專利名稱:高比活度的Sn-117M組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)上有用的放射性同位素，且尤其涉及不加載體(NCA)的錫的放射性同位素和制備NCA的錫的放射性同位素的方法。
背景技術(shù)：
由于可利用有效地使放射性載體(vector)濃縮或局限在靶部位處，而在非靶組織內(nèi)是低吸收量的新的藥物靶向方法，因此發(fā)射β顆粒的放射性同位素于核醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)和介入性心臟學(xué)中的應(yīng)用正快速增加。這樣，從放射性同位素的衰變釋放的能量可以被局限用于殺死靶部位處的細胞，諸如腫瘤細胞。就此而言，使用這樣的放射性藥物已經(jīng)顯示出有效地治療多種腫瘤和癌癥。
據(jù)報道，美國每年約320000例新發(fā)的骨癌病例。螯合到二亞乙基三胺五乙酸 (DTPA)中的117mSn(Sn4+)的絡(luò)合物已經(jīng)作為目前無法醫(yī)治的且致命的轉(zhuǎn)移性骨癌的骨疼痛緩解劑而用于臨床試驗。117mSn絡(luò)合物并不像麻醉藥物那樣使患者昏昏入睡，并向轉(zhuǎn)移性骨腫瘤提供選擇性輻射，而幾乎不向骨髓提供輻射。因此，117mSn絡(luò)合物并不會干擾骨髓抗感染的能力且不會干擾血凝結(jié)。
117mSn的核物理和生化特性已經(jīng)使其能夠有用地應(yīng)用于核醫(yī)學(xué)中。放射性同位素 117mSn具有相對短的14天半衰期，158keV (87%)的、發(fā)射和高產(chǎn)率的具有12 ^ (64% )、 152keV(26 % )和 U9keV(ll % )能量的短程轉(zhuǎn)化電子(short-range conversion electron)。
如果放射性同位素結(jié)構(gòu)的比活度得到增大且如果結(jié)構(gòu)可以被設(shè)計為專門靶向感興趣的部位，那么可以改進發(fā)射諸如β顆粒的顆粒的放射性同位素的有效性。然而，比活度通常受到可利用的同位素的生產(chǎn)方法和隨后的純化方法的限制。因此，本領(lǐng)域承認需要醫(yī)學(xué)上有用的具有高比活度的放射性核素，它們是可靶向的且對健康組織或器官具有很少的或沒有影響。
一種用于產(chǎn)生放射性同位素mmSn的常規(guī)方法是在核反應(yīng)器中通過熱中子俘獲 [116Sn (n, Y)117mSn]或非彈性中子散射[117Sn(n，η'，Y ) 117mSn]反應(yīng)而進行的“直接”法。 由于非放射性靶原子和放射性產(chǎn)物原子在化學(xué)上不可分，所以放射性117mSn被大量的錫的靶同位素稀釋。因此，此過量的非放射性錫原子表現(xiàn)得像載體，這固有地降低了樣品的比活度。對作為靶的97%或更大富集的117mSn,已經(jīng)使用熱中子[117Sn (n，n'，Y ) mmSn]獲得了高達約20到約23Ci/g的最大比活度。這顯著低于約82000Ci/g的理論上可能的比活度，由此為改進留下了很大的空間。此外，更長壽命的113Sn同位素可以由熱中子“直接”法產(chǎn)生，且具有天然存在的112Sn同位素雜質(zhì)。放射性113Sn同位素具有115天的半衰期以及 392keV(64% )和25 ^ 1% )的兩種能量更高的Y射線。放射性113Sn同位素通常被認為對核醫(yī)學(xué)應(yīng)用是有害的，這是因為可能延長了患者暴露于輻射。
相反地，存在好幾種產(chǎn)生NCA117mSn的已知方法。例如，利用非錫的靶原子的反應(yīng)可以采用質(zhì)子引起的，顆粒引起的或α顆粒引起的對鎘和銦靶的反應(yīng)。已知諸如 114CcK3He, y),114Cd(a , η) ,116Cd (3He, 2n) ,116Cd ( a , 3n) ,115In (d, y ) ,115In (3He, p)和 115In(α，pn)的許多反應(yīng)導(dǎo)致形成NCA117mSn,但通常伴有產(chǎn)生一些量的113Sn放射性同位素和其他副產(chǎn)物。
而且，除了產(chǎn)生放射性同位素的方式，產(chǎn)生具有高比活度的NCA117mSn的另一個主要障礙是不存在使117mSn與靶材料分離的有效方法。眾所周知使用常規(guī)的分離方法，諸如色譜法或萃取難以有效地分離少量期望的物質(zhì)與大得多的基質(zhì)，即去除主體(debulking)。一直以來，正是此放射性核素純化的方面引起載體的使用，由此導(dǎo)致樣品的比活度降低，這是因為來自載體的非放射性靶原子的稀釋。
因此，鑒于前述內(nèi)容，存在對產(chǎn)生和分離適合使用在放射性藥物中的NCA，高比活度的117mSn的需求。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的實施方案，一種物質(zhì)的組合物，其包括具有大于lOOCi/gSn的比活度的117mSn,并且Cd的質(zhì)量對Sn的質(zhì)量的比小于15000 1。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，一種包括高比活度的117mSn的產(chǎn)品是通過下述方法制備的，該方法包括使同位素富集的116Cd暴露于具有約30MeV至約60MeV的入射動能的
