專利名稱:利用氣體鼓泡進(jìn)行的醛糖內(nèi)酯、醛糖二酸內(nèi)酯和醛糖二酸雙內(nèi)酯的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內(nèi)酯或其鹽生成內(nèi)酯或者雙內(nèi)酯的方法。該方法包括在溶劑混合物中，脫水環(huán)化含有5～8個(gè)碳原子的醛糖酸、5～8碳原子的醛糖二酸或者5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸內(nèi)酯或者其混合物的反應(yīng)混合物，和通過(guò)氣體鼓泡除去水。
背景技術(shù)：
基本來(lái)源于可再生碳水化合物資源的內(nèi)酯和雙內(nèi)酯是高度官能化的單體，它們可以用作合成中間體、手性原料、酶抑制劑和聚合物合成單體。
醛糖二酸和醛糖酸是醛糖碳水化合物的氧化衍生物。當(dāng)僅僅醛糖的醛基得到氧化時(shí)，醛糖酸得到形成。如果醛糖的醛基和末端醇都得到氧化，那么醛糖二酸得到形成。其內(nèi)酯和雙內(nèi)酯可以由這些酸經(jīng)脫水環(huán)化形成，所述反應(yīng)一般在真空下通過(guò)加熱母體醛糖酸或者醛糖二酸進(jìn)行(Hirasaka，Y.；Umemoto，K.Chem.Pharm.Bull.1965，13，325-329)。近期出版物和專利表明該工藝已經(jīng)多年沒(méi)有得到改進(jìn)了(U.S.專利No.6,049,004)。即使在真空下進(jìn)行加熱，向期望內(nèi)酯的轉(zhuǎn)化也通常是不完全的(Conchie，J.；Hay，A.J.；Strachan，I.；Levvy，G.A.Biochem.J.1967，102，929-941)，需要通過(guò)重結(jié)晶(Isbell，H.S.；Frush，H.L.Bur.Standards J.Research 1933，11，649-664)或者柱色譜對(duì)期望的內(nèi)酯進(jìn)行純化。此外，在真空下進(jìn)行的加熱通常會(huì)由于熱分解而產(chǎn)生雜質(zhì)。
Hashimoto等人(Hashimoto，K.等人，Makromol.Chem.，RapidCommun.1990，11，393-396)公開(kāi)了通過(guò)在二氧六環(huán)中對(duì)葡糖二酸重復(fù)進(jìn)行冷凍干燥而進(jìn)行的D-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯的合成。
Berends和Konings公開(kāi)了使用1-丁醇以通過(guò)共沸除去水合成醛糖內(nèi)酯的方法(Berends，W.；Konings，J.Rec.Trav.Chim.1955，74，1365-1370)，但是該方法受形成丁酯副產(chǎn)品的困擾。雖然已知的方法可能適用于形成數(shù)克至數(shù)十克的物質(zhì)，但是對(duì)于制備數(shù)十至數(shù)千磅的物質(zhì)而言，這些方法是不切實(shí)用的。非溶劑方法所需要的高真空、長(zhǎng)停留時(shí)間和高基質(zhì)表面積都是大規(guī)模實(shí)施這些方法的障礙。
由此，需要相對(duì)于先前報(bào)道方法，可以以較大規(guī)模實(shí)施并且還可以形成少量降解副產(chǎn)品的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了制備內(nèi)酯或者雙內(nèi)酯的方法，該方法包括脫水環(huán)化含有5～8個(gè)碳原子的醛糖酸、5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸或者5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸內(nèi)酯或者其混合物的反應(yīng)混合物，其中所述反應(yīng)混合物包括溶劑混合物和約10～90重量％的固體，其中所述溶劑混合物含有約5～約100體積％的水，并且其中通過(guò)氣體鼓泡將水除去。優(yōu)選所述氣體為惰性氣體?，F(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，有賴于脫水環(huán)化的本發(fā)明方法可以在含水介質(zhì)中進(jìn)行，并且水的除去可以通過(guò)氣體鼓泡得到實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的一方面為制備內(nèi)酯或者雙內(nèi)酯的方法，包括a)提供反應(yīng)混合物，其中包括i)溶劑混合物，其中基于溶劑混合物的總體積，含有約95～約0體積％的非水溶劑和約5～約100體積％的水；和ii)原料，其中含有一種或者多種選自5～8個(gè)碳原子的醛糖酸、5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸和5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸內(nèi)酯的化合物；b)任選加熱上述反應(yīng)混合物；c)通過(guò)減壓從反應(yīng)混合物中除去任何非水溶劑，從而形成基本上不含非水溶劑的混合物；d)任選將基本上不含非水溶劑的混合物調(diào)節(jié)至固體濃度為約10～約90重量％；和e)在進(jìn)行加熱和任選進(jìn)行攪拌的同時(shí)，通過(guò)使惰性氣體流通過(guò)該基本上不含非水溶劑的混合物，對(duì)基本上不含非水溶劑的混合物進(jìn)行鼓泡。
