儀器的熱塊組件的物理和工程的領域中，在限定間隔處的TNU的值以及到目標熱均勻性的時間會是用于評價儀器功能的量度。為用于生物分析儀器中的熱塊組件定義可接受的目標TNU，根據在這樣的儀器上運行的目標生物鑒定精度來作出。例如，并不限制于此，基于PCR反應的各種生物鑒定，其在使用各種實施例的熱塊組件的儀器上具有可接受的確定的TNU，可用于確保對于循環(huán)閾值的可接受精度可在這種儀器上產生。因此，為最終用戶提供用于評估TNU的裝置，可以提供對在不同數據集下產生可接受精度的儀器內和儀器間性能的評估。如前所述，TNU可由橫跨樣品塊的溫度變化的實際測量來確定，例如，但是不受限于此，橫跨適于接納樣品包含裝置例如微量滴定板的樣品塊子組件的樣品孔，或橫跨用于沒有凹陷的樣品塊的平坦表面。 用于確定熱循環(huán)儀器中樣品塊的TNU的方法可以從手冊例如Applied Biosystems，第4章， Part Number 4319092 Rev. D 中的"Thermal Cycler Temperature Verification System，， 中找到。
在該規(guī)程中，記錄用于待被測試的預定數量和模式的孔的溫度，并且確定橫跨孔的變化，然后與標準值比較。根據本領域TNU的不同定義，TNU可定義為對于所測試的預訂數量的孔所記錄的最高溫度值和所記錄的最低溫度之間的差值。對于本領域中TNU的不同定義，TNU可定義為所記錄的最高溫度值和所記錄的最低溫度之間的平均差值。在熱循環(huán)儀器的物理和工程領域中，表達為在樣品塊上的溫度范圍的差的1. 0°C的TNU，或表達為在樣品塊上的平均溫度范圍差的0. 5°C的TNU，在本領域中通常發(fā)現(xiàn)記載為TNU的標準目標值。這樣，兩種定義基于表達橫跨樣品孔的溫度范圍的差落入不超過大約1°C。這種定義可源自于對凝膠數據的必要比較，其是在熱循環(huán)儀器可用之前本領域的工具。基于不同測試規(guī)程的各種定義的TNU，會是可以的，其中這些規(guī)程的目的可能是提供評價設備性能的基礎。例如，以上涉及手冊描述的測試規(guī)程記錄了在樣品塊上的多個孔的溫度。不同測試規(guī)程可被設計為記錄在樣品塊上設置的樣品包含裝置中的多個樣品的溫度。其他不同的測試規(guī)程可被設計為記錄樣品塊中不同位置的溫度。各種其他測試規(guī)程可包括用于評價TNU 的方法的組合。此外，除了表達記錄樣品塊的溫度范圍的差的值之外，其他值會是可以的。 本領域普通技術人員將明白，用于確定TNU和用于評估TNU確定的任何這種規(guī)程的目的，將基于提供對儀器內和儀器間性能的評估。儀器內和儀器間性能的評估會是有用的，以便提供如下保證，即用于數據集的可接受的精度可在使用熱塊組件的各種實施例的儀器上來產生。如前所述，到目標熱均勻性的時間也可提供對于評估儀器功能有用的度量，因為到TNU的時間可與總循環(huán)時間相關?？傮w上，到TNU的時間可被描述為對于目標設定點溫度已開始保持時間之后可實現(xiàn)目標TNU的時間。根據本教導的各種實施例的熱塊組件和儀器，目標設定點溫度的值可基于在樣品支撐裝置中多個樣品的測量溫度。在本教導的各種實施例的熱塊組件和儀器中，目標設定點溫度的值可基于樣品塊中多個位置的測量溫度。 本領域普通技術人員將明白，在到TNU的時間和總循環(huán)時間之間存在直接關系，使得到TNU 的時間越快，則循環(huán)時間越短。較短循環(huán)時間的影響提供每單位時間段更大數量的循環(huán)。因此，更快的到TNU的時間提供了更快的循環(huán)率。參考在圖2的理想化曲線I所示的理想化熱循環(huán)輪廓，TNU可在tQ之后的時間間隔處在樣品塊上的所采取的測量來確定，其中根據本教導的、被稱為時鐘開始。