顆粒離子束，將一部分116Cd靶轉(zhuǎn)化成117mSn以形成輻射材料。溶解輻射材料以形成含有 117mSn和llfiCd的中間溶液。通過如下操作經(jīng)由離子交換色譜法使117mSn與116Cd分離，即，制備離子交換樹脂柱，將中間溶液裝載到離子交換樹脂柱上，用洗脫液從離子交換樹脂柱洗脫117mSn和"td以及收集從離子交換樹脂柱排放的洗脫液的至少一部分。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，一種包括高比活度的117mSn的產(chǎn)品是通過下述方法制備的，該方法包括使同位素富集的116Cd暴露于具有約30MeV至約60MeV的入射動能的
顆粒離子束，將116Cd靶的一部分轉(zhuǎn)化成117mSn以形成輻射材料。溶解輻射材料以形成含有116Cd和117mSn的中間溶液。經(jīng)由在有機溶劑層與水層之間分配中間溶液來使117mSn與 miCd分離。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，一種制備高比活度的117mSn組合物的方法包括使同位素富集的116Cd靶暴露于具有約30MeV至約60MeV的入射動能的a -顆粒離子束，將一部分116Cd靶轉(zhuǎn)化成117mSn以形成輻射材料。溶解輻射材料以形成含有117mSn和116Cd的中間溶液。通過以下操作經(jīng)由離子交換色譜法使mmSn與116Cd分離，即，制備離子交換樹脂柱， 將中間溶液裝載到離子交換樹脂柱上，用洗脫液從離子交換樹脂柱洗脫117mSn和116Cd以及收集從離子交換樹脂柱排放的洗脫液的至少一部分。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，一種制備高比活度的117mSn組合物的方法包括使同位素富集的116Cd靶暴露于具有約30MeV至約60MeV的入射動能的a -顆粒離子束，將 116Cd靶的一部分轉(zhuǎn)化成117mSn以形成輻射材料。溶解輻射材料以形成含有116Cd和117mSn的中間溶液。經(jīng)由在有機溶劑層與水層之間分配中間溶液來使117mSn與116Cd分離以產(chǎn)生富集 117mSn的產(chǎn)物。


被結(jié)合到本說明書中且構(gòu)成本說明書一部分的附圖闡釋了本發(fā)明的多個實施方案，且連同上面給出的本發(fā)明的大體描述和下面給出的實施方案的詳細描述起到解釋本發(fā)明實施方案的作用。
圖1是簡化的靶的橫截面圖。
圖2是圖1所示的靶層的橫截面圖。
圖3是具有內(nèi)部和外部靶設(shè)置的簡化的回旋加速器的示意圖。
具體實施方式
本文描述的方法和過程提供了以商業(yè)上可行的收率來產(chǎn)生和分離NCA117mSn組合物，且該組合物具有未能通過本領(lǐng)域已知的其他方法實現(xiàn)的高比活度。簡要地說，該過程包括制備包括富集鎘(llfiCd)的薄層的一個或多個靶。用α顆粒束輻射包括富集116Cd的靶來形成117mSn。將受輻射的鎘層溶解在強酸中并使溶液經(jīng)過純化過程以使期望的117mSn與受輻射的靶的基質(zhì)分離。
圖1描繪了靶10的橫截面，靶10包括薄層的靶材料12、任選的阻擋層13和基材 14。選擇靶材料12的組成以與具有范圍在約20MeV到約60MeV的能量的α顆粒反應(yīng)以形成適用于診斷或治療放射性藥物的放射性核素。在一個實施方案中，同位素富集的鎘用于制備NCA，高比活度的mmSn。在特定的實施方案中，同位素富集的鎘的同位素是mCd，其可以經(jīng)歷核反應(yīng)116CcKa，3n) 117mSn以產(chǎn)生NCA，高比活度的mmSn。
靶材料12優(yōu)選是商業(yè)上盡可能化學(xué)純的。使用具有最少量的化學(xué)雜質(zhì)的靶材料有利于隨后分離和純化感興趣的放射性核素。為了產(chǎn)生以高比活度為特征的NCA117mSn,靶材料應(yīng)該具有最少量的載體(即，錫)雜質(zhì)和/或其他化學(xué)雜質(zhì)。這些類型的雜質(zhì)可能難以以化學(xué)方式與產(chǎn)物分離。例如，靶材料可以是具有大于99. 9wt %元素純度且大于98 %同位素純度的富集116CcL
支撐靶材料12的基材14優(yōu)選主要由化學(xué)上惰性的且可與靶材料12分離以允許回收和循環(huán)靶材料12的材料組成。另外，阻擋層13和基材14包括的材料應(yīng)該是與隨后的輻射期間產(chǎn)生的期望的放射性核素可分離的?；?4優(yōu)選具有至少約等于靶材料12的熔點和導(dǎo)熱率的熔點和導(dǎo)熱率。要考慮的一個額外的方面是使阻擋層13和基材14只產(chǎn)生最少量的放射性副產(chǎn)物。鎘具有321°C的熔點(m.p.)和97W/mK的導(dǎo)熱率(k)。在一個實施方案中，基材主要由銅組成，銅具有約1085°C的熔點和401W/mK的導(dǎo)熱率。在其他實施方案中，基材 14 可以主要由鋁(m. p. = 660 °C, k = 237ff/mK)或銀(m.p. = 961°C, k = 429W/ mK)組成。此外，基材14的構(gòu)型(如，形狀、厚度等)可以呈許多幾何構(gòu)型存在。通常，基材 14被成形以有利于使用在特定的靶夾持器且優(yōu)選足夠厚以在輻射期間為靶材料12提供足夠的機械支撐。