在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)混合物包括醛糖二酸和一種或者多種相應(yīng)醛糖二酸內(nèi)酯或者醛糖二酸雙內(nèi)酯的平衡混合物，或者包括醛糖酸和相應(yīng)醛糖內(nèi)酯的平衡混合物。在一些實(shí)施方案中，所述醛糖二酸為葡糖二酸。在一些實(shí)施方案中，所述醛糖酸為葡糖酸。
在一些實(shí)施方案中，所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內(nèi)酯含有一個(gè)或者多個(gè)受保護(hù)的羥基。所述羥基可以被保護(hù)為醚、縮醛、羧酸酯或者磺酸酯。
在一些實(shí)施方案中，所述5～8個(gè)碳原子的醛糖酸、5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸或者5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸內(nèi)酯為其光學(xué)異構(gòu)體構(gòu)型的D型、L型、外消旋混合物或者非外消旋混合物。所述反應(yīng)混合物還可以含有具有平面對(duì)稱性的醛糖二酸，并且由此其僅僅以內(nèi)消旋構(gòu)型存在。
在一些實(shí)施方案中，所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內(nèi)酯由相應(yīng)的I族、II族或者銨鹽或者其混合物在原位通過(guò)酸化形成。所述鹽可以為鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銫鹽、鎂鹽、鈣鹽或者銨鹽，和所述酸可以為硫酸、HCl、磷酸、HF、草酸、三氟乙酸或者酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂。任選可以將醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內(nèi)酯原位形成期間形成的任何沉淀除去。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了制備內(nèi)酯或者雙內(nèi)酯的方法，其中在反應(yīng)混合物中對(duì)5～8個(gè)碳原子的醛糖酸、5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸或者5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸內(nèi)酯或者其混合物進(jìn)行脫水環(huán)化，其中所述反應(yīng)混合物包括溶劑混合物和約10～90重量％的固體，其中所述溶劑混合物含有約5～100體積％的水，和其中通過(guò)氣體鼓泡將水除去。
所述溶劑混合物可以含有約10～約90％的水和至少一種非水溶劑。所述非水溶劑可以通過(guò)減壓從溶劑混合物中得到除去。所述溶劑混合物可以含有，例如丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、異丙醇和四氫呋喃中的至少一種。在一些實(shí)施方案中，所述溶劑混合物含有丙酮和基于溶劑混合物的總體積為約10～約50體積％的水。
所述反應(yīng)混合物可以包括，例如葡糖酸、甘露糖酸、半乳糖酸、艾杜糖酸、阿洛糖酸、阿卓糖酸、古洛糖酸、塔龍酸、核糖酸、木質(zhì)酸、阿拉伯糖酸、來(lái)蘇糖酸、葡糖二酸、甘露糖二酸(mannaric)、半乳糖二酸、艾杜糖二酸(idaric)、阿洛糖二酸(allaric)、阿卓糖二酸(altraric)、核糖二酸(ribaric)、木質(zhì)二酸(xylaric)或者阿拉伯糖二酸(arabinaric)。
在此使用的醛糖二酸為醛糖碳水化合物的衍生物，其中醛糖碳水化合物的末端醛基和醇基已經(jīng)被轉(zhuǎn)化成了羧酸。醛糖二酸的實(shí)例為由葡萄糖衍生得到的醛糖二酸，葡糖二酸HOOC-(CHOH)4-COOH。任何可以形成內(nèi)酯或者雙內(nèi)酯的醛糖二酸都適用于本發(fā)明，如下所述。所述醛糖二酸可以為任何光學(xué)異構(gòu)形式。醛糖二酸原料包括但不限于葡糖二酸、甘露糖二酸、半乳糖二酸、艾杜糖二酸、阿洛糖二酸、塔羅糖二酸、核糖二酸、木質(zhì)二酸和阿拉伯糖二酸(＝來(lái)蘇糖二酸)。優(yōu)選為5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸；更優(yōu)選為葡糖二酸；最優(yōu)選為D-葡糖二酸。