通常，時鐘開始可被定義為與溫度到達設定點溫度相關聯(lián)的時間。例如，但是不限于此，時鐘開始可能開始于大約rc的設定點溫度內的溫度。根據本教導的各種實施例的熱塊組件和儀器，用于時鐘開始起始的溫度的值可基于在樣品支撐裝置中多個樣品中所測量的溫度。在本教導的各種實施例的熱塊組件和儀器中，用于時鐘開始起始的溫度的值可基于樣品塊中多個位置中所測量的溫度。如隨后更加詳細地描述，TNU可在例如時鐘開始Utl)之后10、20和30秒來確定， 其可以是在循環(huán)的基本恒定溫度部分期間所采取的TNU確定，或者對于目標設定點溫度的循環(huán)的保持時間部分，如前所述。對于本教導目的，在保持時間間隔期間在時鐘開始(t 0) 后的指定時間進行的TNU確定被稱為TNU確定，而在時鐘開始(t J之后進行的TNU確定被稱為動態(tài)TNU確定。在如此小時間間隔上進行的這種測量可代表最壞情況下的測量，因為 在例如塊是任何特定不變溫度相對于持續(xù)變化溫度而被完全平衡時，它顯然更容易實現(xiàn)熱均勻。出于這個原因，本領域普通技術人員將明白，如果靜態(tài)TNU確定的目標值橫跨樣品塊例如可以是大約1.0°c的差，那么動態(tài)TNU可料想為反映更大的非均勻性。如工程領域普通技術人員知道的，設計構造物，和測試用于具有復雜功能的多部件組件和儀器的原型是費力和費時的過程。雖然驗證的建模工具可能不能代替這樣的過程，但是它會有助于給出與在大量原型的選擇中哪個原型目標用于構建/測試/修改循環(huán)有關的有用信息?；仡櫽^察，例如在圖2中所描述的，發(fā)明人開始質疑現(xiàn)有技術的教導，特別是關于包含熱塊組件的子組件之間熱傳遞作用的潛在耦合。為對于散熱器和樣品塊所考慮的若干原型設計的一個實施例的假設建模的結果分別在圖5和圖6中展示。如在圖5的頂透視圖中所描述的潛在原型散熱器100的實施例，包括基體120，具有上表面122，和在基體下第二表面124下垂的多個翼片130。在翼片130之間交替有多個流動通道132。相比于圖3的散熱器10的實施例，沒有作為散熱器10的上表面22的一部分的基座40。在這方面，如隨后將明顯的是，樣品塊的各種實施例可具有與圖5的散熱器 100的實施例基本相同的印跡。相反，圖4的樣品塊50的各種實施例僅匹配圖3的散熱器 10的上表面22的基座部分40的印跡。根據從建模研究得出的趨勢，相對比于圖3的散熱器10的實施例橫跨第二基座表面44的大約4°C的溫度差，各種實施例的散熱器，例如圖5 的散熱器100可具有橫跨散熱器的大約1. 0°C的溫度差。模型研究提供了評估顯示散熱器例如圖5的散熱器100的各種實施例相對于散熱器例如圖3的散熱器10的各種實施例的大大降低的熱不均勻性的趨勢。如在底透視6中所描述的潛在原型樣品塊150的實施例包括具有多個凹部或孔165的上表面160，和下表面170。另外，樣品塊150具有第一側面162，具有相對的第二側面164。鄰接第一側面162的是第三側面166，具有相對的第四側面168。需要注意的是，相比于圖4中所描述的樣品塊50的凸緣80，凸緣180大大減少了。如在圖6中所示， 對于樣品塊150的各實施例，凸緣180與第三側面166和第四側面168相關聯(lián)，其中凸緣 180已被優(yōu)化為降低熱的水平流動，以便通過假設建模來評估該因素對樣品塊TNU的潛在影響。如在圖6中可以看出，在下表面170上從大約樣品塊150的中心朝向第三凸緣輪緣 166，顯示出大約0.2°C的差。這和圖4相對，在圖4中，在下表面70上從大約樣品塊50的中心朝向第三凸緣輪緣66顯示出大約2. 