在基材14的表面1 上形成靶材料12層之前，可以將一個或多個額外的層，諸如阻擋層13應(yīng)用至表面14a。阻擋層13的厚度可以從數(shù)微米至數(shù)十微米的范圍。阻擋層13 的有用的特性可以包括在隨后通過蝕刻劑去除靶材料12期間用作下面的基材14的保護層。當去除靶材料12時，此特性抑制基材14浙濾到蝕刻劑中。另外，阻擋層13可以抑制靶材料和所產(chǎn)生的117mSn吸收到基材14的表面1 上。此特性防止活度的損失。因此，用于阻擋層13的示例性材料優(yōu)選是對與諸如鹽酸的強酸蝕刻劑反應(yīng)來說惰性的或動力學(xué)上慢的。例如，阻擋層13可以由像鎳、銠或金的合適材料制備。[0024]可以通過多種方法將阻擋層13和靶材料12的層形成在表面1 上，諸如電鍍。電鍍可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何沉積技術(shù)實現(xiàn)，以獲得期望的靶材料的面密度。例如， 待電鍍的富集116Cd的面密度的范圍在約50mg/cm2到約70mg/cm2。舉一個實例，被電鍍的富集116Cd的面密度是約55mg/cm2。
靶材料12的富集116Cd層的最佳厚度可以根據(jù)所使用的特定靶材料、帶電顆粒束能和電流以及在隨后的輻射期間靶材料12相對于帶電顆粒束的方位來變化。然而，一般來說，垂直于靶材料12的表面1 所測量的靶材料12的層厚度T優(yōu)選足以產(chǎn)生投影厚度Trff， 該投影厚度足以使背襯材料14的活化最低。厚度的優(yōu)化還可以考慮諸多因素，諸如每單位質(zhì)量的靶材料12的成本和在輻射期間從靶材料12向基材14傳熱的效率。如圖2所示，投影厚度Trff指輻射期間在撞擊離子束16的行進方向測得的靶層的厚度。投影厚度可以根據(jù)垂直厚度t和靶材料12的表面1 相對于離子束16的路徑被定向的角度θ來確定。一般而言，對回旋加速器來說，對定位在內(nèi)部的靶來說，角度θ可以在約0.5°到約2°之間變化，而對定位在外部的靶來說，角度θ可以在約5°到約25°之間變化。
靶材料層的最佳厚度可以通過計算足以將靶材料12的出口側(cè)的α顆粒束動能降低至期望水平的厚度T來確定。如上所述，優(yōu)選使背襯材料14以及任何阻擋層(如果存在的話)的過度活化程度最低。例如，在一個實施方案中，將靶材料12的出口側(cè)的α顆粒束動能降低至約20MeV。鑒于這些，有效厚度Teff是約300 μ m至約450 μ m,這對應(yīng)于入射α 顆粒離子束角度θ等于10°且動能為47. 3MeV時約50μπι至約80μπι的厚度Τ。這些范圍可以基于其他因素變化，這些因素諸如材料成本、傳熱考慮和工藝的總收率。
通過冷卻介質(zhì)流來冷卻正在受輻射的靶10。冷卻介質(zhì)的溫度和流速受到控制以將暴露的靶層表面12a的溫度保持在低于約200°C。例如，暴露的靶層表面12a的溫度在 150°C到200°C之間。流量傳感器可以與加速器互鎖，使得如果冷卻介質(zhì)流被降低至低于預(yù)設(shè)點之下，那么加速器關(guān)閉。
靶材料12受到正離子(在此情形中是α顆粒)的加速器束流輻射以形成感興趣的放射核素。特定的加速器設(shè)計可以包括，如軌道加速器，諸如回旋加速器，或線性加速器。
參考圖3，可以使用回旋加速器20來實現(xiàn)靶的輻射。回旋加速器20在兩個半圓形扁平金屬圓柱或D形物M內(nèi)部以螺旋路徑22加速α顆粒，所述兩個半圓形扁平金屬圓柱或D形物M被置于扁平真空室沈內(nèi)以產(chǎn)生離子束16。兩個D形物M被連接至高頻交流電壓(未顯示)。D形物M和真空室沈被置于磁體(未顯示)的兩極之間，使得磁場對構(gòu)成離子束16的α顆粒操作以將α顆粒限制到D形物M內(nèi)部的扁平螺旋路徑22。在D 形物M之間的間隙30處，α顆粒因D形物M之間的電勢差而經(jīng)歷加速。離子束16源于回旋加速器20的中心處的離子源，并且當離子在D形物M內(nèi)向外螺旋時，每一次橫跨D形物M之間的間隙，它們就獲得恒定增加的能量?？梢源嬖趦?nèi)部束靶的兩個大體位置；靴可以被置于偏轉(zhuǎn)電極32之前或之后。靶10'可以被定位在真空室沈內(nèi)部且在偏轉(zhuǎn)電極32 之前，或在通過偏轉(zhuǎn)電極32從螺旋路徑22將離子束16提取到真空室內(nèi)之后，如靶10表示的那樣定位。
離子束16可以被產(chǎn)生在低或中等能量的加速器內(nèi)，正如本文使用的，該加速器包括這樣的加速器，即能夠產(chǎn)生具有約30MeV到約60MeV范圍內(nèi)的入射動能和至少約10 μ A 范圍的離子束電流的α顆粒的離子束。[0031]然而，加速器不需要能夠產(chǎn)生覆蓋全部能量范圍和電流范圍的離子束。加速器可以產(chǎn)生超過60MeV的離子束能量，只要加速器能夠產(chǎn)生約30MeV到約60MeV范圍內(nèi)的離子束。用于本發(fā)明的任何特定實施方案的離子束電流并不限于任何具體量。相反，特定能量或能量范圍的離子束電流通常將受到加速器能力和/或傳熱考慮因素的限制。此外，離子束電流能夠足以產(chǎn)生足夠用于放射性藥物成像或治療劑或組合物的臨床應(yīng)用的量的放射性核素(以居里進行測量)。