可以形成兩個(gè)順式-稠合五元內(nèi)酯(γ-內(nèi)酯)的六碳醛糖二酸可以形成兩個(gè)順式-稠合五元內(nèi)酯，并且由此會(huì)產(chǎn)生雙內(nèi)酯產(chǎn)品。其它六碳醛糖二酸和五碳醛糖二酸形成單內(nèi)酯作為它們的最終內(nèi)酯化產(chǎn)品。
當(dāng)對(duì)六碳和五碳醛糖二酸進(jìn)行脫水內(nèi)酯化時(shí)，下圖表示了它們所形成的最終產(chǎn)品。在原料為旋光活性的情形中，僅僅繪制了一種光學(xué)異構(gòu)產(chǎn)品。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，另一種光學(xué)異構(gòu)原料將形成光學(xué)異構(gòu)產(chǎn)品(例如，L-甘露糖二酸將得到L-甘露糖二酸-1，4:6，3-內(nèi)酯)，和立體異構(gòu)體的混合物(包括外消旋物)將形成相應(yīng)的立體異構(gòu)產(chǎn)品的混合物。還應(yīng)當(dāng)理解，可以將醛糖二酸的多種鹽在原位轉(zhuǎn)化為其游離酸，然后對(duì)其進(jìn)行內(nèi)酯化。
D-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯(＝L-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯) D-甘露糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯
D-艾杜糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯 半乳糖二酸-6，3-內(nèi)酯 阿洛糖二酸-6，3-內(nèi)酯 D-阿卓糖二酸-6，3-內(nèi)酯(＝D-塔羅糖二酸-1，4-內(nèi)酯) D-塔羅糖二酸-6，3-內(nèi)酯(＝D-阿卓糖二酸-1，4-內(nèi)酯) 核糖二酸-5，2-內(nèi)酯
D-阿拉伯糖二酸-5，2-內(nèi)酯(＝D-來(lái)蘇糖二酸-1，4-內(nèi)酯) 木質(zhì)二酸-5，2-內(nèi)酯 D-來(lái)蘇糖二酸-5，2-內(nèi)酯(＝D-阿拉伯糖二酸-1，4-內(nèi)酯)因?yàn)榉肿釉趦啥硕季哂恤然?，因此可以從任意一端?duì)其進(jìn)行編號(hào)(例如，D-葡糖二酸具有與L-葡糖二酸相同的絕對(duì)結(jié)構(gòu)，和D-阿卓糖二酸-6，3-內(nèi)酯具有與D-塔羅糖二酸-1，4-內(nèi)酯相同的絕對(duì)結(jié)構(gòu))。
D-葡糖二酸(CAS Reg.No.87-73-0，＝L-葡糖二酸)形成D-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯(CAS Reg.No.826-91-5，＝L-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯)。L-葡糖二酸(CAS Reg.No.5627-26-9，＝D-葡糖二酸)形成L-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯(＝D-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯)。
D-甘露糖二酸(CAS Reg.No.22076-54-60)形成D-甘露糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯(CAS Reg.No.2900-01-8)。L-甘露糖二酸形成L-甘露糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯(CAS Reg.No.214038-58-1，不過(guò)該CAS登記號(hào)不正確地被命名為L(zhǎng)-甘露糖酸二-γ-內(nèi)酯)。
D-艾杜糖二酸(CAS Reg.No.33012-63-4)形成D-艾杜糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯。L-艾杜糖二酸(CAS Reg.No.80876-58-0)形成L-艾杜糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯。
半乳糖二酸(CAS Reg.No.526-99-8，內(nèi)消旋化合物，由此非旋光活性)形成(外消旋)DL-半乳糖二酸-6，3-雙內(nèi)酯(＝DL-半乳糖二酸-1，4-雙內(nèi)酯)。
阿洛糖二酸(CAS Reg.No.527-00-4，內(nèi)消旋化合物，由此非旋光活性)形成(外消旋)DL-阿洛糖二酸-6，3-雙內(nèi)酯(＝DL-阿洛糖二酸-1，4-雙內(nèi)酯)。