0°C的差。此外，在圖6中，在下表面170上從大約樣品塊150的中心朝向第一凸緣輪緣162，顯示出沒有明顯差異。這和圖4相對，在圖4中， 對于樣品塊50，對于下表面70從大約樣品塊50的中心朝向第一凸緣輪緣62，顯示出大約 10.0°C的差。如前所述，需要注意的是，潛在原型散熱器110的實施例的印跡與潛在原型樣品塊150的印跡基本相同。令人驚訝的是，相對于本領域已建立的教導，所提出的原型的建模，表明基本較大的散熱器可能對樣品塊的TNU的增加具有影響?；谶@些發(fā)現(xiàn)，如分別在圖5和圖6所給出的樣品塊和散熱器的原型設計的實施例被制作和測試。圖7是比較散熱器10例如在圖3中所建模的散熱器的實施例相對于在圖5所描述的模型之后構建的散熱器100的實施例的透視圖。應明白，對于散熱器100，翼片130具有流動通道132，其靠近散熱器100的基體120是最長的，如隨后將更詳細地說明。圖8是熱塊子組件200的實施例和熱塊子組件250的透視圖，熱塊子組件200包括散熱器子組件 10和熱控子組件110，熱塊子組件250包括散熱器100和熱控子組件110。應明白，在熱塊子組件250中，熱電設備92、94、96和98鄰接在X-Y平面以便提供組合的印跡，從而基本匹配散熱器120的上表面122的印跡。相反，例如，在熱塊子組件200中，熱電設備92和98，
9以及94和96鄰接，但是有縫隙存在于熱電設備92和94之間，以及熱電設備96和98之間。根據本教導的各種實施例的熱塊組件和儀器，熱電設備可以以指定容差鄰接，以提供允許例如在這種熱電設備中的材料熱膨脹的空間的組合的印跡。對于根據本教導的各種實施例的熱塊組件和儀器，熱控子組件可具有如下的熱電設備，該熱電設備鄰接成提供允許到鄰近熱電設備的介入空間僅僅多至大約Imm的合并的印跡。對于根據本教導的各實施例的熱塊組件和儀器，熱控子組件可具有如下的熱電設備，該熱電設備鄰接成提供允許到鄰近熱電設備的介入空間基本小于大約8mm的合并的印跡。在圖9中，示出根據本教導的熱塊組件300的實施例的分解視圖。熱塊組件300 的各實施例包括散熱器子組件100，熱控子組件110，和樣品塊子組件150。如在圖8中所描述，熱控子組件包括鄰接在X-Y平面內并且位于樣品塊150和散熱器100之間的熱電設備。 應明白，鄰接的熱電設備92、94、96和98的活動印跡大致匹配樣品塊150的第二表面170 和散熱器110的上表面122的印跡。在這方面，熱控子組件的均勻接觸可在整個熱塊組件 300上提供。如在圖9中所描述，樣品塊150的各實施例可具有從第一側面162和相對的第二側面164、以及從第三側面166和相對的第四側面168再分配的熱質量，以提供橫跨塊的均勻熱質量。根據本教導的各實施例的熱塊組件和儀器，在樣品塊的側面上的質量再分配可以是消除質量以降低在樣品塊各區(qū)域中的熱質量，或者以增加質量以增加在各區(qū)域中的質量，或者是在區(qū)域內增加和減少質量的組合。因此，對于在熱塊組件中使用的樣品塊子組件的各實施例，質量從樣品塊側面的選擇性再分配可進一步降低樣品塊TNU。對于根據本教導的各實施例的熱塊組件和儀器，如此設計的樣品塊子組件可排除使用在本領域中普遍使用的各種邊緣和周緣加熱器。另外，散熱器基體120的側部的材料可被移除，從而產生下表面 124(參見圖7)。根據根據本教導的各實施例的熱塊組件和儀器，材料從散熱器子組件的這種移除可提供熱均勻性增強的散熱器子組件。圖10描述了熱塊組件400，其包括連接到風扇子組件的實施例的散熱器子組件 100，風扇子組件包括橫向橫流風扇190和管道195。