離子束16可以在大致匹配，但略小于靶層表面積的撞擊面積上撞擊靶10。考慮到傳熱因素，靶層表面積和匹配的離子束沖擊或撞擊面積優(yōu)選盡可能的小。例如，靶層表面積可以是 7. 5cmX2. 5cm、IlcmX2cm 或 12. 4cmX 1. 6cm。
靶10受輻射的時間量可以是變化的。以特定的離子束電流輻射靶核素通?？梢猿掷m(xù)足以產(chǎn)生期望的放射性數(shù)量或放射性量的感興趣的放射性核素的時間，所述放射性數(shù)量或量足夠用于制備適于臨床應(yīng)用的放射診斷劑和放射治療劑或組合物。所需要的時間將根據(jù)引起的核反應(yīng)、離子束能量和離子束電流來變化。通常，輻射時間可以在4到M小時之間變化。
一般而言，轟擊結(jié)束時的117mSn組合物的比活度顯著超過由如上所述的“直接”法提供的近飽和點，約20到約23Ci/g Sn。為了在商業(yè)上可行，α顆粒轟擊富集116Cd的靶應(yīng)該提供轟擊結(jié)束(EOB)時大于100Ci/g Sn的比活度的117mSn組合物。在一個實施例中，比活度可以是EOB時約500Ci/g Sn至約25000Ci/g Sn。舉另一個實施例中，比活度可以是EOB 時約800Ci/g Sn至約20000Ci/g Sn。舉又一個實施例中，比活度可以是EOB時約IOOOCi/ g Sn 至約 5000Ci/g Sn。
放射性這一性質(zhì)可以影響NCA117mSn產(chǎn)物的比活度。在α顆粒轟擊富集靶層12 結(jié)束時，停止從116Cd產(chǎn)生"％11。同時，117mSn持續(xù)衰變，以14.0天的半衰期衰變至穩(wěn)定的 117Sn。因而，放射性衰變影響最終分離的產(chǎn)物的比活度。此外，在任何確定EOB之后的比活度時，從EOB至處理的延遲時間、進行純化方法、樣品制備的時間、輸送時間等都應(yīng)該被考慮在內(nèi)。
在輻射之后，通過強酸溶液溶解靶層12來蝕刻靶10，由此使靶層12與基材14分離并產(chǎn)生含有116CcU117mSn和靶基質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生的其他放射性核素以及諸如鎳、鐵、鉛、阻擋層材料或基材材料的其他可能雜質(zhì)的中間溶液。此中間溶液可以被諸如沉淀劑、氧化劑或配體 (諸如螯合劑)的試劑處理以促進純化。強酸可以包括，如鹽酸、硝酸或氫溴酸。處理劑可以包括，如過氧化氫、溴水、溴酸鹽或高酸。靶層12可以被溶解在鹽酸中并被過氧化氫處理?？蛇x擇地，中間溶液可以在純化之前被蒸干或接近干燥。
為了用作藥劑，放射性核素必須滿足某種純度準則。這樣，包括117mSn的中間溶液的化學(xué)純度可以經(jīng)由多種方法來實現(xiàn)以提供富集117mSn和減少鎘和其他雜質(zhì)的產(chǎn)物。蒸餾、 沉淀、萃取或離子交換柱色譜法全都是用于分離具有足夠的藥物純度的富集117mSn的產(chǎn)物的通?？蓱?yīng)用的方法。可以使用蒸氣壓高于鎘的氯化物和存在于靶基質(zhì)中的其他元素的氯化物的SnCl4來實現(xiàn)蒸餾純化。與諸如鐵的其他金屬共沉淀可以用于分離錫?？梢允褂脙煞N不混溶的溶劑，諸如異己酮和水溶液來進行液-液萃取。柱色譜法使用離子交換樹脂作為固定相可能是有效的。
離子交換色譜法適于獲得期望純度的117mSn。用于形成分離柱的離子交換樹脂可以在使用之前用氧化劑進行預(yù)處理。例如，被制漿在合適溶劑中的離子交換樹脂的混合物可以被氧化劑溶液處理，由此形成預(yù)處理的樹脂。預(yù)處理樹脂可以抑制離子交換樹脂的還原活性。例如，若未進行此預(yù)處理，則樣品中的Sn4+型可能因離子交換樹脂而被還原成Sn2+ 型，而隨后可能變得難以從樹脂洗脫Sn2+。從熱力學(xué)觀點看，氧化劑或氧化性試劑必須至少具有比0. 15V正的標準還原電勢，Sn4+到Sn2+的還原電勢是0. 15V。在一個實施方案中，具有約1. 4V的標準還原電勢的溴酸鹽用于預(yù)處理離子交換樹脂。
在一個實施例中，在 9N 鹽酸中將從 Bio-Rad Laboratories, Hercules, California購得的AG1X4樹脂制漿以形成混合物。在攪拌樹脂漿料時，添加固體NaBrO3以預(yù)處理樹脂。之后，可以用預(yù)處理過的樹脂制備離子交換樹脂柱。
溶解的靶層樣品可以被裝載到預(yù)處理過的樹脂柱上且用諸如0. INHNO3或其他強酸的稀釋溶液的合適的流動相洗脫。可以收集洗脫過的流動相的級分，正如本領(lǐng)域的技術(shù)人員通常進行得那樣。洗脫之后，在基于成像或治療目的使用放射性同位素之前，可以濃縮含有富集117mSn的產(chǎn)物的級分。含有純度不足的117mSn的任何級分，諸如受到基材材料或靶材料污染的那些級分可以被收集、濃縮并進行另一個純化過程。根據(jù)本發(fā)明的實施方案制備的富集NCA117mSn的產(chǎn)物具有先前由“直接”法無法獲得的比活度且具有適于醫(yī)學(xué)應(yīng)用的純度水平，所述醫(yī)學(xué)應(yīng)用諸如為放射性藥物或成像組合物。