D-阿卓糖二酸(CAS Reg.No.117468-78-7，＝D-塔羅糖二酸)形成D-阿卓糖二酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.91547-68-1，＝D-塔羅糖二酸-6，3-內(nèi)酯，不過(guò)在CAS登記中將其不正確地命名為D-塔羅糖二酸1，4-內(nèi)酯)和D-阿卓糖二酸-6，3-內(nèi)酯(CAS Reg.No.91547-67-0，＝D-塔羅糖二酸-1，4-內(nèi)酯，不過(guò)在CAS登記中將其不正確地命名為D-塔羅糖二酸6，3-內(nèi)酯)的混合物。L-阿卓糖二酸(CAS Reg.No.117468-79-8，＝L-塔羅糖二酸)形成L-阿卓糖二酸-1，4-內(nèi)酯(＝L-塔羅糖二酸-6，3-內(nèi)酯)和L-阿卓糖二酸-6，3-內(nèi)酯(＝L-塔羅糖二酸-1，4-內(nèi)酯)的混合物。
核糖二酸(內(nèi)消旋，CAS Reg.No.33012-62-3)形成(外消旋)DL-核糖二酸-5，2-內(nèi)酯(CAS Reg.No.85114-92-7，DL-核糖二酸-1，4-內(nèi)酯)。
D-阿拉伯糖二酸(CAS Reg.No.20869-04-9，＝D-來(lái)蘇糖二酸)形成D-阿拉伯糖二酸-1，4-內(nèi)酯(＝D-來(lái)蘇糖二酸-5，2-內(nèi)酯)和D-阿拉伯糖二酸-5，2-內(nèi)酯(＝D-來(lái)蘇糖二酸-1，4-內(nèi)酯)的混合物。L-阿拉伯糖二酸(CAS Reg.No.608-54-8，＝D-來(lái)蘇糖二酸)形成L-阿拉伯糖二酸-1，4-內(nèi)酯(＝L-來(lái)蘇糖二酸-5，2-內(nèi)酯)和L-阿拉伯糖二酸-5，2-內(nèi)酯(＝L-來(lái)蘇糖二酸-1，4-內(nèi)酯)的混合物。
木質(zhì)二酸(內(nèi)消旋，CAS Reg.No.10158-64-2)形成(外消旋)D，L-木質(zhì)二酸-5，2-內(nèi)酯(＝DL-木質(zhì)二酸-1，4-內(nèi)酯)。
在此使用的醛糖酸是醛糖碳水化合物的衍生物，其中醛糖碳水化合物的末端醛基已經(jīng)被轉(zhuǎn)化為羧酸。醛糖酸的實(shí)例為由葡萄糖衍生得到的醛糖酸，葡糖酸HOOC-(CHOH)4-CH2OH。任何可以形成內(nèi)酯的醛糖酸適用于本發(fā)明，如下所述。所述醛糖酸可以為任何光學(xué)異構(gòu)形式。適宜的醛糖酸包括但不限于葡糖酸、甘露糖酸、半乳糖酸、艾杜糖酸、阿洛糖酸、阿卓糖酸、古洛糖酸、塔龍酸、核糖酸、木質(zhì)酸、阿拉伯糖酸和來(lái)蘇糖酸。優(yōu)選為5～8個(gè)碳原子的酸；最優(yōu)選為葡糖酸。
以下繪制了由8種六碳醛糖酸和4種五碳醛糖酸形成的12種1，4-內(nèi)酯(γ-內(nèi)酯)。因?yàn)槿┨撬醿H僅具有一個(gè)羧基，因此它們僅僅可以形成一個(gè)內(nèi)酯環(huán)。一些下圖所示產(chǎn)品可以在它們相應(yīng)的1，5-內(nèi)酯(δ-內(nèi)酯)存在下形成，但是1，4-內(nèi)酯通常為主要產(chǎn)品，特別是在高溫時(shí)。
D-葡糖酸-1，4-內(nèi)酯 D-甘露糖酸-1，4-內(nèi)酯 D-阿洛糖酸-1，4-內(nèi)酯 D-阿卓糖酸-1，4-內(nèi)酯 D-古洛糖酸-1，4-內(nèi)酯
D-艾杜糖酸-1，4-內(nèi)酯 D-半乳糖酸-1，4-內(nèi)酯 D-塔龍酸-1，4-內(nèi)酯 D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯 D-阿拉伯糖酸-1，4-內(nèi)酯 D-木質(zhì)酸-1，4-內(nèi)酯
D-來(lái)蘇糖酸-1，4-內(nèi)酯利用如上所述的醛糖二酸內(nèi)酯，各種醛糖內(nèi)酯僅僅繪出了一種光學(xué)異構(gòu)形式。本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，另一種光學(xué)異構(gòu)原料將形成光學(xué)異構(gòu)產(chǎn)品，和立體異構(gòu)體的混合物(包括外消旋物)將形成相應(yīng)的立體異構(gòu)產(chǎn)品的混合物。還應(yīng)當(dāng)理解，可以在原位將多種醛糖酸的鹽轉(zhuǎn)化為游離酸，然后對(duì)其進(jìn)行內(nèi)酯化。
D-葡糖酸(CAS Reg.No.526-95-4)形成D-葡糖酸-1，4-內(nèi)酯(1198-69-2)。L-葡糖酸(CAS Reg.No.157663-13-3)形成L-葡糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.74464-44-1)。
D-甘露糖酸(CAS Reg.No.642-99-9)形成D-甘露糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.26301-79-1)。L-甘露糖酸(CAS Reg.No.51547-37-6)形成L-甘露糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.22430-23-5)。