對比于如在圖1所示的熱塊組件的實施例，其描述了在翼片16處在散熱器子組件15下流動的空氣，熱塊組件400的實施例具有橫向風扇190，其吹動空氣通過從多個翼片的入口側至多個翼片的出口側通過流動通道132。 如前所述，額外于在圖IA中風扇相對于翼片的位置，軸流風扇例如在圖IB所述的風扇是本領域中經常使用的。這種軸流風扇額外地遭受在風扇中心中的重要的死角，其中沒有空氣流發(fā)出，在使用這樣的軸流風扇時可能導致橫跨散熱器的熱梯度。因此，熱塊組件400的各實施例擺脫可能導致在散熱器子組件中熱梯度形成的這些額外源。對于子組件400的各實施例，管道195提供了從風扇到多個翼片的入口側的一致流動通道。在子組件400的各實施例中，管道195調整成穩(wěn)固地適配到多個翼片的入口側，如在圖10中所示。根據各實施例的子組件400，外殼可以調整成適配靠近多個翼片的入口側。對于這些實施例，外殼和入口側之間的間隙的寬度可不多于由流動通道提供的寬度，以便空氣流有效地通過多個翼片而非間隙。此外，從入口側經過散熱器100所驅使的空氣會逐漸變熱，因此產生了熱梯度。為了補償以這種方式形成的熱梯度，對于散熱器的各實施例，改變翼片130從入口端到出口端的高度，如在圖9中所示，可包含在散熱器100中，從而提供在靠近散熱器基體為最長的流動通道。如本領域普通技術人員會知道，有各種方式來補償空氣流經散熱器的流動通道的變暖。例如，在圖11中，可以改變基體120的厚度，使得朝向出口端可被移除的熱質量可補償空氣流經散熱器的流動通道的變暖。圖12A是管道195和翼片130的仰視圖。對于如在圖12A中所描述的散熱器100的各種實施例，翼片130可以交替模式布置，使得一組翼片在長度上在多個翼片的入口側處得到縮短，從而創(chuàng)造不同長度的流動通道。對于如在圖12A 中所示的這種設計，基體厚度可保持不變，如在圖12B中所示。散熱器100的各種實施例可具有從入口端到出口端在高度上錐形的翼片130，從而形成梯形的剖視圖，如由在圖13的剖視圖中所描述的虛線所表示。散熱器的具有以這種方式在高度上為錐形的翼片的實施例提供在靠近散熱器基體為最長的流動通道，類似于由在圖9中所示散熱器100的實施例所提供的。對于圖9的熱塊組件300的各實施例，對于基于樣品塊100中最熱和最冷的孔之間的平均差的TNU確定，靜態(tài)和動態(tài)的TNU可在大約0. 05°C到大約0. 25°C之間。這轉換為在最熱和最冷的孔之間的差為大約0. 10°C到大約0. 50°C之間，這比本領域中大約1. 0°C的現(xiàn)有標準低大約2到10倍之間。此外，該靜態(tài)和動態(tài)的TNU，相對于包括圖8的熱塊子組件 200的熱塊組件的各實施例和在圖4中所描述的樣品塊的實施例的靜態(tài)和動態(tài)TNU來說，趨于大致相同。對于這種熱塊組件的實施例，測量為樣品塊中最熱和最冷的孔之間的平均差的靜態(tài)TNU，可為大約0. 25°C到大約0. 50°C之間，而動態(tài)TNU可在大約0. 70°C到大約1. 0°C 之間。關于評估圖9的熱塊組件300的不同實施例，這些數據提供在圖14A和14B，以及圖15A和圖15B中。在圖14A和圖15A中，曲線通過使用圖4的384孔的樣品塊描述了圖8 的熱塊子組件200的實施例的塊溫度(Tblock)和TNU，所述樣品塊還具有邊緣加熱器。在圖14B和圖15B中，曲線描述了圖9的熱塊組件300的實施例的塊溫度和TNU，對于此，沒有邊緣加熱器隨同384孔的樣品塊使用。在圖14A和圖14B中所示的曲線表示在大約為60°C 的設定點溫度開始之前并持續(xù)通過大約為60°C的設定點溫度的持續(xù)時間。在圖15A和圖 15B中所示的曲線表示在大約為95°C的設定點溫度開始之前和持續(xù)通過大約為95°C的設定點溫度的持續(xù)時間。