應(yīng)注意，富集mmSn的產(chǎn)物的比活度是轟擊結(jié)束時存在的比活度、自轟擊結(jié)束時流逝的時間、處理期間任何引入樣品中的冷錫及所述產(chǎn)物的制品的函數(shù)。因此，鑒于放射性衰變的性質(zhì)，限制轟擊結(jié)束與實際使用之間的時間是有優(yōu)勢的。如果期望具有某一范圍的比活度的樣品，那么必須考慮轟擊之后的時間延遲、處理時間和輸送時間。
根據(jù)本發(fā)明的實施方案制備的高比活度的NCA117mSn的產(chǎn)物可以用于治療或診斷目的?？梢允褂酶弑然疃鹊腘CA117mSn產(chǎn)物結(jié)合諸如螯合劑或靶向分子的配體來制備放射性藥物組合物。例如，1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)或二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)可以用于形成具有高比活度的NCA117mSn的放射性藥物組合物。
正如本文中使用的，配體可以是結(jié)合至中心金屬的原子、離子或分子，且通常包括一個或多個電子的形式供體。金屬-配體結(jié)合可以從共價到離子性更強。此外，金屬-配體鍵級可以從1個到3個。螯合劑是雙齒或多齒配體且通常是有機化合物。螯合劑通過稱為絡(luò)合的過程與金屬形成螯合絡(luò)合物，在螯合過程中，金屬離子與螯合劑的兩個或更多個原子結(jié)合。靶向分子是一種配體，其顯示了對期望的生物靶的親和力或選擇性。生物靶可以包括特定的細胞類型、受體、抗原等。示例性的靶向分子包括其他類型的配體，諸如蛋白、 抗體等。在一些情形中，藥物配體可以是由兩種或更多種配體物質(zhì)的組合(諸如，共價結(jié)合到螯合劑的抗體)獲得的復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。
當根據(jù)本發(fā)明的實施方案制備的高比活度的NCA117mSn產(chǎn)物將被用于制備放射性藥物組合物時，金屬配料是應(yīng)該被考慮的額外的方面。過量水平的諸如鎘的金屬雜質(zhì)可以與配體對117mSn的期望結(jié)合相競爭，或者干擾或抑制配體對117mSn的期望結(jié)合。此外，應(yīng)理解，金屬雜質(zhì)的水平可以根據(jù)所選擇的純化方法來變化。在一個實施方案中，富集NCA117mSn 的產(chǎn)物具有小于5000mg/L的鎘濃度和小于15000 1的Cd質(zhì)量對Sn質(zhì)量的比。在另一個實施方案中，富集NCA117mSn的產(chǎn)物具有小于1000mg/L的鎘濃度和小于1000 1的Cd質(zhì)量對Sn質(zhì)量的比。在又一個實施方案中，富集NCA117mSn的產(chǎn)物具有小于50mg/L的鎘濃度和小于100 1的Cd質(zhì)量對Sn質(zhì)量的比。
在高比活度的NCA117mSn產(chǎn)物中以毫居里(mCi)測量相對于117mSn的量的金屬雜質(zhì)水平是方便的。金屬雜質(zhì)可以包括，但不限于鎘、鐵、銅、鉛、鎳和鋅。例如，適用于放射性藥物組合物的根據(jù)本發(fā)明的實施方案制備的高比活度的NCA117mSn產(chǎn)物的一種樣品具有小于20μ g/mCi的鎘含量、小于2μ g/mCi的鐵含量且存在于樣品中的其他每一種金屬小于 3μ g/mCi、每一種金屬。
可以使用本文公開的高比活度的NCA117mSn產(chǎn)物來制備一種合適的放射性藥物組合物，117mSn(Sn4+)DTPA( 二亞乙基三胺五乙酸)，其是用于治療骨腫瘤和與骨癌相關(guān)的疼痛。 在離子交換柱色譜純化之后，含有富集117mSn的產(chǎn)物的級分可以被濃縮至干燥且殘余物被溶解在最少量的濃鹽酸中以形成mmSnCl4的溶液?？梢蕴砑又T如冷金屬錫的還原劑以將 Sn4+還原成Sn2+的氧化態(tài)，因而形成117mSnCl2的溶液。可以以DTPA對117mSnCl2約為1 3 的摩爾量將固體DTPA添加到此mmSnCl2的溶液中。例如，DTPA對mmSnCl2的摩爾量可以是約1到約1.2。在允許DTPA與117m SnCl2K應(yīng)以形成mmSn(Sn2+)DTPA之后，可以通過暴露于空氣或通過用氧化劑(諸如過氧化氫)處理將溶液從117mSn (Sn2+) DTPA氧化成117mSn (Sn4+) DTPA。117mSn (Sn4+) DTPA絡(luò)合物可以作為固體被分離。
mmSn(Sn4+)DTPA絡(luò)合物固體可以被溶解在水中且任選地被加熱，如在沸水浴中， 以有利于進一步絡(luò)合。溫度應(yīng)該是足以促進絡(luò)合，而不會破壞期望的產(chǎn)物。這種溫度范圍的實例在優(yōu)選約90°C到約100°C之間的沸水浴中來實現(xiàn)。如果實施加熱步驟，那么在使用之前可以將117mSn (Sn4+) DTPA溶液冷卻至約室溫?？梢詫⒑?17mSn (Sn4+) DTPA的溶液的pH 調(diào)節(jié)至約3到約5之間，優(yōu)選約4到約4. 5之間?？梢栽俅渭訜岷屠鋮s溶液。