D-阿洛糖酸(CAS Reg.No.21675-42-3)形成D-阿洛糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.29474-78-0)。L-阿洛糖酸形成L-阿洛糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.78184-43-7)。
D-阿卓糖酸(CAS Reg.No.22430-69-9)形成D-阿卓糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.83602-36-2)。L-阿卓糖酸形成L-阿卓糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.119008-75-2)。
D-古洛糖酸(CAS Reg.No.20246-33-7，或者其一水合物，CAS Reg.No.66905-24-6)形成D-古洛糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.6322-07-2)。L-古洛糖酸(CAS Reg.No.526-97-6)形成L-古洛糖酸-1，4-內(nèi)酯(CASReg.No.1128-24-1)。
D-艾杜糖酸(CAS Reg.No.488-33-5)形成D-艾杜糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.161168-87-2)。L-艾杜糖酸(CAS Reg.No.1114-17-6)形成L-艾杜糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.1128-24-1)。
D-半乳糖酸(CAS Reg.No.576-36-3)形成D-半乳糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.2782-07-2)。L-半乳糖酸(CAS Reg.No.28278-17-3)形成L-半乳糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.1668-08-2)。
D-塔龍酸(CAS Reg.No.20246-35-9)形成D-塔龍酸-1，4-內(nèi)酯(CASReg.No.23666-11-7)。L-塔龍酸形成L-塔龍酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.127997-10-8)。
D-核糖酸(CAS Reg.No.642-98-8)形成D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯(CASReg.No.5336-08-3)。L-核糖酸形成L-核糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.133908-85-7)。
D-阿拉伯糖酸(CAS Reg.No.488-30-2)形成D-阿拉伯糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.2782-09-4)。L-阿拉伯糖酸(CAS Reg.No.608-53-7)形成L-阿拉伯糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.51532-86-6)。
D-木質(zhì)酸(CAS Reg.No.526-91-0)形成D-木質(zhì)酸-1，4-內(nèi)酯(CASReg.No.15384-37-9)。L-木質(zhì)酸(CAS Reg.No.4172-44-5)形成L-木質(zhì)酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.68035-75-6)。
D-來(lái)蘇糖酸(CAS Reg.No.526-92-1)形成D-來(lái)蘇糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.15384-34-6)。L-來(lái)蘇糖酸(CAS Reg.No.4172-43-4)形成L-來(lái)蘇糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.104196-15-8)。
所述原料反應(yīng)物可以具有一個(gè)或者多個(gè)受修飾的羥基，從而形成脫氧或者受保護(hù)衍生物?！氨Ｗo(hù)”是指阻止羥基與一種或者多種試劑的反應(yīng)性，同時(shí)使化學(xué)反應(yīng)在同一化合物的其它活性部位進(jìn)行。所述保護(hù)基團(tuán)為本領(lǐng)域熟知的，并且可以應(yīng)用任何適宜的基團(tuán)。有效的羥基保護(hù)基團(tuán)包括醚、縮醛和羧酸酯或者磺酸酯。
因?yàn)樵S多醛糖酸和醛糖二酸在溶液中以與它們的內(nèi)酯和(如果可能)雙內(nèi)酯衍生物平衡存在，因此原料可以為醛糖酸或者醛糖二酸及其多種內(nèi)酯和(如果可能)雙內(nèi)酯衍生物的混合物。此外，由于醛糖酸和醛糖二酸通常以D和L光學(xué)異構(gòu)構(gòu)型存在，因此原料可以為D、L、外消旋(DL)或者對(duì)映異構(gòu)體的不等量混合物。一些醛糖二酸具有平面對(duì)稱性，并且由此僅僅以內(nèi)消旋構(gòu)型形式存在。
所述原料醛糖酸或者醛糖二酸或者其相應(yīng)的內(nèi)酯可以通過(guò)酸化母體酸或者單內(nèi)酯的I族、II族或者銨鹽得到形成。可以充當(dāng)前體的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銫鹽、鎂鹽、鈣鹽和銨鹽。還可以將具有不同陽(yáng)離子的鹽形式的混合物用作醛糖酸或者醛糖二酸的前體。用于通過(guò)酸化前體鹽形成醛糖酸和醛糖二酸的酸包括強(qiáng)無(wú)機(jī)酸、羧酸或者聚合物結(jié)合酸，比如但不限于硫酸、氫氯酸、磷酸、氫氟酸、草酸和三氟乙酸、氯化氫、氟化氫和聚合或者固態(tài)酸(例如，強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂)。所述原料可以在水、適宜的有機(jī)溶劑(比如丙酮)或者所述溶劑和水的混合物中形成為溶液。在進(jìn)行處理之前，任選通過(guò)任何方式(比如過(guò)濾)將形成的任意沉淀除去。
任選所述原料為具有不同碳原子數(shù)、不同非對(duì)映異構(gòu)體構(gòu)型和/或不同羧基數(shù)目的不同醛糖酸和/或醛糖二酸的混合物。上述混合物還可以通過(guò)完全或者部分酸化適當(dāng)?shù)那绑w鹽得到形成。
在本發(fā)明方法中，所述原料可以為一種或者多種醛糖酸、醛糖二酸、醛糖內(nèi)酯、醛糖二酸內(nèi)酯和醛糖二酸雙內(nèi)酯的混合物。所述混合物可以為醛糖二酸或者醛糖酸與其可能存在的相應(yīng)醛糖二酸內(nèi)酯、醛糖內(nèi)酯和/或其相應(yīng)醛糖二酸雙內(nèi)酯的平衡混合物。優(yōu)選所述原料具有5～8個(gè)碳原子。
將原料溶于包括約5％～約100體積％的水的適宜溶劑中，從而形成反應(yīng)混合物。在此使用的“適宜”是指任何基本上對(duì)所有試劑和產(chǎn)品呈惰性的溶劑或者溶劑混合物，它可以溶解原料并且沸點(diǎn)充分低，足以在低于反應(yīng)物和產(chǎn)品分解溫度的溫度下被除去。適宜的溶劑包括但不限于水、酮(比如丙酮和甲基乙基酮)、醇(比如甲醇、乙醇和異丙醇)和醚(比如THF(四氫呋喃))。優(yōu)選溶劑包括水、丙酮和其混合物。基于所述溶劑混合物的總體積，上述混合物可以含有按體積計(jì)為10～90％的水，和在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，含有10～50％的水。
如果存在非水的溶劑，那么可以通過(guò)減壓將該溶劑除去，例如在減壓下進(jìn)行蒸餾。上述操作可以在不會(huì)對(duì)試劑或者產(chǎn)品不利的任何溫度和壓力下進(jìn)行。優(yōu)選所述溶劑為沸點(diǎn)低于水的一種溶劑，從而便于將其除去。如果必要，隨后將水加入到起始溶液中，從而形成實(shí)質(zhì)上不含非水溶劑的混合物，其中含有基于混合物的總重量為約10～90重量％的固體，優(yōu)選50～80重量％的固體。在此使用的“基本上不含非水溶劑”的混合物是指含有少量或者不含水的混合物，即，優(yōu)選約0.5重量百分?jǐn)?shù)或者更少的任何非水溶劑，或者更少。在本文中，基本上不含非水溶劑的混合物可以簡(jiǎn)言之為“水性混合物”。然而，當(dāng)這一用語(yǔ)指稱如上文所述的在除去非水溶劑之后剩余的混合物時(shí)，上述應(yīng)用并不需要完全不存在任何非水溶劑。另一方面，不含非水溶劑的水性混合物也意圖包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
其次，用氣流對(duì)上述得到濃縮的含水溶液進(jìn)行鼓泡。任何氣體都是適宜的，條件是它不與反應(yīng)物、產(chǎn)品或者溶劑反應(yīng)或者相互作用。優(yōu)選所述氣體為干燥空氣、干燥氮?dú)?、干燥氬氣；更?yōu)選為干燥氮?dú)狻？梢詫?duì)用于鼓泡的氣體進(jìn)行預(yù)加熱，從而更為有效地除去水。另外，特別是當(dāng)溶液的體積大于25ml時(shí)，可以使用攪拌或者另外的振搖以提高除水的效率。為了使得內(nèi)酯(或者雙內(nèi)酯)得到完全形成，鼓泡除去水，所述水包括作為溶劑已經(jīng)存在的水和在內(nèi)酯化反應(yīng)期間形成的水。
優(yōu)選在環(huán)化工藝期間壓力為約1～約200KPa?？梢匀芜x應(yīng)用攪拌或者振蕩。通過(guò)進(jìn)行外部加熱或者為了鼓泡應(yīng)用預(yù)加熱氣體，可以將進(jìn)行脫水的混合物的溫度保持在約80～約130℃。所需要的時(shí)間取決于反應(yīng)的規(guī)模和反應(yīng)器的幾何結(jié)構(gòu)，但是一般為約0.5～約5小時(shí)。反應(yīng)的完成可以通過(guò)任何方法進(jìn)行確定，比如周期性地除去等份和分析確定其轉(zhuǎn)化百分比，或者通過(guò)監(jiān)控熔化產(chǎn)品的折射指數(shù)或者粘度和顏色以及縮合的消失。當(dāng)內(nèi)酯化反應(yīng)完成時(shí)，停止攪拌和鼓泡，并且使所得濃漿冷卻至室溫。所得產(chǎn)品可以應(yīng)用已知的方法進(jìn)行純化，比如，例如為重結(jié)晶。
在進(jìn)行本發(fā)明方法期間，由于熔點(diǎn)降低，原料物質(zhì)的無(wú)溶劑混合物在僅僅中等的高溫(例如80～100℃)下保持為液體是非常合意的。即使基本上純的內(nèi)酯，例如葡糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯，由于其結(jié)晶通常是動(dòng)力學(xué)緩慢的，因此在合成期間在低于其熔點(diǎn)(132℃)的溫度下仍然為濃漿。為了保持此濃度，鼓泡除去水。作為例證說(shuō)明，當(dāng)葡糖酸環(huán)化成葡糖酸內(nèi)酯(單內(nèi)酯)時(shí)，兩種內(nèi)酯得到了形成1，4-和1，5-(或者γ和δ)內(nèi)酯。當(dāng)兩種純內(nèi)酯的熔點(diǎn)分別為133～135℃和150～152℃時(shí)，熔點(diǎn)降低使得它們可以在118～124℃的溫度下形成為熔化物。
實(shí)施例以下物質(zhì)和方法用于實(shí)施例中D-葡糖二酸鈣四水合物(D-葡糖二酸，鈣鹽)Spectrum Chemicals，1001，F(xiàn)W 320.27
硫酸，試劑等級(jí)，95-98％，F(xiàn)W 98.07，d 1.84丙酮，試劑等級(jí)，99.5+％D-葡糖酸，在水中為50重量％，Sigma，G-1139，F(xiàn)W 196.2實(shí)施例1在30分鐘時(shí)間內(nèi)，將硫酸(50.0g，0.500摩爾)加入到進(jìn)行攪拌的D-葡糖二酸鈣四水合物(160.15g，0.500摩爾)的500mL 95∶5丙酮-水(通過(guò)混合475mL丙酮與25mL水進(jìn)行制備)的懸浮液中。
在回流下將所述攪拌的混合物加熱4小時(shí)、使其冷卻至室溫(20～25℃)、在室溫下攪拌1～2小時(shí)，然后通過(guò)抽吸對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾，從而除去沉淀的硫酸鈣。上述反應(yīng)在反應(yīng)期間未形成均相。用150ml 95∶5丙酮-水將上述所得沉淀洗滌三次，每次都是將沉淀懸浮在溶劑中，然后吸除溶劑。
通過(guò)減壓蒸餾將丙酮從合并的濾液和洗滌液中除去(釜溫30℃)。采用使干燥氮?dú)饬魍ㄟ^(guò)和流出溶液表面，對(duì)上述濃縮的水溶液進(jìn)行機(jī)械攪拌。然后，將所得溶液加熱至120～130℃保持2～3小時(shí)，同時(shí)繼續(xù)進(jìn)行攪拌和氮?dú)夤呐荩瑥亩ニ?br> 然后，終止攪拌和鼓泡，并且使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。所得玻璃狀產(chǎn)品(產(chǎn)率85％，92-94％純度)可以通過(guò)重結(jié)晶進(jìn)行進(jìn)一步純化。通過(guò)1H NMR和GC(用BSTFA-TMSCI對(duì)其進(jìn)行甲硅烷基化，J & WDB-17MS 30m×0.32mm×0.25m柱，加熱室溫度120～300℃)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行分析。
實(shí)施例2用干燥氮?dú)饬鲗?duì)D-葡糖酸的50wt％水溶液(7.6g)進(jìn)行鼓泡。在持續(xù)進(jìn)行鼓泡的同時(shí)，將溶液加熱至112～118℃保持1小時(shí)，然后將其加熱至118～124℃保持1小時(shí)。通過(guò)冷卻至室溫，所得濃漿固化成玻璃狀固體，通過(guò)1H和13C NMR表明其為D-葡糖酸-1，4-內(nèi)酯和D-葡糖酸-1，5-內(nèi)酯的2∶1混合物。
權(quán)利要求
1.一種制備內(nèi)酯或者雙內(nèi)酯的方法，包括a)提供反應(yīng)混合物，其中包括i)溶劑混合物，其中基于溶劑混合物的總體積，含有約95～約0體積％的非水溶劑和約5～約100體積％的水；和ii)原料，其中含有一種或者多種選自5～8個(gè)碳原子的醛糖酸、5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸和5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸內(nèi)酯的化合物；b)任選加熱上述反應(yīng)混合物；c)通過(guò)減壓從反應(yīng)混合物中除去任何非水溶劑，從而形成基本上不含非水溶劑的混合物；d)任選將基本上不含非水溶劑的混合物調(diào)節(jié)至固體濃度為約10～約90重量％；和e)在加熱和任選攪拌的同時(shí)，通過(guò)使惰性氣體流通過(guò)基本上不含非水溶劑的混合物，對(duì)基本上不含非水溶劑的混合物進(jìn)行鼓泡。