TNU的值表示為在樣品塊內最熱和最冷的孔之間的平均差。用來驗證溫度校準和一致性、配備有9個鉬電阻探測器、并且適配于連續(xù)檢測樣品塊的9通道夾具用來記錄樣品塊的TNU的值?；仡檲D14A和圖15A的TNU數據，在tQ和t1Q之間大約一半的點處，或對于在60°C 和95°C數據集的大約t5處所取的數據來說的TNU范圍在大約0. 28°C到大約0. 45°C之間。 相比而言，對于圖14B和圖15B，對于對于在60°C和95°C數據集在大約t5所取的數據來說的 TNU范圍在大約0. 08°C到大約0. 15°C之間。這相當于表示為差而不是平均差的大約0. 16°C 到大約0. 30°C之間的TNU范圍。因此，對于根據本教導的熱塊組件和儀器的實施例，這比本領域中通常表述為大約1. 0°C差的現(xiàn)有標準低大約3到6倍。通過根據如在圖14B和圖 15B中所示的本教導的熱塊組件和儀器的實施例表明的TNU的基本穩(wěn)定和不變性質，可以和在圖14A和15A所示的TNU比較而得到理解。在時鐘開始加上約5秒(t5)和時鐘開始加 10秒(t1Q)之間的時間范圍上，對于根據本教導的熱塊組件和儀器的實施例，在圖14B和圖 15B中的TNU顯示出基本穩(wěn)定和不變，而在圖14A和15A的TNU顯示為傾斜。此外，對于根據本教導的熱塊組件和儀器的不同實施例，該動態(tài)和靜態(tài)TNU趨于大致相同的值，可對于95°C數據比較圖15A和15B得到理解。如熱循環(huán)儀器的物理和工程領域的普通技術人員知道，在設定點溫度顯著偏離操作儀器的環(huán)境溫度時，在樣品塊中維持瞬時恒定的設定點溫度變得越來越有挑戰(zhàn)性。在這方面，相比于在大約60°C的設定點處實現(xiàn)穩(wěn)定TNU，在大約95°C的設定點處實現(xiàn)基本穩(wěn)定和不變的TNU可代表出更多的挑戰(zhàn)。對于圖15A的熱塊組件，在、處測量的動態(tài)TNU是大約0. 750C，其在大約t5時變成大約0. 45°C 的靜態(tài)TNU，并在t3Q時達到大約0. 08°C的靜態(tài)TNU。相對地，對于在圖15B中根據本教導的熱塊組件的實施例，在、時測量的動態(tài)TNU是大約0. 16°C，并且在大約t5時保持相對不變的大約0. 14°C的靜態(tài)TNU，在t3(l時繼續(xù)保持穩(wěn)定和不變。此外，根據本教導的熱塊組件和儀器的各實施例為了在目標設定點實現(xiàn)穩(wěn)定和不變的TNU，可不需要使用邊緣或外圍加熱器。進一步，該靜態(tài)和動態(tài)TNU是大約相同的低值會對于因縮短保持時間引起的縮短循環(huán)時間的影響?；仡櫟竭_TNU的時間與循環(huán)時間有關，使得到達TNU的時間越快，循環(huán)時間越短。例如，對于使用PCR反應的生物測定，每樣品每次分析運行通常大約40次循環(huán)。 目前，對于端點(end-point)規(guī)程來說使用標準格式的熱循環(huán)，在大約15分鐘內可完成大約40次循環(huán)，或者是每次循環(huán)大約23秒。因此，例如，通過甚至降低循環(huán)時間到15秒，這將轉化為大約10分鐘的運行時間，這為一個小時運行6次而不是4次。數據質量以及吞吐量的影響對于不同終端用戶可能是重大的。根據本教導的熱塊組件和儀器的各實施例，到達TNU的時間可能多至大約5秒。在本教導的熱塊組件和儀器的各實施例中，到達TNU的時間可能多至大約7秒。如上所述，關于本教導的熱塊組件和儀器的各實施例，多個熱電設備的組合的印跡基本地或充分地匹配樣品塊的第二表面和散熱器的第一表面的印記，從而提供通過熱塊組件的大體均勻的熱傳遞。