在所得到的藥物組合物117mSn (Sn4+) DTPA中，DTPA對117mSn (Sn4+)的摩爾比可以為約 3到約1之間。即，在藥物組合物中，對每摩爾117mSn(Sn4+)(或全部的錫)來說，將存在約1 到約3摩爾與117mSn(Sn4+)螯合或呈未螯合形式的DTPA。例如，對每摩爾117mSn(Sn4+)來說， 所得到的藥物組合物mmSn(Sn4+)DTPA可以包含約1到約1. 2摩爾的DTPA。
藥物組合物mmSn(Sn4+)DTPA可以任選地包括添加的等滲介質(zhì)，諸如氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液、乳酸鹽林格注射液或本領(lǐng)域已知的其他介質(zhì)。藥物組合物還可以包括添加的穩(wěn)定劑、防腐劑、緩沖劑或本領(lǐng)域已知的其他添加劑。
下面的描述起到提供本發(fā)明的示例性實施方案的作用。除非另外規(guī)定，否則所有試劑都是可從商業(yè)來源獲得的高純度的、分析級的或HPLC級試劑。從Trace Sciences International Inc. Wilmington, DE 購得高度富集的 116Cd( > 99. 9wt%鎘，> 98. 4 同位素％鎘-116)。通過高純度Ge檢測器確定回旋加速器產(chǎn)生的NCA117mSn的比活度(Ci/g)。 在Varian的VistaProICP-OES上通過電感耦合等離子體(ICP)分析確定包括其他金屬的含量在內(nèi)的化學(xué)純度。
實施例1
靶制備-通過將2克高度富集的116Cd溶解在60mL的0. 6N硫酸中來制備高度富集 116Cd的溶液。將溶液置于電鍍槽內(nèi)，與干凈的銅靶接觸。將電源連接至靶溶液和溶液電極， 使得負極接線柱被附接至靶，而正極接線柱被附接至溶液電極。將電流設(shè)定到約60mA到約 IOOmA的范圍內(nèi)并電鍍靶約3小時。定期地，停止該過程以測定電鍍到靶上的116Cd的質(zhì)量，直至獲得約1. Ig至約1. 2g的質(zhì)量。在使用前，將鍍有116Cd的靶存儲在真空干燥器內(nèi)。
NCA117mSn 的生成-在 kattle，WA 的 Washington Medical Center 大學(xué)的 MC50 回旋加速器上，用47.3MeV的α-顆粒進行輻射。開始時，低的束電流被用于評估活度，即比活度和副產(chǎn)物混合物。在轟擊之后，允許受輻射的靶靜止以允許短壽命的產(chǎn)物衰變，隨后用高純度Ge檢測器測量樣品來測定活度。此時，117mSn是占絕大多數(shù)的放射性產(chǎn)物。輻射的鎘靶材料內(nèi)的比較顯著的其他放射性產(chǎn)物是115CcU111^i和更少程度的115llCcL 113Sn和其他副產(chǎn)物處于檢測極限，低于0. 1%。
隨后，用高達91μΑ的增大的束電流進行更長(長達12小時)的輻射，靶材料沒有任何明顯減少。發(fā)現(xiàn)收率與集成束成線性，通常在170 μ Ci/μ A小時的范圍內(nèi)。通常，在 70 μ A下輻射10小時產(chǎn)生了約120mCi。轟擊結(jié)束(EOB)時的比活度范圍通常在約1000到約5000Ci/g之間，盡管在最終的放射性化學(xué)產(chǎn)物內(nèi)測得高達約23000Ci/g(E0B)的值。變化的比活度數(shù)值可能是由于化學(xué)處理過程期間無意中引入的甚至痕量的環(huán)境錫。
通過離子交換色譜法進行分離-在輻射之后，使用離子交換樹脂柱將117mSn與靶材料和其他污染物分離。通過溶解在加熱至60°C的約IOOmL的4N鹽酸中從銅背襯材料去除 1. Ig受輻射的鎘靶層。在1. 5小時的蝕刻期間溶解靶層。小心地使銅背襯材料暴露于酸溶液的程度最低。隨后通過使用鼓風(fēng)機輔助的蒸發(fā)在60°C下將所得到的溶液蒸發(fā)至接近干燥。在整個蒸發(fā)過程中引入濃HNO3以確保所有錫物質(zhì)轉(zhuǎn)化成+4氧化態(tài)。將殘余物溶解在 20mL的濃HNO3和5mL的30% H2O2中，然后蒸發(fā)至接近干燥并重新溶解在最少量的9N HCl 中。接著，將所得到的溶液裝載到包括用250mL的9N HCl以重力流速預(yù)處理過的AG1X4樹脂的離子交換樹脂柱(柱尺寸=3cmX50cm柱；160g制漿在其內(nèi)添加了 16g固體NaBrO3W IOOmL的9N HCl中的BioRad AG1-X4樹脂)上。主要成分的洗脫順序分別是銅、錫和鎘。 在穿過柱的0. IN HNO3的前150mL至200mL中洗脫含有銅的級分。當檢測117mSn活度時，含有錫的級分被收集在500mL至600mL洗脫液段中，該洗脫液回收117mSn活度的約80%。117mSn 活度的余下20%被洗脫在400mL段的0. IN HNO3中，伴有鎘穿透。MmmSn-鎘級分可以進行第二次離子交換柱純化以使117mSn的分離最大。在干燥器輔助的蒸發(fā)下，將含有117mSn的級分濃縮至接近干燥，同時用SOmL的8N HCl進行HCl替換以確保117mSn4+轉(zhuǎn)化成mmSnCl4物質(zhì)。將所得到的殘余物重新溶解在約ImL的IN HCl中以提供富集117mSn的產(chǎn)物，該產(chǎn)物作為1. OmL的含有具有10，200Ci/g Sn的比活度的31. 3mCi117mSn和按活度計為0. 的113Sn 的樣品。此富集NCA117mSn的產(chǎn)物具有約lmg/L的鎘濃度且Cd對Sn的質(zhì)量比小于1 1。
通過液-液萃取進行分離-在輻射之后，通過液液萃取將117mSn與靶材料和其他污染物分離。通過溶解在加熱至60°C的約IOOmL的4N鹽酸中從銅背襯材料去除1. Ig受輻射的鎘靶層。經(jīng)1.5小時的蝕刻時段溶解靶層。小心地使銅背襯材料暴露于酸溶液的程度最低。通過與已經(jīng)被2N HCl預(yù)平衡的3X20mL的異己酮甲基-戊烷-2-酮)混合來萃取所得到的溶液。合并含有大量117mSn的有機層，然后用3X20mL的0. 05N HCl反萃取。合并含水的反萃取層，在干燥器輔助的蒸發(fā)下蒸發(fā)至接近干燥，然后將所得到的殘余物重新溶解在約40mL的2N HCl中并重復(fù)異己酮萃取過程。在干燥器輔助的蒸發(fā)下蒸發(fā)合并的反萃取層至接近干燥并將所得到的殘余物重新溶解在約2mL的6N HCl中以提供2. ImL的含有具有15，580Ci/gSn的比活度的14. 3mCi117mSn和按活度計小于0. 的113Sn的樣品。此富集NCA117mSn的產(chǎn)物具有小于570mg/L的鎘濃度且Cd對Sn的質(zhì)量比約為1，300。[0057] 雖然已經(jīng)相當詳細地描述了本發(fā)明的多個實施方案，但是本申請人并不期望將所附權(quán)利要求
的范圍受限于或以任何方式限制到這樣的細節(jié)。額外的優(yōu)勢和改動將對本領(lǐng)域的技術(shù)人員是容易顯現(xiàn)的。因此，本發(fā)明的更寬的方面并不限制到所顯示和描述的具體細節(jié)、代表性的方法和示例性的實施例。因此，可以偏離這樣的細節(jié)而并不偏離本申請的總體發(fā)明構(gòu)想的精神或范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備高比活度的117mSn組合物的方法，所述方法包括使富集llfiCd的靶層(12)暴露于具有約30MeV至約60MeV的入射動能的α -顆粒離子束(16)以將所述靶層(12)內(nèi)的一部分116Cd轉(zhuǎn)化成117mSn; 溶解所述靶層(12)以形成含有117mSn和llfiCd的中間溶液； 制備離子交換樹脂柱；將所述中間溶液加載到所述離子交換樹脂柱上；用洗脫液從所述離子交換樹脂柱洗脫117mSn和"td以使117mSn的至少一部分與116Cd的至少一部分分離；和收集從所述離子交換樹脂柱排放的所述洗脫液的至少一部分以提供富集I17mSn的產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求
1所述的方法，其中制備所述離子交換樹脂柱還包括 用氧化劑預(yù)處理離子交換樹脂以形成預(yù)處理過的離子交換樹脂；和用所述預(yù)處理過的離子交換樹脂制備所述離子交換樹脂柱。
3.如權(quán)利要求
2所述的方法，其中所述氧化劑包括溴酸鹽。
4.如權(quán)利要求
2所述的方法，其中所述氧化劑包括溴酸鈉。
5.如權(quán)利要求
1所述的方法，其中所述產(chǎn)物中的所有Cd同位素對所述產(chǎn)物中的所有 Sn同位素的質(zhì)量比小于15000 1。
6.如權(quán)利要求
1所述的方法，其中所述產(chǎn)物中的mmSn的比活度大于100Ci/g。
7.如權(quán)利要求
1所述的方法，其中所述產(chǎn)物中的117mSn具有范圍在約500Ci/g至約 25000Ci/g的比活度。
8.如權(quán)利要求
1所述的方法，其中所述產(chǎn)物中的117mSn具有范圍在約1000Ci/g至約 5000Ci/g的比活度。
9.一種物質(zhì)的組合物，其包括 比活度大于100Ci/g的mmSn, 鎘，其中所述組合物中的所有鎘同位素對所述組合物中的所有錫同位素的質(zhì)量比小于 15000 1。
10.如權(quán)利要求
9所述的組合物，其中117mSn具有范圍在約500Ci/g至約25000Ci/g的比活度。
11.如權(quán)利要求
9所述的組合物，還包括 按比活度計小于5%的量的113Sn。
12.如權(quán)利要求
9所述的組合物，還包括 按比活度計小于0. 的量的113Sn。
13.如權(quán)利要求
9所述的組合物，還包括至少一種配體，其與117mSn相結(jié)合以形成放射性藥物組合物。
14.如權(quán)利要求
9所述的組合物，還包括至少一種螯合劑或至少一種靶分子，其與117mSn相結(jié)合以形成放射性藥物組合物。
15.如權(quán)利要求
9所述的組合物，還包括 四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)，其與117mSn相結(jié)合以形成放射性藥物組合物。
16.一種高比活度的117mSn組合物，其由下述方法制備，所述方法包括使富集llfiCd的靶層(12)暴露于具有約30MeV至約60MeV的入射動能的α -顆粒離子束(16)以將所述靶層(12)內(nèi)的一部分116Cd轉(zhuǎn)化成117mSn; 溶解所述靶層(12)以形成含有117mSn和llfiCd的中間溶液； 制備離子交換樹脂柱；將所述中間溶液加載到所述離子交換樹脂柱上；用洗脫液從所述離子交換樹脂柱洗脫117mSn和"td以使117mSn的至少一部分與116Cd的至少一部分分離；和收集從所述離子交換樹脂柱排放的所述洗脫液的至少一部分以提供富集117mSn的產(chǎn)物。
17.如權(quán)利要求
16所述的高比活度的117mSn組合物，其中制備所述離子交換樹脂柱還包括用氧化劑預(yù)處理離子交換樹脂以形成預(yù)處理過的離子交換樹脂；和用所述預(yù)處理過的離子交換樹脂制備所述離子交換樹脂柱。
18.如權(quán)利要求
17所述的高比活度的117mSn組合物，其中所述氧化劑包括溴酸鹽。
19.如權(quán)利要求
17所述的高比活度的117mSn組合物，其中所述氧化劑包括溴酸鈉。
20.如權(quán)利要求
16所述的高比活度的117mSn組合物，其中所述產(chǎn)物中的所有Cd同位素對所述產(chǎn)物中的所有Sn同位素的質(zhì)量比小于15000 1。
21.如權(quán)利要求
16所述的高比活度的117mSn組合物，其中所述產(chǎn)物中的117mSn的比活度大于 100Ci/g。
22.如權(quán)利要求
16所述的高比活度的117mSn組合物，其中還包括 至少一種配體，其與所述產(chǎn)物中的117mSn相結(jié)合以形成放射性藥物組合物。
23.一種制備高比活度的117mSn組合物的方法，所述方法包括使富集llfiCd的靶層(12)暴露于具有約30MeV至約60MeV的入射動能的α -顆粒離子束(16)以將所述靶層(12)內(nèi)的一部分116Cd轉(zhuǎn)化成117mSn;溶解所述靶層(12)以形成含有117mSn和llfiCd的中間溶液；和通過在有機溶劑層與水層之間分配所述中間溶液來使117mSn的至少一部分與116Cd的至少一部分分離，以產(chǎn)生富集mmSn的產(chǎn)物。
24.如權(quán)利要求
23所述的方法，其中所述有機溶劑層包括4-甲基-戊烷-2-酮。
25.如權(quán)利要求
23所述的方法，其中所述產(chǎn)物中的所有Cd同位素對所述產(chǎn)物中的所有 Sn同位素的質(zhì)量比小于15000 1。
26.如權(quán)利要求
23所述的方法，其中所述產(chǎn)物中的117mSn的比活度大于100Ci/g。
27.如權(quán)利要求
23所述的方法，其中所述產(chǎn)物中的117mSn具有范圍在約500Ci/g至約 25000Ci/g的比活度。
28.如權(quán)利要求
23所述的方法，其中所述產(chǎn)物中的117mSn具有范圍在約1000Ci/g至約 5000Ci/g的比活度。
29.—種高比活度的117mSn組合物，其由下述方法制備，所述方法包括使富集llfiCd的靶層(12)暴露于具有約30MeV至約60MeV的入射動能的α -顆粒離子束(16)以將所述靶層(12)內(nèi)的一部分116Cd轉(zhuǎn)化成117mSn;溶解所述靶層(12)以形成含有117mSn和llfiCd的中間溶液；和通過在有機溶劑層與水層之間分配所述中間溶液來使117mSn的一部分與116Cd的一部分分離，以產(chǎn)生富集117mSn的產(chǎn)物。
30.如權(quán)利要求
四所述的高比活度的117mSn組合物，其中所述有機溶劑層包括4-甲基-戊烷-2-酮。
31.如權(quán)利要求
四所述的高比活度的117mSn組合物，其中所述產(chǎn)物中的所有Cd同位素對所述產(chǎn)物中的所有Sn同位素的質(zhì)量比小于15000 1。
32.如權(quán)利要求
四所述的高比活度的117mSn組合物，其中所述產(chǎn)物中的所述117mSn具有大于100Ci/g的比活度。
33.如權(quán)利要求
四所述的高比活度的117mSn組合物，其中還包括 至少一種配體，其與所述產(chǎn)物中的117mSn相結(jié)合以形成放射性藥物組合物。
專利摘要
比活度大于100Ci/g Sn的高比活度117mSn的組合物及其制備方法。該方法包括將靶層(12)內(nèi)的116Cd暴露于足夠入射動能和持續(xù)時長的α-顆粒束(16)以將一部分116Cd轉(zhuǎn)化成117mSn來形成輻射材料。溶解靶層(12)內(nèi)的輻射材料以形成含有117mSn和116Cd的中間溶液。將117mSn與116Cd分離以得到高比活度的117mSn。
文檔編號G21G1/10GKCN102326210SQ200980157211
公開日2012年1月18日 申請日期2009年12月10日
發(fā)明者伊恩·馬丁·霍恩, 奈杰爾·雷蒙德·史蒂文森 申請人:清潔脈管公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan