一種制備鹽酸右美托咪定的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制備技術領域，具體來說，涉及到一種制備鹽酸右美托咪定的方 法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸右美托咪定（dexmedetomidine hydro-chloride)化學名為 4-[(IS)-I-(2, 3-二甲基苯基）乙基]-IH-咪唑鹽酸鹽，是一種新型2-腎上腺素受體激動 劑，具有抗交感鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用，其a 2/ a 1選擇性高達45000。鹽酸右美托咪定于2000 年3月在美國首次上市（商品名Precedex)，并隨后在多個國家獲批上市目前國內(nèi)已有多家 藥廠在仿制，并已進入臨床試驗階段。鹽酸右美托咪定，其結構如下：
[0003]
[0004] 鹽酸右美托咪定的合成方法較多，消旋體美托咪定已經(jīng)能工業(yè)化生產(chǎn)，消旋體美 托咪定的拆分方案總結如下：
[0005] 方案一：專利CN102232公開了從外消旋體中用D-(-)_酒石酸分離美托咪定衍生 物的右旋對映體的方法，W09715302用類似的方法，將拆分劑L-(+)_酒石酸代替D-(-)_酒 石酸，通過重復結晶得到了右旋對映體的含量低于兩種對映體總含量的0. 3%的單一左旋 對映體。此類方法操作繁瑣，且很多情況下難以達到光學純度的要求。
[0006] 方案二：專利CN201310700021. X公開了一種鹽酸右美托咪定的制備方法，通過將 消旋體美托咪定加入到體積比1:1的異丙醇和水混合溶液中，加熱溶解后，加入（+)_二對 甲苯甲?；剖岬玫接颐劳羞涠?。采用本方案最終得到的右美托咪定收率可達44%，但 無法得到純度較高的右美托咪定。
[0007] 方案三：專利CN200910093379. 4公開了一種拆分美托咪定的左旋和右旋對映體 的方法，采用S-(+)_磷酸-氫_1，1'-聯(lián)_2,2'-萘酯、D-(+)_二苯甲?；剖釣橛?旋拆分劑，L-(-)_二苯甲?；剖帷-(-)_磷酸-氫_1，1'-聯(lián)_2,2'-萘酯為左旋拆 分劑，分別得到美托咪定的左旋和右旋對映體，所提到的方法操作繁瑣，無法保證較高的產(chǎn) 品收率。
[0008] 方案四：專利201410332901.0公開了一種美托咪定工業(yè)化拆分方法，采用 L-(-)-樟腦磺酸作為手性試劑，C1-C5的醇作為手性助劑，用于拆分消旋體美托咪定，其拆 分收率可達到40%以上，同時拆分物質(zhì)的光學純度可達99. 5%以上，工藝操作較為簡單， 但精制過程用到二類溶劑二氯甲烷，所得到的拆分物質(zhì)的化學純度也沒有說明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為解決上述技術問題，本發(fā)明提供了一種原料易得、反應條件溫和、化學純度和光 學純度較高的制備鹽酸右美托咪定的方法。
[0010] 本發(fā)明所述的一種制備鹽酸右美托咪定的方法，所述方法具體包括如下步驟：1) 將消旋體美托咪定溶于甲醇后與右旋拆分劑按摩爾比1:0. 4-0. 6混合，在60-80°C加熱條 件下攪拌2-3個小時，加入乙醚冷卻靜置析晶，過濾，母液中加入左旋拆分劑，攪拌析晶24 小時，過濾得到右旋美托咪定；2)所得右美托咪定在飽和的氯化氫乙醚溶液中形成最終產(chǎn) 物鹽酸右美托咪定。
[0011] 本發(fā)明所述的一種制備鹽酸右美托咪定的方法，所述左旋拆分劑是L-(-)_二苯 甲?；剖幔w美托咪定與左旋拆分劑的摩爾比為1:0. 4-0. 6。
[0012] 本發(fā)明所述的一種制備鹽酸右美托咪定的方法，所述右旋拆分劑是S_(+)_扁桃 酸。
[0013]與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明所述的制備鹽酸右美托咪定的方法具有以下優(yōu)點：降低 成本地制備鹽酸右美托咪定；合成路線短，可制備高純度的鹽酸右美托咪定，并且異構體未 檢出，質(zhì)量達到藥典最新標準，有利于工業(yè)化生產(chǎn)；所用原材料成本較低，反應條件溫和，可 應用于實際生產(chǎn)，為鹽酸右美托咪定及其中間體工業(yè)化生產(chǎn)提供了有力保障。
【附圖說明】
[0014] 圖1:預試液異構體檢測HPLC圖譜；圖2:實施例與對照組中右美托咪定異構體檢 測HPLC圖譜；圖3 :實施例0時樣品異構體檢測HPLC圖譜。
【具體實施方式】
[0015] 下面結合具體的實施例對本發(fā)明所述的制備鹽酸右美托咪定的方法做進一步說 明，但是本發(fā)明的保護范圍并不限于此。
[0016] 實施例1
[0017] 右旋美托咪定的制備：將50g消旋體美托咪定與18. 4克S-(+)_扁桃酸加入500mL 三口燒瓶中，加入200mL甲醇在70°C加熱條件下攪拌2h ;加入150mL乙醚冷卻靜置24h析 晶，過濾；母液中加入52. 8克L-(-)-二苯甲?；剖幔瑪嚢栉鼍?4小時，過濾得到右旋 美托咪定，ee % 99. 54%。
[0018] 鹽酸右美托咪定的制備：將右旋美托咪定（36g，180mmol)和IOOmL無水乙醇加入 到1000 mL反應瓶中，向體系中加入已配置好的ILHCl/乙醚飽和溶液，此時pH值為3,攪拌 析晶，過濾，濾餅經(jīng)乙醇：乙醚（20ml :200ml)重結晶、真空干燥得鹽酸右美托咪定（38. 0g， 收率 90. 0% )，mp 156. 0 ~156. 9°C，（文獻值：mp 156. 5 ~157. 5°C );純度：99. 8%;ee%: 100%〇
[0019] 實施例2
[0020] 右旋美托咪定的制備：將50g消旋體美托咪定與18. 4克S- (+)-扁桃酸及0. 2g盆 架樹堿B加入500mL三口燒瓶中，加入200mL甲醇在70°C加熱條件下攪拌2h;加入150mL 乙醚冷卻靜置24h析晶，過濾；母液中加入52. 8克L-(-)-二苯甲酰基酒石酸，攪拌析晶24 小時，過濾得到右旋美托咪定，ee% 99. 94%。
[0021] 鹽酸右美托咪定的制備：將右旋美托咪定（36g，180mmol)和IOOmL無水乙醇加入 到1000 mL反應瓶中，向體系中加入已配置好的ILHCl/乙醚飽和溶液，此時pH值為3,攪拌 析晶，過濾，濾餅經(jīng)乙醇：乙醚（20ml :200ml)重結晶、真空干燥得鹽酸右美托咪定（38. 9g， 收率 92. 2% )，mp 156. 1 ~156. 9°C，（文獻值：mp 156. 5 ~157. 5°C );純度：99. 9%;ee%: 100%〇
[0022] 對照組
[0023] 右旋美托咪定的制備：將50g消旋體美托咪定與52. 8克S_(+)_二苯甲?；剖?酸加入500mL三口燒瓶中，加入200mL甲醇在70°C加熱條件下攪拌2h ;加入150mL乙醚冷 卻靜置24h析晶，過濾；母液中加入18. 4克L-(-)-扁桃酸，攪拌析晶24小時，過濾得到右 旋美托咪定，ee% 92. 36%。
[0024] 鹽酸右美托咪定的制備：將右旋美托咪定（36g，180mmol)和IOOmL無水乙醇加入 到1000 mL反應瓶中，向體系中加入已配置好的ILHCl/乙醚飽和溶液，此時pH值為3,攪拌 析晶，過濾，濾餅經(jīng)乙醇：乙醚（20ml :200ml)重結晶、真空干燥得鹽酸右美托咪定（37. 7g， 收率 89.3%)，mp156. 1~156.8°C，（文獻值：mp156. 5~157. 5°C);純度：99. l%;ee%: 99. 4% 〇
[0025] 對消旋體美托咪定的拆分效果參見表1、表2、表3及附圖1、附圖2和附圖3。峰 1為右旋美托咪定；峰2為左旋美托咪定。
[0026] 表1:預試液異構體檢測HPLC結果
[0028] 表2:實施例與對照組中右美托咪定異構體檢測HPLC
[0029]
[0030] 表3:0時樣品異構體檢測HPLC結果
[0031]
[0032] 通過以L- (_)-二苯甲?；剖釣樽笮鸱謩?，以S- (+)-扁桃酸為右旋拆分劑， 本發(fā)明取得了高純度的右美托咪定，尤其是在左旋拆分劑中加入盆架樹堿B后，能夠抑制 右美托咪定向左旋美托咪定轉化，進一步提高右美托咪定純度，但盆架樹堿B分離自盆架 樹中，價格較貴，產(chǎn)業(yè)化尚有待改進。
[0033] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明所述的制備鹽酸右美托咪定的方法具有以下優(yōu)點：降低 成本地制備鹽酸右美托咪定；合成路線短，可制備高純度的鹽酸右美托咪定，并且異構體未 檢出，質(zhì)量達到藥典最新標準，有利于工業(yè)化生產(chǎn)；所用原材料成本較低，反應條件溫和，可 應用于實際生產(chǎn)，為鹽酸右美托咪定及其中間體工業(yè)化生產(chǎn)提供了有力保障。
【主權項】
1. 一種制備鹽酸右美托咪定的方法，其特征在于，所述方法具體包括如下步驟：1)將 消旋體美托咪定溶于甲醇后與右旋拆分劑按摩爾比1:0. 4-0. 6混合，在60-80°C加熱條件 下攪拌2-3個小時，加入乙醚冷卻靜置析晶，過濾，母液中加入左旋拆分劑，攪拌析晶24小 時，過濾得到右旋美托咪定；2)所得右美托咪定溶于無水乙醇中，然后加入飽和的氯化氫 乙醚溶液，過濾得到最終產(chǎn)物鹽酸右美托咪定。2. 根據(jù)權利要求1所述的一種制備鹽酸右美托咪定的方法，其特征在于，所述左旋拆 分劑是L-(-)_二苯甲?；剖?，消旋體美托咪定與左旋拆分劑的摩爾比為1:0. 4-0. 6。3. 根據(jù)權利要求1所述的一種制備鹽酸右美托咪定的方法，其特征在于，所述右旋拆 分劑是S- (+)-扁桃酸。
【專利摘要】本發(fā)明涉及到一種制備鹽酸右美托咪定的方法。所述方法具體包括如下步驟：1)將消旋體美托咪定溶于甲醇后與右旋拆分劑按摩爾比1:0.4-0.6混合，在60-80℃加熱條件下攪拌2-3個小時，加入乙醚冷卻靜置析晶，過濾，母液與左旋拆分劑按摩爾比1:0.4-0.6的比例混合，攪拌析晶24小時，過濾得到右旋美托咪定；2)所得右美托咪定在HCl/乙醚中形成最終產(chǎn)物鹽酸右美托咪定。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明降低成本地制備鹽酸右美托咪定；合成路線短，可制備高純度的鹽酸右美托咪定，并且異構體未檢出，質(zhì)量達到藥典最新標準，有利于工業(yè)化生產(chǎn)；所用原材料成本較低，反應條件溫和，可應用于實際生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D233/58, C07B57/00
【公開號】CN105175339
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】孫守飛, 盧秀蓮, 杜振新, 何作鵬, 孫品, 李中井
【申請人】辰欣藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年10月9日