多個熱電設備的組合的印跡與樣品塊的第二表面和散熱器的第一表面的印記的充分地匹配可以在本教導的熱塊組件和儀器的各實施例的有效性能中得到證實。根據本教導的熱塊組件的各實施例可用于如在圖16和圖17所示的框架圖中所描述的熱循環(huán)儀器的各實施例中。根據熱循環(huán)儀器500的各實施例，如圖16中所示，熱循環(huán)儀器可包括加熱蓋510， 其位于包含在樣品支撐裝置中的多個樣品512上。在各實施例中，樣品支撐裝置可以是具有多個樣品區(qū)的玻璃或塑料滑動件，其中樣品區(qū)在樣品區(qū)和熱蓋512之間具有覆蓋件。樣品支撐裝置的一些實施例可包括，但是不限于，管、小瓶、多孔板，例如標準微量滴定96測試孔、384孔板、或縮微卡、或基本平坦的支撐件，例如玻璃或塑料滑動件。樣品支撐裝置的不同實施例中的樣品區(qū)域可包括以在基材表面上形成的規(guī)則或無規(guī)則陣列的圖案分布的通孔凹部、壓痕、脊部、和其組合。在熱循環(huán)儀器的不同實施例中，包括樣品塊514，加熱或冷卻元件516，和熱交換器518。根據本教導的熱塊組件的各實施例包括圖16的熱循環(huán)系統(tǒng) 500 的部件 514-518。在圖17中，熱循環(huán)系統(tǒng)600的各實施例具有熱循環(huán)儀器500的實施例的部件，和額外地檢測系統(tǒng)。檢測系統(tǒng)可具有發(fā)出電磁能量的照射源，和檢測器或成像儀610，以便接收來自樣品支撐裝置中的樣品616的電磁能量。對于熱循環(huán)儀器500和600的實施例，控制系統(tǒng)530和624分別可用于控制檢測、加熱蓋和熱塊組件的功能。控制系統(tǒng)可通過熱循環(huán)儀器500的用戶接口 522和熱循環(huán)儀器600的用戶接口 626到達終端用戶。如在圖18 中所描述，計算機系統(tǒng)700可提供控制熱循環(huán)儀器的功能，以及用戶接口功能。此外，計算機系統(tǒng)700可提供數據處理和報告準備功能。所有這些儀器控制功能可局部專用于熱循環(huán)儀器，或計算機系統(tǒng)700可對控制、分析和報告功能的部分或全部提供遠程控制，如將在隨后詳細地說明。圖18是根據各實施例示出計算機系統(tǒng)700的框圖，其中可使用圖16的熱循環(huán)系統(tǒng)500的實施例或圖17的熱循環(huán)系統(tǒng)600的實施例。計算機系統(tǒng)700包括通信信息的總線702或其他通信機制，和連接到總線702以便處理信息的處理器704。計算機系統(tǒng)700還包括存儲器706，其可以為隨機存儲器(RAM)或其他動態(tài)存儲裝置，連接到總線702用于由處理器704執(zhí)行的指令。存儲器706還可用于在待由處理器704執(zhí)行的指令的執(zhí)行期間存儲臨時變量或其他中間信息。計算機系統(tǒng)700還包括只讀存儲器(ROM) 708或其他靜態(tài)存儲設備，其連接到總線702用于存儲靜態(tài)信息和用于處理器704的指令。存儲裝置710，例如磁盤或光盤，提供并連接到總線702用來存儲信息和指令。計算機系統(tǒng)700可通過總線702連接到顯示器712，例如陰極射線管(CRT)或液晶顯示器(IXD)，用來顯示信息到計算機用戶。輸入裝置714，包括字符和其他鍵，連接到總線 702用來向處理器704傳送信息和命令選擇。其他類型的用戶輸入設備是光標控制器716， 例如鼠標，跟蹤球或光標方向鍵以便向處理器704傳送方向信息和命令選擇，并且用于控制顯示器712的光標移動。這種輸入設備典型地具有在兩個軸線的自由度，即第一軸線(例如χ)和第二軸線(例如y軸)，這允許裝置指定平面上的位置。計算機系統(tǒng)700提供數據處理并且提供用于該數據的置信水平。與本發(fā)明的一些實施方式一致，響應于處理器704執(zhí)行包含在存儲器706中的一個或多個指令的一個或多個序列，由計算機系統(tǒng)700提供數據處理和置信值。這些指令可以從另一計算機可讀介質中例如存儲裝置710讀入到存儲器 706。包含在存儲器706中的指令序列的執(zhí)行使處理器704執(zhí)行在此描述的過程處理狀態(tài)。 替代地硬布線電路可用于代替或聯(lián)合軟件指令來實現(xiàn)發(fā)明。因此本發(fā)明的實施不限于硬件電路和軟件的任何特定組合。在此使用的術語“計算機可讀介質”涉及參與將指令提供到處理器704以便執(zhí)行的任何介質。這種介質可采取多種形式，包括但不限于，非易失性介質，易失性介質，和傳輸介質。非易失性介質包括，例如，光盤或磁盤，例如存儲裝置710。易失性介質包括動態(tài)存儲器，例如存儲器706。傳輸介質包括同軸電纜，銅線，和光纖，包括包含總線702的線。傳輸介質還可以采取聲波或光波的形式，例如在無線波和紅外數據傳輸期間產生的那些。計算機可讀介質的常見形式包括，例如，軟盤，柔性盤，硬盤，磁帶，或任何其他磁介質，CD-ROM,任何其他光學介質，穿孔卡，紙帶，其它具有孔模式的物理介質，RAM, PROM,和 EPROM, FLASH-EPR0M，任何其他存儲器芯片或盒，以下所述的載波，或計算機可以讀取的任何其他介質。計算機可讀介質的各形式可涉及攜載一個或多個指令的一個或多個序列到處理器704以便執(zhí)行。例如，指令可首先由遠程計算機的磁盤攜載。遠程計算機可以加載指令到其動態(tài)存儲器并且使用調制解調器通過電話線發(fā)送指令。計算機系統(tǒng)700本地的調制解調器可以接收電話線上的數據并且使用紅外發(fā)射器將數據轉換為紅外信號。連接到總線702 的紅外檢測器可以接收在紅外信號中攜載的數據并且將數據放置在總線702上。總線702攜載數據至存儲器706，從存儲器706處理器704檢索并執(zhí)行指令。由存儲器706接收的指令選擇地可在處理器704執(zhí)行之前或者之后存儲在存儲設備710上。此外，應明白，圖18的計算機700可具體化為任何大量形式，例如架裝配式計算機，臺式計算機，膝上型電腦，或平板電腦。根據圖18的計算機700的各實施例，計算機可嵌入在通常不被視為計算機但具有適當處理能力的任何基于移動和web的設備。這種設備的例子可包括，但是不限于，個人數字助理(PDA)，智能電話，和筆記本或任何其他適合的電子設備。此外，計算機系統(tǒng)可以包括涵蓋客戶/服務器環(huán)境和一個或多個數據庫服務器的傳統(tǒng)網絡系統(tǒng)。一些傳統(tǒng)網絡系統(tǒng)，包括局域網(LAN)或廣域網(WAN)，并且包括無線和/ 或有限部件，是本領域公知的。此外，客戶/服務器環(huán)境，數據庫服務器，和網絡在本領域是有很好記載。雖然關聯(lián)各種實施例的熱塊組件和儀器描述了本發(fā)明的原理，但是應該清楚理解的是，這些描述僅僅是通過舉例的方式進行而且不意于限制本發(fā)明的范圍。在此公開的內容被提供用于示出和描述目的。不意于窮盡或限制所公開的內容至所描述的精確形式。許多修改和改變對于本領域技術人員是顯而易見的。選擇和描述所公開的內容是為了最好地解釋所描述領域的所公開實施例的原理和實際應用，從而使本領域技術人員能夠理解適合預期特定用途的各實施例和各種修改。意于所公開內容的范圍通過隨附權利要求和其等價物來限定。
權利要求
1.一種用于熱循環(huán)的熱塊組件，包括具有第一表面和第二表面的樣品塊，其中第一表面適合接納樣品支撐裝置；散熱器，包括基體，其具有第一表面，第二表面和從第二表面垂下的多個翼片，其中每個翼片之間的空間提供流動通道以便空氣從多個翼片的入口側流動到多個翼片的出口側； 禾口位于樣品塊和散熱器之間的多個熱電設備，其中，多個熱電設備的印記有效地匹配樣品塊的第二表面和散熱器的第一表面的印記，從而提供貫穿熱塊組件的基本均勻的熱傳遞。
2.如權利要求1所述的熱塊組件，其中樣品塊的動態(tài)熱不均勻為在大約0.05°C到大約 0. 25 °C之間的平均值。
3.如權利要求1或2所述的熱塊組件，其中樣品塊的靜態(tài)熱不均勻為在大約0.05°C到大約0. 25 °C之間的平均值。
4.如權利要求1、2或3所述的熱塊組件，其中在達到目標設定點溫度之后達到樣品塊的基本穩(wěn)定熱不均勻的時間為多至約5秒。
5.如權利要求4所述的熱塊組件，其中設定點溫度是基于樣品支撐裝置中多個樣品中所測量的溫度的值。
6.如權利要求4所述的熱塊組件，其中設定點溫度是基于樣品塊中多個位置中所測量的溫度的值。
7.如權利要求4、5或6所述的熱塊組件，其中樣品塊的基本穩(wěn)定熱不均勻為在大約 0. 05°C到大約0. 25°C之間的平均值。
8.如前述權利要求中任何一項所述的熱塊組件，其中樣品塊的靜態(tài)熱不均勻和動態(tài)熱不均勻基本相同。
9.如權利要求8所述的熱塊組件，其中樣品塊的靜態(tài)熱不均勻和動態(tài)熱不均勻在熱循環(huán)期間的限定時間處基本相同。
10.如權利要求9所述的熱塊組件，其中在熱循環(huán)期間的限定時間是限定的時鐘開始。
11.如權利要求10所述的熱塊組件，其中限定的時鐘開始起始于熱循環(huán)的目標設定點溫度的大約rc內。
12.如權利要求11所述的熱塊組件，其中設定點溫度是基于樣品支撐裝置中多個樣品中所測量的溫度的值。
13.如權利要求11所述的熱塊組件，其中設定點溫度是基于樣品塊中多個位置中所測量的溫度的值。
14.如前述權利要求中任何一項所述的熱塊組件，還包括風扇子組件，其包括風扇和管道，其中風扇子組件定位成提供從多個翼片的入口側到多個翼片的出口側通過流動通道的空氣流。
15.如權利要求14所述的熱塊組件，其中管道提供從風扇到多個翼片的入口側的均勻的流動通道。
16.如權利要求14或15所述的熱塊組件，其中流動通道調整成牢固地適配到多個翼片的入口側。
17.如前述權利要求中任何一項所述的熱塊組件，其中多個翼片的高度在橫跨多個翼片的長度上不同，從而提供在靠近散熱器的基體為最長的流動通道。
18.如前述權利要求中任何一項所述的熱塊組件，其中熱塊組件包括優(yōu)化成降低水平的熱流的凸緣，從而降低樣品塊熱不均勻。
19.如前述權利要求中任何一項所述的熱塊組件，其中樣品塊包括第一側表面，第二側表面，第三側表面和第四側表面，其中熱質量從每個表面選擇地再分配，從而降低樣品塊熱不均勻。
20.一種裝置，包括 控制系統(tǒng)；和根據前述權利要求1-19中任何一項所述的熱塊組件。
全文摘要
本教導公開了熱塊組件的各實施例，其具有貫穿熱塊組件的低熱不均勻。因此，具有這種低熱不均勻的熱塊組件的各實施例通過使用這些熱塊組件期望性能的生物分析儀器。
文檔編號H05K7/20GK102483642SQ201080038911
公開日2012年5月30日 申請日期2010年9月1日 優(yōu)先權日2009年9月1日
發(fā)明者W. 格魯內瓦爾德 D., 達爾霍夫 G., 沃托維奇 J., A. 康納 T. 申請人:生命科技公司