2.權(quán)利要求
1的方法，其中用于鼓泡的氣體為干燥空氣、干燥氮?dú)饣蛘吒稍餁鍤狻?br>3.權(quán)利要求
1的方法，其中所述溶劑混合物含有體積百分?jǐn)?shù)為10～90的水和至少一種非水溶劑，和其中在進(jìn)行鼓泡之前通過(guò)減壓將所述非水溶劑從所述溶劑混合物中除去。
4.權(quán)利要求
3的方法，其中所述溶劑混合物含有至少一種選自丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、異丙醇和四氫呋喃的溶劑。
5.權(quán)利要求
3的方法，其中所述溶劑混合物含有丙酮和基于所述溶劑混合物的總體積為10～90體積百分比的水。
6.權(quán)利要求
1的方法，其中所述反應(yīng)混合物包括一種或者多種選自以下的酸葡糖酸、甘露糖酸、半乳糖酸、艾杜糖酸、阿洛糖酸、阿卓糖酸、古洛糖酸、塔龍酸、核糖酸、木質(zhì)酸、阿拉伯糖酸、來(lái)蘇糖酸、葡糖二酸、甘露糖二酸、半乳糖二酸、艾杜糖二酸、阿洛糖二酸、阿卓糖二酸、核糖二酸、木質(zhì)二酸和阿拉伯糖二酸。
7.權(quán)利要求
1的方法，其中所述反應(yīng)混合物包括醛糖二酸和一種或者多種相應(yīng)醛糖二酸內(nèi)酯或者醛糖二酸雙內(nèi)酯的平衡混合物，或者包括醛糖酸和相應(yīng)醛糖內(nèi)酯的平衡混合物。
8.權(quán)利要求
1的方法，其中所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內(nèi)酯具有一個(gè)或者多個(gè)受保護(hù)的羥基。
9.權(quán)利要求
8的方法，其中所述羥基被保護(hù)為醚、縮醛、羧酸酯或者磺酸酯。
10.權(quán)利要求
1的方法，其中所述醛糖二酸為葡糖二酸，或者其中所述醛糖酸為葡糖酸。
11.權(quán)利要求
1的方法，其中所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內(nèi)酯為其光學(xué)異構(gòu)構(gòu)型的D型、L型、外消旋混合物或者非外消旋混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中所述反應(yīng)混合物包括具有平面對(duì)稱性的醛糖二酸，并且由此以內(nèi)消旋構(gòu)型存在。
13.權(quán)利要求
1的方法，進(jìn)一步包括由其相應(yīng)的I族、II族或者銨鹽或者所述鹽的混合物原位形成醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內(nèi)酯。
14.權(quán)利要求
13的方法，其中所述鹽為鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銫鹽、鎂鹽、鈣鹽或者銨鹽。
15.權(quán)利要求
14的方法，其中所述鹽為葡糖二酸鈣。
16.權(quán)利要求
13的方法，其中所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內(nèi)酯通過(guò)加入硫酸、HCl、磷酸、HF、草酸、三氟乙酸或者酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂原位形成。
17.權(quán)利要求
13的方法，進(jìn)一步包括除去在醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內(nèi)酯原位形成期間形成的沉淀。
18.權(quán)利要求
1的方法，其中所述溶劑混合物含有體積百分?jǐn)?shù)為10～50的水和至少一種選自以下的非水溶劑丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、異丙醇和四氫呋喃。
19.權(quán)利要求
1的方法，其中在進(jìn)行鼓泡之前對(duì)氣體進(jìn)行預(yù)加熱。
20.權(quán)利要求
1的方法，其中所述方法在1～200kPa的壓力下進(jìn)行。
專利摘要
將醛糖酸、醛糖二酸和它們相應(yīng)的鹽環(huán)化成相應(yīng)的內(nèi)酯或者雙內(nèi)酯，其中使用氣體鼓泡除去水。
文檔編號(hào)C07D307/32GK1993366SQ20058002680
公開(kāi)日2007年7月4日 申請(qǐng)日期2005年6月30日
發(fā)明者H·K·舍諾 申請(qǐng)人:納幕爾杜邦公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan